Document: 26.06.2014   Fachinformation (deutsch) change

• 15.08.2016   Fachinformation (deutsch)
• 15.08.2016   Fachinformation (deutsch)
• 26.06.2014   Fachinformation (deutsch)

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Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Quetiapin - 1 A Pharma 50 mg Retardtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Retardtablette enthält 50 mg Quetiapin (als 57,575 mg Quetiapinhemifumarat).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede Retardtablette enthält 140,9 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Retardtablette

Pfirsichfarbene, runde, bikonvexe Filmtabletten, mit der Prägung „Q50" auf einer Seite und glatter anderer Seite.

Durchmesser der Tablette 11,2±0,2 mm

4. KLINISCHE ANGABEN

F4.1 Anwendungsgebiete

Quetiapin - 1 A Pharma ist indiziert zur:

•    Behandlung der Schizophrenie, einschließlich

-    Prävention gegen einen Rückfall bei stabilen Schizophreniepatienten, die bereits auf Quetiapin - 1 A Pharma eingestellt sind (siehe Abschnitt 5.1)

•    Behandlung von bipolaren Störungen

-    zur Behandlung von mäßigen bis schweren manischen Episoden bei bipolaren Störungen

-    zur Behandlung von schweren depressiven Episoden bei bipolaren Störungen

-    Rezidivprophylaxe bei Patienten mit bipolaren Störungen, deren manische oder depressive Episode auf die Behandlung mit Quetiapin angesprochen hat

• Behandlung depressiver Erkrankungen (Episoden einer Major

Depression) als Zusatztherapie bei Patienten, die unzureichend auf die Monotherapie mit einem Antidepressivum angesprochen haben (siehe Abschnitt 5.1).

Vor Einleiten der Behandlung sollte der behandelnde Arzt das Sicherheitsprofil von Quetiapin - 1 A Pharma abwägen (siehe Abschnitt 4.4).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Für jede Indikation gibt es ein anderes Dosierungsschema. Es muss daher sichergestellt sein, dass Patienten eindeutige Anleitungen zu der geeigneten Dosierung für ihre Erkrankung erhalten.

Erwachsene

Zur Behandlung der Schizophrenie und von mittelschweren bis schweren manischen Episoden bei bipolaren Störungen

Quetiapin - 1 A Pharma sollte mindestens eine Stunde vor einer Mahlzeit eingenommen werden. Zu Behandlungsbeginn beträgt die Tagesdosis 300 mg Quetiapin am 1. Tag und 600 mg Quetiapin am 2. Tag. Die empfohlene Tagesdosis beträgt 600 mg Quetiapin, in medizinisch begründeten Fällen kann die Tagesdosis jedoch auf 800 mg Quetiapin erhöht werden. Je nach Ansprechen des Patienten und der Verträglichkeit sollte die Dosis innerhalb des wirksamen Dosisbereiches von 400-800 mg Quetiapin/Tag eingestellt werden. Für die Erhaltungstherapie bei Schizophrenie ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Zur Behandlung von depressiven Episoden bei bipolaren Störungen

Quetiapin - 1 A Pharma sollte vor dem Schlafengehen eingenommen werden. Die Gesamttagesdosis beträgt an den ersten 4 Behandlungstagen 50 mg (Tag 1), 100 mg (Tag 2), 200 mg (Tag 3) und 300 mg (Tag 4). Die empfohlene Tagesdosis beträgt 300 mg Quetiapin. In klinischen Studien wurde in der 600-mg-Gruppe im Vergleich zur 300-mg-Gruppe kein zusätzlicher Nutzen festgestellt (siehe Abschnitt 5.1). Einzelne Patienten können von einer 600-mg-Dosis profitieren. Eine Behandlung mit Dosen über 300 mg ist von Ärzten einzuleiten, die in der Behandlung von bipolaren Störungen erfahren sind. Klinische Studien haben gezeigt, dass für einzelne Patienten bei Bedenken hinsichtlich der Verträglichkeit eine Reduzierung der Dosis auf ein Minimum von 200 mg in Betracht gezogen werden könnte.

Zur Rezidivprophylaxe bei bipolaren Störungen

Patienten, die auf Quetiapin - 1 A Pharma zur Akutbehandlung der bipolaren Störung angesprochen haben, sollten zur Prävention von Rückfällen von manischen, depressiven oder gemischten Episoden bei bipolaren Störungen die Behandlung mit der gleichen Dosis fortsetzen, die vor dem Schlafengehen einzunehmen ist. Je nach individuellem Ansprechen des Patienten und der Verträglichkeit kann die Dosis zwischen 300 mg und 800 mg/Tag liegen. Es ist wichtig, dass die niedrigste wirksame Dosis für die Erhaltungstherapie angewendet wird.

Zur Zusatztherapie bei depressiven Erkrankungen (Episoden einer Major Depression)

Quetiapin - 1 A Pharma sollte vor dem Schlafengehen eingenommen werden. Zu Behandlungsbeginn beträgt die Tagesdosis 50 mg am 1. und 2. Tag und 150 mg Quetiapin am 3. und 4. Tag. In Kurzzeitstudien zur Zusatztherapie zeigte sich eine antidepressive Wirkung bei 150 mg und 300 mg Quetiapin täglich (mit Amitriptylin, Bupropion, Citalopram,

Duloxetin, Escitalopram, Fluoxetin, Paroxetin, Sertralin oder Venlafaxin -siehe Abschnitt 5.1) und bei 50 mg Quetiapin täglich in Kurzzeitstudien zur Monotherapie. Bei höheren Dosen besteht ein erhöhtes Nebenwirkungsrisiko. Daher sollte der behandelnde Arzt sicherstellen, dass zur Therapie die niedrigste wirksame Dosis, beginnend mit 50 mg Quetiapin täglich, angewendet wird. Ob eine Erhöhung der Dosis von 150 mg auf 300 mg Quetiapin täglich notwendig ist, sollte für jeden Patienten individuell entschieden werden.

Umstellung von Quetiapin Tabletten mit schneller Freisetzung

Für eine einfachere Dosierung können Patienten, die gegenwärtig mit mehrfachen Dosen von schnell freisetzenden Quetiapin Tabletten behandelt werden, auf Quetiapin - 1 A Pharma umgestellt werden. Die Tagesgesamtdosis ist äquivalent und wird 1-mal täglich eingenommen. Individuelle Dosisanpassungen können erforderlich sein.

Ältere Patienten

Bei der Behandlung älterer Patienten mit Quetiapin - 1 A Pharma ist, wie bei anderen Antipsychotika und Antidepressiva, vor allem in der initialen Behandlungsphase Vorsicht geboten. Es kann erforderlich sein, die Dosisanpassung von Quetiapin - 1 A Pharma langsamer vorzunehmen und eine geringere therapeutische Tagesdosis zu wählen als bei jüngeren Patienten. Bei älteren Patienten war die mittlere Plasmaclearance von Quetiapin im Vergleich zu jüngeren Patienten um 30-50 % niedriger. Bei älteren Patienten sollte die Anfangsdosis 50 mg Quetiapin/Tag betragen.

Je nach individuellem Ansprechen des Patienten und der Verträglichkeit kann die Dosis in Schritten von 50 mg Quetiapin/Tag bis zum Erreichen einer wirksamen Dosis gesteigert werden.

Bei älteren Patienten mit depressiven Erkrankungen (Episoden einer Major Depression) sollte die Dosierung mit 50 mg Quetiapin täglich am 1.-3. Tag beginnen, danach auf 100 mg Quetiapin täglich am 4. Tag und auf 150 mg Quetiapin täglich am 8. Tag erhöht werden. Es sollte die niedrigste wirksame Dosis, beginnend mit 50 mg Quetiapin täglich, angewendet werden. Falls, basierend auf der individuellen Beurteilung des einzelnen Patienten, eine Steigerung der Dosis auf 300 mg Quetiapin täglich erforderlich ist, sollte diese nicht vor dem 22. Behandlungstag erfolgen.

Bei Patienten über 65 Jahren mit depressiven Episoden im Rahmen von bipolaren Störungen wurden Wirksamkeit und Sicherheit nicht untersucht.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Quetiapin wird extensiv in der Leber metabolisiert. Daher sollte Quetiapin -1 A Pharma bei Patienten mit bekannten Leberfunktionsstörungen vor allem in der initialen Behandlungsphase mit Vorsicht angewendet werden.

Die initiale Dosis sollte bei Patienten mit bekanntermaßen eingeschränkter Leberfunktion 50 mg/Tag betragen. Je nach individuellem Ansprechen des Patienten und der Verträglichkeit kann die Dosis in Schritten von 50 mg Quetiapin/Tag bis zum Erreichen einer wirksamen Dosis gesteigert werden.

Kinder und Jugendliche

Da keine Daten vorliegen, die eine Anwendung bei dieser Altersgruppe unterstützen, wird Quetiapin - 1 A Pharma nicht für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren empfohlen. Die vorhandenen Ergebnisse aus placebokontrollierten Studien werden in den Abschnitten 4.4, 4.8, 5.1 und 5.2 vorgelegt.

Sollten die Dosierungspläne mit den vorliegenden Stärken nicht praktikabel/möglich sein, stehen andere Stärken zur Verfügung.

Art der Anwendung

Quetiapin - 1 A Pharma sollten 1-mal täglich eingenommen werden, und zwar nicht zusammen mit einer Mahlzeit. Die Retardtabletten sollen im Ganzen geschluckt und nicht geteilt, zerkaut oder zerkleinert werden

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Die gleichzeitige Gabe von Inhibitoren von Cytochrom P450-3A4 - wie HIV-Proteasehemmern, Antimykotika vom Azoltyp, Erythromycin, Clarithromycin und Nefazodon - ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5.)

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Da Quetiapin - 1 A Pharma zur Behandlung von Schizophrenie, bipolaren Störungen und als Zusatztherapie bei depressiven Erkrankungen (Episoden einer Major Depression) indiziert ist, sollte beim einzelnen Patienten das Sicherheitsprofil individuell entsprechend der für ihn gestellten Diagnose und der angewendeten Dosierung berücksichtigt werden.

Die Langzeitwirksamkeit und -sicherheit wurden bei Patienten mit depressiven Erkrankungen (Episoden einer Major Depression) nicht in der Zusatztherapie bewertet, allerdings wurden Langzeitwirksamkeit und -sicherheit in der Monotherapie bei erwachsenen Patienten untersucht (siehe Abschnitt 5.1).

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung von Quetiapin wird bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen, da keine Daten vorliegen, die eine Anwendung unterstützen würden. Wie klinische Studien zeigten, traten zusätzlich zu dem bei Erwachsenen ermittelten Sicherheitsprofil (siehe Abschnitt 4.8) bestimmte unerwünschte Ereignisse bei Kindern und Jugendlichen im

Vergleich zu Erwachsenen mit einer größeren Häufigkeit auf (gesteigerter Appetit, erhöhtes Serumprolaktin, Erbrechen, Rhinitis und Synkope oder andere Folgen bei Kindern und Jugendlichen haben können (extrapyramidale Symptome). Außerdem wurde eine Nebenwirkung festgestellt, die in Studien mit Erwachsenen nicht aufgetreten war (Erhöhung des Blutdrucks). In Schilddrüsenfunktionstests wurden zudem bei Kindern und Jugendlichen Veränderungen beobachtet.

Zudem wurden die langfristigen Auswirkungen der Behandlung mit Quetiapin auf Wachstum und Reifungsprozess nicht länger als 26 Wochen untersucht. Langfristige Auswirkungen auf die kognitive Entwicklung und auf die Entwicklung des Verhaltens sind nicht bekannt.

In placebokontrollierten Studien mit Kindern und Jugendlichen, die aufgrund einer Schizophrenie, bipolaren Manie oder einer bipolaren Depression kam es bei Gabe von Quetiapin im Vergleich zu Placebo zu vermehrtem Auftreten extrapyramidalmotorischer Symptome (EPS, siehe Abschnitt 4.8).

Suizid/Suizidgedanken oder klinische Zustandsverschlechterung

Depressionen sind mit einem erhöhten Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken, selbstschädigendem Verhalten und Suizid (Suizidbezogene Ereignisse) verbunden. Dieses erhöhte Risiko bleibt bestehen, bis es zu einer signifikanten Remission kommt. Da diese nicht unbedingt schon während der ersten Behandlungswochen auftritt, sollten die Patienten daher bis zum Eintritt einer Besserung engmaschig überwacht werden. Nach allgemeiner klinischer Erfahrung kann das Suizidrisiko zu Beginn einer Behandlung ansteigen. Zudem müssen Ärzte das durch die bekannten, mit der behandelten Erkrankung verbundenen Risikofaktoren bedingte potenzielle Risiko für das Auftreten Suizid-bezogener Ereignisse nach abrupter Beendigung der Anwendung von Quetiapin in Betracht ziehen.

Andere psychiatrische Erkrankungen, für die Quetiapin verschrieben wird, können ebenso mit einem erhöhten Risiko für Suizid-bezogene Ereignisse einhergehen. Außerdem können diese Erkrankungen zusammen mit depressiven Erkrankungen (Episoden einer Major Depression) auftreten. Daher sollten bei der Behandlung von anderen psychiatrischen Erkrankungen die gleichen Vorsichtsmaßnahmen eingehalten werden wie bei der Behandlung von depressiven Erkrankungen (Episoden einer Major Depression).

Bei Patienten mit suizidalem Verhalten in der Anamnese oder solchen, die vor der Therapie ausgeprägte Suizidabsichten hatten, ist das Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken oder -versuchen erhöht. Sie sollten daher während der Behandlung besonders sorgfältig überwacht werden.

Eine Meta-Analyse von Placebo-kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Antidepressiva bei Erwachsenen mit psychiatrischen Störungen zeigte für Patienten unter 25 Jahren, die Antidepressiva einnahmen, ein erhöhtes Risiko für suizidales Verhalten im Vergleich zu Placebo.

Die Arzneimitteltherapie sollte mit einer engmaschigen Überwachung der Patienten, vor allem der Patienten mit hohem Suizidrisiko, insbesondere zu Beginn der Behandlung und nach Dosisanpassungen einhergehen.

Patienten (und deren Betreuer) sind auf die Notwendigkeit einer Überwachung hinsichtlich jeder klinischen Verschlechterung, des Auftretens von suizidalem Verhalten oder Suizidgedanken und ungewöhnlicher Verhaltensänderungen hinzuweisen. Sie sollten unverzüglich ärztlichen Rat einholen, wenn derartige Symptome auftreten.

In Placebo-kontrollierten klinischen Kurzzeitstudien mit Patienten mit schweren depressiven Episoden bei bipolaren Störungen wurde bei jungen erwachsenen Patienten (jünger als 25 Jahre), die mit Quetiapin behandelt wurden, ein im Vergleich zu Placebo erhöhtes Risiko für Suizid-bezogene Ereignisse beobachtet (3,0 % vs. 0 %). In klinischen Studien mit Patienten mit depressiven Erkrankungen (Episoden einer Major Depression) betrug die Inzidenz der bei jungen erwachsenen Patienten (jünger als 25 Jahre) beobachteten Suizid-bezogenen Ereignisse 2,1 % (3/144) für Quetiapin und 1,3 % (1/75) für Placebo.

Extrapyramidalmotorische Symptome

In placebokontrollierten Studien zeigte Quetiapin bei erwachsenen Patienten, die aufgrund schwerer depressiver Episoden bei bipolarer Störung und depressiver Erkrankungen (Episoden einer Major Depression) behandelt wurden, im Vergleich zur Placebo-Behandlung eine erhöhte Inzidenz von extrapyramidalmotorischen Symptomen (EPS, siehe Abschnitte 4.8 und 5.1)

Die Anwendung von Quetiapin wurde mit der Entwicklung einer Akathisie in Verbindung gebracht, die durch subjektiv als unangenehm oder quälend empfundene Ruhelosigkeit und zwanghaften Bewegungsdrang charakterisiert ist, oft begleitet durch eine Unfähigkeit, still zu sitzen oder still zu stehen. Dies tritt am ehesten innerhalb der ersten Behandlungswochen auf. Treten bei Patienten diese Symptome auf, kann eine Dosiserhöhung schädlich sein.

Spätdyskinesie

Falls Zeichen oder Symptome einer Spätdyskinesie auftreten, sollte eine Dosissenkung oder ein Absetzen von Quetiapin in Betracht gezogen werden. Nach Ende der Behandlung können sich die Symptome einer Spätdyskinesie verschlimmern oder sogar erstmalig auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Somnolenz und Schwindel

Die Behandlung mit Quetiapin war mit Somnolenz und verwandten Symptomen wie Sedierung (siehe Abschnitt 4.8) assoziiert. In klinischen Prüfungen zur Behandlung von Patienten mit bipolaren Depressionen und depressiven Erkrankungen (Episoden einer Major Depression) traten die Symptome normalerweise innerhalb der ersten 3 Behandlungstage auf und waren von leichter bis mittelschwerer Intensität.

Patienten mit bipolarer Depression und Patienten mit depressiven Erkrankungen (Episoden einer Major Depression), die unter Somnolenz mit schwerer Intensität leiden, sollten häufiger kontrolliert werden, mindestens für die ersten zwei Wochen nach Auftreten der Somnolenz oder bis sich die Symptome bessern bzw. bis ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen wird.

Unter Therapie mit Quetiapin trat orthostatische Hypotonie und damit zusammenhängend Schwindel auf (siehe Abschnitt 4.8). Diese Wirkung tritt, ebenso wie Schläfrigkeit, normalerweise während der anfänglichen Dosistitration auf und könnte, vor allem bei älteren Patienten, zu einem vermehrten Auftreten unfallbedingter Verletzungen (aufgrund von Stürzen) führen. Daher sollte Patienten zur Vorsicht geraten werden, bis sie mit den möglichen Wirkungen des Arzneimittels vertraut sind.

Herz-Kreislauf-System

Quetiapin sollte mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, bei denen bekannte kardiovaskuläre oder zerebrovaskuläre Erkrankungen oder andere Störungen vorliegen, die für Hypotonie prädisponieren. Quetiapin kann insbesondere während der initialen Dosistitrationsphase eine orthostatische Hypotonie auslösen. Daher sollte in diesen Fällen eine Verringerung der Dosis oder eine langsamere Dosisanpassung erwogen werden. Bei Patienten mit bestehenden kardiovaskulären Erkrankungen kann eine langsamere Dosisanpassung in Betracht gezogen werden.

Krampfanfälle

Kontrollierte klinische Prüfungen erbrachten keinen Unterschied in der Inzidenz von Krampfanfällen zwischen mit Quetiapin oder mit Placebo behandelten Patienten. Es sind keine Daten bezüglich des Auftretens von Krampfanfällen bei Patienten mit Anfallsleiden in der Vorgeschichte vorhanden. Wie bei anderen Antipsychotika auch, muss die Behandlung von Patienten mit Krampfanfällen in der Vorgeschichte mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.8).

Malignes neuroleptisches Syndrom

Das maligne neuroleptische Syndrom ist mit der antipsychotischen Therapie einschließlich Quetiapin (siehe Abschnitt 4.8) in Zusammenhang gebracht worden. Zu den klinischen Zeichen zählen Hyperthermie, Bewusstseinsveränderungen, Rigidität der Muskulatur, autonome Instabilität und ein Anstieg der CPK-Werte. In derartigen Fällen sollte die Anwendung von Quetiapin abgesetzt und eine angemessene medizinische Behandlung eingeleitet werden.

Schwere Neutropenie

Über schwere Neutropenie (Wert für neutrophile Granulozyten < 0,5*10⁹/l) wurde gelegentlich aus klinischen Studien zu Quetiapin berichtet. Die meisten Fälle einer schweren Neutropenie traten innerhalb der ersten Monate einer Quetiapin-Therapie auf. Es gab keine offensichtliche Dosisabhängigkeit. Erfahrungen nach Markteinführung zeigten einen Rückgang von Leukopenie und/oder Neutropenie nach Beenden der Gabe von Quetiapin. Mögliche Risikofaktoren für Neutropenie sind eine vorbestehende niedrige Anzahl weißer Blutzellen (White Cell Count - WBC) sowie Arzneimittel-induzierte Neutropenie in der Anamnese. Die Behandlung mit Quetiapin sollte bei Patienten mit einem Wert der neutrophilen Granulozyten von < 1,0*10⁹/l abgebrochen werden. Patienten sollten auf Zeichen und Symptome einer Infektion hin beobachtet werden und der Wert der neutrophilen Granulozyten sollte überwacht werden (bis der Wert über 1,5*10⁹/l liegt, siehe Abschnitt 5.1).

Wechselwirkungen

Siehe auch Abschnitt 4.5.

Bei gleichzeitiger Einnahme von Quetiapin und stark leberenzyminduzierenden Substanzen wie Carbamazepin oder Phenytoin wird die Plasmakonzentration von Quetiapin erheblich verringert, was die

Wirksamkeit der Quetiapin-Behandlung beeinflussen kann. Bei Patienten unter Behandlung mit leberenzyminduzierenden Präparaten sollte die Therapie mit Quetiapin nur eingeleitet werden, wenn nach Entscheidung des behandelnden Arztes der mögliche Nutzen einer Behandlung mit Quetiapin größer ist als das Risiko des Absetzens des leberenzyminduzierenden Arzneimittels. Es ist wichtig, dass jede Veränderung einer Behandlung mit einem leberenzyminduzierenden Arzneimittel ausschleichend erfolgt und dieses Arzneimittel - falls erforderlich - durch einen nicht leberenzyminduzierenden Wirkstoff (z. B. Natriumvalproat) ersetzt wird.

Gewicht

Bei Patienten unter Quetiapin wurde über Gewichtszunahme berichtet, die den üblichen Behandlungsrichtlinien für psychotische Erkrankungen entsprechend klinisch beobachtet und behandelt werden sollte (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Hyperglykämie

Über eine Hyperglykämie und/oder eine Entwicklung oder Verschlechterung eines Diabetes, gelegentlich zusammen mit Ketoazidose oder Koma, wurde selten berichtet. Dabei gab es einige tödliche Fälle (siehe Abschnitt 4.8). In einigen Fällen wurde eine vorangehende Zunahme des Körpergewichts berichtet, die möglicherweise als prädisponierender Faktor wirkt. Eine angemessene klinische Beobachtung in Übereinstimmung mit den üblichen Behandlungsrichtlinien für psychotische Erkrankungen ist ratsam. Bei Patienten, die mit antipsychotischen Arzneimitteln wie Quetiapin behandelt werden, sollte auf Zeichen und Symptome einer Hyperglykämie (z. B. Polydipsie, Polyurie, Polyphagie und Schwäche) geachtet werden. Patienten mit Diabetes mellitus oder Risikofaktoren für Diabetes mellitus sollten regelmäßig auf eine Verschlechterung der glykämischen Regulation untersucht werden. Das Körpergewicht sollte regelmäßig kontrolliert werden.

Lipide

In klinischen Studien mit Quetiapin wurden Zunahmen der Triglyceride, des LDL- und Gesamtcholesterins und Abnahmen des HDL-Cholesterins beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Änderungen der Lipidwerte sollten in angemessener Weise klinisch behandelt werden.

Risiko für den Stoffwechsel

Angesichts der in klinischen Studien beobachteten Änderungen des Gewichts, Blutzuckerspiegels (siehe Hyperglykämie) und der Lipidwerte kann es bei Patienten (einschließlich der Patienten mit normalen Ausgangswerten) möglicherweise zu Verschlechterungen ihres Stoffwechsel-bezogenen Risikoprofils kommen, die in angemessener Weise klinisch behandelt werden sollten (siehe auch Abschnitt 4.8).

QT-Verlängerung

In klinischen Studien und bei Anwendung gemäß der Fachinformation ging Quetiapin nicht mit einer anhaltenden Verlängerung des absoluten QT-Intervalls einher. Nach Markteinführung wurden Verlängerungen des QT-Intervalls unter therapeutischen Dosen (siehe Abschnitt 4.8) und bei Überdosierung (siehe Abschnitt 4.9) berichtet.

Wie bei anderen Neuroleptika ist Vorsicht geboten, wenn Quetiapin Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder mit einer QT-Verlängerung in der familiären Anamnese verordnet wird. Vorsicht ist auch geboten, wenn Quetiapin entweder zusammen mit Arzneimitteln verordnet wird, die bekanntermaßen zu einer Verlängerung des QT Intervalls führen, oder zusammen mit Antipsychotika. Dies gilt insbesondere bei älteren Patienten, Patienten mit kongenitalem QT-Syndrom, Stauungsinsuffizienz, Hypertrophie des Herzens, Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie (siehe Abschnitt 4.5).

Absetzen der Behandlung

Akute Entzugssymptome wie Schlaflosigkeit, Übelkeit, Kopfschmerzen, Diarrhö, Erbrechen, Schwindel und Gereiztheit wurden nach einem abrupten Absetzen von Quetiapin beschrieben. Eine ausschleichende Behandlung über einen Zeitraum von mindestens 1-2 Wochen wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.8).

Ältere Patienten mit Demenz-assoziierter Psychose

Quetiapin ist nicht für die Behandlung von Patienten mit Demenzassoziierter Psychose zugelassen.

Ein auf etwa das 3-fache erhöhtes Risiko für unerwünschte zerebrovaskuläre Ereignisse wurde in randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studien mit an Demenz erkrankten Patienten ermittelt, die mit einigen atypischen Antipsychotika behandelt wurden. Der zu dieser Risikoerhöhung führende Mechanismus ist nicht bekannt. Eine Risikoerhöhung für die Anwendung anderer Antipsychotika oder bei anderen Patientengruppen kann nicht ausgeschlossen werden. Quetiapin sollte bei Patienten mit einem erhöhten Schlaganfallrisiko mit Vorsicht angewendet werden.

Eine Meta-Analyse zu atypischen Antipsychotika zeigte, dass ältere Patienten mit Demenz-bedingter Psychose im Vergleich zu Placebo ein erhöhtes Mortalitätsrisiko aufweisen. Allerdings betrug die Mortalität bei mit Quetiapin behandelten Patienten in zwei 10-wöchigen placebokontrollierten Studien zu Quetiapin an der gleichen Patientenpopulation (n=710; Durchschnittsalter: 83 Jahre; Spanne 56-99 Jahre) 5,5 % gegenüber 3,2 % in der Placebogruppe.

Die Todesursachen der Patienten in diesen Studien waren unterschiedlich und sie standen im Einklang mit den Erwartungen für diese Population. Diese Daten weisen keinen Kausalzusammenhang zwischen der Behandlung mit Quetiapin und Todesfällen bei Demenz-Patienten nach.

Dysphagie

Über Dysphagie (siehe Abschnitt 4.8) wurde unter Behandlung mit Quetiapin berichtet. Quetiapin sollte bei Patienten mit einem Risiko für eine Aspirationspneumonie mit Vorsicht angewendet werden.

Thromboembolie-Risiko

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Antipsychotika sind Fälle von venösen Thromboembolien (VTE) berichtet worden. Da Patienten, die mit Antipsychotika behandelt werden, häufig erworbene Risikofaktoren für VTE aufweisen, sollten alle möglichen Risikofaktoren für VTE vor und während der Behandlung mit Quetiapin identifiziert und Präventivmaßnahmen ergriffen werden.

Pankreatitis

In klinischen Prüfungen und nach Markteinführung wurde über Pankreatitis berichtet. Obwohl von den nach Markteinführung berichteten Fällen nicht alle von Risikofaktoren betroffen waren, wiesen viele Patienten Faktoren auf, von denen bekannt ist, dass sie mit Pankreatitis assoziiert sind, wie z. B. erhöhte Triglyceridwerte (siehe Abschnitt 4.8), Gallensteine und Alkoholkonsum.

Weitere Informationen

Zu Quetiapin in Kombination mit Divalproex oder Lithium bei akuten, mäßigen bis schweren manischen Episoden liegen nur begrenzt Daten vor. Die Kombinationstherapie wurde allerdings gut vertragen (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1). Die Daten zeigten in der dritten Behandlungswoche einen additiven Effekt.

Lactose

Quetiapin - 1 A Pharma enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Da Quetiapin primär zentralnervöse Wirkungen ausübt, sollte Quetiapin nur mit Vorsicht in Kombination mit anderen zentral wirksamen Präparaten und Alkohol angewendet werden.

Cytochrom P450 (CYP) 3A4 ist das hauptsächliche Enzym, das für den über Cytochrom P450 vermittelten Metabolismus von Quetiapin verantwortlich ist. In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden führte die gleichzeitige Gabe von Quetiapin (Dosis: 25 mg) und Ketoconazol, einem CYP3A4-Inhibitor, zu einem Anstieg der AUC von Quetiapin um das 5-8-fache. Auf Grundlage dessen ist die gleichzeitige Anwendung von Quetiapin und CYP3A4-Inhibitoren kontraindiziert. Ebenfalls wird abgeraten, während der Therapie mit Quetiapin Grapefruitsaft zu sich zu nehmen.

In einer Pharmakokinetik-Studie, in der die Patienten mehrfach vor und während der Behandlung mit Carbamazepin (das als leberenzyminduzierend bekannt ist) Quetiapin erhielten, führte die gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin zu einem signifikanten Anstieg der Clearance von Quetiapin. Diese Zunahme der Clearance verringerte die systemische Exposition gegenüber Quetiapin (Bestimmung der AUC) - und zwar auf durchschnittlich 13 % im Vergleich zur Exposition bei alleiniger Verabreichung von Quetiapin. Bei einigen Patienten wurde jedoch ein noch ausgeprägterer Effekt beobachtet. Infolge dieser Wechselwirkung kann es zu erniedrigten Plasmakonzentrationen kommen, was die Wirksamkeit der Behandlung mit Quetiapin beeinflussen könnte.

Die gleichzeitige Anwendung von Quetiapin und Phenytoin (eine weitere mikrosomale Enzyme induzierende Substanz) führte zu einem erheblichen Anstieg der Clearance von Quetiapin um ca. 450 %. Bei Patienten, die mit leberenzyminduzierenden Arzneimitteln behandelt werden, sollte die Gabe von Quetiapin nur eingeleitet werden, wenn nach Entscheidung des behandelnden Arztes der mögliche Nutzen einer Behandlung mit Quetiapin größer als das Risiko des Absetzens des leberenzyminduzierenden Arzneimittels ist. Es ist wichtig, dass jede Veränderung einer Behandlung mit einem leberenzyminduzierenden Präparat ausschleichend erfolgt und dieses

Präparat, falls erforderlich, durch eine nicht leberenzyminduzierende Substanz (z. B. Natriumvalproat) ersetzt wird (siehe Abschnitt 4.4).

Nach gleichzeitiger Gabe der Antidepressiva Imipramin (als CYP2D6-Hemmer bekannt) oder Fluoxetin (als Hemmer von CYP3A4 und CYP2D6 bekannt) war die Pharmakokinetik von Quetiapin nicht signifikant verändert.

Durch gleichzeitige Gabe der Antipsychotika Risperidon oder Haloperidol war die Pharmakokinetik von Quetiapin nicht signifikant verändert. Die gemeinsame Verabreichung von Quetiapin und Thioridazin bewirkte einen Anstieg der Clearance von Quetiapin um annähernd 70 %.

Die Pharmakokinetik von Quetiapin wurde durch eine gemeinsame Anwendung mit Cimetidin nicht verändert.

Die Pharmakokinetik von Lithium wurde durch eine gemeinsame Anwendung mit Quetiapin nicht verändert.

In einer 6-wöchigen, randomisierten Studie mit Lithium und Quetiapin Retardtabletten versus Placebo und Quetiapin Retardtabletten bei erwachsenen Patienten mit akuter Manie wurde in der Lithium-Add-on-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Add-on-Gruppe eine erhöhte Inzidenz von extrapyramidal assoziierten Ereignissen (insbesondere Tremor), Somnolenz und Gewichtszunahme beobachtet (siehe Abschnitt 5.1).

Die Pharmakokinetik von Natriumvalproat und Quetiapin wurde bei gemeinsamer Anwendung nicht in klinisch relevantem Maß beeinflusst. In einer retrospektiven Studie mit Kindern und Jugendlichen, die Valproat, Quetiapin oder beides erhielten, wurde eine höhere Inzidenz von Leukopenie und Neutropenie in der Kombinationsgruppe im Vergleich zu der Monotherapiegruppe festgestellt.

Es wurden keine Wechselwirkungsstudien mit Arzneimitteln durchgeführt, die allgemein im Rahmen der Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen eingesetzt werden.

Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Quetiapin mit anderen Arzneimitteln, die Elektrolytstörungen verursachen oder das QT-Intervall verlängern können.

Es wurde über falsch-positive Ergebnisse in Enzym-Immunoassays auf Methadon und trizyklische Antidepressiva bei Patienten unter Quetiapin berichtet. Die Überprüfung fraglicher Immunoassay-Resultate mit angemessenen chromatographischen Verfahren wird empfohlen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Sicherheit und Wirksamkeit von Quetiapin in der Schwangerschaft beim Menschen sind nicht belegt. Tierexperimentelle Untersuchungen ergaben bisher keine Hinweise auf schädigende Wirkungen, wobei mögliche Wirkungen auf das fötale Auge nicht untersucht wurden. Quetiapin sollte daher in der Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn der Nutzen die möglichen Risiken rechtfertigt. Neonatale Entzugssymptome wurden nach Schwangerschaften, in denen Quetiapin angewendet wurde, beobachtet.

Neugeborene, die während des dritten Trimenons der Schwangerschaft gegenüber Antipsychotika (einschließlich Quetiapin) exponiert sind, sind durch Nebenwirkungen einschließlich extrapyramidaler Symptome und/oder Entzugserscheinungen gefährdet, deren Schwere und Dauer nach der Entbindung variieren können.

Es gab Berichte über Agitiertheit, erhöhten oder erniedrigten Muskeltonus, Tremor, Somnolenz, Atemnot oder Störungen bei der Nahrungsaufnahme. Dementsprechend sollten Neugeborene sorgfältig überwacht werden.

Stillzeit

Es wurden Fallberichte publiziert, nach denen Quetiapin in die Muttermilch übertritt. Das Ausmaß des Übergangs in die Muttermilch war jedoch nicht konsistent. Stillenden Müttern sollte daher geraten werden, während der Behandlung mit Quetiapin nicht zu stillen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Quetiapin hat einen geringen bis mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. In Anbetracht seiner Wirkungen auf das zentrale Nervensystem kann Quetiapin Schläfrigkeit und Schwindel verursachen und kann daher Tätigkeiten, die Wachsamkeit erfordern, beeinträchtigen. Daher sollte Patienten vom Führen eines Fahrzeugs oder dem Bedienen von Maschinen abgeraten werden, bis ihr individuelles Ansprechen auf das Arzneimittel bekannt ist.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen mit Quetiapin sind Somnolenz, Schwindel, Mundtrockenheit, Kopfschmerzen, Absetzsymptome (beim Beenden der Behandlung), Erhöhung der Serumtriglyceridspiegel, Erhöhung des Gesamtcholesterins (überwiegend LDLCholesterin), Abnahme des HDL-Cholesterins, Gewichtszunahme, Abnahme des Hämoglobins und extrapyramidale Symptome.

Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Arzneimittelwirkungen

Die Häufigkeit der unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die mit einer Gabe von Quetiapin in Verbindung gebracht werden, sind gemäß dem vom Council for International Organisations of Medical Sciences (CIOMS III Arbeitsgruppe; 1995) empfohlenen Schema nachfolgend aufgeführt.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig    (>    1/10)

Häufig    (>    1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich    (>    1/1.000 bis < 1/100)

Selten    (>    1/10.000 bis < 1/1.000)

(< 1/10.000)

(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig:    • erniedrigte des Hämoglobinwerte ²³

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich:    • Überempfindlichkeit (einschließlich allergische Hautreaktionen)

Sehr selten:    • anaphylaktische Reaktionen ⁶

•    Hyponatriämie ²⁰

•    Diabetes mellitus ^1,5,6

•    metabolisches Syndrom ³⁰

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig:    • abnormale Träume und Albträume

• Suizidgedanken und suizidales Verhalten ²¹ Selten:    • Somnambulismus und verwandte Reaktionen wie Reden im

Schlaf und Schlaf bezogene Essstörungen

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig:    • Schwindel ⁴¹⁷

•    Somnolenz ^2,17

•    Kopfschmerzen

•    extrapyramidalmotorische Symptome ^1,22

•    Krampfanfälle ¹

•    Syndrom der unruhigen Beine (Restless Legs Syndrom)

•    Spätdyskinesie ^{1 6}

•    Synkope^{4, 17}

Augenerkrankungen

Häufig:    • Verschwommenesehen

•    Tachykardie ⁴

•    Palpitationen ²⁴

•    QT-Verlängerung ^{1 13, 19}

•    Bradykardie ³³

•    orthostatische Hypotonie ^4,17

•    venöse Thromboembolie ¹

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig:    • Dyspnoe ²⁴

Gelegentlich:    • Rhinitis

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig:    •    Mundtrockenheit

Häufig:    •    Obstipation

•    Dyspepsie

•    Erbrechen ²⁶

Gelegentlich:    •    Dysphagie ⁸

Selten:    •    Pankreatitis ¹

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig:    • Erhöhung der Serumalaninamino-transferasen (ALT)³

•    Erhöhung der Gamma-GT Spiegel ³

Gelegentlich:    •    Erhöhung der Serumaspartat-transaminasen (AST)    ³

Selten:    •    Gelbsucht ⁶

•    Hepatitis

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Sehr selten:    •    Angioödeme ⁶

•    Stevens-Johnson-Syndrom ⁶

Nicht bekannt:    •    toxische epidermale Nekrolyse

•    Erythema multiforme

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr selten:    •    Rhabdomyolyse

Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen

Nicht bekannt:    •    Arzneimittelentzugssyndrom des Neugeborenen    ³²

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

sexuelle Dysfunktion Priapismus Galaktorrhö Schwellung der Brust Menstruationsstörungen

Untersuchungen

Selten:    • Erhöhung der Blutkreatinphosphokinase ¹⁵

¹ Siehe Abschnitt 4.4.

².    Es kann Somnolenz auftreten, gewöhnlich während der ersten zwei Behandlungswochen, die aber im Allgemeinen bei fortgesetzter Einnahme von Quetiapin vorübergeht.

³.    Bei einigen Patienten wurde während der Therapie mit Quetiapin ein asymptomatischer Anstieg (Änderung von einem normalen Ausgangswert zu einem Wert größer als das 3-fache des oberen Grenzwertes des Normalbereichs [ULN] zu den verschiedenen Messzeitpunkten) der Serumtransaminasen ALT (GPT) und AST (GOT) oder des Gamma-GT-Spiegels beobachtet. Dieser Anstieg war gewöhnlich bei fortgesetzter Behandlung mit Quetiapin reversibel.

⁴ Wie andere Antipsychotika, die die alpha-1-adrenergen Rezeptoren blockieren, kann Quetiapin besonders während der initialen Dosisanpassung (siehe Abschnitt 4.4) häufig eine orthostatische Hypotonie auslösen, die mit Schwindel, Tachykardie und bei einigen Patienten mit Synkopen einhergeht.

^5.    Über eine Verschlechterung eines bestehenden Diabetes wurde sehr selten berichtet.

⁶.    Berechnungsgrundlage der Häufigkeit dieser unerwünschten Ereignisse sind Daten nach Markteinführung der schnellfreisetzenden Formulierung von Quetiapin.

⁷.    Nüchtern-Blutzuckerspiegel von > 126 mg/dl (> 7,0 mmol/l) oder Nicht-nüchtern Blutzuckerspiegel von > 200 mg/dl (> 11,1 mmol/l) in mindestens einem Fall.

⁸.    Eine Erhöhung der Dysphagie-Rate unter Quetiapin im Vergleich zu Placebo wurde nur in klinischen Studien zur bipolaren Depression beobachtet.

⁹.    Basierend auf einem > 7%igen Anstieg des Körpergewichts bezogen auf den Ausgangswert vor Therapiebeginn. Tritt hauptsächlich bei Erwachsenen während der ersten Behandlungswochen auf.

^10.    In akut Placebo-kontrollierten Monotherapiestudien mit Bewertung von Symptomen bei Therapiebeendigung wurden die folgenden Entzugssymptome am häufigsten beobachtet: Schlaflosigkeit,

Übelkeit, Kopfschmerzen, Diarrhö, Erbrechen, Schwindel und Gereiztheit. Die Inzidenz dieser Reaktionen hat 1 Woche nach Behandlungsende signifikant nachgelassen.

Triglyceride > 200 mg/dl (> 2,258 mmol/l) (Patienten > 18 Jahre) oder > 150 mg/dl (> 1,694 mmol/) (Patienten < 18 Jahre) zu mindestens einem Untersuchungszeitpunkt.

Cholesterin > 240 mg/dl (> 6,2064 mmol/l) (Patienten > 18 Jahre) oder > 200 mg/dl (> 5,172 mmol/) (Patienten < 18 Jahre) zu mindestens einem Untersuchungszeitpunkt. Eine Erhöhung des LDL-Cholesterins um > 30 mg/dl (> 0,769 mmol/l) wurde sehr häufig beobachtet. Bei Patienten mit dieser Erhöhung betrug die Änderung im Mittel 41,7 mg/dl (> 1,07 mmol/l).

Siehe unten.

Thrombozyten <    100*10⁹/l    zu mindestens einem

Untersuchungszeitpunkt.

Basierend auf Nebenwirkungsberichten aus klinischen Studien über eine Erhöhung der Blutkreatinphosphokinase, die nicht mit einem malignen neuroleptischen Syndrom in Verbindung gebracht wurde.

Prolaktinspiegel (Patienten > 18 Jahre): > 20 pg/l (> 869,56 pmol/l) bei Männern; > 30 pg/l (> 1.304,34 pmol/l) bei Frauen zu irgendeinem Zeitpunkt.

Kann zu Stürzen führen.

HDL-Cholesterin: < 40 mg/dl (1,025 mmol/l) bei Männern; < 50 mg/dl (1,282 mmol/l) bei Frauen, zu irgendeiner Zeit.

Inzidenz von Patienten mit einer QTc-Verlängerung von < 450 ms zu > 450 ms und einer Erhöhung um > 30 ms: In placebokontrollierten Studien mit Quetiapin waren die mittlere Änderung der QTc-Zeit und die Inzidenz von Patienten mit einer Verlängerung auf einen klinisch relevanten Wert unter Quetiapin und Placebo ähnlich.

Änderung von > 132 mmol/l auf < 132 mmol/l bei mindestens einer Messung.

Es wurden Fälle von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten während einer Therapie mit Quetiapin oder kurz nach Beendigung der Therapie berichtet (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Siehe Abschnitt 5.1.

Ein Abfall der Hämoglobinkonzentration auf < 13 g/dl (8,07 mmol/l) bei Männern, < 12 g/dl (7,45 mmol/l) bei Frauen trat in allen Studien, einschließlich offener Verlängerungsstudien, zu mindestens einer Gelegenheit bei 11 % der Patienten unter Quetiapin auf. Bei diesen Patienten lag der mittlere maximale Abfall des Hämoglobinwerts zu jedem beliebigen Zeitpunkt -1,50 g/dl.

Diese Berichte traten häufig in Zusammenhang mit Tachykardie, Schwindel, orthostatischer Hypotonie und/oder einer zugrundeliegenden Herz- oder Atemwegserkrankung auf.

Basierend auf allen Änderungen von einem normalen Ausgangswert zu einem potenziell klinisch relevanten Wert, die zu den verschiedenen Messzeitpunkten nach Bestimmung des Ausgangswertes in allen Studien beobachtet wurden. Änderungen des Gesamt-T4, des freien T4, des Gesamt-T3 und des freien T3 sind zu jeder Zeit definiert als < 0,8 x LLN (pmol/L) und eine Änderung des TSH als > 5 mlU/L.

Basierend auf einer erhöhten Anzahl von Fällen mit Erbrechen bei älteren Patienten (> 65 Jahre).

²⁷    Änderung der neutrophilen Granulozyten von >1,5 x 10⁹ /l als Ausgangswert auf < 0,5 x 10⁹ /l zu den verschiedenen Messzeitpunkten während der Behandlung.

²⁸    Basierend auf allen Änderungen von einem normalen Ausgangswert zu einem potenziell klinisch relevanten Wert, die zu den verschiedenen Messzeitpunkten nach Bestimmung des Ausgangswertes in allen Studien beobachtet wurden. Änderungen der eosinophilen Granulozyten sind zu allen Zeitpunkten definiert als > 1 x 10⁹ Zellen/l.

^29. Basierend auf allen Änderungen von einem normalen

Ausgangswert zu einem potenziell klinisch relevanten Wert, die zu den verschiedenen Messzeitpunkten nach Bestimmung des Ausgangswertes in allen Studien beobachtet wurden. Änderungen der Leukozyten sind zu allen Zeitpunkten definiert als < 3 x 10⁹ Zellen/l.

^3a Basierend auf Berichten aus allen klinischen Studien mit Quetiapin über das unerwünschte Ereignis metabolisches Syndrom.

^31.    Bei einigen Patienten wurde in klinischen Studien eine Verschlechterung von mehr als einem der metabolischen Faktoren Gewicht, Blutzucker und Lipide beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

³².    Siehe Abschnitt 4.6.

^33.    Kann bei oder kurz nach Beginn der Therapie auftreten und von Hypotension und/oder Synkope begleitet sein. Häufigkeit basierend auf Nebenwirkungsberichten von Bradykardie und verwandten Ereignissen in allen klinischen Studien mit Quetiapin.

Unter der Einnahme von Antipsychotika wurde über Fälle einer Verlängerung des QT-Intervalls, von ventrikulären Arrhythmien, plötzlichen Todesfällen ungeklärter Ursache, Herzstillstand und Torsade de pointes berichtet. Sie gelten als Klasseneffekt.

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern und Jugendlichen ist mit den gleichen unerwünschten Arzneimittelwirkungen wie bei Erwachsenen zu rechnen. Im Folgenden sind die Nebenwirkungen zusammengestellt, die bei Kindern und Jugendlichen (10-17 Jahre) in einer höheren Häufigkeitskategorie auftreten als bei Erwachsenen oder die bei Erwachsenen nicht festgestellt wurden.

(> 1/10)

(> 1/100 bis < 1/10)

(> 1/1.000 bis < 1/100)

(> 1/10.000 bis < 1/1.000)

(< 1/10.000)

(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig:    • Appetitzunahme

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig:    • Synkope

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig:    • Rhinitis

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig:    • Erbrechen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig:    • Reizbarkeit ⁴

Untersuchungen

Sehr häufig:    • erhöhtes Prolaktin ¹

• erhöhter Blutdruck ²

¹ Prolaktinspiegel (Patienten < 18 Jahre): > 20 |jg/l (> 869,56 pmol/l) bei Männern; > 26 jg/l (> 1.130,428 pmol/l) bei Frauen zu jedem Zeitpunkt. Der Prolaktinspiegel stieg bei weniger als 1 % der Patienten auf > 100 ^g/l an.

².    Auf Grundlage von Veränderungen auf Werte oberhalb klinisch bedeutsamer Schwellen (nach Kriterien des National Institute of Health) oder Anstiege um > 20 mm Hg beim systolischen oder > 10 mm Hg beim diastolischen Blutdruck, gemessen zu einem beliebigen Zeitpunkt in zwei placebokontrollierten Akutstudien (3-6 Wochen) bei Kindern und Jugendlichen.

³.    Hinweis: Die Häufigkeit ist mit der bei Erwachsenen beobachteten konsistent, Reizbarkeit kann jedoch bei Kindern und Jugendlichen im Vergleich zu Erwachsenen mit unterschiedlichen klinischen Implikationen einhergehen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3

D-53175 Bonn

Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Im Allgemeinen bestand die Symptomatik in einer Verstärkung der bekannten pharmakologischen Wirkungen der Substanz, d. h. Benommenheit und Sedierung, Tachykardie und Hypotonie.

Aus klinischen Prüfungen liegt ein Bericht einer akuten Überdosierung mit tödlichem Ausgang bei Einnahme von 13,6 g Quetiapin vor. Nach Markteinführung traten nach Überdosierung mit bis zu 6 g Quetiapin Todesfälle auf. Im Gegensatz hierzu überlebten Patienten Überdosierungen von bis zu 30 g Quetiapin.

Nach Markteinführung wurde berichtet, dass Überdosierungen mit ausschließlich Quetiapin einen tödlichen Ausgang nahmen oder im Koma endeten. Darüber hinaus wurden die folgenden Ereignisse in Zusammenhang mit einer Überdosierung von Quetiapin in der Monotherapie berichtet: Verlängerung des QT-Intervalls, Krampfanfälle, Status Epilepticus, Rhabdomyolyse, Atemdepression, Harnretention, Verwirrtheit, Delirium und/oder Agitiertheit.

Patienten mit vorbestehenden schweren Herz- Kreislauf-Erkrankungen können ein erhöhtes Risiko für die Überdosierungserscheinungen aufweisen (siehe Abschnitt 4.4: Herz-Kreislauf-System).

Behandlung einer Überdosierung

Es gibt kein spezifisches Antidot gegen Quetiapin. In schwerwiegenden Fällen sollte die Möglichkeit einer Beteiligung mehrerer Arzneimittel überprüft werden. Intensivmedizinische Maßnahmen werden empfohlen, dazu gehören Öffnen und Freihalten der Atemwege, Sicherstellung adäquater Sauerstoffversorgung und Ventilation sowie Überwachung und Unterstützung des Herz-Kreislaufsystems. Obwohl es keine Untersuchungen zur Verhinderung der Resorption der Überdosis gibt, kann eine Magenspülung in Fällen einer schweren Vergiftung angezeigt sein und sollte, wenn möglich, innerhalb einer Stunde nach Einnahme erfolgen. Die Gabe von Aktivkohle sollten erwogen werden.

In Fällen einer Überdosierung von Quetiapin sollte eine refraktäre Hypotonie mit angemessenen Methoden behandelt werden, wie z. B. intravenöse Gabe von Flüssigkeiten und/oder sympathomimetischen Wirkstoffen.

Die Gabe von Epinephrin und Dopamin sollte vermieden werden, da eine Stimulation des beta-sympathischen Systems eine Hypotonie aufgrund der von Quetiapin induzierten Blockade des alpha-sympathischen Systems verstärken könnte.

Eine engmaschige medizinische Überwachung sollte bis zur Erholung des Patienten fortgesetzt werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antipsychotika; Diazepine, Oxazepine und Thiazepine und Oxepine ATC-Code: N05A H04

Wirkmechanismus

Quetiapin ist eine atypische, antipsychotisch wirksame Substanz.

Quetiapin und der aktive menschliche Plasmametabolit N-Desalkylquetiapin interagieren mit einem breiten Spektrum von Neurotransmitterrezeptoren. Quetiapin und N-Desalkylquetiapin besitzen Affinität zu zerebralen serotonergen (5HT₂)- und dopaminergen D₁- und D₂-Rezeptoren.

Es wird angenommen, dass diese Kombination eines Rezeptorantagonismus mit einer höheren Selektivität für 5HT₂- verglichen mit D₂-Rezeptoren für die klinischen antipsychotischen Eigenschaften und für das gering ausgeprägte extrapyramidalmotorische Nebenwirkungsprofil (EPS) von Quetiapin im Vergleich zu typischen Antipsychotika mitverantwortlich ist. Zusätzlich besitzt N-Desalkylquetiapin eine hohe Affinität zu dem Norepinephrin-Transporter (NET). Quetiapin und N-Desalkylquetiapin haben auch eine hohe Affinität zu histaminergen und alpha-1-adrenergen Rezeptoren und eine weniger ausgeprägte Affinität zu alpha-2-adrenergen und serotonergen 5HT_1A-Rezeptoren. Quetiapin hat jedoch keine nennenswerte Affinität zu Muskarin- oder Benzodiazepinrezeptoren.

Pharmakodynamische Wirkungen

Quetiapin ist in Tests zur Untersuchung seiner antipsychotischen Aktivität -wie z. B. beim konditionierten Vermeidungstest - wirksam. Es blockiert zudem die Wirkung von Dopaminagonisten, erhoben anhand der Verhaltensbeobachtung oder durch elektrophysiologische Untersuchungen, und es erhöht die Konzentration von Dopamin-Metaboliten, ein neurochemischer Index für eine D₂-Rezeptorblockade.

In präklinischen Prüfungen mit Vorhersagekraft für extrapyramidalmotorische Störungen zeigt Quetiapin im Gegensatz zu typischen Antipsychotika ein atypisches Profil. Quetiapin ruft nach chronischer Gabe keine Überempfindlichkeit des D₂-Rezeptors hervor. Bei Dosen, die eine effektive D2-Rezeptorblockade bewirken, ruft Quetiapin eine nur schwach ausgeprägte Katalepsie hervor. Nach chronischer Anwendung zeigt Quetiapin Selektivität für das limbische System, indem es eine Depolarisationsblockade der mesolimbischen, nicht aber der nigrostriatalen dopaminhaltigen Neuronen hervorruft. Nach akuter und chronischer Gabe an Cebusaffen mit oder ohne Sensibilisierung durch Haloperidol zeigt Quetiapin nur minimale dystonieauslösende Wirkung (siehe Abschnitt 4.8).

Klinische Wirksamkeit

Schizophrenie

Die Wirksamkeit von Quetiapin Retardtabletten in der SchizophrenieTherapie wurde in einer 6-wöchigen placebokontrollierten Studie bei Patienten gezeigt, die die DSM-IV-Kriterien für Schizophrenie erfüllten, ebenso wie in einer weiteren aktiv-kontrollierten Studie zur Umstellung klinisch stabiler, ambulanter Schizophrenie-Patienten von Quetiapin Filmtabletten auf Quetiapin Retardtabletten.

Die primäre Ergebnisvariable der placebokontrollierten Prüfung bestand im Unterschied zwischen Baseline und letzter Kontrolle des PANSS-Gesamtscores. Quetiapin Retardtabletten in Dosierungen von 400 mg/Tag, 600 mg/Tag und 800 mg/Tag bewirkten im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikante Verbesserung der psychotischen Symptome. Diese Verbesserung war unter Dosen von 600 mg und 800 mg ausgeprägter als unter 400 mg.

In der 6-wöchigen aktiv-kontrollierten Studie zur Therapieumstellung bestand die primäre Ergebnisvariable in dem Anteil der Patienten, bei denen die Wirksamkeit fehlte, d. h. die die Studie wegen fehlender Wirksamkeit beendeten oder deren PANSS-Gesamtscore um 20 % oder mehr vom Zeitpunkt der Randomisation bis zu irgendeiner Kontrolle anstieg.

Bei Patienten, die unter einer Dosis Quetiapin Filmtabletten zwischen 400 mg und 800 mg stabil waren, blieb die Wirksamkeit erhalten, wenn sie auf eine äquivalente Dosis Quetiapin Retardtabletten (1-mal tägliche Einnahme) umgestellt wurden.

In einer Langzeitstudie mit stabilen schizophrenen Patienten, die 16 Wochen lang mit Quetiapin Retardtabletten behandelt wurden, waren Quetiapin Retardtabletten wirksamer als Placebo bei der Vermeidung eines Rückfalls. Das ermittelte Rückfallrisiko nach 6-monatiger Behandlung betrug in der mit Quetiapin Retardtabletten behandelten Gruppe 14,3 % und in der Placebo Gruppe 68,2 %. Die durchschnittliche Dosis betrug 669 mg. Über einen Behandlungszeitraum von bis zu 9 Monaten (durchschnittlich 7 Monate) wurden keine zusätzlichen Beobachtungen bezüglich der Sicherheit der Behandlung mit Quetiapin Retardtabletten berichtet. Insbesondere ergab sich bei der Langzeitbehandlung mit Quetiapin Retardtabletten kein Anstieg der Anzahl von Nebenwirkungsmeldungen in Bezug auf EPS und Gewichtszunahme.

Bipolare Störung

In zwei Monotherapie-Studien zur Behandlung von mittelschweren bis schweren manischen Episoden zeigten Quetiapin Retardtabletten nach 3 und 12 Wochen im Vergleich zu Placebo eine höhere Wirksamkeit bei der Reduktion von manischen Symptomen. Weiterhin wurde die Wirksamkeit von Quetiapin Retardtabletten im Vergleich zu Placebo mit Signifikanz in einer zusätzlichen 3-Wochen-Studie gezeigt. Quetiapin Retardtabletten wurden zwischen 400 mg und 800 mg/Tag dosiert, wobei die durchschnittliche Dosis bei ungefähr 600 mg/Tag lag. Daten über die Anwendung von Quetiapin in Kombination mit Divalproex oder Lithium in akuten mittelschweren bis schweren manischen Episoden nach 3 und 6 Wochen sind begrenzt, die Kombinationstherapie wurde jedoch gut vertragen. Die Daten zeigten einen additiven Effekt in Woche drei. Eine zweite Studie erbrachte keinen additiven Effekt in Woche sechs.

In einer klinischen Studie bei Patienten mit depressiven Episoden im Rahmen bipolarer Störungen vom Typ I oder II erbrachte eine Tagesdosis von 300 mg Quetiapin Retardtabletten eine bessere Wirkung als Placebo bei Verminderung des MADRS-Gesamtscores.

In vier weiteren 8-wöchigen klinischen Studien mit Quetiapin bei Patienten mit mittelschweren bis schweren depressiven Episoden im Rahmen bipolarer Störungen vom Typ I oder II war eine Behandlung mit Quetiapin Filmtabletten in einer Dosierung von 300 mg und 600 mg der Gabe von Placebo hinsichtlich der relevanten Maße für das Outcome signifikant überlegen: mittlere Zustandsbesserung nach der MADRS-Skala und für das Ansprechen (definiert als mindestens 50%ige Verbesserung im MADRS-Gesamtscore relativ zum Ausgangswert). Zwischen Patienten unter Quetiapin Filmtabletten mit 300 mg und 600 mg zeigte sich kein Unterschied im Ausprägungsgrad der Wirkung.

In der Verlängerungsphase zweier dieser Studien wurde nachgewiesen, dass eine Langzeitbehandlung von Patienten, die auf Quetiapin 300 mg oder 600 mg Filmtabletten ansprachen, im Vergleich zu Placebo wirksam

war bezüglich der depressiven Symptome, nicht aber hinsichtlich der manischen Symptome.

In zwei Studien zur Rezidivprophylaxe mit Quetiapin in Kombination mit Stimmungsstabilisatoren bei Patienten mit manischen, depressiven oder gemischten Episoden erwies sich die Kombination mit Quetiapin der alleinigen Gabe von Stimmungsstabilisatoren überlegen, indem es die Zeit bis zum Wiederauftreten einer akuten Episode (manisch, gemischt oder depressiv) verlängerte. Quetiapin Retardtabletten wurden 2-mal täglich bei einer Gesamtdosis von 400-800 mg/Tag in Kombination mit Lithium oder Valproat verabreicht.

In einer 6-wöchigen, randomisierten Studie mit Lithium und Quetiapin Retardtabletten versus Placebo und Quetiapin Retardtabletten mit erwachsenen Patienten mit akuter Manie betrug die Differenz der mittleren Verbesserung des YMRS-Wertes (Young Mania Rating Scale) zwischen der Lithium-Add-on-Gruppe und der Placebo-Add-on-Gruppe 2,8 Punkte. Die Differenz des prozentualen Anteils der Responder (definiert als 50%ige Verbesserung in Bezug auf den YMRS-Ausgangswert) betrug 11 % (79 % in der Lithium-Add-on-Gruppe versus 68 % in der Placebo-Add-on-Gruppe).

Eine Langzeitstudie (bis zu 2 Jahre Behandlungsdauer) bewertete die Rezidivprophylaxe bei Patienten mit manischen, depressiven oder gemischten Episoden und ergab, dass die Behandlung mit Quetiapin der Placebo-Therapie überlegen war, indem unter Quetiapin die Zeit bis zum Wiederauftreten einer akuten Episode (manisch, gemischt oder depressiv) bei Patienten mit bipolaren Störungen des Typ I verlängert wurde. Die Zahl der Patienten mit einer erneuten Episode betrug 91 (22,5 %) in der Gruppe unter Quetiapin, 208 Patienten (51,5 %) in der Placebo-Gruppe und 95 Patienten (26,1 %) in der Lithium-Gruppe. Bei Respondern auf Quetiapin zeigten die Ergebnisse, dass eine Umstellung der Behandlung auf Lithium im Vergleich zu fortgesetzter Quetiapin-Gabe nicht mit einer Verlängerung der Zeit bis zum erneuten Auftreten eines Stimmungsereignisses verbunden zu sein scheint.

Depressive Erkrankungen (Episoden einer Major Depression)

Es wurden zwei Kurzzeitstudien (6 Wochen) mit Patienten durchgeführt, die auf mindestens ein Antidepressivum unzureichend angesprochen hatten. Quetiapin Retardtabletten zeigten, wenn sie in Tagesdosen von 150 mg und 300 mg als Zusatztherapie zu einer laufenden Gabe von Antidepressiva (Amitriptylin, Bupropion, Citalopram, Duloxetin, Escitalopram, Fluoxetin, Paroxetin, Sertralin oder Venlafaxin) verabreicht wurden, im Vergleich zur Antidepressiva-Monotherapie eine Überlegenheit in der Verringerung depressiver Symptome, ermittelt als Verbesserung des MADRS-Gesamtscore (mittlerer Unterschied gegenüber Placebo von 2-3,3 Punkten).

Die Langzeitwirksamkeit und - sicherheit wurden bei Patienten mit depressiven Erkrankungen (Episoden einer Major Depression) nicht in der Zusatztherapie bewertet, allerdings wurden Langzeitwirksamkeit und -sicherheit in der Monotherapie bei erwachsenen Patienten untersucht (siehe unten).

Die folgenden Studien wurden zur Behandlung mit Quetiapin Retardtabletten als Monotherapie durchgeführt, allerdings sind Quetiapin Retardtabletten nur für die Anwendung als Zusatztherapie zugelassen:

In drei von vier Kurzzeitstudien (bis zu 8 Wochen) zur Monotherapie bei Patienten mit Episoden einer Major Depression zeigten tägliche Dosen von 50 mg, 150 mg und 300 mg, dass Quetiapin Retardtabletten bei der Verringerung depressiver Symptome besser wirken als Placebo. Dies wurde als Verbesserung des Gesamtscores auf der Montgomery-Äsberg Depression Rating Skala (MADRS) ermittelt (mittlerer Unterschied gegenüber Placebo von 2-4 Punkten).

In einer Monotherapiestudie zur Rückfallprävention erhielten Patienten mit depressiven Episoden, die unter einer offenen Therapie mit Quetiapin Retardtabletten für mindestens 12 Wochen stabil waren, über einen Zeitraum von bis zu 52 Wochen randomisiert Quetiapin Retardtabletten oder Placebo 1-mal täglich. Die mittlere Dosis von Quetiapin Retardtabletten während der randomisierten Phase betrug 177 mg/Tag.

Die Inzidenz für einen Rückfall betrug 14,2 % bei Patienten unter Quetiapin Retardtabletten und 34,4 % bei Patienten unter Placebo.

In einer Kurzzeitstudie (9 Wochen) mit nicht-dementen älteren Patienten (Alter von 66-89 Jahre) zeigten Quetiapin Retardtabletten in flexibler Dosierung mit Tagesdosen im Bereich zwischen 50 mg und 300 mg gegenüber Placebo bei der Verringerung depressiver Symptome eine bessere Wirksamkeit, die als Verbesserung des MADRS-Gesamtscores ermittelt wurde (mittlerer Unterschied gegenüber Placebo -7,54). In dieser Studie erhielten Patienten, die in die Behandlungsgruppe unter Quetiapin Retardtabletten randomisiert wurden, eine Tagesdosis von 50 mg am 1.-3. Tag. Die Tagesdosis konnte am 4. Tag auf 100 mg/Tag erhöht werden, am 8. Tag auf 150 mg/Tag und, abhängig von klinischem Ansprechen und Verträglichkeit, auf bis zu 300 mg/Tag. Die mittlere Tagesdosis Quetiapin Retardtabletten lag bei 160 mg. Bis auf die Inzidenz extrapyramidalmotorischer Symptome (siehe Abschnitt 4.8 und „Klinische Sicherheit“ unten) war die Verträglichkeit einer 1-mal täglichen Gabe von Quetiapin Retardtabletten bei älteren Patienten derjenigen bei Erwachsenen (im Alter von 18-65 Jahren) vergleichbar. Der Anteil der randomisierten Patienten über 75 Jahre betrug 19 %.

Klinische Sicherheit

In placebokontrollierten klinischen Kurzzeitstudien zur Schizophrenie und bipolaren Manie war die Gesamtinzidenz extrapyramidalmotorischer Symptome ähnlich wie unter Placebo (Schizophrenie: 7,8 % für Quetiapin und 8,0 % für Placebo; bipolare Manie: 11,2 % für Quetiapin und 11,4 % für Placebo). Höhere Raten für extrapyramidalmotorische Symptome waren unter Quetiapin im Vergleich zu Placebo bei Patienten in Placebokontrollierten Kurzzeitstudien zur Behandlung von depressiven Erkrankungen (Episoden einer Major Depression) und bipolarer Depression zu beobachten.

In Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien zur Behandlung der bipolaren Depression betrug die Gesamthäufigkeit extrapyramidalmotorischer Symptome 8,9 % für Quetiapin verglichen mit 3,8 % für Placebo. In Placebo-kontrollierten Monotherapie-Kurzzeitstudien zu depressiven Erkrankungen (Episoden einer Major Depression) betrug die Gesamthäufigkeit extrapyramidalmotorischer Symptome 5,4 % bei Quetiapin Retardtabletten und 3,2 % bei Placebo. In einer Placebokontrollierten Kurzzeit-Monotherapiestudie bei älteren Patienten mit depressiven Erkrankungen (Episoden einer Major Depression) betrug die

Gesamthäufigkeit extrapyramidalmotorischer Symptome 9,0 % für Quetiapin Retardtabletten und 2,3 % für Placebo. Bei bipolarer Depression und bei depressiven Erkrankungen (Episoden einer Major Depression) betrug die Häufigkeit der einzelnen unerwünschten Ereignisse (z. B. Akathisie, extrapyramidale Störungen, Tremor, Dyskinesie, Dystonie, Ruhelosigkeit, unwillkürliche Muskelkontraktionen, psychomotorische Hyperaktivität und Muskelsteifheit) in keiner Behandlungsgruppe über 4 %.

In placebokontrollierten Kurzzeitstudien (von 3-8 Wochen) mit fixer Dosierung (50-800 mg täglich) schwankte die mittlere Gewichtszunahme bei Patienten unter Quetiapin zwischen 0,8 kg bei einer Tagesdosis von 50 mg und 1,4 kg bei einer Tagesdosis von 600 mg (mit geringerer Zunahme bei einer Tagesdosis von 800 mg), verglichen mit 0,2 kg bei Patienten unter Placebo-Behandlung. Der prozentuale Anteil der mit Quetiapin behandelten Patienten, deren Körpergewicht um > 7 % angestiegen war, schwankte zwischen 5,3 % bei einer Tagesdosis von 50 mg bis 15,5 % bei einer Tagesdosis von 400 mg (mit geringerer Gewichtszunahme bei Tagesdosen von 600 mg und 800 mg), verglichen mit 3,7 % bei Patienten unter Placebo-Behandlung.

Eine 6-wöchige, randomisierte Studie mit Lithium und Quetiapin Retardtabletten versus Placebo und Quetiapin Retardtabletten bei erwachsenen Patienten mit akuter Manie hat gezeigt, dass die Kombination von Quetiapin Retardtabletten mit Lithium zu einem vermehrten Auftreten von Nebenwirkungen führt (63 % versus 48 % bei Quetiapin Retardtabletten in Kombination mit Placebo). Die Sicherheitsergebnisse zeigten eine erhöhte Inzidenz von extrapyramidalen Symptomen, die bei 16,8 % der Patienten in der Lithium-Add-on-Gruppe und bei 6,6 % in der Placebo-Add-on-Gruppe beobachtet wurden. Dabei traten mehrheitlich Fälle von Tremor auf, die bei 15,6 % der Patienten in der Lithium-Add-on-Gruppe und bei 4,9 % in der Placebo-Add-on-Gruppe beobachtet wurden. Die Inzidenz von Somnolenz war in der Gruppe erhöht, die Quetiapin Retardtabletten zusammen mit Lithium als Add-on erhielten (12,7 %), im Vergleich zur Gruppe, die Quetiapin Retardtabletten zusammen mit Placebo als Add-on (5,5 %) erhielten. Weiterhin war der prozentuale Anteil von Patienten, bei denen am Ende der Behandlung eine Gewichtszunahme (> 7 %) festgestellt wurde, in der Lithium-Add-on-Gruppe (8,0 %) im Vergleich zu den Patienten in der Placebo-Add-on-Gruppe (4,7 %) erhöht.

Langzeitstudien zur Rückfallprävention hatten eine unverblindete Phase (über 4-36 Wochen), in der die Patienten mit Quetiapin behandelt wurden, gefolgt von einer verblindeten Phase, in der die Patienten auf Quetiapin oder Placebo randomisiert wurden. Bei Patienten unter Quetiapin betrug die mittlere Gewichtszunahme während der offenen Phase 2,56 kg, und bis zu Woche 48 der verblindeten Phase betrug die mittlere Gewichtszunahme 3,22 kg, verglichen mit dem Ausgangswert der unverblindeten Phase. Bei Patienten unter Placebo betrug die mittlere Gewichtszunahme während der offenen Phase 2,39 kg, und bis Woche 48 der verblindeten Phase betrug die mittlere Gewichtszunahme 0,89 kg im Vergleich zum Ausgangswert der unverblindeten Phase.

In placebokontrollierten Studien bei älteren Patienten mit Demenzassoziierter Psychose lag bei Patienten unter Gabe von Quetiapin die Auftrittshäufigkeit von zerebrovaskulären Nebenwirkungen pro 100 Patientenjahre nicht höher als bei Patienten unter Placebo.

In allen Placebo-kontrollierten Monotherapie-Kurzzeitstudien mit Patienten mit einem Ausgangswert von > 1,5*10⁹/l für neutrophile Granulozyten trat bei

1.9    % der Patienten, die mit Quetiapin behandelt wurden, wenigstens ein Ereignis mit einer Abnahme auf einen Wert kleiner als 1,5*10⁹/l für neutrophile Granulozyten auf, im Vergleich zu 1,3 % unter Placebo. Die Inzidenz für das Auftreten einer Abnahme auf einen Wert von > 0,5 bis

< 1,0x10⁹/l war bei Patienten, die mit Quetiapin behandelt wurden und bei Patienten unter Placebo gleich (0,2 %). In allen klinischen Studien (Placebokontrolliert, unverblindet, mit aktiver Vergleichssubstanz)mit Patienten mit einem Ausgangswert für neutrophile Granulozyten > 1,5*10⁹/l) lag die Inzidenz für das Auftreten von wenigstens einem Ereignis mit einer Abnahme der neutrophilen Granulozyten auf einen Wert kleiner 1,5x10⁹/l bei

2.9    % und auf einen Wert kleiner 0,5*10⁹/l bei 0,21 % bei Patienten unter Quetiapin-Behandlung.

Die Behandlung mit Quetiapin war von einer dosisabhängigen Senkung der Schilddrüsenhormonspiegel begleitet. Die Inzidenz für das Auftreten einer Abnahme des Thyreotropins TSH betrug 3,2 % für Quetiapin im Vergleich zu 2,7 % für Placebo. In diesen Studien war die Inzidenz für das Auftreten von reziproken, potenziell klinisch signifikanten Änderungen des T3 oder T4 und des Thyreotropins TSH selten. Die beobachteten Änderungen der Schilddrüsenhormonspiegel waren nicht assoziiert mit einer klinisch symptomatischen Hypothyreose. Die Verringerung des Gesamt- und freien T4 erreichte in den ersten 6 Wochen der Behandlung mit Quetiapin ihr Maximum, ohne dass es während der Langzeitbehandlung zu einer weiteren Abnahme kam. In ungefähr 2/3 aller Fälle waren die Veränderungen des Gesamt- und freien T4 nach Beendigung der Behandlung mit Quetiapin unabhängig von der Behandlungsdauer reversibel.

Katarakte/Linsentrübungen

In einer klinischen Prüfung zur Bewertung des kataraktogenen Potenzials von Quetiapin (200-800 mg/Tag) versus Risperidon (2-8 mg/Tag) bei Patienten mit Schizophrenie oder schizoaffektiver Störung lag nach mindestens 21 Monaten der Behandlung der Prozentsatz der Patienten mit erhöhtem Ausprägungsgrad einer Linsentrübung unter Quetiapin (4 %) nicht höher als im Vergleich zu Risperidon (10 %).

Kinder und Jugendliche

Klinische Wirksamkeit

Wirksamkeit und Sicherheit von Quetiapin wurden in einer 3-wöchigen placebokontrollierten Studie zur Behandlung der Manie untersucht (n=284 Patienten aus den USA, Alter 10-17 Jahre). Bei ungefähr 45 % der Patienten war zusätzlich ADHS diagnostiziert worden. Außerdem wurde eine 6-wöchige placebokontrollierte Studie zur Behandlung der Schizophrenie durchgeführt (n=222; Alter 13-17 Jahre).

In beiden Studien waren Patienten ausgeschlossen, die bekanntermaßen nicht auf Quetiapin ansprachen. Die Behandlung wurde mit 50 mg Quetiapin/Tag eingeleitet und ab dem 2. Tag auf 100 mg/Tag erhöht, gefolgt von einer Anpassung auf die jeweilige Zieldosis (Manie: 400-600 mg/Tag; Schizophrenie: 400-800 mg/Tag), jeweils in Schritten von 100 mg/Tag bei 2- oder 3-mal täglicher Verabreichung.

In der Studie zur Manie lag die Differenz der mittleren Veränderung gegenüber den Ausgangswerten im YMRS-Gesamtscore (Verum minus Placebo) bei -5,21 für Quetiapin 400 mg/Tag und -6,56 für Quetiapin 600 mg/Tag. Die jeweilige Responderrate (Verbesserung nach YMRS > 50 %) betrug 64 % für 400 mg Quetiapin/Tag, 58 % für 600 mg/Tag und 37 % im Placebo-Arm.

In der Studie zur Schizophrenie lag die Differenz der mittleren Veränderung gegenüber den Baseline-Werten im PANSS-Gesamtscore (Verum minus Placebo) bei -8,16 für Quetiapin 400 mg/Tag und -9,29 für Quetiapin 800 mg/Tag. Im Hinblick auf den Anteil der Patienten, die ein Ansprechen auf die Therapie erzielten, war bei Behandlung mit Quetiapin weder die niedrige Dosis (400 mg/Tag) noch die hohe Dosierung (800 mg/Tag) gegenüber Placebo überlegen, wobei das Ansprechen auf die Behandlung definiert war als Rückgang des PANSS-Gesamtscores um > 30 % relativ zum Ausgangswert. Sowohl bei der Manie als auch bei der Schizophrenie resultierten höhere Dosen in zahlenmäßig niedrigeren Raten des Ansprechens.

In einer dritten Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudie mit Quetiapin Retardtabletten als Monotherapie bei Kindern und Jugendlichen (10-17 Jahre) mit bipolarer Depression wurde die Wirksamkeit nicht belegt.

Es liegen für diese Altersgruppe keine Daten zur Aufrechterhaltung der Wirksamkeit oder zur Rezidivprophylaxe vor.

Klinische Sicherheit

In den oben beschriebenen pädiatrischen Kurzzeitstudien mit Quetiapin betrug die Häufigkeit von EPS im aktiven Arm versus Placebo 12,9 % versus 5,3 % in der Studie zu Schizophrenie, 3,6 % versus 1,1 % in der Studie zu bipolarer Manie und 1,1 % versus 0 % in der Studie zu bipolarer Depression. Die Häufigkeit der Gewichtszunahme von > 7 % gegenüber dem Basalwert des Körpergewichtes im aktiven Arm versus Placebo betrug 17 % versus 2,5 % in den Studien zu Schizophrenie und bipolarer Manie und 12,5 % versus 6 % in der Studie zu bipolarer Depression. Die Häufigkeit Suizid-bezogener Ereignisse betrug im aktiven Arm 1,4 % versus Placebo 1,3 % in der Studie zu Schizophrenie, 1,0 % versus 0 % in der Studie zu bipolarer Manie und 1,1 % versus 0 % in der Studie zu bipolarer Depression. Während der verlängerten Nachbeobachtungsphase der Studie zu bipolarer Depression traten zwei weitere Suizid-bezogene Ereignisse bei zwei Patienten auf, wobei einer der Patienten zur Zeit des Ereignisses mit Quetiapin behandelt worden ist.

Langzeitsicherheit

Zusätzliche Daten zur Sicherheit wurden in einer 26-wöchigen offenen Verlängerungsphase der Studien zur Akutbehandlung (n=380) erhoben, während der Quetiapin flexibel bei Tagesdosen zwischen 400 mg und 800 mg angewendet wurde. Bei Kindern und Jugendlichen wurde über eine Erhöhung des Blutdrucks berichtet. Appetitzunahme, extrapyramidale Symptome und Anstiege der Serumprolaktin-Werte wurden bei Kindern und Jugendlichen häufiger berichtet als bei Erwachsenen (siehe Abschnitte

4.4 und 4.8).

In Bezug auf die Gewichtszunahme war eine Zunahme um mindestens die Hälfte der Standardabweichung gegenüber dem Basalwert des Body Mass Index (BMI) das Maß für eine klinisch signifikante Veränderung, wobei die Gewichtszunahme auf normales Wachstum über einen längeren Zeitraum adjustiert wurde; 18,3 % der Patienten, die mindestens 26 Wochen lang mit Quetiapin behandelt wurden, erfüllten dieses Kriterium.

Resorption

Nach oraler Anwendung wird Quetiapin gut resorbiert. Ungefähr 6 Stunden nach Einnahme von Quetiapin Retardtabletten werden die Plasmahöchstkonzentrationen von Quetiapin und N-Desalkylquetiapin erreicht (t_max). Steady-State-Maximalwerte molarer Konzentrationen des aktiven Metaboliten N-Desalkylquetiapin liegen bei 35 % der für Quetiapin beobachteten Werte.

Die Pharmakokinetik von Quetiapin und N-Desalkylquetiapin ist linear und proportional zur Dosis für Dosen bis zu 800 mg, 1-mal täglich eingenommen. Die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) ist äquivalent, aber die maximale Plasmakonzentration (C_max) im Steady-State ist 13 % niedriger, wenn die tägliche Einmalgabe von Quetiapin Retardtabletten mit derselben Tagesgesamtdosis von 2-mal täglich angewendetem, schnell freisetzendem Quetiapinhemifumarat verglichen wird. Werden Quetiapin Retardtabletten mit Quetiapin Filmtabletten verglichen, so liegt die AUC des Metaboliten N-Desalkylquetiapin 18 % niedriger.

In einer Studie zur Untersuchung der Effekte von Nahrung auf die Bioverfügbarkeit von Quetiapin zeigte sich für Quetiapin Retardtabletten, dass eine stark fetthaltige Mahlzeit statistisch signifikante Erhöhungen von C_max und der AUC hervorrief, und zwar von ca. 50 % bzw. 20 %. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass der Effekt einer sehr fetthaltigen Mahlzeit auf das Arzneimittel auch größer sein kann. Im Gegensatz dazu zeigte eine leichte Mahlzeit keinen signifikanten Effekt auf C_max oder die AUC von Quetiapin. Es wird empfohlen, Quetiapin Retardtabletten 1-mal täglich, nicht zusammen mit einer Mahlzeit, einzunehmen.

Verteilung

Quetiapin wird zu circa 83 % an Plasmaproteine gebunden. Biotransformation

Quetiapin wird extensiv in der Leber metabolisiert. Nach der Gabe von radioaktiv markiertem Quetiapin werden weniger als 5 % der Ausgangssubstanz unverändert mit dem Urin oder den Fäzes ausgeschieden.

Mit /n-vitro-Untersuchungen wurde nachgewiesen, dass das Enzym CYP3A4 hauptsächlich für den Metabolismus von Quetiapin über das Cytochrom-P-450-System verantwortlich ist. N-Desalkylquetiapin wird primär über CYP3A4 gebildet und eliminiert.

Es wurde festgestellt, dass Quetiapin und einige seiner Metaboliten (einschließlich N-Desalkylquetiapin) schwache Hemmer der /n-vitro-Aktivität der menschlichen Cytochrome P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A4 sind. Eine Hemmung von CYP wurde /n vitro nur bei Konzentrationen beobachtet, die um ungefähr das 5-50-fache höher als diejenigen lagen, die bei einer Tagesdosis von 300-800 mg beim Menschen beobachtet

wurden. Angesichts dieser /n-vitro-Ergebnisse ist es unwahrscheinlich, dass die gleichzeitige Anwendung von Quetiapin mit anderen Arzneimitteln eine klinisch bedeutsame Hemmung des Cytochrom-P-450-vermittelten Metabolismus des anderen Präparats nach sich zieht. Tierexperimentelle Untersuchungen deuten darauf hin, dass Quetiapin Cytochrom-P-450-Enzyme induzieren kann. In einer speziellen Interaktionsstudie mit an einer Psychose erkrankten Patienten ist jedoch unter der Anwendung von Quetiapin kein Anstieg der Aktivität von Cytochrom-P450 festgestellt worden.

Elimination

Die Eliminationshalbwertszeiten betragen für Quetiapin annähernd 7 Stunden und für N-Desalkylquetiapin ca. 12 Stunden. Ungefähr 73 % der radioaktiv markierten Substanz wurden mit dem Urin ausgeschieden und 21 % mit den Fäzes, weniger als 5 % der Gesamtradioaktivität sind unveränderte Substanz. Die mittlere molare Dosisfraktion von freiem Quetiapin und dem aktiven menschlichen Plasmametaboliten N-Desalkylquetiapin beträgt < 5 % im ausgeschiedenen Urin.

Besondere Patientengruppen

Geschlecht

Bei Männern und Frauen bestehen keine Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Quetiapin.

Ältere Patienten

Die durchschnittliche Clearance von Quetiapin liegt bei älteren Menschen um 30-50 % unter derjenigen von Erwachsenen im Alter von 18-65 Jahren.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Die mittlere Plasma-Clearance von Quetiapin war bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min/1,73 m²) um etwa 25 % herabgesetzt, die individuellen Werte der Clearance bewegen sich jedoch innerhalb des Bereichs von gesunden Personen.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion Die mittlere Plasmaclearance von Quetiapin ist bei Personen mit eingeschränkter Leberfunktion (stabile alkoholbedingte Zirrhose) um annähernd 25 % reduziert. Nachdem Quetiapin extensiv in der Leber metabolisiert wird, kann bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ein erhöhter Plasmaspiegel erwartet werden, so dass bei ihnen eine Dosisanpassung erforderlich sein kann (siehe Abschnitt 4.2).

Kinder und Jugendliche

Bei 9 Kindern im Alter von 10-12 Jahren und bei 12 Jugendlichen unter Steady-State-Behandlung mit 400 mg Quetiapin wurden 2-mal täglich pharmakokinetische Daten erhoben. Im Steady-State lagen die dosisnormalisierten Plasmaspiegel der Stammverbindung Quetiapin bei Kindern und Jugendlichen (10-17 Jahre) generell ähnlich wie die bei Erwachsenen erhobenen Werte, auch wenn Cmax bei Kindern im oberen Bereich der bei Erwachsenen beobachteten Werte lag. Die AUC und C_max für den aktiven Metaboliten, N-Desalkylquetiapin, waren im Vergleich zu Erwachsenen höher, und zwar bei ungefähr 62 % bzw. 49 % bei Kindern (10-12 Jahre) und bei 28 % bzw. 14 % bei Jugendlichen (13-17 Jahre).

Bei Kindern und Jugendlichen ist für Quetiapin Retardtabletten keine Information verfügbar.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In einer Reihe von In-vitro- und In-vivo- Genotoxizitätsstudien ergaben sich keine Hinweise auf eine Genotoxizität. Im Tierversuch sind nach klinisch relevanter Exposition folgende Veränderungen festgestellt worden, die jedoch bisher nicht in klinischen Langzeituntersuchungen bestätigt worden sind:

In der Schilddrüse von Ratten wurden Pigmentablagerungen nachgewiesen, bei Cynomolgus-Affen wurden eine Hypertrophie follikulärer Schilddrüsenzellen, erniedrigte T₃-Plasmaspiegel und eine Verminderung der Hämoglobin-Konzentration sowie der Erythrozyten- und LeukozytenWerte beobachtet. Bei Hunden traten Linsentrübung und Katarakte auf. (Zu Katarakten/Linsentrübungen siehe Abschnitt 5.1.)

Unter Berücksichtigung dieser Befunde muss für den Patienten der Nutzen der Behandlung mit Quetiapin gegen die Risiken abgewogen werden.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat Hypromellose Natriumchlorid Povidon K 30

Mikrokristalline Cellulose, Siliciumdioxid-beschichtet Talkum

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Filmüberzug:

Poly(vinylalkohol)

Titandioxid (E 171)

Macrogol 3350 Talkum

Eisen(III)-oxid (E 172)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E 172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

30 Monate

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Weiße opake PVC/PVdC//Al-Blisterpackungen mit 10, 50 und 100 Retardtabletten.

Klinikpackungen mit 50 Retardtabletten

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7.    INHABER DER ZULASSUNG

1 A Pharma GmbH Keltenring 1 + 3 82041 Oberhaching Telefon 089/6138825 - 0 Telefax 089/6138825 - 65 E-Mail: medwiss@1apharma.com

8. ZULASSUNGSNUMMER

90896.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

02.06.2014/---

10. STAND DER INFORMATION

Juni 2014

Verschreibungspflichtig