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• 24.06.2016   Fachinformation (deutsch)
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FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 73921.00.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Quetiapin beta 25 mg Filmtabletten

Quetiapin beta 100 mg Filmtabletten

Quetiapin beta 150 mg Filmtabletten

Quetiapin beta 200 mg Filmtabletten

Quetiapin beta 300 mg Filmtabletten

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Quetiapin beta 25 mg Filmtabletten

Eine Filmtablette enthält 25 mg Quetiapin (als Quetiapinhemifumarat).

Sonstige Bestandteile: Lactose 4,91 mg , Gelborange S (E 110) 0,045 mg und Allurarot (E 129) 0,014 mg

Quetiapin beta 100 mg Filmtabletten

Eine Filmtablette enthält 100 mg Quetiapin (als Quetiapinhemifumarat).

Sonstige Bestandteile: Lactose 19,67 mg

Quetiapin beta 150 mg Filmtabletten

Eine Filmtablette enthält 150 mg Quetiapin (als Quetiapinhemifumarat).

Sonstige Bestandteile: Lactose 29,50 mg, Allurarot (E 129) 0,001 mg.

Quetiapin beta 200 mg Filmtabletten

Eine Filmtablette enthält 200 mg Quetiapin (als Quetiapinhemifumarat).

Sonstige Bestandteile: Lactose 39,33 mg

Quetiapin beta 300 mg Filmtabletten

Eine Filmtablette enthält 300 mg Quetiapin (als Quetiapinhemifumarat).

Sonstige Bestandteile: Lactose 59,00 mg

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. Darreichungsform

Filmtablette

Quetiapin beta 25 mg Filmtabletten

Pfirsichfarbene, runde, überzogene, bikonvexe Tablette mit der Prägung „QT“ auf der einen und „ “ auf der anderen Seite.

Quetiapin beta 100 mg Filmtabletten

Gelbe, runde, überzogene, bikonvexe Tablette mit der Prägung „QT“ über „100" auf der einen und „ “ auf der anderen Seite.

Quetiapin beta 150 mg Filmtabletten

Hellgelbe, runde, überzogene, bikonvexe Tablette mit der Prägung „QT“ über „150" auf der einen und „ “ auf der anderen Seite.

Quetiapin beta 200 mg Filmtabletten

Weiße bis cremfarbene, runde, überzogene, bikonvexe Tablette mit der Prägung „QT“ über „200" auf der einen und „ “ auf der anderen Seite.

Quetiapin beta 300 mg Filmtabletten

Weiße bis cremfarbene, kapselförmige, überzogene, bikonvexe Tablette mit der Prägung „QT“ über „300" auf der einen und „ “ auf der anderen Seite.

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

• Behandlung der Schizophrenie.

• Behandlung mittelschwerer bis schwerer manischer Episoden.

• Behandlung schwerer depressiver Episoden bei bipolaren Störungen.

Es wurde nicht nachgewiesen, dass Quetiapin ein Wiederauftreten von manischen oder depressiven Episoden verhindert (siehe Abschnitt 5.1).

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Quetiapin kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Erwachsene

Zur Behandlung der Schizophrenie

Quetiapin sollte zweimal täglich eingenommen werden.

Die Gesamttagesdosis während der ersten vier Behandlungstage beträgt 50 mg Quetiapin (1. Tag), 100 mg Quetiapin (2. Tag), 200 mg Quetiapin (3. Tag) und 300 mg Quetiapin (4. Tag).

Nach dem 4. Tag sollte die Dosis bis zur üblichen wirksamen Dosis von 300 bis 450 mg Quetiapin pro Tag titriert werden.

Die Dosis kann je nach klinischem Ansprechen des Patienten und der Verträglichkeit zwischen 150 und 750 mg Quetiapin pro Tag liegen.

Zur Behandlung manischer Episoden im Zusammenhang mit bipolaren Störungen

Quetiapin sollte zweimal täglich eingenommen werden.

Die Gesamttagesdosis während der ersten vier Behandlungstage beträgt 100 mg Quetiapin (1. Tag), 200 mg Quetiapin (2. Tag), 300 mg Quetiapin (3. Tag) und 400 mg Quetiapin (4. Tag). Weitere Dosisanpassungen bis zu einer Tagesdosis von 800 mg Quetiapin am 6. Tag sollten in Schritten nicht größer als 200 mg Quetiapin pro Tag erfolgen.

Die Dosis kann je nach klinischem Ansprechen des Patienten und der Verträglichkeit zwischen 200 und 800 mg Quetiapin pro Tag liegen. Die übliche wirksame Dosis liegt zwischen 400 und 800 mg pro Tag.

Zur Behandlung depressiver Episoden bei bipolaren Störungen

Quetiapin sollte einmal täglich vor dem Schlafengehen eingenommen werden, da dies die Wahrscheinlichkeit einer Sedierung am Tage reduzieren kann.

Die Gesamttagesdosis während der ersten vier Behandlungstage beträgt 50 mg Quetiapin (1. Tag), 100 mg Quetiapin (2. Tag), 200 mg Quetiapin (3. Tag) und 300 mg Quetiapin (4. Tag). Die empfohlene Tagesdosis beträgt 300 mg Quetiapin pro Tag. Abhängig vom Ansprechen des Patienten kann eine Dosiserhöhung bis zu einer Tagesdosis von 600 mg Quetiapin erfolgen. Eine antidepressive Wirkung konnte für 300 mg und 600 mg Quetiapin pro Tag gezeigt werden, wobei während einer Kurzzeitbehandlung in der 600 mg Gruppe im Vergleich zur 300 mg Gruppe kein zusätzlicher Nutzen beobachtet wurde (siehe Abschnitt 5.1).

Klinische Studien haben gezeigt, dass bei einzelnen Patienten, bei denen Bedenken wegen der Verträglichkeit bestehen, Dosisreduktionen auf bis zu 200 mg Quetiapin in Betracht gezogen werden können.

Wenn depressive Episoden bei bipolaren Störungen behandelt werden, sollte die Therapie durch Ärzte eingeleitet werden, die Erfahrung in der Behandlung von bipolaren Störungen haben.

Ältere Patienten

Bei der Behandlung älterer Patienten mit Quetiapin ist, wie bei anderen Antipsychotika, vor allem in der Anfangsphase Vorsicht geboten. Je nach klinischem Ansprechen des Patienten und der Verträglichkeit kann es erforderlich sein, die Dosisanpassung langsamer vorzunehmen und eine geringere therapeutische Tagesdosis zu wählen als bei jüngeren Patienten. Bei älteren Patienten war die mittlere Plasmaclearance von Quetiapin im Vergleich zu jüngeren Patienten um 30 – 50 % niedriger.

Wirksamkeit und Unbedenklichkeit wurden bei Patienten über 65 Jahren mit depressiven Episoden im Rahmen von bipolaren Störungen nicht untersucht.

Kinder und Jugendliche

Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Quetiapin sind bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht worden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Eine Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist nicht erforderlich.

Eingeschränkte Leberfunktion

Quetiapin wird extensiv in der Leber metabolisiert. Daher sollte Quetiapin bei Patienten mit bekannten Leberfunktionsstörungen vor allem in der initialen Behandlungsphase, mit Vorsicht angewendet werden.

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollte die Anfangsdosis 25 mg Quetiapin pro Tag betragen. Je nach klinischem Ansprechen des Patienten und der Verträglichkeit sollte die Dosis täglich schrittweise um 25 bis 50 mg Quetiapin pro Tag bis zum Erreichen der wirksamen Dosis gesteigert werden.

FI 4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegenüber Quetiapin oder einem der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels.

• Die gleichzeitige Anwendung von Cytochrom-P4503A4-Inhibitoren, wie HIV-Proteaseinhibitoren, Antimykotika vom Azoltyp, Erythromycin, Clarithromycin und Nefazodon ist kontraindiziert (siehe auch Abschnitt 4.5).

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Suizid / Suizidgedanken oder klinische Verschlechterung

Depressionen bei bipolaren Störungen sind mit einem erhöhten Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken, selbstschädigendem Verhalten und Suizid (Suizid-bezogene Ereignisse) verbunden. Dieses erhöhte Risiko besteht, bis es zu einer signifikanten Linderung der Symptome kommt. Da diese nicht unbedingt schon während der ersten Behandlungswochen auftritt, sollten die Patienten daher bis zum Eintritt einer Besserung engmaschig überwacht werden. Die bisherige klinische Erfahrung zeigt, dass das Suizidrisiko zu Beginn einer Behandlung ansteigen kann.

In klinischen Studien bei Patienten mit schweren depressiven Episoden bei bipolaren Störungen, wurde unter Quetiapin-Behandlung im Vergleich zu Placebo ein erhöhtes Risiko für Selbstmord-bezogene Ereignisse bei jungen Erwachsenen (jünger als 25 Jahre) beobachtet (3 % vs. 0 %).

Somnolenz

Die Behandlung mit Quetiapin war mit Somnolenz und verwandten Symptomen wie Sedierung (siehe Abschnitt 4.8) assoziiert. In klinischen Studien zur Behandlung von Patienten mit bipolaren Depressionen traten die Symptome normalerweise innerhalb der ersten 3 Behandlungstage auf und waren von leichter bis mittelschwerer Intensität. Patienten mit bipolarer Depression, die unter stark ausgeprägter Somnolenz leiden, sollten häufiger kontrolliert werden, mindestens für die ersten zwei Wochen nach Auftreten der Somnolenz oder bis sich die Symptome bessern bzw. bis ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen wird.

Kardiovaskuläre Erkrankungen

Quetiapin sollte mit Vorsicht bei Patienten mit bekannten kardiovaskulären oder zerebrovaskulären Erkrankungen oder anderen Störungen, die für Hypotonie anfällig machen, angewendet werden. Quetiapin kann vor allem während der initialen Dosistitrationsphase eine orthostatische Hypotonie auslösen, daher sollte in solchen Fällen eine Reduzierung der Dosis oder eine langsamere Dosisanpassung in Erwägung gezogen werden.

Krampfanfälle

In kontrollierten klinischen Studien gab es keinen Unterschied in der Inzidenz von Krampfanfällen zwischen mit Quetiapin oder Placebo behandelten Patienten. Bei der Behandlung mit Patienten mit Krampfanfällen in der Vorgeschichte wird, wie bei anderen Antipsychotika auch, Vorsicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.8).

Spätdyskinesie

Falls Anzeichen und Symptome einer Spätdyskinesie auftreten, sollte erwogen werden, die Dosis zu reduzieren oder Quetiapin abzusetzen (siehe Abschnitt 4.8).

Malignes neuroleptisches Syndrom

Das maligne neuroleptische Syndrom ist mit der antipsychotischen Therapie einschließlich Quetiapin (siehe Abschnitt 4.8) in Zusammenhang gebracht worden. Zu den klinischen Anzeichen gehören Hyperthermie, Bewusstseinsveränderungen, Muskelrigidität, autonome Instabilität und ein Anstieg der Kreatinphosphokinase-Werte. In derartigen Fällen sollte Quetiapin abgesetzt und eine angemessene medizinische Behandlung eingeleitet werden.

Schwere Neutropenie

Über schwere Neutropenie (Wert für neutrophile Granulozyten < 0,5 x 10⁹/l) wurde gelegentlich im Rahmen von klinischen Studien mit Quetiapin berichtet. Die meisten Fälle von schwerer Neutropenie traten innerhalb der ersten Behandlungsmonate mit Quetiapin auf. Es gab keine ersichtliche Abhängigkeit von der Dosis.

In Anwendungsbeobachtungen nach Markteinführung gingen Leukopenie und/oder Neutropenie nach Beendigung der Therapie mit Quetiapin zurück. Mögliche Risikofaktoren für Neutropenien sind eine vorbestehende erniedrigte Anzahl weißer Blutzellen sowie Arzneimittel-induzierte Neutropenien in der Vorgeschichte. Die Behandlung mit Quetiapin sollte bei Patienten mit einem Wert für neutrophile Granulozyten < 1,0 x 10⁹/l abgebrochen werden. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Infektion hin beobachtet und der Wert der neutrophilen Granulozyten überwacht werden (bis der Wert über < 1,5 x 10⁹/l liegt, siehe Abschnitt 5.1).

Lipide

In klinischen Studien mit Quetiapin wurden Zunahmen der Triglyceride und des Cholesterins beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Zunahmen der Lipide sollten in angemessener Weise klinisch behandelt werden.

Extrapyramydalmotorische Symptome

In Placebo-kontrollierten klinischen Studien zeigte Quetiapin bei Patienten mit bipolarer Störung, die aufgrund schwerer depressiver Episoden behandelt wurden, im Vergleich zur Placebo-Behandlung eine erhöhte Inzidenz von extrapyramidalmotorischen Symptomen (EPS, siehe Abschnitt 4.8).

Interaktionen

Siehe auch Abschnitt 4.5.

Bei gleichzeitiger Einnahme von Quetiapin und stark leberenzyminduzierenden Substanzen wie Carbamzepin und Phenytoin wird die Plasmakonzentration von Quetiapin erheblich verringert, was die Wirksamkeit der Behandlung von Quetiapin beeinflussen kann. Bei Patienten, die mit Arzneimitteln behandelt werden, die Leberenzyme induzieren, sollte die Behandlung mit Quetiapin nur begonnen werden, wenn der behandelnde Arzt entscheidet, dass der mögliche Nutzen einer Behandlung mit Quetiapin größer ist als das Risiko des Absetzen des leberenzyminduzierenden Arzneimittels. Es ist wichtig, dass jede Veränderung einer Behandlung mit einem leberenzyminduzierenden Arzneimittel ausschleichend erfolgt und dieses Arzneimittel, falls erforderlich, durch eine nicht leberenzyminduzierende Substanz (z.B. Natriumvalproat) ersetzt wird.

Hyperglykämie

Eine Hyperglykämie oder eine Verschlechterung eines bestehenden Diabetes während der Behandlung mit Quetiapin wurden in sehr seltenen Fällen berichtet. Eine geeignete ärztliche Überwachung ist bei Patienten mit Diabetes und Risikofaktoren für die Entwicklung eines Diabetes mellitus ratsam (siehe auch Abschnitt 4.8).

QT-Verlängerung

Weder in klinischen Studien noch bei Anwendung gemäß der Fachinformation war Quetiapin mit einer anhaltenden Verlängerung des absoluten QT-Intervalls verbunden. Bei Überdosierung (siehe Abschnitt 4.9) zeigte sich jedoch eine QT-Verlängerung. Wie bei allen Neuroleptika ist jedoch Vorsicht geboten, wenn Quetiapin bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder mit einer QT-Verlängerung in der Familienanamnese verordnet wird. Vorsicht ist auch geboten, wenn Quetiapin mit Arzneimitteln angewendet wird, die bekanntermaßen zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls führen. Dies gilt auch für die gleichzeitige Gabe anderer Neuroleptika und insbesondere bei älteren Patienten mit kongenitalem QT-Syndrom, kongestiver Herzinsuffizienz, Hypertrophie des Herzens, Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie (siehe Abschnitt 4.5).

Absetzen

Akute Absetzsymptome, wie Schlaflosigkeit, Übelkeit, Kopfschmerzen, Diarrhöe, Erbrechen, Schwindel und Gereiztheit wurden nach einem abrupten Absetzen von Quetiapin beschrieben. Eine ausschleichende Behandlung über einen Zeitraum von mindestens 1 bis 2 Wochen wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.8).

Ältere Patienten mit Demenz-assoziierter Psychose

Quetiapin ist nicht für die Behandlung von Patienten mit Demenz-assoziierter Psychose zugelassen.

Bei einigen atypischen Antipsychotika wurde in randomisierten, Placebo-kontrollierten klinischen Studien mit dementen Patienten ein etwa 3fach höheres Risiko für zerebrovaskuläre Nebenwirkungen beobachtet. Die Gründe für dieses erhöhte Risiko sind nicht bekannt. Daher kann für andere Antipsychotika oder andere Patientenpopulationen ein erhöhtes Risiko nicht ausgeschlossen werden. Quetiapin sollte bei Patienten, die Risikofaktoren für einen Schlaganfall zeigen, mit Vorsicht angewendet werden.

Eine Metaanalyse von atypischen Antipsychotika zeigte bei älteren Patienten mit einer Demenz-assoziierten Psychose ein erhöhtes Risiko von Todesfällen im Vergleich zur Placebogruppe. Bei zwei Placebo-kontrollierten Quetiapin-Studien in der gleichen Patientenpopulation (n=710; mittleres Alter: 83; Range: 56-99) mit einer Studiendauer von 10 Wochen betrug die Anzahl der Todesfälle bei den mit Quetiapin behandelten Patienten 5,5 % im Vergleich zu 3,2 % bei der Placebogruppe. Die Patienten in diesen Studien starben an einer Vielzahl von Ursachen, die den Erwartungen für diese Population entsprechen. Diese Daten konnten keinen kausalen Zusammenhang zwischen einer Behandlung mit Quetiapin und den Todesfällen bei älteren dementen Patienten belegen.

Zusätzliche Information

Die Daten zu Quetiapin in Kombination mit Valproat-Seminatrium oder Lithium bei akuten mäßigen bis schweren manischen Episoden sind begrenzt. Jedoch wurde die Kombinationstherapie gut vertragen (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1). Die Studiendaten zeigten einen additiven Effekt in der dritten Woche. Eine zweite Studie zeigte keinen additiven Effekt in der sechsten Woche. Es liegen keine Daten für eine Kombination über die sechste Woche hinaus vor.

Sonstiges

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten Quetiapin beta nicht einnehmen.

Quetiapin beta 25 mg Filmtabletten enthalten die Farbstoffe Gelborange S(E 110) und Allurarot (E 129) , die allergische Reaktionen hervorrufen können.

Quetiapin beta 150 mg Filmtabletten enthalten den Farbstoff Allurarot (E 129), der allergische Reaktionen hervorrufen kann.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Angesichts der primären Wirkung von Quetiapin auf das zentrale Nervensystem sollte Quetiapin nur vorsichtig zusammen mit anderen zentral wirkenden Arzneimitteln und Alkohol eingesetzt werden.

Für den Cytochrom-P450-vermittelten Metabolismus von Quetiapin ist in erster Linie das Enzym Cytochrom-P450-(CYP-)3A4 verantwortlich. In einer Wechselwirkungsstudie an gesunden Freiwilligen bewirkte die gleichzeitige Anwendung von Quetiapin (Dosierung von 25 mg) mit Ketoconazol, einem CYP-3A4-Inhibitor, einen 5- bis 8-fachen Anstieg der AUC von Quetiapin. Angesichts dessen darf Quetiapin nicht mit CYP-3A4-Inhibitoren kombiniert werden. Außerdem wird empfohlen, während der Behandlung mit Quetiapin keinen Grapefruitsaft zu trinken.

In einer Studie mit wiederholter Anwendung bei Patienten zur Beurteilung der Pharmakokinetik von Quetiapin vor und während einer Behandlung mit Carbamazepin (einem bekannten Leberenzyminduktor) bewirkte die gleichzeitige Gabe von Carbamazepin eine signifikante Erhöhung der Clearance von Quetiapin. Diese verstärkte Clearance verminderte die systemische Quetiapin-Exposition (bestimmt durch die AUC) bis auf einen Mittelwert von 13% der Exposition nach alleiniger Gabe von Quetiapin; bei einigen Patienten fiel der Effekt auch größer aus. Infolge dieser

Wechselwirkung kann es zu niedrigeren Plasmakonzentrationen kommen, einhergehend mit einer beeinträchtigten Wirksamkeit von Quetiapin.

Die gleichzeitige Anwendung von Quetiapin und Phenytoin (ein weiterer mikrosomaler Enzyminduktor) war mit einem Anstieg der Quetiapin-Clearance um etwa 450% verbunden. Patienten, die mit Leberenzyminduktoren behandelt werden, sollten nur dann Quetiapin erhalten, wenn der behandelnde Arzt entscheidet, dass der Nutzen von Quetiapin das mit dem Absetzen des Leberenzyminduktors verbundene Risiko überwiegt. Jede Änderung der Behandlung mit Leberenzyminduktoren muss dabei schrittweise erfolgen. Das Arzneimittel kann erforderlichenfalls durch einen Wirkstoff ohne leberenzyminduzierende Wirkung ersetzt werden (z. B. Natriumvalproat) (siehe auch Abschnitt 4.4).

Die Pharmakokinetik von Quetiapin war durch eine gleichzeitige Gabe der Antidepressiva Imipramin (ein bekannter CYP-2D6-Inhibitor) bzw. Fluoxetin (ein bekannter CYP-3A4- und CYP-2D6-Inhibitor) nicht signifikant verändert.

Die Pharmakokinetik von Quetiapin war durch eine gleichzeitige Gabe der Antipsychotika Risperidon bzw. Haloperidol nicht signifikant verändert. Die gemeinsame Anwendung von Quetiapin und Thioridazin führte zu einem Anstieg der Clearance von Quetiapin um etwa 70%.

Die Pharmakokinetik von Quetiapin war bei gleichzeitiger Anwendung mit Cimetidin nicht verändert.

Die Pharmakokinetik von Lithium war bei gleichzeitiger Anwendung mit Quetiapin nicht verändert.

Die Pharmakokinetik von Natriumvalproat und Quetiapin war bei gleichzeitiger Anwendung nicht in klinisch signifikantem Maß verändert.

Es wurden keine formalen Wechselwirkungsstudien mit gängigen Arzneimitteln zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen durchgeführt.

Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Quetiapin mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen zu Störungen des Elektolythaushalts oder einer Verlängerung des QTc-Intervalls führen.

FL 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Quetiapin in der Schwangerschaft beim Menschen sind nicht belegt (siehe Abschnitt 5.3). Tierexperimentelle Untersuchen ergaben bisher keine Hinweise auf schädigende Wirkungen, wobei mögliche Wirkungen auf das fötale Auge nicht untersucht wurden. Quetiapin sollte daher in der Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn der Nutzen die möglichen Risiken rechtfertigt. Bei Neugeborenen, deren Mütter während der Schwangerschaft Quetiapin erhalten hatten, wurden Entzugssymptome beobachtet.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, in welchem Ausmaß Quetiapin in die Muttermilch übertritt. Stillenden Müttern sollte daher geraten werden, während der Behandlung mit Quetiapin nicht zu stillen.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Angesichts der primären Wirkung von Quetiapin auf das zentrale Nervensystem könnten Aufmerksamkeit erfordernde Aktivitäten beeinträchtigt sein. Daher sollten die Patienten angewiesen werden, so lange kein Fahrzeug zu führen und keine Maschinen zu bedienen, bis ihre individuelle Empfindlichkeit bekannt ist.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen von Quetiapin sind Somnolenz, Schwindel, Mundtrockenheit, leichte Asthenie, Obstipation, Tachykardie, orthostatische Hypotonie und Dyspepsie.

Wie auch bei anderen Antipsychotika wurde Quetiapin mit Gewichtszunahme, Synkope, malignem neuroleptischem Syndrom, Leukopenie, Neutropenie und peripherem Ödem in Verbindung gebracht.

Die Häufigkeit der Nebenwirkungen, die mit einer Quetiapin-Therapie in Verbindung gebracht werden, sind gemäß dem vom Council for International Organisations of Medical Sciences (CIOMS III Arbeitsgruppe, 1995) empfohlenem Schema nachfolgend aufgelistet.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

Sehr häufig: (≥1/10)

Häufig: (≥1/100 bis <1/10)

Gelegentlich: (≥1/1000 bis <1/100)

Selten: (≥1/10.000 bis <1/1000)

Sehr selten: (<1/10.000)

Nicht bekannt: (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig:Leukopenie¹

Gelegentlich:Eosinophilie, Thrombozytopenie

Nicht bekannt:Neutropenie¹

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich:Überempfindlichkeit

Sehr selten: anaphylaktische Reaktion⁶

Endokrine Erkrankungen

Häufig:Hyperprolaktinaemie¹⁶

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig:Appetitsteigerung

Sehr selten:Diabetes mellitus^{1,5, 6}

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig:abnormale Träume und Albträume

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig:Schwindel^{4, 17}, Somnolenz^{2, 17}, Kopfschmerzen

Häufig:Synkope^{4, 17}, extrapyramidale Symptome^{1, 13}

Gelegentlich:Krampfanfälle¹, Restless-Legs-Syndrom, Dysarthrie

Sehr selten:Tardive Dyskinesie⁶

Augenerkrankungen

Häufig:Verschwommensehen

Herzerkrankungen

Häufig:Tachykardie⁴

Gefäßerkrankungen

Häufig: orthostatische Hypotonie^{4, 17}

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig:Rhinitis

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig:Mundtrockenheit

Häufig: Obstipation, Dyspepsie

Gelegentlich: Dysphagie⁸

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten:Gelbsucht⁶

Sehr selten:Hepatitis⁶

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr selten:Angioödem⁶,Stevens-Johnson-Syndrom⁶

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Selten:Priapismus, Galaktorrhoe

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Entzugssymptome (Absetzerscheinungen)^1,10

Häufig:leichte Asthenie, peripheres Ödem, Reizbarkeit

Selten:malignes neuroleptisches Syndrom¹

Untersuchungen

Sehr häufig:Anstieg der Triglyceridspiegel im Serum¹¹, Anstieg der Gesamtcholesterinwerte (vorwiegend LDL-Cholesterin)¹², Gewichtszunahme⁹

Häufig:Anstieg der Transaminasen im Serum (ALT, AST)³, verminderte Neutrophilenzahl, Anstieg der Blutglucose auf hyperglykämische Werte⁷

Gelegentlich: Anstieg der Gamma-GT-Werte³, Verringerung der Blutplättchenzahl¹⁴

Selten:Erhöhung der Blutkreatinphosphokinase¹⁵

Es wurde über Fälle von Verlängerungen des QT-Intervalls, ventrikulären Arrhythmien, plötzlichen Todesfällen ungeklärter Ursache, Herstillstand und Torsades de pointes unter der Einnahme von Neuroleptika berichtet. Sie gelten als Klasseneffekt.

In Placebo-kontrollierten klinischen Kurzzeitstudien zur Behandlung der bipolaren Depression war die Gesamtinzidenz extrapyramidaler Symptome 8,9 % für die Quetiapin-Behandlung und 3,8 % für die Placebo-Behandlung, obwohl die Inzidenz spezifischer Symptome (z.B. Akathisie, extrapyramidalmotorische Störungen, Tremor, Dyskinesie, Dystonie, Ruhelosigkeit, unfreiwillige Muskelkontraktionen, psychomotorische Hyperaktivität und Muskelsteifigkeit) im Allgemeinen niedrig waren und in keiner Behandlungsgruppe 4 % überstiegen.

In Placebo-kontrollierten klinischen Kurzzeitstudien zur Behandlung der Schizophrenie und der bipolaren Manie war die Gesamtinzidenz extrapyramidaler Symptome ähnlich wie unter Behandlung mit Placebo (Schizophrenie: 7,8 % für Quetiapin und 8,0 % für Placebo; bipolare Manie: 11,2 % für Quetiapin und 11,4 % für Placebo).

Die Behandlung mit Quetiapin war von einer geringen dosisabhängigen Senkung der Schilddrüsenhormonspiegel, insbesondere des Gesamt-T4 und des freien T4, begleitet. Die Verringerung des Gesamt- und des freien T4 erreichte in den ersten zwei bis vier Wochen der Behandlung mit Quetiapin ihr Maximum, ohne dass es während der Langzeitbehandlung zu einer weiteren Abnahme kam. In fast allen Fällen waren die Veränderungen des Gesamt- und freien T4 nach Beendigung der Behandlung mit Quetiapin unabhängig von der Behandlungsdauer reversibel. Eine geringfügige Abnahme des Gesamt-T3 und des umgewandelten T3 wurde nur bei höheren Dosen beobachtet. Die Spiegel des TBG waren unverändert, und ein reziproker Anstieg des Thyreotropins TSH wurde generell nicht beobachtet. Dabei gibt es keine Hinweise darauf, dass Quetiapin eine klinisch relevante Hypothyreose hervorruft.

FO 4.9 Überdosierung

Aus klinischen Prüfungen liegt ein Bericht einer akuten Überdosierung mit tödlichem Ausgang bei Einnahme von 13,6 g Quetiapin vor.

Nach Markteinführung traten nach Überdosierung bis zu 6 g Quetiapin Todesfälle auf. Im Gegensatz hierzu überlebten Patienten Überdosierungen von bis zu 30 g Quetiapin.

Sehr selten wurde nach Markteinführung berichtet, dass Überdosierungen mit ausschließlich Quetiapin einen tödlichen Ausgang nahmen oder im Koma endeten oder eine Verlängerung des QT-Intervalls hervorriefen.

Patienten mit vorbestehenden schweren kardiovaskulären Erkrankungen können ein erhöhtes Risiko für die Überdosierungserscheinungen aufweisen (siehe Abschnitt 4.4).

Im Allgemeinen bestand die Symptomatik in einer Verstärkung der bekannten pharmakologischen Wirkungen des Arzneimittels, d.h. Benommenheit und Sedierung, Tachykardie und Hypotonie.

Für Quetiapin existiert kein spezifisches Antidot. In schwerwiegenden Fällen sollte die Möglichkeit der Beteiligung mehrerer Arzneimittel überprüft werden. Intensivmedizinische Maßnahmen werden empfohlen, dazu gehören das Freihalten der Atemwege, die Sicherstellung einer ausreichenden Sauerstoffversorgung und Ventilation, sowie Überwachung und Unterstützung des kardiovaskulären Systems. Obwohl es keine Untersuchungen zur Verhinderung der Resorption der Überdosis gibt, sollte eine Magenspülung (nach Intubation bei bewusstlosen Patienten) und die Gabe von Aktivkohle zusammen mit Abführmitteln erwogen werden.

Eine enge medizinische Überwachung sollte bis zur Erholung des Patienten fortgesetzt werden.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antipsychotika; Diazepine, Oxazepine und Thiazepine

ATC-Code: N05A H04

Wirkmechanismus

Quetiapin ist ein atypisches Antipsychotikum. Quetiapin und der aktive Metabolit im menschlichen Plasma N-Desalkyl-Quetiapin treten mit einem breiten Spektrum von Neurotransmitterrezeptoren in Wechselwirkung. Quetiapin und N-Desalkyl-Quetiapin verfügen über eine Affinität zu Serotonin-(5HT₂-) sowie Dopamin-D₁- und -D₂-Rezeptoren im Gehirn. Gerade diese Kombination des Rezeptorantagonismus mit einer höheren 5HT₂-Selektivität im Vergleich zu D₂-Rezeptoren dürfte zu den klinischen antipsychotischen Eigenschaften und dem geringen Potential extrapyramidaler Nebenwirkungen (EPN) beitragen. Zusätzlich besitzt N-Desalkyl-Quetiapin eine hohe Affinität zum Norepinephrin-Transporter (NET). Quetiapin und N-Desalkyl-Quetiapin verfügen außerdem über eine hohe Affinität zu histaminergen und adrenergen ₁-Rezeptoren und eine geringere Affinität zu adrenergen ₂- und serotonergen 5HT₁A-Rezeptoren. Quetiapin besitzt keine nennenswerte Affinität zu cholinergen Muskarin- oder Benzodiazepinrezeptoren.

Pharmakodynamische Eigenschaften

Quetiapin hat sich in Tests auf antipsychotische Aktivität als aktiv erwiesen, beispielsweise bei der konditionierten Vermeidung. Es hemmt auch die Wirkung von Dopaminagonisten, die entweder am Verhalten oder elektrophysiologisch gemessen wird, und erhöht die Konzentrationen von Dopaminmetaboliten, wobei es sich um einen neurochemischen Index für die D₂-Rezeptorblockade handelt.

In präklinischen Tests mit Vorhersagefunktion für EPN unterscheidet sich Quetiapin von klassischen Antipsychotika und zeigt ein atypisches Profil. Quetiapin verursacht nach chronischer Anwendung keine Dopamin-D₂-Rezeptor-Überempfindlichkeit. Quetiapin induziert in wirksamen Dopamin-D₂-Rezeptor hemmenden Dosen nur eine schwache Katalepsie. Quetiapin zeigt eine Selektivität hinsichtlich des limbischen Systems, indem es nach chronischer Anwendung eine Depolarisierungsblockade der mesolimbischen, nicht aber der nigrostriatalen dopaminhaltigen Neuronen auslöst. Quetiapin induzierte bei Haloperidol-sensibilisierten bzw. therapienaiven Cebusaffen nach akuter und chronischer Anwendung nur eine minimale Dystonie. Die Ergebnisse dieser Tests lassen vermuten, dass Quetiapin nur ein sehr geringes Potential für EPN aufweist. Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass Arzneimittel mit einem schwachen Potential für EPN auch ein geringeres Potential für tardive Dyskinesien besitzen dürften (siehe Abschnitt 4.8).

Es ist nicht bekannt, inwieweit N-Desalkyl-Quetiapin zur pharmakologischen Aktivität von Quetiapin beim Menschen beiträgt.

Klinische Wirksamkeit

In drei Placebo-kontrollierten Studien mit schizophrenen Patienten gab es bei unterschiedlichen Quetiapindosen in Bezug auf die Inzidenz von extrapyramidalmotorischen Nebenwirkungen oder die zusätzliche Anwendung von Anticholinergika keine Unterschiede zwischen den Quetiapin- und Placebogruppen. In einer Placebo-kontrollierten Studie, in der fixe Dosen zwischen 75 und 750 mg Quetiapin pro Tag angewendet wurden, gab es keine Hinweise auf ein vermehrtes Auftreten extrapyramidalmotorischer Nebenwirkungen oder eine Zunahme an gleichzeitig angewendeten Anticholinergika.

In vier Placebo-kontrollierten Studien, je zwei in der Monotherapie und in der Kombinationstherapie mit Lithium oder Valproinsäure, wurde die Anwendung von Quetiapin in Tagesdosen bis zu 800 mg für die Behandlung von mäßigen bis schweren manischen Episoden ausgewertet. Dabei traten keine Unterschiede zwischen der mit Quetiapin und der mit Placebo behandelten Gruppe bezüglich der Häufigkeit von extrapyramidalmotorischer Symptome oder dem zusätzlichen Gebrauch von Anticholinergika auf.

Placebo-kontrollierte Studien bei älteren Patienten mit Demenz-assoziierter Psychose belegen, dass die Patienten, die mit Quetiapin behandelt wurden, die Häufigkeit von zerebrovaskulären Nebenwirkungen pro 100 Patientenjahren nicht höher war als bei mit Placebo behandelten Patienten.

Bei der Behandlung mäßiger bis schwerer manischer Episoden hat Quetiapin als Monotherapie in zwei Studien gegenüber Placebo überlegene Wirksamkeit bei der Verbesserung manischer Symptome nach 3 und nach 12 Wochen gezeigt. Bisher liegen keine Ergebnisse aus Langzeitstudien zur Wirksamkeit von Quetiapin bei der Prävention nachfolgender manischer und depressiver Episoden vor. Die Studiendaten zu Quetiapin in Kombination mit Valproinsäure oder Lithium bei akuten mäßigen bis schweren manischen Episoden nach 3 und nach 6 Wochen sind begrenzt; jedoch wurde die Kombinationstherapie gut vertragen. Die Studiendaten zeigten eine additive Wirkung in der dritten Behandlungswoche. In einer zweiten Studie zeigte sich in der sechsten Behandlungswoche keine additive Wirkung. Es liegen keine Daten für eine Kombination über die sechste Woche hinaus vor.

Die durchschnittliche Quetiapindosis bei Respondern in der letzten Behandlungswoche betrug annähernd 600 mg pro Tag; annähernd 85 % der Responder lagen zwischen 400 und 800 mg täglich.

In vier weiteren 8-wöchigen klinischen Studien bei Patienten mit mäßigen bis schweren depressiven Episoden im Rahmen bipolarer Störungen des Typ I oder Typ II war eine Behandlung mit einer schnell freisetzenden Quetiapin Formulierung in einer Dosierung von 300 mg und 600 mg der Behandlung mit Placebo signifikant überlegen. Bei den relevanten Ergebnisgrößen zeigten sich im Mittel Verbesserungen der Werte auf der MADRS Skala und der Ansprechrate (definiert als mindestens 50 % Verbesserung im MADRS Gesamtwert bezogen auf den Ausgangswert. Zwischen Patienten, die mit 300 mg einer schnell freisetzenden Quetiapin Formulierung und Patienten, die mit 600 mg Quetiapin behandelt wurden, zeigte sich kein Unterschied in der Höhe des Effekts.

In der Fortsetzungsphase zweier dieser Studien wurde gezeigt, dass eine Langzeitbehandlung von Patienten, die auf 300 mg oder 600 mg einer schnell freisetzenden Quetiapin Formulierung ansprachen, im Vergleich zu Placebo wirksam war hinsichtlich depressiver Symptome aber nicht hinsichtlich manischer Symptome.

In zwei Rückfall-Präventions-Studien zur Bewertung der Kombination von Quetiapin mit Stimmungsaufhellern bei Patienten mit manischen, depressiven oder Stimmungs-gemischten Episoden, war die Kombination mit Quetiapin der alleinigen Gabe von Stimmungsaufhellern überlegen, in dem es die Zeit bis zum Wiederauftreten einer akuten Episode (manisch, gemischt oder depressiv) verlängerte. Quetiapin wurde zweimal täglich in einer Tagesdosis von 400 mg bis 800 mg in Kombination mit Lithium oder Valproat angewendet.

Klinische Studien haben gezeigt, dass Quetiapin bei zweimal täglicher Gabe bei Schizophrenie und Manie wirksam ist, obwohl Quetiapin eine Halbwertszeit von ca. 7 Stunden hat. Dies wird auch durch eine Untersuchung mittels Positron-Emissions-Tomographie (PET) bestätigt, in der nachgewiesen wurde, dass Quetiapin an 5HT₂- und D2-Rezeptoren bis zu 12 Stunden bindet. Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Dosen über 800 mg pro Tag sind nicht untersucht worden.

Die Wirksamkeit der Langzeitbehandlung mit Quetiapin zur Prävention von Rückfällen bei Schizophrenie wurde nicht in klinischen Blindstudien überprüft. In offenen Studien mit schizophrenen Patienten blieb die Wirksamkeit von Quetiapin bei Patienten, die anfänglich auf die Therapie angesprochen hatten, bei der Fortsetzung der Therapie erhalten, was auf eine Wirksamkeit der Langzeitbehandlung hindeutet.

In Placebo-kontrollierten Monotherapiestudien trat bei 1,72 % der Patienten, die mit Quetiapin behandelt wurden, wenigstens ein Ereignis mit einem Wert < 1,5 x 10⁹/l für neutrophile Granulozyten (bei Patienten mit einem Ausgangswert ≥ 1,5 x 10⁹/l) im Vergleich zu 0,73 % der Patienten, die mit Placebo behandelt wurden.

In allen klinischen Studien (Placebo-kontrollierte, offene, mit aktivem Vergleichspräparat; mit Patienten mit einem Ausgangswert für neutrophile Granulozyten ≥ 1,5 x 10⁹/l) lag die Häufigkeit für das Auftreten eines Wertes < 1,5 x 10⁹/l bei 0,21 % für mit Quetiapin behandelte Patienten im Vergleich zu 0 % bei mit Placebo behandelten Patienten. Die Häufigkeit für das Auftreten eines Wertes ≥ 0,5 x 10⁹/l bis < 1,0 x 10⁹/l lag bei den mit Quetiapin behandelten Patienten bei 0,75 % und bei 0,11 % für die mit Placebo behandelten Patienten.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach oraler Anwendung wird Quetiapin gut resorbiert und umfassend metabolisiert. Die Bioverfügbarkeit von Quetiapin wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht signifikant beeinträchtigt. Die Plasmaproteinbindung von Quetiapin liegt bei etwa 83 %. Die molare Spitzenkonzentration des aktiven Metaboliten N-Desalkyl-Quetiapin im Steady-State beträgt 35% der Konzentration von Quetiapin. Die Eliminationshalbwertszeit von Quetiapin beträgt ca. 7 Stunden und von N-Desalkylquetiapin ca. 12 Stunden.

Die Pharmakokinetik von Quetiapin und N-Desalkyl-Quetiapin verhält sich innerhalb des zugelassenen Dosisbereichs linear. Die Kinetik von Quetiapin unterscheidet sich zwischen Männern und Frauen nicht.

Bei älteren Patienten ist die mittlere Clearance von Quetiapin etwa 30 bis 50% niedriger als bei Erwachsenen zwischen 18 und 65 Jahren.

Bei Personen mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatin-Clearance < 30 ml/min/1,73 m²) und mit Leberfunktionsstörungen (stabile alkoholbedingte Zirrhose) war die mittlere Plasmaclearance um etwa 25 % reduziert, die individuellen Clearance-Werte liegen jedoch innerhalb des Bereichs gesunder Personen. Die mittlere molare Dosisfraktion von freiem Quetiapin und dem aktiven menschlichen Plasmametaboliten N-Desalkylquetiapin beträgt < 5 % im ausgeschiedenen Urin.

Quetiapin wird extensiv in der Leber metabolisiert; nach der Gabe von radioaktiv markiertem Quetiapin werden weniger als 5 % der ursprünglichen Substanz unverändert mit dem Urin oder den Fäzes ausgeschieden. Ungefähr 73 % der Radioaktivität werden mit dem Urin ausgeschieden, 21 % mit den Fäzes. Bei Personen mit eingeschränkter Leberfunktion (stabile alkoholbedingte Zirrhose) ist die mittlere Plasmaclearance von Quetiapin um ca. 25 % reduziert. Da Quetiapin extensiv in der Leber metabolisiert wird, wird bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ein erhöhter Plasmaspiegel erwartet, so dass bei diesen Patienten eine Dosisanpassung erforderlich sein kann (siehe Abschnitt 4.2).

In-vitro-Untersuchungen haben bestätigt, dass in erster Linie das Enzym CYP3A4 für den Metabolismus von Quetiapin über das Cytochrom-P-450-System verantwortlich ist. N-Desalkylquetiapin wird primär über CYP3A4 gebildet und abgebaut.

Es wurde festgestellt, dass Quetiapin und einige seiner Metaboliten (einschließlich N-Desalkylquetiapin) beim Menschen eine schwache Hemmung der In-vitro-Aktivität der Cytochrome-P-450-1A2, -2C9, -2C19, -2D6 und -3A4 bewirkten. Eine CYP-Hemmung in-vitro ist nur in Konzentrationen, die ungefähr 5- bis 50-mal so hoch waren wie die üblicherweise wirksamen Tagesdosen von 300 bis 800 mg aufgetreten. Aufgrund dieser In-vitro-Ergebnisse ist es unwahrscheinlich, dass die gleichzeitige Anwendung von Quetiapin und anderen Arzneimitteln eine klinisch signifikante Hemmung des Cytochrom-P-450-abhängigen Metabolismus des anderen Arzneimittels zur Folge hat. Tierexperimentelle Untersuchungen deuten darauf hin, dass Quetiapin Cytochrom-P-450-Enzyme induzieren kann. In einer speziellen Interaktionsstudie bei Psychose-Patienten ist jedoch nach der Anwendung von Quetiapin kein Anstieg der Cytochrom-P-450-Aktivität festgestellt worden.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In einer Reihe von In-vitro- und In-vivo-Genotoxizitätsstudien ergaben sich keine Hinweise auf eine Genotoxizität. Im Tierversuch sind nach klinisch relevanter Exposition folgende Veränderungen festgestellt worden, die jedoch bisher nicht in klinischen Langzeituntersuchungen bestätigt worden sind: In der Schilddrüse von Ratten wurden Pigmentablagerungen nachgewiesen, bei Cynomolgus-Affen wurden eine Hyperthrophie follikulärer Schilddrüsenzellen, erniedrigte T3-Plasmaspiegel und eine Verminderung der Hämoglobin-Konzentration sowie der Erythrozyten- und Leukozyten-Werte beobachtet. Bei Hunden traten Linsentrübungen und Katarakte auf.

Unter Berücksichtigung dieser Befunde muss für den Patienten der Nutzen der Behandlung mit Quetiapin gegen die Risiken abgewogen werden.

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Mikrokristalline Cellulose

Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.)

Povidon K30

Lactose-Monohydrat

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Filmüberzug:

Quetiapin beta 25 mg Filmtabletten

Poly(vinylalkohol) (partiell hydrolysiert)

Titandioxid (E171)

Macrogol 3350

Talkum

Gelborange S (E110)

Allurarot (E 129)

Indigocarmin (E132)

Quetiapin beta 100 mg Filmtabletten

Poly(vinylalkohol) (partiell hydrolysiert)

Titandioxid (E171)

Macrogol 3350

Talkum

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E172)

Quetiapin beta 150 mg Filmtabletten

Poly(vinylalkohol) (partiell hydrolysiert)

Titandioxid (E171)

Macrogol 3350

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E172)

Indigocarmin (E132)

Allurarot (E 129)

Quetiapin beta 200 mg Filmtabletten

Poly(vinylalkohol) (partiell hydrolysiert)

Titandioxid (E171)

Macrogol 3350

Talkum

Quetiapin beta 300 mg Filmtabletten

Poly(vinylalkohol) (partiell hydrolysiert)

Titandioxid (E171)

Macrogol 3350

Talkum

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für diese Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVDC/Aluminium-Blisterpackung.

10, 20, 50 oder 100 Filmtabletten.

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimitteloder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

FZ 7. Inhaber der Zulassung

betapharm Arzneimittel GmbH

Kobelweg 95

86156 Augsburg

F5 8. Zulassungsnummern

73918.00.00

73919.00.00

73920.00.00

73921.00.00

73922.00.00

F6 9. Datum der Erteilung der Zulassung

[siehe Unterschrift]

F10 10. Stand der Information

…

F11 11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

Dieses Arzneimittel enthält einen Stoff, dessen Wirkung in der medizinischen Wissenschaft noch nicht allgemein bekannt ist.