Fachinformation

Quetiapin-Actavis 25 mg Filmtabletten Quetiapin-Actavis 50 mg Filmtabletten Quetiapin-Actavis 100 mg Filmtabletten Quetiapin-Actavis 150 mg Filmtabletten Quetiapin-Actavis 200 mg Filmtabletten Quetiapin-Actavis 300 mg Filmtabletten

1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

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2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Quetiapin-Actavis 25 mg

Jede Filmtablette enthält 25 mg Quetiapin (als Quetiapinhemifumarat). Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 5,3 mg Lactose.

Quetiapin-Actavis 50 mg

Jede Filmtablette enthält 50 mg Quetiapin (als Quetiapinhemifumarat). Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 10,6 mg Lactose.

Quetiapin-Actavis 100 mg

Jede Filmtablette enthält 100 mg Quetiapin (als Quetiapinhemifumarat). Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 21,2 mg Lactose.

Quetiapin-Actavis 150 mg

Jede Filmtablette enthält 150 mg Quetiapin (als Quetiapinhemifumarat). Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 31,7 mg Lactose.

Quetiapin-Actavis 200 mg

Jede Filmtablette enthält 200 mg Quetiapin (als Quetiapinhemifumarat). Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 42,3 mg Lactose.

Quetiapin-Actavis 300 mg

Jede Filmtablette enthält 300 mg Quetiapin (als Quetiapinhemifumarat). Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 63,5 mg Lactose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Quetiapin-Actavis 25 mg

Quetiapin-Actavis 25 mg Filmtabletten sind rund, 5,5 mm im Durchmesser, bikonvex, hellorange und mit der Prägung „Q“ auf einer Seite versehen.

Quetiapin-Actavis 50 mg

Quetiapin-Actavis 50 mg Filmtabletten sind rund, 7 mm im Durchmesser, bikonvex, weiß und mit der Prägung „Q“ auf einer Seite versehen.

Quetiapin-Actavis 100 mg

Quetiapin-Actavis 100 mg Filmtabletten sind rund, 8,5 mm im Durchmesser, bikonvex, gelb und mit der Prägung „Q“ auf einer Seite versehen.

Quetiapin-Actavis 150 mg

Quetiapin-Actavis 150 mg Filmtabletten sind oval, mit den Abmessungen 13,8 mm x 6,9 mm, bikonvex, blassgelb und mit der Prägung „Q“ auf einer Seite versehen.

Quetiapin-Actavis 200 mg

Quetiapin-Actavis 200 mg Filmtabletten sind oval, mit den Abmessungen 16 mm x 8,2 mm, bikonvex, weiß und mit der Prägung „Q“ auf einer Seite versehen.

Quetiapin-Actavis 300 mg

Quetiapin-Actavis 300 mg Filmtabletten sind oval, mit den Abmessungen 19 mm x 7,6 mm, bikonvex, weiß und mit der Prägung „Q“ auf der einen und 300 auf der anderen Seite versehen.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Quetiapin-Actavis ist zur Behandlung der Schizophrenie indiziert.

Quetiapin-Actavis ist zur Behandlung von bipolaren Störungen indiziert:

-    zur Behandlung von mäßigen bis schweren manischen Episoden bei bipolaren Störungen

-    zur Behandlung von schweren depressiven Episoden bei bipolaren Störungen

-    zur Prävention von Rückfällen bei Patienten mit bipolaren Störungen, deren manische oder depressive Episode auf Quetiapin angesprochen hat.

4.2    Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Es gibt für jede Indikation verschiedene Dosierungsschemata. Es muss daher sichergestellt werden, dass Patienten klare Informationen über die geeignete Dosierung für ihr Krankheitsbild erhalten.

Erwachsene

Zur Behandlung der Schizophrenie

Quetiapin-Actavis sollte zweimal täglich verabreicht werden. Die Tagesdosis für die ersten vier Behandlungstage ist: 50 mg Quetiapin (1. Tag), 100 mg Quetiapin (2. Tag), 200 mg Quetiapin (3. Tag) und 300 mg Quetiapin (4. Tag).

Nach dem 4. Tag sollte die Dosis bis zur üblichen wirksamen Dosis von 300 bis 450 mg Quetiapin pro Tag angepasst werden. Die Dosis kann je nach individuellem Ansprechen des Patienten und der Verträglichkeit zwischen 150 und 750 mg Quetiapin pro Tag liegen.

Zur Behandlung von mäßigen bis schweren manischen Episoden bei bipolaren Störungen Quetiapin-Actavis sollte zweimal täglich verabreicht werden. Die Tagesdosis für die ersten vier Behandlungstage ist: 100 mg (1. Tag), 200 mg (2. Tag), 300 mg (3. Tag) und 400 mg (4. Tag). Weitere Dosisanpassungen bis zu einer Tagesdosis von 800 mg Quetiapin am 6. Tag sollten in Schritten nicht größer als 200 mg Quetiapin pro Tag erfolgen.

Die Dosis kann je nach individuellem Ansprechen des Patienten und der Verträglichkeit zwischen 200 und 800 mg Quetiapin pro Tag liegen. Die üblich wirksame Dosis liegt zwischen 400 und 800 mg pro Tag.

Zur Behandlung depressiver Episoden bei bipolaren Störungen Quetiapin-Actavis sollte einmal täglich vor dem Schlafengehen verabreicht werden. Die Tagesdosis für die ersten vier Behandlungstage ist 50 mg Quetiapin (1. Tag), 100 mg Quetiapin (2. Tag), 200 mg Quetiapin (3. Tag) und 300 mg Quetiapin (4. Tag). Die empfohlene Tagesdosis ist 300 mg Quetiapin. In klinischen Studien wurde in der 600-mg-Gruppe im Vergleich zur 300-mg-Gruppe kein zusätzlicher Nutzen beobachtet (siehe Abschnitt 5.1). Einzelne Patienten können von einer 600-mg-Dosis profitieren. Dosierungen von mehr als 300 mg sollten durch Ärzte verordnet werden, die Erfahrung in der Behandlung von bipolaren Störungen haben. Klinische Studien haben gezeigt, dass bei einzelnen Patienten bei Bedenken zur Verträglichkeit eine Verminderung der Dosis auf ein Minimum von 200 mg in Betracht gezogen werden könnte.

Zur Prävention von Rückfällen bei bipolaren Störungen

Zur Prävention von Rückfällen von manischen, depressiven oder gemischten Episoden bei bipolaren Störungen sollten Patienten, die auf Quetiapin zur akuten Behandlung der bipolaren Störung angesprochen haben, die Behandlung mit gleicher Dosis fortsetzen. Die Dosis kann je nach individuellem Ansprechen des Patienten und der Verträglichkeit bei zweimal täglicher Gabe zwischen 300 und 800 mg Quetiapin täglich liegen. Es ist wichtig, dass die niedrigste wirksame Dosis zur Erhaltungstherapie angewendet wird.

Ältere Patienten

Bei der Behandlung älterer Patienten mit Quetiapin ist, wie bei anderen Antipsychotika und Antidepressiva, vor allem in der Anfangsphase Vorsicht geboten. Es kann erforderlich sein, die Dosisanpassung langsamer vorzunehmen und eine geringere therapeutische Tagesdosis zu wählen als bei jüngeren Patienten, je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit des einzelnen Patienten.

Die mittlere Plasmaclearance von Quetiapin war bei älteren Patienten um 30 - 50 % niedriger im Vergleich zu der jüngerer Patienten.

Wirksamkeit und Unbedenklichkeit wurden bei Patienten über 65 Jahren mit depressiven Episoden im Rahmen von bipolaren Störungen nicht untersucht.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Eine Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist nicht erforderlich. Eingeschränkte Leberfunktion

Quetiapin wird extensiv in der Leber metabolisiert. Daher sollte Quetiapin bei Patienten mit bekannten Leberfunktionsstörungen vor allem in der initialen Behandlungsphase mit Vorsicht angewendet werden.

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollte die Anfangsdosis 25 mg Quetiapin pro Tag betragen. Die Dosis kann schrittweise um 25 - 50 mg Quetiapin pro Tag bis zum Erreichen der wirksamen Dosis gesteigert werden, je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit des einzelnen Patienten.

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung von Quetiapin-Actavis bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wird nicht empfohlen, da keine Daten vorhanden sind, die die Anwendung in dieser Altersgruppe unterstützen. Die vorhandenen Ergebnisse aus placebokontrollierten Studien mit Quetiapin werden in den Abschnitten 4.4, 4.8, 5.1 und 5.2 dargestellt.

Art der Anwendung

Quetiapin-Actavis kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

4.3    Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Die gleichzeitige Anwendung von Cytochrom-P-450-3A4-Hemmern wie HIV-Proteasehemmer, Antimykotika vom Azoltyp, Erythromycin, Clarithromycin und Nefazodon ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5).

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Da Quetiapin mehrere Indikationen hat, sollte das Sicherheitsprofil in Bezug auf die Diagnose des einzelnen Patienten und die verabreichte Dosis berücksichtigt werden.

Kinder und Jugendliche (10 bis 17 Jahre)

Die Anwendung von Quetiapin-Actavis bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wird nicht empfohlen, da keine Daten vorhanden sind, die die Anwendung in dieser Altersgruppe unterstützen. Klinische Studien mit Quetiapin haben gezeigt, dass zusätzlich zu dem bei Erwachsenen ermittelten Sicherheitsprofil (siehe Abschnitt 4.8) bestimmte unerwünschte Ereignisse bei Kindern und Jugendlichen im Vergleich zu Erwachsenen mit einer größeren Häufigkeit auftreten (Appetitzunahme, erhöhtes Serumprolaktin und extrapyramidalmotorische Symptome). Es wurde zudem eine Nebenwirkung festgestellt, die sich in Studien mit Erwachsenen nicht gezeigt hat (Erhöhung des Blutdrucks). Bei Kindern und Jugendlichen wurden außerdem Veränderungen in Schilddrüsenfunktionstests beobachtet.

Zudem sind die langfristigen Auswirkungen der Behandlung mit Quetiapin auf das Wachstum und den Reifeprozess nicht über 26 Wochen hinaus untersucht worden. Die langfristigen Auswirkungen auf die kognitive Entwicklung sowie auf die Entwicklung des Verhaltens sind nicht bekannt.

In placebokontrollierten Studien mit Kindern und Jugendlichen, die mit Quetiapin behandelt wurden, kam es unter Quetiapin im Vergleich zu Placebo zu einem vermehrten Auftreten extrapyramidalmotorischer Symptome (EPS) bei Patienten, die aufgrund einer Schizophrenie oder einer bipolaren Manie behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8).

Suizid/Suizidgedanken oder klinische Verschlechterung

Depressionen sind mit einem erhöhten Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken, selbstschädigendem Verhalten und Suizid (Suizid-bezogene Ereignisse) verbunden. Dieses erhöhte Risiko besteht, bis es zu einer signifikanten Linderung der Symptome kommt. Da diese nicht unbedingt schon während der ersten Behandlungswochen auftritt, sollten die Patienten daher bis zum Eintritt einer Besserung engmaschig überwacht werden. Die bisherige klinische Erfahrung zeigt, dass das Suizidrisiko zu Beginn einer Behandlung ansteigen kann.

Zugleich müssen Ärzte das durch die bekannten, mit der behandelten Erkrankung verbundenen Risikofaktoren bedingte potenzielle Risiko für das Auftreten Suizid-bezogener Ereignisse nach

abrupter Beendigung der Behandlung mit Quetiapin in Betracht ziehen. Andere psychiatrische Erkrankungen, für die Quetiapin verschrieben wird, können ebenso mit einem erhöhten Risiko für Suizid-bezogene Ereignisse einhergehen. Außerdem können diese Erkrankungen zusammen mit einer depressiven Erkrankung (Episoden einer Major Depression) auftreten. Daher sollten bei Behandlung anderer psychiatrischer Erkrankungen die gleichen Vorsichtsmaßnahmen eingehalten werden wie bei der Behandlung von depressiven Erkrankungen.

Bei Patienten mit suizidalem Verhalten in der Anamnese oder solchen, die vor der Therapie ausgeprägte Suizidabsichten hatten, ist das Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken oder -versuchen erhöht. Sie sollten daher während der Behandlung besonders sorgfältig überwacht werden. Eine Meta-Analyse von Placebo-kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Antidepressiva bei Erwachsenen mit psychiatrischen Störungen zeigte für Patienten unter 25 Jahren, die Antidepressiva einnahmen, ein erhöhtes Risiko für suizidales Verhalten im Vergleich zu Placebo.

Die Arzneimitteltherapie sollte mit einer engmaschigen Überwachung der Patienten, vor allem der Patienten mit hohem Suizidrisiko, insbesondere zu Beginn der Behandlung und nach Dosisanpassungen einhergehen. Patienten (und deren Betreuer) sind auf die Notwendigkeit einer Überwachung hinsichtlich jeder klinischen Verschlechterung, des Auftretens von suizidalem Verhalten oder Suizidgedanken und ungewöhnlicher Verhaltensänderungen hinzuweisen. Sie sollten unverzüglich medizinischen Rat einholen, wenn derartige Symptome auftreten.

In Placebo-kontrollierten klinischen Kurzzeit-Studien an Patienten mit depressiven Episoden bei bipolaren Störungen wurde ein erhöhtes Risiko für Suizid-bezogene Ereignisse bei jungen erwachsenen Patienten (jünger als 25 Jahre), die mit Quetiapin behandelt wurden, im Vergleich zu den mit Placebo behandelten (3,0% vs. 0%) beobachtet.

Extrapyramidale Symptome

In Placebo-kontrollierten klinischen Studien mit erwachsenen Patienten wurde Quetiapin mit einem erhöhten Auftreten extrapyramidaler Symptome (EPS) im Vergleich zu Placebo bei Patienten, die aufgrund depressiver Episoden bei bipolaren Störungen behandelt wurden, in Zusammenhang gebracht (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Der Einsatz von Quetiapin wurde mit der Entwicklung einer Akathisie in Verbindung gebracht, charakterisiert durch eine subjektiv unangenehme oder belastende Unruhe und Bewegungsdrang, oft begleitet von einer Unfähigkeit still zu sitzen oder still zu stehen. Dies tritt am wahrscheinlichsten innerhalb der ersten Wochen der Behandlung auf. Bei Patienten, die diese Symptome entwickeln, kann eine Dosiserhöhung schädlich sein.

Spätdyskinesien

Wenn Anzeichen und Symptome einer Spätdyskinesie auftreten, sollte eine Dosisreduktion oder ein Absetzen von Quetiapin in Betracht gezogen werden. Die Symptome der Spätdyskinesie können sich verschlimmern oder sogar erst nach Absetzen der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Schläfrigkeit und Schwindel

Die Behandlung mit Quetiapin war mit Somnolenz und verwandten Symptomen wie Sedierung (siehe Abschnitt 4.8) assoziiert. In klinischen Prüfungen zur Behandlung von Patienten mit bipolaren Depressionen traten die Symptome normalerweise innerhalb der ersten 3 Behandlungstage auf und waren von leichter bis mittelschwerer Intensität. Patienten mit bipolarer Depression, die unter Somnolenz mit schwerer Intensität leiden, sollten häufiger kontrolliert werden, mindestens für die ersten zwei Wochen nach Auftreten der Somnolenz oder bis sich die Symptome bessern bzw. bis ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen wird.

Die Behandlung mit Quetiapin wurde mit orthostatischer Hypotonie und damit verbundenem Schwindel in Zusammenhang gebracht (siehe Abschnitt 4.8), die, wie auch die Schläfrigkeit, in der Regel während der ersten Dosistitrationsphase auftritt. Dies könnte das Vorkommen von Unfallverletzungen (Sturz) erhöhen, vor allem in der älteren Bevölkerung. Daher sollten Patienten angewiesen werden, vorsichtig zu sein, bis sie mit den möglichen Auswirkungen des Arzneimittels vertraut sind.

Herz-Kreislauf-System

Quetiapin-Actavis sollte mit Vorsicht bei Patienten mit bekannten kardiovaskulären oder zerebrovaskulären Erkrankungen oder anderen Störungen, die für Hypotonie anfällig machen, angewendet werden. Quetiapin kann vor allem während der initialen Dosistitrationsphase eine orthostatische Hypotonie auslösen und daher sollten eine Reduzierung der Dosis oder eine langsamere Dosisanpassung in Erwägung gezogen werden, wenn dies auftritt. Eine langsamere Dosistitration könnte bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen in Betracht gezogen werden.

Krampfanfälle

In kontrollierten klinischen Prüfungen gab es keinen Unterschied in der Inzidenz von Krampfanfällen zwischen mit Quetiapin oder mit Placebo behandelten Patienten. Es sind keine Daten vorhanden über die Häufigkeit von Anfällen bei Patienten mit Krampfanfällen in der Vorgeschichte. Bei der Behandlung von Patienten mit Krampfanfällen in der Vorgeschichte wird, wie bei anderen Antipsychotika auch, Vorsicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.8).

Malignes neuroleptisches Syndrom

Das maligne neuroleptische Syndrom ist mit der antipsychotischen Therapie einschließlich Quetiapin (siehe Abschnitt 4.8) in Zusammenhang gebracht worden. Zu den klinischen Anzeichen gehören Hyperthermie, Bewusstseinsveränderungen, Muskelrigidität, autonome Instabilität und ein Anstieg der CPK-Werte. In derartigen Fällen sollte Quetiapin abgesetzt und eine angemessene medizinische Behandlung eingeleitet werden.

Schwere Neutropenie

Über schwere Neutropenie (Wert für neutrophile Granulozyten < 0,5 x 10⁹/l) wurde gelegentlich im Rahmen von klinischen Studien mit Quetiapin berichtet. Die meisten Fälle von schwerer Neutropenie traten innerhalb der ersten Behandlungsmonate mit Quetiapin auf. Es gab keine ersichtliche Abhängigkeit von der Dosis.

In Anwendungsbeobachtungen nach Markteinführung gingen Leukopenie und/oder Neutropenie nach Beendigung der Therapie mit Quetiapin zurück. Mögliche Risikofaktoren für Neutropenie sind eine vorbestehende erniedrigte Anzahl weißer Blutzellen sowie Arzneimittel-induzierte Leukopenien und/oder Neutropenien in der Vorgeschichte. Die Behandlung mit Quetiapin sollte bei Patienten mit einem Wert für neutrophile Granulozyten < 1,0 x 10⁹/l abgebrochen werden. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Infektion hin beobachtet und der Wert der neutrophilen Granulozyten überwacht werden (bis der Wert über 1,5 x 10⁹/l liegt, siehe Abschnitt 5.1).

Die Möglichkeit einer Neutropenie sollte bei Patienten mit einer Infektion oder Fieber, insbesondere wenn keine offensichtlichen prädisponierenden Faktoren vorliegen, in Betracht gezogen und entsprechend klinisch behandelt werden.

Wechselwirkungen Siehe auch Abschnitt 4.5.

Die gleichzeitige Einnahme von Quetiapin zusammen mit stark Leberenzym-induzierenden Substanzen wie Carbamazepin oder Phenytoin führt zu einer erheblichen Abnahme der Quetiapin-Plasmakonzentration, was die Wirksamkeit der Behandlung mit Quetiapin beeinflussen kann. Bei Patienten, die mit Arzneimitteln behandelt werden, die Leberenzyme induzieren, sollte die Behandlung mit Quetiapin nur begonnen werden, wenn der behandelnde Arzt entscheidet, dass der mögliche Nutzen einer Behandlung mit Quetiapin größer ist als das Risiko des Absetzens des Leberenzym-induzierenen Arzneimittels. Es ist wichtig, dass jede Veränderung des Leberenzym-induzierenen Arzneimittels ausschleichend erfolgt und dieses Arzneimittel, falls erforderlich, durch eine nicht Leberenzym-induzierene Substanz (z. B. Natriumvalproat) ersetzt wird.

Gewicht

Gewichtszunahme bei Patienten, die mit Quetiapin behandelt wurden, ist berichtet worden, und sollte klinisch angemessen überwacht und behandelt werden in Übereinstimmung mit den gebräuchlichen Psychopharmaka-Richtlinien (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Hyperglykämie

Hyperglykämie und/oder Entwicklung oder Verschlechterung eines Diabetes, gelegentlich in Verbindung mit Ketoacidose oder Koma einschließlich einiger letaler Fälle, wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.8). In einigen Fällen wurde eine vorherige Zunahme des Körpergewichts berichtet, was ein prädisponierender Faktor sein kann. Eine geeignete ärztliche Überwachung in Übereinstimmung mit den gebräuchlichen Psychopharmaka-Richtlinien ist ratsam. Patienten, die mit antipsychotischen Wirkstoffen einschließlich Quetiapin behandelt werden, sollten auf Anzeichen und Symptome einer Hyperglykämie (wie Polydipsie, Polyurie, Polyphagie und Schwäche) und Patienten mit Diabetes mellitus oder mit Risikofaktoren für Diabetes mellitus regelmäßig auf eine Verschlechterung der Blutzuckereinstellung überwacht werden. Das Gewicht sollte regelmäßig kontrolliert werden.

Lipide

In klinischen Studien mit Quetiapin wurden Zunahmen der Triglyceride, des LDL- und Gesamtcholesterins und Abnahmen des HDL-Cholesterins beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Änderungen der Lipide sollten in angemessener Weise klinisch behandelt werden.

Risiko für den Stoffwechsel

Angesichts der beobachteten Änderungen des Gewichts, des Blutzuckerspiegels (siehe Hyperglykämie) und, wie in klinischen Studien festgestellt, der Lipide, kann es bei Patienten (einschließlich derjenigen mit normalen Ausgangswerten) zu einer Verschlechterungen ihres Stoffwechsel-Risikoprofils kommen, die in angemessener Weise klinisch behandelt werden sollten (siehe auch Abschnitt 4.8).

QT-Verlängerung

Weder in klinischen Studien noch bei Anwendung gemäß der Fachinformation war Quetiapin mit einer anhaltenden Verlängerung des absoluten QT-Intervalls verbunden. Nach Markteinführung wurden QT-Verlängerungen bei therapeutischen Quetiapindosen (siehe Abschnitt 4.8) und bei Überdosierung (siehe Abschnitt 4.9) berichtet.

Wie bei anderen Neuroleptika ist jedoch Vorsicht geboten, wenn Quetiapin bei Patienten mit Herz-Kreislauf Erkrankungen oder mit einer QT-Verlängerung in der Familienanamnese verordnet wird. Vorsicht ist auch geboten, wenn Quetiapin entweder mit Arzneimitteln verabreicht wird, die bekanntermaßen zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen oder zusammen mit Neuroleptika, insbesondere bei älteren Patienten, Patienten mit kongenitalem QT-Syndrom, schwerer Herzinsuffizienz, Hypertrophie des Herzens, Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie (siehe Abschnitt 4.5).

Absetzen

Akute Entzugssymptome wie Schlaflosigkeit, Übelkeit, Kopfschmerzen, Diarrhö, Erbrechen, Benommenheit und Gereiztheit wurden nach einem abrupten Absetzen von Quetiapin beschrieben. Eine ausschleichende Behandlung über einen Zeitraum von mindestens 1 bis 2 Wochen wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.8).

Ältere Patienten mit Demenz-assoziierter Psychose

Quetiapin ist nicht für die Behandlung von Demenz-assoziierter Psychose zugelassen.

Ein ca. 3-fach erhöhtes Risiko für zerebrovaskuläre Ereignisse wurde in randomisierten, Placebokontrollierten Studien bei der Demenz-Population mit einigen atypischen Antipsychotika beobachtet. Der Mechanismus, der zu dieser Risikoerhöhung führt, ist unbekannt. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass diese Wirkung auch bei der Anwendung anderer Antipsychotika oder bei anderen Patientengruppen auftritt. Quetiapin sollte daher bei Patienten mit Risikofaktoren für das Auftreten eines Schlaganfalls mit Vorsicht angewendet werden.

Eine Metaanalyse von atypischen Antipsychotika zeigte bei älteren Patienten mit einer Demenzassoziierten Psychose ein erhöhtes Risiko von Todesfällen im Vergleich zur Placebogruppe. Bei zwei Placebo-kontrollierten Quetiapin- Studien in der gleichen Patientenpopulation (n=710; mittleres Alter: 83; Range: 56-99) mit einer Studiendauer von 10 Wochen betrug die Anzahl der Todesfälle bei den mit Quetiapin behandelten Patienten 5,5 % im Vergleich zu 3,2 % bei der Placebogruppe. Die Patienten in diesen Studien starben an einer Vielzahl von Ursachen, die den Erwartungen für diese Population entsprechen. Diese Daten konnten keinen kausalen Zusammenhang zwischen einer Behandlung mit Quetiapin und den Todesfällen bei älteren dementen Patienten belegen.

Dysphagie

Unter Behandlung mit Quetiapin wurde über Dysphagie (siehe Abschnitt 4.8) berichtet. Quetiapin sollte bei Patienten, bei denen ein Risiko für eine Aspirationspneumonie besteht, mit Vorsicht angewendet werden.

Obstipation und Darmverschluss

Obstipation stellt einen Risikofaktor für Darmverschluss dar. Unter Behandlung mit Quetiapin wurde über Obstipation und Darmverschluss (siehe Abschnitt 4.8 Nebenwirkungen) berichtet. Dazu zählen auch tödliche Fälle bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für Darmverschluss, einschließlich Patienten, bei denen aufgrund mehrerer gleichzeitig angewendeter Arzneimittel die Darmmotilität herabgesetzt ist, und/oder bei denen keine Information über eine Obstipation vorliegt.

Venöse Thromboembolie (VTE)

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Antipsychotika sind Fälle von venösen Thromboembolien (VTE) berichtet worden. Da Patienten, die mit Antipsychotika behandelt werden, häufig erworbene Risikofaktoren für VTE aufweisen, sollten alle möglichen Risikofaktoren für VTE vor und während der Behandlung mit Quetiapin identifiziert und Präventivmaßnahmen ergriffen werden.

Pankreatitis

Pankreatitis wurde in klinischen Studien und während der Post-Marketing-Erfahrungen berichtet. Bei den Post-Marketing-Berichten, die zwar nicht in allen Fällen von Risikofaktoren begleitet wurden, hatten viele Patienten Faktoren, die bekanntermaßen mit Pankreatitis einhergehen wie erhöhte Triglyceride (siehe Abschnitt 4.4 Lipide), Gallensteine und Alkoholkonsum.

Zusätzliche Information

Die Daten zu Quetiapin in Kombination mit Divalproex oder Lithium bei akuten mäßigen bis schweren manischen Episoden sind begrenzt. Jedoch wurde die Kombinationstherapie gut vertragen (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1). Die Studiendaten zeigten einen additiven Effekt in der dritten Woche.

Lactose

Quetiapin-Actavis enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Da Quetiapin primär auf das Zentralnervensystem wirkt, sollte Quetiapin nur mit Vorsicht in Kombination mit anderen zentralwirksamen Arzneimitteln und Alkohol angewendet werden.

Der Metabolismus von Quetiapin erfolgt über das Cytochrom-P-450(CYP)-System, das vorrangig beteiligte Enzym ist CYP3A4. In einer Interaktionsstudie, die an gesunden Probanden durchgeführt wurde, bewirkte die gleichzeitige Anwendung von Quetiapin (Dosierung: 25 mg) und Ketoconazol, einem CYP3A4-Inhibitor, eine 5 - 8fache Zunahme der AUC von Quetiapin. Aufgrund dieser Ergebnisse ist die gleichzeitige Anwendung von Quetiapin zusammen mit CYP3A4-Inhibitoren kontraindiziert.

Außerdem wird empfohlen, keinen Grapefruitsaft während der Quetiapin-Behandlung zu konsumieren.

In einer Pharmakokinetikstudie, in der die Patienten mehrfach vor und während der Behandlung mit Carbamazepin (das als Leberenzym-induzierend bekannt ist) Quetiapin erhielten, führte die gleichzeitige Gabe von Carbamazepin zu einem signifikanten Anstieg der Quetiapinclearance. Dieser Anstieg der Clearance reduzierte die systemische Exposition gegenüber Quetiapin (gemessen anhand der AUC) auf durchschnittlich 13 % im Vergleich zur Exposition bei der Anwendung von Quetiapin allein; bei einigen Patienten wurde sogar ein noch stärkerer Effekt beobachtet. Infolge dieser Interaktion kann es zu erniedrigten Plasmakonzentrationen kommen, was die Wirksamkeit der Quetiapin-Behandlung beeinflussen kann.

Die gleichzeitige Anwendung von Quetiapin und Phenytoin (eine andere Substanz, die mikrosomale Enzyme induziert) verursachte einen Anstieg der Quetiapinclearance um ca. 450 %. Bei Patienten, die mit Arzneimitteln behandelt werden, die Leberenzyme induzieren, sollte die Behandlung mit Quetiapin nur erfolgen, wenn der behandelnde Arzt entscheidet, dass der mögliche Nutzen einer Behandlung mit Quetiapin größer ist als das Risiko des Absetzens des Leberenzym-induzierenden Arzneimittels. Es ist wichtig, dass jede Veränderung des Leberenzym-induzierenden Arzneimittels ausschleichend erfolgt und dieses Arzneimittel, falls erforderlich, durch eine nicht Leberenzym-induzierende Substanz (z. B. Natriumvalproat) ersetzt wird (siehe Abschnitt 4.4).

Bei gleichzeitiger Gabe der Antidepressiva Imipramin (das als CYP2D6-Hemmer bekannt ist) oder Fluoxetin (das als CYP3A4- und CYP2D6-Hemmer bekannt ist) war die Pharmakokinetik von Quetiapin nicht signifikant verändert.

Die Pharmakokinetik von Quetiapin war bei der gleichzeitigen Gabe der Antipsychotika Risperidon und Haloperidol nicht signifikant verändert. Die gleichzeitige Anwendung von Quetiapin und Thioridazin führte zu einem Anstieg der Quetiapinclearance um ca. 70 %.

Nach gleichzeitiger Gabe von Cimetidin war die Pharmakokinetik von Quetiapin nicht verändert. Die Pharmakokinetik von Lithium wurde bei gleichzeitiger Gabe von Quetiapin nicht verändert.

In einer 6-wöchigen, randomisierten Studie mit Lithium und Seroquel Prolong versus Placebo und Seroquel Prolong bei erwachsenen Patienten mit akuter Manie wurde in der Lithium-Add-on-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Add-on-Gruppe eine erhöhte Inzidenz von extrapyramidal assoziierten Ereignissen (insbesondere Tremor), Somnolenz und Gewichtszunahme beobachtet (siehe Abschnitt 5.1).

Die Pharmakokinetik von Natrium-Valproat und Quetiapin wurde bei gleichzeitiger Gabe nicht in klinisch relevantem Ausmaß verändert. Eine retrospektive Studie an Kindern und Jugendlichen, die Valproat, Quetiapin oder beides erhielten, zeigte eine höhere Inzidenz von Leukopenie und Neutropenie in der Kombinations- Gruppe im Vergleich zu den Monotherapie-Gruppen.

Studien zu Wechselwirkungen mit allgemein verwendeten Arzneimitteln zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen wurden nicht durchgeführt.

Vorsicht ist geboten, wenn Quetiapin gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet wird, die Elektrolytstörungen verursachen oder das QT-Intervall verlängern.

Es gibt Berichte über falsch positive Ergebnisse beim Nachweis von Methadon und trizyklischen Antidepressiva mittels enzymatischer Immunoassays bei Patienten, die Quetiapin eingenommen haben. Eine Bestätigung der fraglichen Ergebnisse aus den Screenings mit Immunoassays durch eine angemessene chromatographische Methode wird empfohlen.

4.6    Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Quetiapin in der Schwangerschaft beim Menschen sind noch nicht belegt. Tierexperimentelle Untersuchungen ergaben bisher keine Hinweise auf schädigende Wirkungen, wobei mögliche Wirkungen auf das fötale Auge nicht untersucht wurden. Quetiapin sollte daher in der Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn der Nutzen die möglichen Risiken rechtfertigt. Neonatale Entzugssymptome wurden nach Schwangerschaften, in denen Quetiapin angewendet wurde, beobachtet.

Neugeborene, die während des dritten Trimenons der Schwangerschaft gegenüber Antipsychotika (einschließlich Quetiapin) exponiert sind, sind durch Nebenwirkungen einschließlich extrapyramidaler Symptome und/oder Entzugserscheinungen gefährdet, deren Schwere und Dauer nach der Entbindung variieren können.

Es gab Berichte über Agitiertheit, erhöhten oder erniedrigten Muskeltonus, Tremor,

Somnolenz, Atemnot oder Störungen bei der Nahrungsaufnahme. Dementsprechend sollten Neugeborene sorgfältig überwacht werden.

Stillzeit

Es gibt Berichte über die Ausscheidung von Quetiapin in die menschliche Muttermilch, aber der Grad der Ausscheidung war nicht konsistent. Frauen, die stillen, sollte daher empfohlen werden, das Stillen während der Einnahme von Quetiapin zu vermeiden.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

In Anbetracht seiner Wirkungen auf das zentrale Nervensystem kann Quetiapin Tätigkeiten, die geistige Wachsamkeit erfordern, beeinträchtigen. Daher sollte Patienten vom Führen eines Fahrzeugs oder dem Bedienen von Maschinen abgeraten werden, bis ihr individuelles Ansprechen auf das Präparat bekannt ist.

4.8    Nebenwirkungen

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen mit Quetiapin (> 10 %) sind Somnolenz, Schwindel, Kopfschmerzen, Mundtrockenheit, Absetzsymptome (beim Beenden der Behandlung), Erhöhung der Serumtriglyceridspiegel, Erhöhung des Gesamtcholesterins (überwiegend LDL-Cholesterin), Abnahme des HDL-Cholesterins, Gewichtszunahme, verringerter Hämoglobinwert und extrapyramidale Symptome.

Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen in Zusammenhang mit einer Quetiapin-Therapie werden im Folgenden entsprechend dem vom Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS III Arbeitsgruppe 1995) empfohlenen Format tabellarisch dargestellt.

Bei der Bewertung der unten aufgeführten Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zu Grunde gelegt:

Sehr häufig (> 1/10)

Häufig (> 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich:    Hypersensibilität (einschließlich allergischer Hautreaktionen)

Sehr selten:    Anaphylaktische Reaktionen⁶

Endokrine Erkrankungen

Häufig:    Hyperprolaktinämie¹⁶, Abnahme des Gesamt-T₄-Spiegels²⁵, Abnahme des freien

T₄²⁵, Abnahme des Gesamt-T₃-Spiegels²⁵, Anstieg des TSH²⁵ Gelegentlich: Abnahme des freien T₃ , Hypothyreodismus Sehr selten: Syndrom der inadäquaten Sekretion des antidiuretischen Hormons

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

1131

Sehr häufig: Anstieg der Serum-Trigyceridspiegel ^, , Anstieg des Gesamtcholesterins (vorwiegend LDL-Cholesterol)^{12, 31}, Abnahme des HDL-Cholesterol^{18, 31},

9, 31

Gewichtszunahme ^,

7, 31

Häufig:    Gesteigerter Appetit, erhöhte Blutzuckerspiegel bis zu Hyperglykämie ^,

Gelegentlich: Hyponatriämie²⁰, Diabetes mellitus^1, 8 6

30

Selten:    Metabolisches Syndrom

Psychiatrische Erkrankungen

21

Häufig:    Abnormale Träume und Albträume, Suizidgedanken und suizidales Verhalten

Selten:    Somnambulismus und verwandte Reaktionen wie Reden im Schlaf und

schlafbezogene Essstörung

Erkrankungen des Nervensystems

4 17    2 17    1

Sehr häufig: Benommenheit^, , Somnolenz ^, , Kopfschmerzen, Extrapyramidale Symptome ^,

Häufig:    Dysarthrie

11 Gelegentlich: Krampfanfälle , Syndrom der unruhigen Beine (Restless Legs Syndrom) ,

Spätdyskinesie^{1, 6}, Synkope^4,17

Herzerkrankungen

Häufig:    Tachykardie⁴, Palpitationen²⁴

Gelegentlich: QT-Verlängerung^{1, 13, 19}, Bradykardie³³

Augenerkrankungen

Häufig:    Verschwommenes Sehen

Gefäßerkrankungen

4 17

Häufig:    Orthostatische Hypotension    ^,

Selten:    Venöse Thromboembolien^{1 2}

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Häufig:    Dyspnoe²⁴

Gelegentlich:    Rhinitis,

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig:    Mundtrockenheit

Häufig:    Obstipation, Dyspepsie, Erbrechen²⁶

Gelegentlich:    Dysphagie⁸

Selten:    Pankreatitis¹, Darmverschluss/Ileus

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig:    Anstieg der Serum-Alanin -Aminotransferase (ALT)³, Anstieg der Gamma-GT-

Spiegel⁴

Gelegentlich: Erhöhung der Serum-Aspart-Ataminotransferasen (AST)³ Selten:    Gelbsucht⁶, Hepatitis

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr selten:    Angioödeme⁶, Stevens-Johnson-Syndrom⁶

Nicht bekannt: Toxische epidermale Nekrolyse, Erythema multiforme

Sklelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Sehr selten: Rhabdomyolyse

Erkrankungen der Nieren und Harnwege Gelegentlich: Harnretention

Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen

32

Nicht bekannt: Arzneimittelentzugssyndrom des Neugeborenen

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Gelegentlich: Sexuelle Dysfunktion

Selten:    Priapismus, Galaktorrhoe, Brustschwellungen, Menstruationsstörungen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

1 10

Sehr häufig: Entzugssymptome (beim Beenden der Behandlung) ^,

Häufig:    Milde Asthenie, periphere Ödeme, Gereiztheit, Fieber

Selten:    Malignes neuroleptisches Syndrom¹, Hypothermie

Untersuchungen

15

Selten:    Erhöhung der Blutkreatinphosphokinase

Behandlung) der Serumtransaminasen ALT (GPT) und AST (GOT) oder des Gamma-GT-Spiegels beobachtet. Dieser Anstieg war gewöhnlich bei fortgesetzter Quetiapin-Behandlung reversibel.

⁽⁴⁾    Wie andere Antipsychotika, die die alpha-1-adrenergen Rezeptoren blockieren, kann Quetiapin besonders während der initialen Dosisanpassung (siehe Abschnitt 4.4) häufig eine orthostatische Hypotonie auslösen, die mit Schwindelgefühl, Tachykardie und bei einigen Patienten mit Synkopen einhergeht.

⁽⁵⁾    Verschlechterung eines bestehenden Diabetes wurde sehr selten berichtet.

⁽⁶⁾    Berechungsgrundlage der Häufigkeit dieser unerwünschten Ereignisse ist die „post-marketing“-Datenbank.

⁽⁷⁾    Nüchtern-Blutzuckerspiegel > 126 mg/dl (> 7,0 mmol/l) oder ein nicht-nüchternBlutzuckerspiegel > 200 mg/dl (> 11,1 mmol/l) in mindestens einem Fall

⁽⁸⁾    Eine Erhöhung der Dysphagie-Rate unter Quetiapin-Actavis im Vergleich zu Placebo wurde nur in klinischen Studien zur bipolaren Depression beobachtet.

⁽⁹⁾    Basierend auf einer > 7 %igen Erhöhung des Körpergewichts bezogen auf den Ausgangswert zu Therapiebeginn. Tritt vorwiegend in den ersten Behandlungswochen bei Erwachsenen auf.

⁽¹⁰⁾    In akut Placebo-kontrollierten Monotherapiestudien mit Bewertung von Symptomen bei Therapiebeendigung, wurden die folgenden Entzugssymptome am häufigsten beobachtet: Schlaflosigkeit, Übelkeit, Kopfschmerzen, Diarrhö, Erbrechen, Schwindel und Gereiztheit. Die Inzidenz dieser Reaktionen hat 1 Woche nach Behandlungsende signifikant nachgelassen.

⁽¹¹⁾    Triglyceride > 200 mg/dl (> 2,258 mmol/l) (Patienten > 18 Jahre) oder > 150 mg/dl (> 1,694 mmol/l) (Patienten <18 Jahre) bei mindestens einem Ereignis.

⁽¹²⁾    Cholesterin > 240 mg/dl (> 6,2064 mmol/l) (Patienten > 18 Jahre) oder > 200 mg/dl (> 5,172 mmol/l) (Patienten <18 Jahre) bei mindestens einem Ereignis. Eine Erhöhung des LDL-Cholesterins um > 30 mg/dl (> 0,769 mmol/l) wurde sehr häufig beobachtet. Bei Patienten mit dieser Erhöhung betrug die Änderung im Mittel 41,7 mg/dl (> 1,07 mmol/l).

⁽¹³⁾    Siehe unten.

⁽¹⁴⁾    Blutplättchen <100 x 10⁹/l bei wenigstens einem Ereignis.

⁽¹⁵⁾    Basierend auf Nebenwirkungsberichten aus klinischen Studien über eine Erhöhung der Blutkreatinphosphokinase, die nicht mit einem malignen neuroleptischen Syndrom in Verbindung gebracht wurde.

⁽¹⁶⁾    Prolaktinspiegel (Patienten > 18 Jahre): > 20 Mikrogramm/l (> 869,56 pmol/l) bei Männern; > 30 Mikrogramm/l (> 1304,34 pmol/l) bei Frauen zu irgendeiner Zeit.

⁽¹⁷⁾    Kann zu Stürzen führen.

⁽¹⁸⁾    HDL-Cholesterin: < 40 mg/dl (1,025 mmol/l) bei Männern; < 50 mg/dl (1,282 mmol/l) bei Frauen bei mindestens einer Messung.

⁽¹⁹⁾    Inzidenz von Patienten mit einer QTc-Verlängerung von < 450 ms zu > 450 ms und einer Erhöhung um > 30 ms: In Placebo-kontrollierten Studien mit Quetiapin waren die mittlere Änderung der QTc-Zeit und die Inzidenz von Patienten mit einer Verlängerung auf einen klinisch relevanten Wert unter Quetiapin und Placebo ähnlich.

⁽²⁰⁾    In mindestens einem Fall Veränderung von >132 mmol/l auf < 132 mmol/l

⁽²¹⁾    Fälle von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten während der Behandlung mit Quetiapin oder kurz nach Absetzen der Therapie wurden berichtet (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

⁽²²⁾    Siehe Abschnitt 5.1

⁽²³⁾    Bei 11 % aller in klinischen Studien (einschließlich der Studien mit der Möglichkeit einer offenen Anschlussbehandlung „open label extension“) mit Quetiapin behandelten Patienten wurde zu mindestens einem Meßzeitpunkt eine Abnahme des Hämoglobins auf <13 g/dl (8,07 mmol/l) bei Männern und auf <12 g/dl (7,45 mmol/l) bei Frauen beobachtet. Bei diesen Patienten betrug die zu den verschiedenen Meßzeitpunkten bestimmte mittlere Abnahme des Hämoglobins maximal 1,50 g/dl.

⁽²⁴⁾    Diese Berichte traten oft in Zusammenhang mit Tachykardie, Schwindel, orthostatischer Hypotonie und / oder einer kardialen Grunderkrankung / Atemwegserkrankung auf.

⁽²⁵⁾    basierend auf Verschiebungen vom normalen Ausgangswert auf potentiell klinisch relevante Werte zu jeder Zeit nach Baseline in allen Studien. Verschiebungen in Gesamt-T₄, freiem T₄, Gesamt-T₃ und freiem T₃ sind definiert als <0,8 x LLN (pmol/l) und die Verschiebung des TSH-Wert als > 5 mIU/l zu jeder Zeit.

⁽²⁶⁾    basierend auf der erhöhten Rate von Erbrechen bei älteren Patienten (> 65 Jahre).

⁽²⁷⁾    basierend auf Änderung der neutrophilen Granulozyten von > 1,5 x 10⁹/l als Ausgangswert auf < 0,5 x 10⁹/l zu den verschiedenen Messzeitpunkten während der Behandlung und basierend auf Patienten mit schwerer Neutropenie (< 0,5 x 10⁹/l) und Infektion während aller klinischer Studien mit Quetiapin (siehe Abschnitt 4.4). .

⁽²⁸⁾    basierend auf Verschiebungen vom normalen Ausgangswert auf potentiell klinisch relevante Werte zu jeder Zeit nach Baseline in allen Studien. Verschiebungen der Eosinophilen sind definiert als > 1 x 10⁹ Zellen/l zu jeder Zeit.

⁽²⁹⁾    Basierend auf allen Änderungen von einem normalen Ausgangswert zu einem potenziell klinisch relevanten Wert, die zu den verschiedenen Messzeitpunkten nach Bestimmung des Ausgangswertes in allen Studien beobachtet wurden. Änderungen der Leukozyten sind zu allen Zeitpunkten definiert als < 3 x 10⁹ Zellen/l.

⁽³⁰⁾    basierend auf Nebenwirkungsmeldungen eines metabolischen Syndroms aus allen klinischen Studien mit Quetiapin.

⁽³¹⁾    Bei einigen Patienten wurde eine Verschlechterung von mehr als einer der metabolischen Faktoren Gewicht, Blutzucker und Lipide in klinischen Studien beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

⁽³²⁾    Siehe Abschnitt 4.6.

⁽³³⁾    Kann zu oder kurz nach Beginn der Behandlung auftreten und mit Hypotonie und / oder Synkope assoziiert sein. Die Häufigkeit basiert auf Nebenwirkungsmeldungen von Bradykardien und damit zusammenhängenden Ereignissen aus allen klinischen Studien mit Quetiapin.

Es wurde über Fälle von Verlängerungen des QT-Intervalls, ventrikulären Arrhythmien, plötzlichen Todesfällen ungeklärter Ursache, Herzstillstand und Torsade de pointes unter der Einnahme von Neuroleptika berichtet. Sie gelten als Klasseneffekt.

Kinder und Jugendliche (10 bis 17 Jahre)

Bei Kindern und Jugendlichen sollte mit den gleichen Nebenwirkungen wie bei Erwachsenen gerechnet werden. Im Folgenden sind die Nebenwirkungen zusammengestellt, die bei Kindern und Jugendlichen (10 - 17 Jahre) in einer höheren Häufigkeitskategorie auftreten als bei Erwachsenen bzw. die bei Erwachsenen nicht festgestellt wurden.

Tabelle 2: Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen in Zusammenhang mit einer Quetiapin-Therapie, die in einer höheren Häufigkeitskategorie auftreten als bei Erwachsenen bzw. die bei Erwachsenen nicht festgestellt wurden

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: Sehr häufig (> 1/10)

Häufig (> 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (> 1/1000 bis < 1/100)

Selten (> 1/10 000 bis < 1/1000)

Sehr selten (< 1/10 000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Endokrine Erkrankungen

Sehr häufig: Erhöhte Prolaktinwerte¹

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Sehr häufig: Appetitzunahme

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: extrapyramidale Symptome^{3, 4} Häufig:    Synkope

Gefäßerkrankungen

Sehr häufig:    Erhöhter Blutdruck²

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Häufig:    Rhinitis

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig:    Erbrechen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig:    Reizbarkeit³

⁽¹⁾    Prolaktinspiegel (Patienten < 18 Jahre): >20 Mikrogramm/l (>869,56 pmol/l) Männer; >26 Mikrogramm/l (>1130,428 pmol/l) Frauen zu irgendeiner Zeit. Bei weniger als 1 % der Patienten kam es zu einem Anstieg des Prolaktinspiegels auf >100 Mikrogramm/l.

⁽²⁾    Grundlage hierfür sind Veränderungen auf Werte oberhalb einer klinisch signifikanten Schwelle (nach Kriterien des National Institute of Health) oder eine Zunahme um >20mm Hg beim systolischen bzw. >10 mm Hg beim diastolischen Blutdruck, gemessen zu irgendeinem Zeitpunkt in zwei placebokontrollierten Akutstudien (3-6 Wochen) mit Kindern und Jugendlichen.

⁽³⁾    Anmerkung: Die Häufigkeit stimmt mit der bei Erwachsenen beobachteten überein, aber kann bei Kindern und Jugendlichen im Vergleich zu Erwachsenen mit unterschiedlichen klinischen Folgen einhergehen.

⁽⁴⁾    Siehe Abschnitt 5.1.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger- Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Im Allgemeinen bestand die Symptomatik in einer Verstärkung der bekannten pharmakologischen Wirkungen der Substanz, d. h. Benommenheit und Sedierung, Tachykardie und Hypotonie.

Überdosierungen können zu Verlängerung des QT-Intervalls, Krampfanfällen, Status epilepticus, Rhabdomyolyse, Atemdepression, Harnretention, Verwirrtheit, Delirium und/oder Agitiertheit, Koma und Tod führen. Patienten mit vorhandenen schweren Herz-Kreislauf-Erkrankungen können ein erhöhtes Risiko für die Überdosierungserscheinungen aufweisen (siehe Abschnitt 4.4, Herz-Kreislauf-System).

Behandlung einer Überdosierung

Es gibt kein spezifisches Antidot gegen Quetiapin. In schwerwiegenden Fällen sollte die Möglichkeit der Beteiligung mehrerer Arzneimittel überprüft werden. Intensivmedizinische Maßnahmen werden empfohlen, dazu gehören das Öffnen und Freihalten der Atemwege, die Sicherstellung adäquater Sauerstoffversorgung und Ventilation sowie Überwachung und Unterstützung des kardiovaskulären Systems.

Veröffentlichter Literatur zufolge können Patienten mit Delirium und Agitiertheit und einem eindeutigen anticholinergen Syndrom (unter kontinuierlicher EKG-Überwachung) mit 1-2 mg Physostigmin behandelt werden. Als Standardtherapie wird diese Behandlung aufgrund des potenziell negativen Effektes von Physostigmin auf die Erregungsleitung des Herzens nicht empfohlen. Eine Behandlung mit Physostigmin kann in Betracht gezogen werden, wenn es keine Abweichungen im EKG gibt. Physostigmin darf nicht im Falle von Herzrhythmusstörungen, Herzblock jeglichen Grades oder QRS-Erweiterung angewendet werden.

Obwohl es keine Untersuchungen zur Verhinderung der Resorption der Überdosis gibt, kann eine Magenspülung in Fällen einer schweren Vergiftung angezeigt sein und sollte, wenn möglich, innerhalb einer Stunde nach Einnahme erfolgen. Die Gabe von Aktivkohle sollte erwogen werden.

In Fällen von Quetiapin-Überdosierung sollte refraktorische Hypotonie mit geeigneten Maßnahmen wie intravenöse Flüssigkeitszufuhr und / oder Sympathomimetika behandelt werden. Adrenalin und Dopamin sollten vermieden werden, da beta Stimulation die Hypotonie in Zusammenhang mit einer Quetiapin-induzierten alpha-Blockade verschlechtern kann.

Eine enge medizinische Überwachung sollte bis zur Erholung des Patienten fortgesetzt werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antipsychotika ATC-Code: N05A H04

Wirkmechanismus

Quetiapin ist eine atypische antipsychotisch wirksame Substanz. Quetiapin und der aktive menschliche Plasmametabolit Norquetiapin interagieren mit einem breiten Spektrum von Neurotransmitterrezeptoren. Quetiapin und Norquetiapin besitzen Affinität zu zerebralen serotonergen (5HT₂)- und dopaminergen D₁- und D₂-Rezeptoren. Es wird angenommen, dass diese Kombination eines Rezeptorantagonismus mit höherer Selektivität für 5HT₂- verglichen mit D₂-Rezeptoren für die klinischen antipsychotischen Eigenschaften und das gering ausgeprägte extrapyramidalmotorische Nebenwirkungsprofil von Quetiapin mitverantwortlich ist. Zusätzlich besitzt Norquetiapin eine hohe Affinität zu dem Norepinephrin-Transporter (NET). Quetiapin und Norquetiapin haben auch eine hohe Affinität zu histaminergen und alpha-1-adrenergen Rezeptoren und eine weniger ausgeprägte Affinität zu alpha-2-adrenergen- serotonergen 5HT_1A- Rezeptoren. Quetiapin hat keine nennenswerte Affinität zu muscarinischen Acetylcholin- oder Benzodiazepinrezeptoren.

Pharmakodynamische Effekte

In Tests zur Untersuchung des antipsychotischen Potenzials, wie z. B. im konditionierten Vermeidungstest, ist Quetiapin wirksam. Es blockiert auch die Wirkung von Dopaminagonisten, gemessen durch Verhaltensbeobachtung oder elektrophysiologisch, und erhöht die Konzentration von Dopaminmetaboliten, ein neurochemischer Index für eine D₂-Rezeptorblockade.

In präklinischen Prüfungen, die Schlüsse auf extrapyramidalmotorische Nebenwirkungen ziehen lassen, unterscheidet sich Quetiapin von Standard-Antipsychotika und weist ein atypisches Profil auf. Quetiapin führt nach chronischer Gabe nicht zu D2-Rezeptorüberempfindlichkeit. Bei Dosen, die eine effektive D₂-Rezeptorblockade bewirken, ruft Quetiapin nur eine schwach ausgeprägte Katalepsie hervor. Nach chronischer Anwendung zeigt Quetiapin Selektivität für das limbische System, indem es eine Depolarisationsblockade der mesolimbischen, nicht aber der nigrostriatalen dopaminhaltigen Neuronen hervorruft. Bei Cebusaffen, mit oder ohne Haloperidol-Sensibilisierung, wirkt

Quetiapin nach akuter und chronischer Gabe nur minimal dystonieauslösend (siehe Abschnitt 4.8).

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit Schizophrenie

In drei Placebo-kontrollierten Studien mit schizophrenen Patienten gab es bei unterschiedlichen Quetiapindosen in Bezug auf die Inzidenz von extrapyramidalmotorischen Nebenwirkungen oder die zusätzliche Anwendung von Anticholinergika keine Unterschiede zwischen den Quetiapin- und Placebogruppen. In einer Placebo-kontrollierten Studie, in der fixe Dosen zwischen 75 und 750 mg Quetiapin pro Tag angewendet wurden, gab es keine Hinweise auf ein vermehrtes Auftreten extrapyramidalmotorischer Nebenwirkungen oder eine Zunahme an gleichzeitig verabreichten Anticholinergika. Die Wirksamkeit der Langzeitbehandlung von Quetiapin zur Prävention von Rückfällen bei Schizophrenie wurde nicht in klinischen Blindstudien überprüft. In offenen Studien mit schizophrenen Patienten blieb die Wirksamkeit von Quetiapin bei Patienten, die anfänglich auf die Therapie angesprochen hatten, bei der Fortsetzung der Therapie erhalten, was auf eine Wirksamkeit der Langzeitbehandlung hindeutet.

Bipolare Störung

In vier Placebo-kontrollierten klinischen Studien, je zwei in der Monotherapie und in der Kombinationstherapie mit Lithium oder Valproat-Seminatrium, wurde die Verabreichung von Quetiapin in Tagesdosen bis zu 800 mg für die Behandlung von mäßigen bis schweren manischen Episoden ausgewertet. Dabei traten keine Unterschiede zwischen der mit Quetiapin und der mit Placebo behandelten Gruppe bezüglich der Häufigkeit von extrapyramidalmotorischen Symptomen oder dem zusätzlichen Gebrauch von Anticholinergika auf.

In zwei Monotherapie-Studien zur Behandlung von mittelschweren bis schweren manischen Episoden zeigte Quetiapin nach 3 und 12 Wochen im Vergleich zu Placebo eine höhere Wirksamkeit bei der Reduktion von manischen Symptomen. Bisher liegen keine Ergebnisse aus Langzeitstudien zur Wirksamkeit von Quetiapin bei der Prävention nachfolgender manischer oder depressiver Episoden vor. Die Studiendaten zu Quetiapin in Kombination mit Natriumvalproat oder Lithium bei mäßigen bis schweren manischen Episoden nach 3 und nach 6 Wochen sind begrenzt; jedoch wurde die Kombinationstherapie gut vertragen. Die Studiendaten zeigten eine additive Wirkung in der dritten Behandlungswoche. In einer zweiten Studie zeigte sich in der sechsten Behandlungswoche keine additive Wirkung.

Die durchschnittliche Quetiapindosis bei Respondern in der letzten Behandlungswoche betrug annähernd 600 mg pro Tag; annähernd 85 % der Responder lagen zwischen 400 mg und 800 mg täglich.

In vier weiteren 8-wöchigen klinischen Studien bei Patienten mit mäßigen bis schweren depressiven Episoden im Rahmen bipolarer Störungen des Typs I oder II war eine Behandlung mit Quetiapin-Filmtabletten in einer Dosierung von 300 mg und 600 mg der Behandlung mit Placebo signifikant überlegen. Bei den relevanten Ergebnisgrößen zeigten sich im Mittel Verbesserungen der Werte auf der MADRS Skala und der Ansprechrate (definiert als mindestens 50 % Verbesserung im MADRS Gesamtwert bezogen auf den Ausgangswert). Zwischen Patienten, die mit 300 mg und Patienten, die mit 600 mg Quetiapin-Filmtabletten behandelt wurden, zeigte sich kein Unterschied in der Höhe des Effekts.

In der Fortsetzungsphase zweier dieser Studien wurde gezeigt, dass eine Langzeitbehandlung von Patienten, die auf 300 mg oder 600 mg Quetiapin-Filmtabletten ansprachen, im Vergleich zu Placebo wirksam war hinsichtlich depressiver Symptome aber nicht hinsichtlich manischer Symptome.

In zwei Rückfallpräventions-Studien zur Bewertung der Kombination von Quetiapin mit Stimmungsaufhellern bei Patienten mit manischen, depressiven oder Stimmungs-gemischten Episoden war die Kombination mit Quetiapin der alleinigen Gabe von Stimmungsaufhellern überlegen, in dem es die Zeit bis zum Wiederauftreten einer akuten Episode (manisch, gemischt oder depressiv) verlängerte. Quetiapin wurde zweimal täglich in einer Tagesdosis von 400 mg bis 800 mg in Kombination mit Lithium oder Valproat verabreicht.

In einer 6-wöchigen, randomisierten Studie mit Lithium und Quetiapin Retardtabletten versus Placebo und Quetiapin Retardtabletten mit erwachsenen Patienten mit akuter Manie betrug die Differenz der mittleren Verbesserung des YMRS-Wertes (Young Mania Rating Scale) zwischen der Lithium-Add-on-Gruppe und der Placebo-Add-on-Gruppe 2,8 Punkte. Die Differenz des prozentualen Anteils der Responder (definiert als 50%-ige Verbesserung in Bezug auf den YMRS-Ausgangswert) betrug 11 % (79 % in der Lithium-Add-on-Gruppe versus 68 % in der Placebo-Add-on-Gruppe).

In einer Langzeitstudie (bis zu 2 Jahre Behandlungsdauer) zur Bewertung der Rückfallprävention bei Patienten mit manischen, depressiven oder gemischten Episoden war die Behandlung mit Quetiapin der Placebo-Behandlung überlegen, da sich unter Quetiapin die Zeit bis zum Wiederauftreten einer akuten Episode (manisch, gemischt oder depressiv) bei Patienten mit bipolaren Störungen des Typ I verlängerte. Die Zahl der Patienten mit erneuten Episoden betrug 91 (22,5 %) in der Gruppe mit Quetiapin-Behandlung, 208 Patienten (51,5 %) in der Placebo-Gruppe und 95 Patienten (26,1 %) in der Gruppe mit Lithium-Behandlung. Bei Patienten, die auf Quetiapin ansprachen, zeigten die Ergebnisse, dass ein Wechsel der Behandlung auf Lithium im Vergleich zu fortgesetzter Quetiapin-Behandlung nicht mit einer Verlängerung der Zeit bis zum Wiederauftreten eines Stimmungsereignis verbunden zu sein scheint.

Klinische Studien haben gezeigt, dass Quetiapin bei Schizophrenie und Manie bei zweimal täglicher Gabe wirksam ist, obwohl Quetiapin eine pharmakokinetische Halbwertzeit von ca. 7 Stunden hat. Dies wird auch durch eine Untersuchung mittels Positron-EmissionsTomographie (PET) bestätigt, in der nachgewiesen wurde, dass Quetiapin an 5HT₂- und D₂-Rezeptoren bis zu 12 Stunden bindet. Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Dosen über 800 mg pro Tag sind nicht untersucht worden.

Klinische Unbedenklichkeit

In Placebo-kontrollierten klinischen Kurzzeit-Studien bei Schizophrenie und bipolarer Manie war die Gesamthäufigkeit von extrapyramidalen Symptomen vergleichbar mit Placebo (Schizophrenie: 7,8% für Quetiapin und 8,0% für Placebo; bipolare Manie: 11,2% für Quetiapin und 11,4% für Placebo ). Höhere Raten für extrapyramidalmotorische Symptome waren unter Quetiapin im Vergleich zu Placebo bei Patienten in Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien zur Behandlung von depressiven Erkrankungen (Episoden einer Major Depression) und bipolarer Depression zu beobachten. In Placebo-kontrollierten klinischen Kurzzeit-Studien bei bipolarer Depression betrug die Gesamthäufigkeit von extrapyramidalen Symptomen 8,9% für Quetiapin im Vergleich zu 3,8% für Placebo. In Placebo-kontrollierten Monotherapie-Kurzzeitstudien zu depressiven Erkrankungen (Episoden einer Major Depression) betrug die Gesamthäufigkeit extrapyramidalmotorischer Symptome 5,4 % bei retardiertem Quetiapin und 3,2 % bei Placebo. In einer Placebo-kontrollierten Kurzzeit-Monotherapiestudie bei älteren Patienten mit depressiven Erkrankungen (Episoden einer Major Depression) betrug die Gesamthäufigkeit extrapyramidalmotorischer Symptome 9,0 % für retardiertes Quetiapin und 2,3 % für Placebo. Bei bipolarer Depression und bei depressiven Erkrankungen (Episoden einer Major Depression) betrug die Inzidenz spezifischer unerwünschter Ereignisse (z. B. Akathisie, extrapyramidalmotorische Störungen, Tremor, Dyskinesie, Dystonie, Ruhelosigkeit, unfreiwillige Muskelkontraktionen, psychomotorische Hyperaktivität und Muskelsteifheit) in keiner Behandlungsgruppe mehr als 4 %.

In Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien (über 3 bis 8 Wochen) mit fixer Dosierung (50 mg bis 800 mg täglich) schwankte die mittlere Gewichtszunahme bei Patienten, die mit Quetiapin behandelt wurden, zwischen 0,8 kg bei einer Tagesdosis von 50 mg und 1,4 kg bei einer Tagesdosis von 600 mg (mit geringerer Zunahme bei einer Tagesdosis von 800 mg), verglichen zu 0,2 kg bei Patienten unter Placebo-Behandlung. Der prozentuale Anteil der mit Quetiapin behandelten Patienten, bei denen das Körpergewicht um > 7% zugenommen hatte, schwankte zwischen 5,3% bei einer Tagesdosis von 50 mg bis 15,5% bei einer Tagesdosis von 400 mg (mit geringerer Zunahme bei Tagesdosen von 600 und 800 mg), verglichen mit 3,7% bei Patienten unter Placebo-Behandlung.

Eine 6-wöchige, randomisierte Studie mit Lithium und Quetiapin Retardtabletten versus Placebo und Quetiapin Retardtabletten bei erwachsenen Patienten mit akuter Manie hat gezeigt, dass die Kombination von Quetiapin Retardtabletten mit Lithium zu einem vermehrten Auftreten von Nebenwirkungen führt (63 % versus 48 % bei Quetiapin Retardtabletten in Kombination mit Placebo). Die Sicherheitsergebnisse zeigten eine erhöhte Inzidenz von extrapyramidalen Symptomen, die bei 16,8 % der Patienten in der Lithium-Add-on-Gruppe und bei 6,6 % in der Placebo-Add-on-Gruppe beobachtet wurden. Dabei traten mehrheitlich Fälle von T remor auf, die bei 15,6 % der Patienten in der Lithium-Add-on-Gruppe und bei 4,9 % in der Placebo-Add-on-Gruppe beobachtet wurden. Die Inzidenz von Somnolenz war in der Gruppe erhöht, die Quetiapin Retardtabletten zusammen mit Lithium als Add-on erhielten (12,7 %), im Vergleich zur Gruppe, die Quetiapin Retardtabletten zusammen mit Placebo als Add-on (5,5 %) erhielten. Weiterhin war der prozentuale Anteil von Patienten,bei denen am Ende der Behandlung eine Gewichtszunahme (> 7 %) festgestellt wurde, in der Lithium- Add-on-Gruppe (8,0 %) im Vergleich zu den Patienten in der Placebo-Add-on-Gruppe (4,7 %) erhöht.

Langzeitstudien zur Rückfallprävention hatten eine unverblindete Phase (über 4 bis 36 Wochen), in der die Patienten mit Quetiapin behandelt wurden, gefolgt von einer verblindeten Phase, in der die Patienten Quetiapin oder Placebo randomisiert erhielten. Bei Patienten, die mit Quetiapin behandelt wurden, betrug die mittlere Gewichtszunahme während der unverblindeten Phase 2,56 kg, und bis zu Woche 48 der verblindeten Phase betrug die mittlere Gewichtszunahme 3,22 kg, verglichen mit dem Ausgangswert der unverblindeten Phase. Bei Patienten, die Placebo erhielten, betrug die mittlere Gewichtszunahme während der unverblindeten Phase 2,39 kg, und bis Woche 48 der verblindeten Phase betrug die mittlere Gewichtszunahme 0,89 kg im Vergleich zum Ausgangswert der unverblindeten Phase.

In Placebo-kontrollierten klinischen Studien bei älteren Patienten mit Demenz-assoziierter Psychose war die Inzidenz für unerwünschte zerebrovaskuläre Ereignisse pro 100 Patientenjahren bei Patienten unter Quetiapin-Behandlung nicht höher als bei Patienten unter Placebo-Behandlung.

In allen Placebo-kontrollierten Monotherapie-Kurzzeitstudien mit Patienten mit einem Ausgangswert von > 1,5 x 10⁹/l für neutrophile Granulozyten trat bei 1,9 % der Patienten, die mit Quetiapin behandelt wurden, wenigstens ein Ereignis mit einer Abnahme auf einen Wert kleiner als 1,5 x 10⁹/l für neutrophile Granulozyten auf, im Vergleich zu 1,3 % bei Patienten unter Placebo. Die Inzidenz für das Auftreten einer Abnahme auf einen Wert von > 0,5 bis < 1,0 x 10⁹/l war bei Patienten, die mit Quetiapin behandelt wurden und bei Patienten unter Placebo gleich (0,2 %). In allen klinischen Studien (Placebo-kontrolliert, unverblindet, mit aktiver Vergleichssubstanz) mit Patienten mit einem Ausgangswert für neutrophile Granulozyten > 1,5 x 10⁹/l lag die Inzidenz für das Auftreten von wenigstens einem Ereignis mit einer Abnahme der neutrophilen Granulozyten auf einen Wert kleiner 1,5 x 10⁹/l bei 2,9 % und auf einen Wert kleiner 0,5 x 10⁹/l bei 0,21 % bei Patienten unter Quetiapin-Behandlung.

Die Behandlung mit Quetiapin war von einer dosisabhängigen Senkung der Schilddrüsenhormonspiegel begleitet. Die Inzidenz für das Auftreten einer Abnahme des Thyreotropins TSH betrug 3,2 % für Quetiapin im Vergleich zu 2,7 % für Placebo. In diesen

Studien war die Inzidenz für das Auftreten von reziproken, potenziell klinisch signifikanten Änderungen des T3 oder T4 und des Thyreotropins TSH selten. Die beobachteten Änderungen der Schilddrüsenhormonspiegel waren nicht assoziiert mit einer klinisch symptomatischen Hypothyreose. Die Verringerung des Gesamt- und freien T4 erreichte in den ersten sechs Wochen der Behandlung mit Quetiapin ihr Maximum, ohne dass es während der Langzeitbehandlung zu einer weiteren Abnahme kam. In ungefähr 2/3 aller Fälle waren die Veränderungen des Gesamt- und freien T4 nach Beendigung der Behandlung mit Quetiapin unabhängig von der Behandlungsdauer reversibel.

Katarakte/Linsentrübungen

In einer klinischen Studie zur Evaluierung des kataraktogenen Potenzials von Quetiapin (200-800 mg/Tag) im Vergleich zu Risperidon (2-8 mg) bei Patienten mit Schizophrenie oder schizoaffektiven Störungen, war bei Patienten mit einer Exposition von mindestens 21 Monaten der prozentuale Anteil der Patienten mit verstärkter Linsentrübung unter Behandlung mit Quetiapin (4 %) verglichen mit der Inzidenz unter Behandlung mit Risperidon (10%) nicht erhöht.

Kinder und Jugendliche (10 bis 17 Jahre)

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Quetiapin wurde in einer 3-wöchigen placebokontrollierten Studie zur Behandlung der Manie untersucht (n= 284 Patienten aus den USA, Alter 10-17 Jahre). Bei ungefähr 45 % der Patienten lag zusätzlich die Diagnose ADHS vor. Zusätzlich wurde eine 6-wöchige placebokontrollierte Studie zur Behandlung der Schizophrenie durchgeführt (n = 222 Patienten im Alter von 13-17 Jahren). In beiden Studien waren Patienten ausgeschlossen, die bekanntermaßen nicht auf Quetiapin ansprachen. Die Behandlung wurde mit 50 mg Quetiapin /Tag begonnen und ab dem 2. Tag auf 100 mg/Tag erhöht; danach erfolgte Titration auf die jeweilige Zieldosis (Manie 400-600 mg/Tag; Schizophrenie 400-800 mg/Tag), jeweils in Schritten von 100 mg/Tag bei 2- oder 3-mal täglicher Verabreichung.

In der Maniestudie betrug die Differenz der mittleren Veränderung gegenüber den Ausgangwerten im YMRS Gesamtscore (Wirkstoff minus Placebo) -5,21 für Quetiapin 400 mg/Tag und -6,56 für Quetiapin 600 mg/Tag. Die jeweilige Responderrate (YMRS Verbesserung > 50 %) betrug 64 % bei Quetiapin 400 mg/Tag, 58 % bei 600 mg/Tag und 37 % im Placeboarm.

In der Schizophreniestudie betrug die Differenz der mittleren Veränderung gegenüber den Ausgangswerten im PANSS Gesamtscore (Wirkstoff minus Placebo) -8.16 für Quetiapin 400 mg/Tag und -9.29 für Quetiapin 800 mg/Tag. Hinsichtlich des Anteils der Patienten, bei denen ein Ansprechen auf die Therapie erreicht wurde, war bei Behandlung mit Quetiapin weder die niedrige Dosis (400 mg/Tag) noch das hohe Dosisschema (800 mg/Tag) gegenüber Placebo überlegen. Ein Ansprechen auf die Therapie wurde als Verringerung des PANSS Gesamtscore um > 30 % gegenüber dem Ausgangswert definiert. Sowohl bei der Manie als auch bei der Schizophrenie führten höhere Dosen zu zahlenmäßig geringeren Ansprechraten.

In einer dritten Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudie mit Quetiapin Retardtabletten als Monotherapie bei Kindern und Jugendlichen (10-17 Jahre) mit bipolarer Depression wurde die Wirksamkeit nicht belegt.

Es liegen in dieser Altersgruppe keine Daten über die Aufrechterhaltung der Wirksamkeit oder zur Rezidivprophylaxe vor.

Klinische Sicherheit

In den oben beschriebenen pädiatrischen Kurzzeitstudien mit Quetiapin betrug die Häufigkeit von EPS im aktiven Arm versus Placebo 12,9 % versus 5,3 % in der Studie zu Schizophrenie, 3,6 % versus 1,1 % in der Studie zu bipolarer Manie und 1,1 % versus 0 % in der Studie zu bipolarer Depression. Die Häufigkeit der Gewichtszunahme von > 7 % gegenüber dem Basalwert des

Körpergewichtes im aktiven Arm versus Placebo betrug 17 % versus 2,5 % in den Studien zu Schizophrenie und bipolarer Manie und 12,5 % versus 6 % in der Studie zu bipolarer Depression. Die Häufigkeit Suizid-bezogener Ereignisse betrug im aktiven Arm 1,4 % versus Placebo 1,3 % in der Studie zu Schizophrenie, 1,0 % versus 0 % in der Studie zu bipolarer Manie und 1,1 % versus 0 % in der Studie zu bipolarer Depression. Während der verlängerten Nachbeobachtungsphase der Studie zu bipolarer Depression traten zwei weitere Suizidbezogene Ereignisse bei zwei Patienten auf, wobei einer der Patienten zur Zeit des Ereignisses mit Quetiapin behandelt worden ist.

LangzeitsicherheitZusätzliche Daten zur Unbedenklichkeit lieferte eine 26-wöchige nicht verblindete Verlängerungsphase zu den Akutstudien (n = 380 Patienten), während der Quetiapin flexibel in Dosen von 400 - 800 mg/Tag eingesetzt wurde. Bei Kindern und Jugendlichen wurde über eine Erhöhung des Blutdrucks berichtet. Appetitzunahme, extrapyramidalmtorische Symptome und Erhöhungen des Serumprolaktins wurden bei Kindern und Jugendlichen mit einer größeren Häufigkeit angegeben als bei erwachsenen Patienten (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Anwendung wird Quetiapin gut resorbiert und umfassend metabolisiert.

Die Bioverfügbarkeit von Quetiapin wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht signifikant beeinträchtigt. Steady-State Maximalwerte molarer Konzentrationen des aktiven Metaboliten Norquetiapin liegen bei 35 % der für Quetiapin beobachteten Werte.

Die Pharmakokinetik von Quetiapin und Norquetiapin ist linear über die zugelassene Dosierung. Verteilung

Die Plasmaproteinbindung von Quetiapin liegt bei etwa 83 %.

Biotransformation

Quetiapin wird extensiv in der Leber metabolisiert; nach der Gabe von radioaktiv markiertem Quetiapin werden weniger als 5 % der ursprünglichen Substanz unverändert mit dem Urin oder den Fäzes ausgeschieden.

/n-vitro-Untersuchungen haben bestätigt, dass in erster Linie das Enzym CYP3A4 für den Metabolismus von Quetiapin über das Cytochrom-P-450-System verantwortlich ist. Norquetiapin wird primär über CYP3A4 gebildet und abgebaut.

Ungefähr 73 % der Radioaktivität werden mit dem Urin ausgeschieden, 21 % mit den Fäzes.

Es wurde festgestellt, dass Quetiapin und einige seiner Metaboliten (inkl. Norquetiapin) beim Menschen eine schwache Hemmung der in-vitro-Aktivität der Cytochrome-P-450-1A2, -2C9, -2C19, -2D6 und -3A4 bewirkten. Eine CYP-Hemmung in-vitro ist nur in Konzentrationen, die ungefähr 5- bis 50-mal so hoch waren wie die üblicherweise wirksamen Tagesdosen von 300 bis 800 mg aufgetreten. Aufgrund dieser in-vitro-Ergebnisse ist es unwahrscheinlich, dass die gleichzeitige Anwendung von Quetiapin und anderen Arzneimitteln eine klinisch signifikante Hemmung des Cytochrom-P-450-abhängigen Metabolismus des anderen Arzneimittels zur Folge hat.

Tierexperimentelle Untersuchungen deuten darauf hin, dass Quetiapin Cytochrom-P-450-Enzyme induzieren kann. In einer speziellen Interaktionsstudie bei Psychose-Patienten ist jedoch nach der Anwendung von Quetiapin kein Anstieg der Cytochrom-P-450-Aktivität festgestellt worden.

Elimination

Die Eliminationshalbwertszeiten betragen für Quetiapin ca. 7 Stunden und für N-Desalkylquetiapin ca. 12 Stunden. Die mittlere molare Dosisfraktion von freiem Quetiapin und dem aktiven menschlichen Plasmametaboliten N-Desalkylquetiapin beträgt < 5 % im ausgeschiedenen Urin.

Besondere Patientengruppen Geschlecht

Die Pharmakokinetik von Quetiapin ist bei Männern und Frauen gleich.

Ältere Menschen

Die durchschnittliche Quetiapinclearance liegt bei Älteren um ca. 30 bis 50 % unter der von Erwachsenen im Alter von 18 bis 65 Jahren.

Nierenfunktionsstörungen

Bei Personen mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min/1,73 m2) war die mittlere Plasmaclearance von Quetiapin um etwa 25 % reduziert, die individuellen Clearance-Werte liegen jedoch innerhalb des Bereichs gesunder Personen.

Leberfunktionsstörungen

Bei Personen mit eingeschränkter Leberfunktion (stabile alkoholbedingte Zirrhose) ist die mittlere Plasmaclearance von Quetiapin um ca. 25 % reduziert. Da Quetiapin extensiv in der Leber metabolisiert wird, wird bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ein erhöhter Plasmaspiegel erwartet, so dass bei diesen Patienten eine Dosisanpassung erforderlich sein kann (siehe Abschnitt 4.2).

Kinder und Jugendliche (10 bis 17 Jahre)

Bei 9 Kindern im Alter von 10 - 12 Jahren und 12 Jugendlichen unter Steady-State-Behandlung mit 400 mg Quetiapin wurden zweimal täglich pharmakokinetische Daten erhoben. Im Steady State waren die Dosis-normalisierten Plasmaspiegel der Ausgangsverbindung Quetiapin bei Kindern und Jugendlichen (10 - 17 Jahre) im Allgemeinen ähnlich wie die bei Erwachsenen erreichten Werte, wobei C_max bei Kindern allerdings im oberen Bereich der bei Erwachsenen beobachteten Werte lag. Die AUC und C_max für den aktiven Metaboliten, Norquetiapin, waren im Vergleich zu Erwachsenen höher, und lagen bei ungefähr 62 % bzw. 49 % bei Kindern (10 - 12 Jahre), und 28 % bzw. 14 % bei Jugendlichen (13 - 17 Jahre).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In einer Reihe von in-vitro- und in-vivo-Genotoxizitätsstudien ergaben sich keine Hinweise auf eine Genotoxizität. Im Tierversuch sind nach klinisch relevanter Exposition folgende Veränderungen festgestellt worden, die jedoch bisher nicht in klinischen Langzeituntersuchungen bestätigt worden sind: In der Schilddrüse von Ratten wurden Pigmentablagerungen nachgewiesen, bei Cynomolgus-Affen wurden eine Hypertrophie follikulärer Schilddrüsenzellen, erniedrigte T3-Plasmaspiegel und eine Verminderung der Hämoglobin-Konzentration sowie der Erythrozyten- und Leukozyten-Werte beobachtet. Bei Hunden traten Linsentrübung und Katarakte auf (zu Katarakten/Linsentrübungen siehe Abschnitt 5.1).

In einer Toxizitätsstudie an Kaninchen zur embryonalen und fetalen Entwicklung wurde ein vermehrtes Auftreten von karpalen/tarsalen Flexuren beim Fetus beobachtet. Diese Wirkung trat bei offenkundigen Effekten aufseiten der Mutter, wie erniedrigte Gewichtszunahme, auf. Diese Wirkungen traten nach Expositionen in Erscheinung, die 4-mal höher waren als die beim Menschen im Rahmen der maximalen therapeutischen Dosis. Die Relevanz dieser Ergebnisse für den Menschen ist nicht bekannt.

In einer Fertilitätsstudie an Ratten wurden eine marginal reduzierte Fruchtbarkeit beim

Männchen sowie Scheinschwangerschaften, länger andauernde Diöstrusperioden, verlängertes präkoitales Intervall und reduzierte Schwangerschaftsraten beobachtet. Diese Wirkungen sind auf die erhöhten Prolaktinspiegel zurückzuführen. Sie sind aufgrund der Speziesunterschiede in Bezug auf die hormonelle Reproduktionskontrolle für den Menschen nicht direkt relevant.

Unter Berücksichtigung dieser Befunde muss für den Patienten der Nutzen der Behandlung mit Quetiapin gegen die Risiken abgewogen werden.

6.    PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Mikrokristalline Cellulose Povidon K 29-32

Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.)

Lactose-Monohydrat Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Tablettenüberzug:

Hypromellose 6cP Titandioxid (E 171)

Lactose-Monohydrat Macrogol 3350 Triacetin

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E 172) (in 25 mg, 100 mg und 150 mg Filmtabletten) Eisen(III)-oxid (E 172) (nur in 25 mg Filmtabletten)

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

36 Monate

Nur für Quetiapin-Actavis 50 mg:

30 Monate

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackungen (PVC/PVDC/Al)

Packungsgrößen: 20, 50, 100 Filmtabletten

Tablettenbehältnis mit 100 Filmtabletten

Nur für Quetiapin-Actavis 50 mg:

Blisterpackungen (PVC/PVDC/Al)

Packungsgrößen: 10, 50, 100 Filmtabletten

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNGEN

Actavis Group PTC ehf. Reykjavikurvegur 76 - 78 220 Hafnarfjördur Island

Mitvertrieb:

Actavis Deutschland GmbH & Co. KG Willy-Brandt-Allee 2 81829 München Telefon: 089/558909 - 0 Telefax: 089/558909 - 240

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Quetiapin-Actavis 25 mg: 71621.00.00 Quetiapin-Actavis 50 mg: 84693.00.00 Quetiapin-Actavis 100 mg: 71622.00.00 Quetiapin-Actavis 150 mg: 71624.00.00 Quetiapin-Actavis 200 mg: 71625.00.00 Quetiapin-Actavis 300 mg: 71623.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNGEN

Datum der Erteilung der Zulassung:    13. Mai 2009

Datum der Verlängerung der Zulassungen:    06. Februar 2014

Nur für Quetiapin-Actavis 50 mg:

Datum der Erteilung der Zulassung:    23. April 2012

10. STAND DER INFORMATION

August 2014

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

1

   Siehe Abschnitt 4.4.

2

   Es kann Schläfrigkeit auftreten, gewöhnlich während der ersten zwei Behandlungswochen, die aber im Allgemeinen bei fortgesetzter Einnahme von Quetiapin vorübergeht.

3

   Bei einigen Patienten wurde während der Therapie mit Quetiapin ein asymptomatischer

4

Anstieg (bis auf mehr als das 3-Fache des oberen Normwertes zu jedem Zeitpunkt der