Document: 05.11.2015   Fachinformation (deutsch) change

• 05.11.2015   Fachinformation (deutsch)
• 02.03.2015   Fachinformation (deutsch)

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FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Quetiapin Bluefish 200 mg Retardtabletten Quetiapin Bluefish 300 mg Retardtabletten Quetiapin Bluefish 400 mg Retardtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Quetiapin Bluefish 200 mg

Jede Retardtablette enthält 200 mg Quetiapin (als Quetiapinhemifumarat). Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Jede Retardtablette enthält 40,70 mg Lactose-Monohydrat.

Quetiapin Bluefish 300 mg

Jede Retardtablette enthält 300 mg Quetiapin (als Quetiapinhemifumarat). Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Jede Retardtablette enthält 61,05 mg Lactose-Monohydrat.

Quetiapin Bluefish 400 mg

Jede Retardtablette enthält 400 mg Quetiapin (als Quetiapinhemifumarat). Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Jede Retardtablette enthält 81,40 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Retardtablette

Quetiapin Bluefish 200 mg

Gelbe, runde, bikonvexe befilmte Tablette, auf einer Seite mit der Prägung „I2“, die andere Seite ist glatt. Durchmesser 9,60±0,2 mm

Quetiapin Bluefish 300 mg

Hellgelbe, runde, bikonvexe befilmte Tablette, auf einer Seite mit der Prägung „Q300“, die andere Seite ist glatt.

Durchmesser 11,20±0,2 mm Quetiapin Bluefish 400 mg

Weiße, runde, bikonvexe befilmte Tablette, auf einer Seite mit der Prägung „I4“, die andere Seite ist glatt. Durchmesser 12,82±0,2 mm

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Quetiapin Bluefish ist indiziert zur:

•    Behandlung der Schizophrenie, einschließlich Prävention gegen einen Rückfall bei stabilen Schizophreniepatienten, die bereits auf Quetiapin Bluefish eingestellt sind (siehe Abschnitt 5.1).

•    Behandlung von bipolaren Störungen:

-    Zur Behandlung von mäßigen bis schweren manischen Episoden bei bipolaren Störungen.

-    Zur Behandlung von schweren depressiven Episoden bei bipolaren Störungen.

-    Rezidivprophylaxe bei Patienten mit bipolaren Störungen, deren manische oder depressive Episode auf die Behandlung mit Quetiapin angesprochen hat.

•    Behandlung depressiver Erkrankungen (Episoden einer Major Depression) als Zusatztherapie bei Patienten, die unzureichend auf die Monotherapie mit einem Antidepressivum angesprochen haben (siehe Abschnitt 5.1). Vor Einleiten der Behandlung sollte der behandelnde Arzt das Sicherheitsprofil von Quetiapin Bluefish abwägen (siehe Abschnitt 4.4).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Für jede Indikation gibt es ein anderes Dosierungsschema. Es muss daher sichergestellt sein, dass Patienten eindeutige Anleitungen zu der geeigneten Dosierung für ihre Erkrankung erhalten.

Quetiapin Bluefish sollte einmal täglich und nicht zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden. Die Retardtabletten sollen im Ganzen geschluckt und nicht geteilt, zerkaut oder zerkleinert werden.

Erwachsene:

Zur Behandlung der Schizophrenie und mittelschweren bis schweren manischen Episoden bei bipolaren Störungen

Quetiapin Bluefish sollte mindestens eine Stunde vor einer Mahlzeit eingenommen werden. Zu Behandlungsbeginn beträgt die Tagesdosis 300 mg Quetiapin am 1. Tag und 600 mg Quetiapin am 2. Tag. Die empfohlene Tagesdosis beträgt 600 mg Quetiapin, in medizinisch begründeten Fällen kann die Tagesdosis jedoch auf 800 mg Quetiapin erhöht werden. Je nach Ansprechen des Patienten und der Verträglichkeit sollte die Dosis innerhalb des wirksamen Dosisbereiches von 400 mg bis 800 mg Quetiapin pro Tag eingestellt werden. Für die Erhaltungstherapie bei Schizophrenie ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Zur Behandlung von depressiven Episoden bei bipolaren Störungen

Quetiapin Bluefish sollte vor dem Schlafengehen eingenommen werden. Die Gesamttagesdosis beträgt an den ersten vier Behandlungstagen 50 mg (Tag 1), 100 mg (Tag 2), 200 mg (Tag 3) und 300 mg (Tag 4). Die empfohlene Tagesdosis beträgt 300 mg Quetiapin. In klinischen Studien wurde in der 600-mg-Gruppe im Vergleich zur 300-mg-Gruppe kein zusätzlicher Nutzen festgestellt (siehe Abschnitt 5.1). Einzelne Patienten können von einer 600-mg-Dosis profitieren. Klinische Studien weisen darauf hin, dass für einzelne Patienten bei Bedenken hinsichtlich der Verträglichkeit eine Reduzierung der Dosis auf ein Minimum von 200 mg in Betracht gezogen werden kann. Eine Behandlung mit Dosen über 300 mg ist von Ärzten einzuleiten, die in der Behandlung von bipolaren Störungen erfahren sind.

Zur Rezidivprophylaxe bei bipolaren Störungen

Patienten, die auf Quetiapin Bluefish zur Akutbehandlung der bipolaren Störung angesprochen haben, sollten zur Prävention von Rückfällen von manischen, depressiven oder gemischten Episoden bei bipolaren Störungen die Behandlung mit der gleichen Dosis fortsetzen, die vor dem Schlafengehen einzunehmen ist. Je nach dem individuellen Ansprechen des Patienten und der Verträglichkeit kann die Dosis zwischen 300 und 800 mg pro Tag liegen. Es ist wichtig, dass die niedrigste wirksame Dosis für die Erhaltungstherapie angewendet wird.

Zur Zusatztherapie bei depressiven Erkrankungen (Episoden einer Major Depression):

Quetiapin Bluefish sollte vor dem Schlafengehen eingenommen werden. Zu Behandlungsbeginn beträgt die Tagesdosis 50 mg am 1. und 2. Tag und 150 mg Quetiapin am 3. und 4. Tag. In Kurzzeitstudien zur Zusatztherapie (zu Amitriptylin, Bupropion, Citalopram, Duloxetin, Escitalopram, Fluoxetin, Paroxetin, Sertralin und Venlafaxin - siehe Abschnitt 5.1) wurde bei Tagesdosen von 150 und 300 mg eine antidepressive Wirkung festgestellt, die sich in Kurzzeitstudien zur Monotherapie bei einer Tagesdosis von 50 mg einstellte. Bei höheren Dosen besteht ein erhöhtes Nebenwirkungsrisiko. Daher sollte der behandelnde Arzt sicherstellen, dass zur Therapie die niedrigste wirksame Dosis, beginnend mit 50 mg Quetiapin täglich, angewendet wird. Ob eine Erhöhung der Dosis von 150 auf 300 mg Quetiapin täglich notwendig ist, sollte für jeden Patienten individuell entschieden werden.

Umstellung von schnell freisetzenden Quetiapin Tabletten

Für eine einfachere Dosierung können Patienten, die gegenwärtig mit mehrfachen Dosen von schnell freisetzenden Quetiapin Tabletten behandelt werden, auf Quetiapin Bluefish umgestellt werden. Die Tagesgesamtdosis ist äquivalent und wird einmal täglich eingenommen. Individuelle Dosisanpassungen können erforderlich sein.

Ältere Patienten:

Bei der Behandlung älterer Patienten mit Quetiapin Bluefish ist, wie bei anderen Antipsychotika und Antidepressiva, vor allem in der initialen Behandlungsphase Vorsicht geboten. Es kann erforderlich sein, die Dosisanpassung von Quetiapin Bluefish langsamer vorzunehmen und eine geringere therapeutische Tagesdosis zu wählen als bei jüngeren Patienten. Bei älteren Patienten war die mittlere Plasmaclearance von Quetiapin im Vergleich zu jüngeren Patienten um 30 - 50 % niedriger. Bei älteren Patienten sollte die Anfangsdosis 50 mg Quetiapin pro Tag betragen. Je nach individuellem Ansprechen des Patienten und der Verträglichkeit kann die Dosis in Schritten von 50 mg Quetiapin pro Tag bis zum Erreichen einer wirksamen Dosis gesteigert werden.

Bei älteren Patienten mit depressiven Erkrankungen (Episoden einer Major Depression) sollte die Dosierung mit 50 mg Quetiapin täglich am 1. Tag bis 3. Tag beginnen, danach auf 100 mg Quetiapin täglich am 4. Tag und auf 150 mg Quetiapin täglich am 8. Tag erhöht werden. Es sollte die niedrigste wirksame Dosis, beginnend mit 50 mg Quetiapin täglich, angewendet werden. Falls, basierend auf der individuellen Beurteilung des einzelnen Patienten, eine Steigerung der Dosis auf 300 mg Quetiapin täglich erforderlich ist, sollte diese nicht vor dem 22. Behandlungstag erfolgen.

Wirksamkeit und Sicherheit wurden bei Patienten über 65 Jahren mit depressiven Episoden im Rahmen von bipolaren Störungen nicht untersucht.

Kinder und Jugendliche:

Da keine Daten vorliegen, die eine Anwendung bei dieser Altersgruppe unterstützen, wird Quetiapin Bluefish nicht für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren empfohlen. Die vorhandenen Ergebnisse aus placebokontrollierten Studien zu Quetiapin werden in den Abschnitten 4.4, 4.8, 5.1 und 5,2 vorgelegt.

Eingeschränkte Nierenfunktion:

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Eingeschränkte Leberfunktion:

Quetiapin wird extensiv in der Leber metabolisiert. Daher sollte Quetiapin Bluefish bei Patienten mit bekannten Leberfunktionsstörungen vor allem in der initialen Behandlungsphase mit Vorsicht angewendet werden. Die initiale Dosis sollte bei Patienten mit bekanntermaßen eingeschränkter Leberfunktion 50 mg/Tag betragen. Je nach individuellem Ansprechen des Patienten und der Verträglichkeit kann die Dosis in Schritten von 50 mg Quetiapin pro Tag bis zum Erreichen einer wirksamen Dosis gesteigert werden.

Mit den vorliegenden Stärken von Quetiapin Bluefish sind nicht alle Dosierungspläne möglich und es stehen andere zugelassene Quetiapin-Präparate zur Verfügung.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Die gleichzeitige Gabe von Inhibitoren von Cytochrom P450-3A4 - wie HIV- und HCV- Proteasehemmern, Antimykotika vom Azoltyp, Erythromycin, Clarithromycin und Nefazodon - ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5.)

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Da Quetiapin Bluefish zur Behandlung von Schizophrenie, bipolaren Störungen und als Zusatztherapie bei depressiven Erkrankungen (Episoden einer Major Depression) indiziert ist, sollte beim einzelnen Patienten das Unbedenklichkeitsprofil individuell entsprechend der bei ihm gestellten Diagnose und der angewendeten Dosierung berücksichtigt werden.

Die Langzeitwirksamkeit und -Sicherheit wurden bei Patienten mit depressiven Erkrankungen (Episoden einer Major Depression) nicht in der Zusatztherapie bewertet, allerdings wurden Langzeitwirksamkeit und -Sicherheit in der Monotherapie bei erwachsenen Patienten untersucht (siehe Abschnitt 5.1).

Kinder und Jugendliche (10 bis 17 Jahre)

Die Anwendung von Quetiapin Bluefish wird bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen, da keine Daten vorliegen, die eine Anwendung in dieser Altersgruppe unterstützen. Wie klinische Studien zeigten, traten zusätzlich zu dem bei Erwachsenen ermittelten Sicherheitsprofil (siehe Abschnitt 4.8) bestimmte unerwünschte Ereignisse bei Kindern und Jugendlichen im Vergleich zu Erwachsenen mit einer größeren Häufigkeit auf (gesteigerter Appetit, erhöhtes Serumprolaktin Erbrechen, Rhinitis und Synkope) oder können bei Kindern und Erwachsenen unterschiedliche Implikationen haben (extrapyramidalmotorische Symptome). Außerdem wurde eine Nebenwirkung festgestellt, die in Studien mit Erwachsenen nicht aufgetreten war (Erhöhungen des Blutdrucks). In Schilddrüsenfunktionstests wurden zudem bei Kindern und Jugendlichen Veränderungen beobachtet.

Zudem wurden die langfristigen Auswirkungen der Behandlung mit Quetiapin auf Wachstum und Reifungsprozess nicht länger als 26 Wochen untersucht. Langfristige Auswirkungen auf die kognitive Entwicklung und auf die Entwicklung des Verhaltens sind nicht bekannt.

In placebokontrollierten Studien mit Kindern und Jugendlichen unter Behandlung wegen einer Schizophrenie oder einer bipolaren Manie kam es bei Gabe von Quetiapin im Vergleich zu Placebo zu vermehrtem Auftreten extrapyramidalmotorischer Symptome (EPS, siehe Abschnitt 4.8).

Suizid/Suizidgedanken oder klinische Verschlechterung:

Depressionen sind mit einem erhöhten Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken, selbstschädigendem Verhalten und Suizid (Suizid-bezogene Ereignisse) verbunden. Dieses erhöhte Risiko besteht, bis es zu einer signifikanten Linderung der Symptome kommt. Da diese nicht unbedingt schon während der ersten Behandlungswochen auftritt, sollten die Patienten daher bis zum Eintritt einer Besserung engmaschig überwacht werden. Die bisherige klinische Erfahrung zeigt, dass das Suizidrisiko zu Beginn einer Behandlung ansteigen kann. Zudem müssen Ärzte das durch die bekannten, mit der behandelten Erkrankung verbundenen Risikofaktoren bedingte potenzielle Risiko für das Auftreten Suizid-bezogener Ereignisse nach abrupter Beendigung der Anwendung von Quetiapin in Betracht ziehen.

Andere psychiatrische Erkrankungen, für die Quetiapin Bluefish verschrieben wird, können ebenso mit einem erhöhten Risiko für Suizid-bezogene Ereignisse einhergehen. Außerdem können diese Erkrankungen zusammen mit depressiven Erkrankungen (Episoden einer Major Depression) auftreten. Daher sollten bei der Behandlung von depressiven Erkrankungen (Episoden einer Major Depression) die gleichen Vorsichtsmaßnahmen eingehalten werden wie bei der Behandlung von anderen psychiatrischen Erkrankungen.

Bei Patienten mit suizidalem Verhalten in der Anamnese oder solchen, die vor der Therapie ausgeprägte Suizidabsichten hatten, ist das Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken oder -versuchen erhöht. Sie sollten daher während der Behandlung besonders sorgfältig überwacht werden. Eine Meta-Analyse von Placebo-kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Antidepressiva bei Erwachsenen mit psychiatrischen Störungen zeigte für Patienten unter 25 Jahren, die Antidepressiva einnahmen, ein erhöhtes Risiko für suizidales Verhalten im Vergleich zu Placebo.

Die Arzneimitteltherapie sollte mit einer engmaschigen Überwachung der Patienten, vor allem der Patienten mit hohem Suizidrisiko, insbesondere zu Beginn der Behandlung und nach Dosisanpassungen einhergehen. Patienten (und deren Betreuer) sind auf die Notwendigkeit einer Überwachung hinsichtlich jeder klinischen Verschlechterung, des Auftretens von suizidalem Verhalten oder Suizidgedanken und ungewöhnlicher Verhaltensänderung hinzuweisen. Sie sollten unverzüglich ärztlichen Rat einholen, wenn derartige Symptome auftreten.

In placebokontrollierten Kurzzeitstudien zu schweren depressiven Episoden bei bipolaren Störungen wurde bei jungen Erwachsenen (unter 25 Jahren) unter Quetiapin im Vergleich zu Placebo ein erhöhtes Risiko für Suizid-bezogene Ereignisse beobachtet (3,0 % versus 0 %). In klinischen Studien mit Patienten mit depressiven Erkrankungen (Episoden einer Major Depression) betrug die Inzidenz der bei jungen erwachsenen Patienten (jünger als 25 Jahre) beobachteten Suizid-bezogenen Ereignisse 2,1 % (3/144) für Quetiapin und 1,3 % (1/75) für Placebo.

Extrapyramidalmotorische Symptome

In Placebo-kontrollierten klinischen Studien zeigte Quetiapin bei erwachsenen Patienten, die aufgrund schwerer depressiver Episoden bei bipolarer Störung und depressiver Erkrankungen (Episoden einer Major Depression) behandelt wurden, im Vergleich zur Gabe von Placebo eine erhöhte Inzidenz von extrapyramidalmotorischen Symptomen (EPS, siehe Abschnitte 4.8 und 5.1)

Die Anwendung von Quetiapin wurde mit der Entwicklung einer Akathisie in Verbindung gebracht, die durch subjektiv als unangenehm oder quälend empfundene Ruhelosigkeit und zwanghaftem Bewegungsdrang charakterisiert ist, oft begleitet durch eine Unfähigkeit, still zu sitzen oder still zu stehen. Dies tritt höchstwahrscheinlich innerhalb der ersten Behandlungswochen auf. Treten bei Patienten diese Symptome auf, kann eine Dosiserhöhung schädlich sein.

Tardive Dyskinesie:

Falls Zeichen oder Symptome einer tardiven Dyskinesie auftreten, sollte eine Dosissenkung oder ein Absetzen von Quetiapin Bluefish in Betracht gezogen werden. Nach Ende der Behandlung können sich die Symptome einer Spätdyskinesie verschlimmern oder sogar erstmalig auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Somnolenz und Schwindel:

Die Behandlung mit Quetiapin war mit Somnolenz und verwandten Symptomen wie Sedierung (siehe Abschnitt 4.8) assoziiert. In klinischen Prüfungen zur Behandlung von Patienten mit bipolaren Depressionen und depressiven Erkrankungen (Episoden einer Major Depression) traten die Symptome normalerweise innerhalb der ersten 3 Behandlungstage auf und waren von leichter bis mittelschwerer Intensität.

Patienten mit bipolarer Depression und Patienten mit depressiven Erkrankungen (Episoden einer Major Depression), die unter Somnolenz mit schwerer Intensität leiden, sollten häufiger kontrolliert werden, mindestens für die ersten zwei Wochen nach Auftreten der Somnolenz oder bis sich die Symptome bessern bzw. bis ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen wird.

Unter Therapie mit Quetiapin trat orthostatische Hypotonie und damit zusammenhängend Schwindel auf (siehe Abschnitt 4.8). Diese Wirkung tritt, ebenso wie Schläfrigkeit, normalerweise während der anfänglichen Dosistitration auf und könnte, vor allem bei älteren Patienten, zu einem vermehrten Auftreten unfallbedingter Verletzungen (aufgrund von Stürzen) führen. Daher sollte Patienten zur Vorsicht geraten werden, bis sie mit den möglichen Wirkungen des Arzneimittels vertraut sind.

Herz-Kreislauf-System:

Quetiapin Bluefish ist mit Vorsicht bei Patienten anzuwenden, bei denen bekannte kardiovaskuläre oder zerebrovaskuläre Erkrankungen oder andere Störungen vorliegen, die für Hypotonie prädisponieren. Quetiapin kann insbesondere während der initialen Dosistitrationsphase eine orthostatische Hypotonie auslösen. Daher sollte in diesen Fällen eine Verringerung der Dosis oder eine langsamere Dosisanpassung erwogen werden. Bei Patienten mit bestehenden kardiovaskulären Erkrankungen kann eine langsamere Dosisanpassung in Betracht gezogen werden.

Krampfanfälle:

Kontrollierte klinische Prüfungen erbrachten keinen Unterschied in der Inzidenz von Krampfanfällen zwischen mit Quetiapin oder mit Placebo behandelten Patienten. Es sind keine Daten bezüglich des Auftretens von Krampfanfällen bei Patienten mit Anfallsleiden in der Vorgeschichte vorhanden. Wie bei anderen Antipsychotika auch, muss die Behandlung von Patienten mit Krampfanfällen in der Vorgeschichte mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.8,).

Malignes neuroleptisches Syndrom:

Das maligne neuroleptische Syndrom ist mit der Antipsychotikagabe, einschließlich Quetiapin (siehe Abschnitt 4.8) in Zusammenhang gebracht worden. Zu den klinischen Zeichen zählen Hyperthermie, Bewusstseinsveränderungen, Rigidität der Muskulatur, autonome Instabilität und ein Anstieg der CPK-Werte. In derartigen Fällen ist die Anwendung von Quetiapin Bluefish abzusetzen und eine angemessene medizinische Behandlung einzuleiten.

Schwere Neutropenie:

Über schwere Neutropenie (Wert für neutrophile Granulozyten <0,5 H 10⁹/l) wurde gelegentlich aus klinischen Studien zu Quetiapin Bluefish berichtet. Die meisten Fälle einer schweren Neutropenie traten innerhalb der ersten Monate einer Behandlung mit Quetiapin Bluefish auf. Es gab keine offensichtliche Dosisabhängigkeit und bei Anwendungsbeobachtungen nach Markteinführung gingen Leukopenie und/oder Neutropenie nach Beenden der Behandlung mit Quetiapin zurück. Mögliche Risikofaktoren für Neutropenie sind eine vorbestehende erniedrigte Anzahl weißer Blutzellen (White Cell Count - WBC) sowie Arzneimittel-induzierte Neutropenien in der Anamnese. Die Behandlung mit Quetiapin sollte bei Patienten mit einem Wert der neutrophilen Granulozyten von <1,0H10⁹/l abgebrochen werden. Patienten sind auf Zeichen und Symptome einer Infektion hin zu beobachten und der Wert der neutrophilen Granulozyten ist zu überwachen (bis dieser Parameter über 1,5H10⁹/l liegt, siehe Abschnitt 5.1).

Wechselwirkungen:

Siehe auch Abschnitt 4.5.

Bei gleichzeitiger Einnahme von Quetiapin und stark leberenzyminduzierenden Substanzen wie Carbamazepin oder Phenytoin wird die Plasmakonzentration von Quetiapin erheblich verringert, was die Wirksamkeit der Quetiapin-Behandlung beeinflussen kann. Bei Patienten unter Behandlung mit leberenzyminduzierenden Arzneimitteln sollte die Therapie mit Quetiapin Bluefish nur eingeleitet werden, wenn nach Entscheidung des behandelnden Arztes der mögliche Nutzen einer Behandlung mit Quetiapin größer ist als das Risiko des Absetzens des leberenzyminduzierenden Arzneimittels. Jede Veränderung einer Therapie mit einem leberenzyminduzierenden Arzneimittel muss unbedingt ausschleichend erfolgen und es ist - falls erforderlich - durch einen nicht leberenzyminduzierenden Wirkstoff (z. B. Natriumvalproat) zu ersetzen.

Gewicht:

Bei Patienten unter Quetiapin wurde über Gewichtszunahme berichtet, die den üblichen Behandlungsrichtlinien für psychotische Erkrankungen entsprechend klinisch beobachtet und behandelt werden sollte (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Hyperglykämie:

In seltenen Fällen wurde unter einer Behandlung mit Quetiapin über Hyperglykämie und/oder eine gelegentlich mit Ketoazidose oder Koma einhergehende Exazerbation eines vorbestehenden Diabetes mellitus beschrieben, einschließlich einiger Fälle mit tödlichem Ausgang (siehe Abschnitt 4.8). In einigen Fällen wurde eine vorherige Gewichtszunahme berichtet, bei der es sich um einen prädisponierenden Faktor handeln könnte. Es ist eine angemessene klinische Überwachung in Übereinstimmung mit den üblichen Leitlinien für die Antipsychotika-Therapie ratsam. Patienten unter Antipsychotika-Therapie, einschließlich Quetiapin, sollten auf Zeichen einer Hyperglykämie (wie Polydipsie, Polyurie, Polyphagie und Schwäche) hin beobachtet und Patienten mit Diabetes mellitus oder Risikofaktoren für diese Erkrankung sollten regelmäßig auf eine Verschlechterung der glykämischen Regulation untersucht werden. Das Gewicht ist in regelmäßigen Zeitabständen zu überwachen.

Lipide:

In klinischen Prüfungen zu Quetiapin wurden Zunahmen der Triglyceride, des LDL- und Gesamtcholesterins und Abnahmen des HDL-Cholesterins beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Änderungen der Lipidwerte sind klinisch angemessen zu behandeln.

Risiko für den Stoffwechsel:

Angesichts der in klinischen Studien festgestellten Änderungen von Gewicht, Blutzuckerspiegel (siehe Hyperglykämie) und Lipidwerten kann es bei Patienten (einschließlich der Patienten mit normalen Ausgangswerten) potentiell zu Verschlechterungen ihres Stoffwechsel-bezogenen Risikoprofils kommen, die klinisch angemessen behandelt werden sollten (siehe auch Abschnitt 4.8).

QT-Verlängerung:

In klinischen Studien und bei Anwendung gemäß der Fachinformation ging Quetiapin nicht mit einer anhaltenden Verlängerung des absoluten QT-Intervalls einher. Nach Markteinführung wurden Verlängerungen des QT-Intervalls unter therapeutischen Dosen (siehe Abschnitt 4.8) und bei Überdosierung (siehe Abschnitt 4.9) berichtet.

Wie bei anderen Antipsychotika ist Vorsicht geboten, wenn Quetiapin Patienten mit Herz-Kreislauf Erkrankungen oder mit einer QT-Verlängerung in der familiären Anamnese verordnet wird. Vorsicht ist auch geboten, wenn Quetiapin entweder zusammen mit Arzneimitteln verordnet wird, die bekanntermaßen zu einer Verlängerung des QT Intervalls führen sowie bei gleichzeitiger Gabe von Neuroleptika. Dies gilt insbesondere bei älteren Patienten, Patienten mit kongenitalem QT-Syndrom, Stauungsinsuffizienz, Hypertrophie des Herzens, Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie (siehe Abschnitt 4.5).

Absetzen der Behandlung:

Nach plötzlicher Beendigung einer Behandlung mit hochdosiertem Quetiapin wurden akute Absetzsymptome wie Nausea, Erbrechen, Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen, Diarrhö, Schwindel und Reizbarkeit beschrieben. Eine ausschleichende Behandlung über einen Zeitraum von mindestens 1 bis 2 Wochen wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.8).

Ältere Patienten mit Demenz-assoziierter Psychose:

Quetiapin Bluefish ist nicht für die Behandlung von Patienten mit Demenz-assoziierter Psychose zugelassen.

Ein auf etwa das Dreifache erhöhtes Risiko für unerwünschte zerebrovaskuläre Ereignisse wurde in randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studien mit an Demenz erkrankten Patienten ermittelt, die mit einigen atypischen Antipsychotika behandelt wurden. Der zu dieser Risikoerhöhung führende Mechanismus ist nicht bekannt. Eine Risiko-Erhöhung für die Anwendung anderer Antipsychotika oder bei anderen Patientengruppen kann nicht ausgeschlossen werden. Quetiapin Bluefish ist folglich bei Patienten mit einem erhöhten Schlaganfallrisiko mit Vorsicht anzuwenden.

In einer Meta-Analyse zu atypischen Antipsychotika wurde berichtet, dass ältere Patienten mit Demenzbedingter Psychose im Vergleich zu Placebo ein erhöhtes Mortalitätsrisiko aufweisen. Allerdings betrug die Mortalität bei mit Quetiapin behandelten Patienten in zwei 10-wöchigen placebokontrollierten Studien zu Quetiapin an der gleichen Patientenpopulation (n=710; Durchschnittsalter: 83 Jahre; Spanne 56-99 Jahre) 5,5 % gegenüber 3,2 % in der Placebogruppe.

Die Todesursachen der Patienten in diesen Studien waren unterschiedlich und sie standen im Einklang mit den Erwartungen für diese Population. Diese Daten weisen keinen Kausalzusammenhang zwischen der Behandlung mit Quetiapin und Todesfällen bei Demenz-Patienten nach.

Dysphagie:

Über Dysphagie (siehe Abschnitt 4.8) wurde unter Behandlung mit Quetiapin berichtet. Quetiapin ist bei Patienten mit einem Risiko für eine Aspirationspneumonie mit Vorsicht anzuwenden.

Pankreatitis

Aus klinischen Studien und nach der Markteinführung wurde über Pankreatitis berichtet. Auch wenn nicht alle Fälle durch Risikofaktoren konfundiert wurden, so wiesen doch viele Patienten Faktoren auf, die bekanntermaßen mit Pankreatitis einhergehen - wie Erhöhung der Triglyceride (siehe Abschnitt 4.4), Gallensteine und Alkoholkonsum.

Venöse Thromboembolien:

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Antipsychotika sind Fälle von venösen Thromboembolien (VTE) berichtet worden. Da Patienten, die mit Antipsychotika behandelt werden, häufig erworbene Risikofaktoren für VTE aufweisen, sollten alle möglichen Risikofaktoren für VTE vor und während der Behandlung mit Quetiapin identifiziert und Präventivmaßnahmen ergriffen werden.

Weitere Informationen:

Zu Quetiapin in Kombination mit Divalproex oder Lithium bei akuten, mäßigen bis schweren manischen Episoden liegen nur begrenzte Daten vor. Die Kombinationstherapie wurde allerdings gut vertragen (siehe Abschnitte 4.8, und 5.1). Die Studien zeigten in der dritten Behandlungswoche eine additive Wirkung.

Lactose:

Quetiapin Bluefish enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten das dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Da Quetiapin primär zentralnervöse Wirkungen ausübt, sollte Quetiapin Bluefish nur mit Vorsicht in Kombination mit anderen zentral wirksamen Präparaten und Alkohol angewendet werden.

Cytochrom P450 (CYP) 3A4 ist das hauptsächliche Enzym, das für den über Cytochrom P450 vermittelten Metabolismus von Quetiapin verantwortlich ist. In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden führte die gleichzeitige Gabe von Quetiapin (Dosis: 25 mg) und Ketoconazol, einem CYP3A4-Inhibitor, zu einem Anstieg der AUC von Quetiapin um das Fünf- bis Achtfache. Auf Grundlage dessen ist die gleichzeitige Anwendung von Quetiapin und CYP3A4-Inhibitoren z. B. Boceprevir oder Indinavir, kontraindiziert, da die mit Quetiapin einhergehende Toxizität erhöht werden kann. Erhöhte Konzentrationen Quetiapin im Plasma können zum Koma führen . Ebenfalls wird abgeraten, während der Therapie mit Quetiapin Grapefruitsaft zu sich zu nehmen.

In einer Pharmakokinetik-Studie, in der die Patienten mehrfach vor und während der Behandlung mit Carbamazepin (das als leberenzyminduzierend bekannt ist) Quetiapin erhielten, führte die gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin zu einem signifikanten Anstieg der Clearance von Quetiapin. Dieser Anstieg der Clearance verringerte die systemische Exposition zu Quetiapin (gemessen anhand der AUC) auf durchschnittlich 13 % im Vergleich zur Exposition bei alleiniger Verabreichung von Quetiapin. Bei einigen Patienten wurde jedoch ein noch ausgeprägterer Effekt beobachtet. Infolge dieser Wechselwirkung kann es zu erniedrigten Plasmakonzentrationen kommen, was die Wirksamkeit der Behandlung mit Quetiapin Bluefish beeinflussen könnte.

Die gleichzeitige Anwendung von Quetiapin und Phenytoin (eine weitere, mikrosomale Enzyme induzierende Substanz) führte zu einem erheblichen Anstieg der Clearance von Quetiapin um ca. 450 %. Bei Patienten, die mit eberenzyminduzierenden Arzneimitteln behandelt werden, sollte die Gabe von Quetiapin Bluefish nur eingeleitet werden, wenn nach Entscheidung des behandelnden Arztes der mögliche Nutzen einer Behandlung mit Quetiapin größer als das Risiko des Absetzens des leberenzyminduzierenden Arzneimittels ist. Jede Veränderung einer Behandlung mit einem leberenzyminduzierenden Präparat hat ausschleichend zu erfolgen und dieses Präparat ist, falls erforderlich, durch eine nicht leberenzyminduzierende Substanz (z. B. Natriumvalproat) zu ersetzen (siehe Abschnitt 4.4).

Nach gleichzeitiger Gabe der Antidepressiva Imipramin (als CYP2D6-Hemmer bekannt) oder Fluoxetin (als Hemmer von CYP3A4 und CYP2D6 bekannt) war die Pharmakokinetik von Quetiapin nicht signifikant verändert.

Durch gleichzeitige Gabe der Antipsychotika Risperidon oder Haloperidol war die Pharmakokinetik von Quetiapin nicht signifikant verändert. Die gemeinsame Anwendung von Quetiapin und Thioridazin bewirkte einen Anstieg der Clearance von Quetiapin um annähernd 70 %.

Die Pharmakokinetik von Quetiapin wurde durch eine gemeinsame Anwendung mit Cimetidin nicht signifikant beeinflusst.

Die Pharmakokinetik von Lithium wurde durch eine gemeinsame Anwendung mit Quetiapin nicht signifikant beeinflusst.

Die Pharmakokinetik von Natriumvalproat und Quetiapin wurde bei gemeinsamer Anwendung nicht in klinisch relevantem Maß beeinflusst. Eine retrospektive Studie mit Kindern und Jugendlichen unter Valproat, Quetiapin oder beiden erbrachte eine höhere Inzidenz von Leukopenie und Neutropenie in Gruppe unter Kombinationsbehandlung im Vergleich zur Gruppe unter Monotherapie.

Es wurden keine Wechselwirkungsstudien mit Arzneimitteln durchgeführt, die generell im Rahmen der Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen eingesetzt werden.

Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Quetiapin mit anderen Arzneimitteln, die Elektrolytstörungen verursachen oder das QT Intervall verlängern können.

Es wurde über falsch-positive Ergebnisse in Enzym-Immunoassays auf Methadon und trizyklische Antidepressive bei Patienten unter Quetiapin berichtet. Die Überprüfung fraglicher Immunoassay-Resultate mit angemessenen chromatographischen Verfahren wird empfohlen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Sicherheit und Wirksamkeit von Quetiapin in der Schwangerschaft beim Menschen sind nicht belegt. Tierexperimentelle Untersuchungen ergaben bisher keine Hinweise auf schädigende Wirkungen, wobei allerdings mögliche Wirkungen auf das fötale Auge nicht untersucht wurden. Quetiapin Bluefish sollten daher in der Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn der Nutzen die möglichen Risiken rechtfertigt. Nach Schwangerschaften, in denen eine Anwendung von Quetiapin erfolgte, wurden neonatale Entzugssymptome beobachtet.

Bei Neugeborenen, die während des dritten Trimenons der Schwangerschaft Antipsychotika (einschließlich Quetiapin) ausgesetzt waren, besteht nach der Entbindung das Risiko für unerwünschte Wirkungen, einschließlich extrapyramidaler und/oder Entzugssymptome von unterschiedlichem(r) Schweregrad und Dauer. Es wurde über Agitiertheit, erhöhten oder erniedrigten Muskeltonus, Tremor, Somnolenz, Atemnotsyndrom oder Störungen bei der Nahrungsaufnahme berichtet. Dementsprechend sind Neugeborene sorgfältig zu überwachen.

Es wurden Berichte veröffentlicht, nach denen Quetiapin beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Das jeweilige Ausmaß war allerdings nicht konsistent. Stillenden sollte daher geraten werden, während der Behandlung mit Quetiapine das Stillen zu vermeiden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Angesichts seiner primären Wirkungen auf das zentrale Nervensystem kann Quetiapin jene Tätigkeiten beeinträchtigen, die Wachsamkeit erfordern, Daher sollte Patienten vom Führen eines Fahrzeugs oder dem Bedienen von Maschinen abgeraten werden, bis ihr individuelles Ansprechen auf das Arzneimittel bekannt ist.

4.8 Nebenwirkungen

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen unter Quetiapin sind Somnolenz, Benommenheit, Mundtrockenheit, leichte Asthenie, Obstipation, Tachykardie, orthostatische Hypotonie und Dyspepsie.

Mit Quetiapin wurden - wie bei anderen Antipsychotika - Gewichtszunahme, Synkope, malignes neuroleptisches Syndrom, Leukopenie, Neutropenie und periphere Ödeme in Verbindung gebracht.

Die Häufigkeit der unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die mit einer Gabe von Quetiapin in Verbindung gebracht werden, sind gemäß dem vom Council for International Organisations of Medical Sciences (Arbeitsgruppe des CIOMS III; 1995) empfohlenen Schema im Folgenden aufgeführt.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig	> 1/10
Häufig	> 1/100 bis < 1/10
Gelegentlich	> 1/1.000 bis < 1/100
Selten	> 1/10000 bis < 1/1000
Sehr selten	< 1/10000
Nicht bekannt	Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig:	Verringerter Hämoglobinwert23
Häufig:	Leukopenie 1 29 verringerte Neutrophilen-Zahl, erhöhte Anzahl der Eosinophilen28
Gelegentlich:	Thrombozytopenie, Anämie, verringerte Thrombozytenzahl14
Selten:	Agranulozytose27
Unbekannt:	Neutropenie1
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich:	Überempfindlichkeit (einschließlich allergischer Hautreaktionen)
Sehr selten:	Anaphylaktische Reaktion 6
Endokrine Erkrankungen
Häufig:	Hyperprolaktinämie16, Rückgänge bei: Gesamt-T4 25, freiem T4 25, und Gesamt-T3 25, Anstiege bei TSH 25
Sehr selten:	Inadäquate Sekretion des antidiuretischen Hormons
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr selten	Anstieg der Serum-Triglyceridspiegel11, 31 Erhöhungen der Gesamt-Cholesterinspiegel (v. a. LDL-Cholesterin)12, 31 Rückgänge des HDL-Cholesterin18, 31, Gewichtszunahme9, 31

Häufig:	Gesteigerter Appetit, Anstieg des Blutzuckerspiegels auf hyperglykämische Werte7, 31
Gelegentlich	Hyponaträmie 20 , Diabetes Mellitus1, 5 6
Selten:	Metabolisches Syndrom30
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig:	Abnormale Träume und Albträume; Suizidgedanken und suizidales Verhalten21
Selten:	Somnambulismus und verwandte Erscheinungen wie Sprechen im Schlaf oder Nahrungsaufnahme im Schlaf
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig:	Benommenheit4, 17, Somnolenz 2 17, Kopfschmerzen
Häufig:	Synkope 4 17, Extrapyramidalmotorische Symptome 1,22 , Dysarthrie
Gelegentlich:	Krampfanfälle1, Restless Legs Syndrom (RLS), tardive Dyskinesie 1,6
Herzerkrankungen
Häufig:	Tachykardie 4 , Palpitationen24
Gelegentlich:	Verlängerung des QT-Intervalls1, 13, 19
Augenerkrankungen
Häufig:	Verschwommenes Sehen
Gefäßerkrankungen
Häufig:	Orthostatische Hypotonie 4 17
Selten	Venöse Thromboembolie 1
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig:	Rhinitis, Atemnot24
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig:	Mundtrockenheit
Häufig:	Obstipation, Dyspepsie, Erbrechen26
Gelegentlich:	Dysphagie 8
Selten:	Pankreatitis1
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig:	Anstieg der Serum-Transaminasen (ALT, AST)3, Anstieg der gamma-GT-Spiegel3
Selten:	Ikterus 6Hepatitis 6
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr selten:	Angioödem6, Stevens-Johnson-Syndrom6
Unbekannt:	Toxische epidermale Nekrolyse, Erythema multiforme
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr selten	Rhabdomyolyse
Schwangerschaft, Wochenbett undperinatale Erkrankungen

Unbekannt:	Neonatales Entzugssyndrom32
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Gelegentlich:	Sexuelle Dysfunktion
Selten:	Priapismus, Galaktorrhö, Anschwellen der Brust, Menstruationsstörung
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig:	Absetzsymptome 1 10
Häufig:	Leichte Asthenie, peripheres Ödem, Reizbarkeit, Pyrexie
Selten:	Malignes neuroleptisches Syndrom ', Hypothermie
Untersuchungen
Selten:	Erhöhungen der Kreatinphosphokinase im Blut 15

(1)    Siehe Abschnitt 4.4.

(2)    Es kann - gewöhnlich während der ersten zwei Behandlungswochen - Schläfrigkeit auftreten, die aber im Allgemeinen bei fortgesetzter Einnahme von Quetiapin vorübergeht.

(3)    Unter Quetiapin wurde bei einigen Patienten ein asymptomatischer Anstieg (Veränderung von Normalwerten hin zu >3 x ULN zu jedem beliebigen Zeitpunkt) der Serumtransaminasen ALT (GPT) und AST (GOT) oder des Gamma-GT-Spiegels beobachtet. In der Regel waren diese Erhöhungen bei fortgesetzter Einnahme von Quetiapin vorübergehend.

(4)    Wie andere Antipsychotika mit alpha-1-adrenerge Rezeptoren blockierender Wirkung kann Quetiapin häufig eine orthostatische Hypotonie auslösen, die mit Schwindelgefühl, Tachykardie und bei einigen Patienten insbesondere während der initialen Dosistitration mit Synkopen einhergeht (siehe Abschnitt 4.4).

(5)    In sehr seltenen Fällen wurde von einer Exazerbation eines vorbestehenden Diabetes berichtet.

(6)    Die Berechnung der Häufigkeit dieser unerwünschten Arzneimittelwirkungen beruht ausschließlich auf den Daten nach Markteinführung zur Quetiapin-Formlierung mit sofortiger Wirkstofffreisetzung.

(7)    Nüchtern-Blutzuckerspiegel von > 126 mg/dl (> 7,0 mmol/l) oder nicht-nüchtern Blutzuckerspiegel von > 200 mg/dl (> 11,1 mmol/l) bei mindestens einem Fall.

(8)    Eine Erhöhung der Häufigkeit einer Dysphagie unter Quetiapin im Vergleich zu Placebo wurde nur in klinischen Studien zur bipolaren Depression beobachtet.

(9)    Basierend auf einem >7%igen Anstieg des Körpergewichts relativ zum Ausgangswert vor Therapiebeginn. Tritt vorwiegend bei Erwachsenen in den ersten Behandlungswochen auf.

(10)    In akuten placebokontrollierten klinischen Monotherapiestudien zur Beurteilung von Symptomen bei Therapiebeendigung wurden folgende Absetzsymptome am häufigsten beobachtet: Schlaflosigkeit, Übelkeit, Kopfschmerzen, Diarrhö, Erbrechen, Schwindel und Gereiztheit. Die Inzidenz dieser Reaktionen war 1 Woche nach Behandlungsende signifikant abgeklungen.

(11) Triglyceride >200 mg/dl (>2,258 mmol/l) (Patienten >18 Jahre) oder >150 mg/dl (>1,694 mmol/) (Patienten <18 Jahre) zu mindestens einem Untersuchungszeitpunkt.

(12)    Cholesterin >240 mg/dl (>6,2064 mmol/l) (Patienten >18 Jahre) oder >200 mg/dl (>5,172 mmol/) (Patienten <18 Jahre) zu mindestens einem Untersuchungszeitpunkt. Ein Anstieg des LDL-Cholesterins um >30 mg/dl (>0,769 mmol/l) wurde sehr häufig beobachtet. Bei Patienten mit dieser Erhöhung betrug die Änderung im Mittel 41,7 mg/dl (>1,07 mmol/l).

(13)    Siehe unten.

(14)    Thrombozyten <100 x 10⁹/l zu mindestens einem Untersuchungszeitpunkt.

(15)    Anhand von Berichten zu Nebenwirkungen aus klinischen Studien über eine Erhöhung der Kreatinphosphokinase im Blut ging diese nicht mit einem malignen neuroleptischen Syndrom einher.

(16)    Prolactinspiegel (Patienten >18 Jahre): >20 pg/l (>869,56 pmol/l) Männer; >26 pg/l (>1304,34 pmol/l) Frauen zu jedem Zeitpunkt.

(17)    Kann zu Stürzen führen.

(18)    HDL-Cholesterin: <40 mg/dl (1.025 mmol/l) Männer; <50 mg/dl (1,282 mmol/l) Frauen, zu jedem Zeitpunkt.

(19)    Inzidenz von Patienten mit einer QTc-Veränderung von <450 msek hin zu >450 msek und mit einer Erhöhung um >30 msek: In placebokontrollierten Studien zu Quetiapin waren die mittlere Änderung der QTc-Zeit und die Inzidenz von Patienten mit einer Verlängerung auf einen klinisch relevanten Wert unter dem Prüfpräparat und unter Placebo vergleichbar.

(20)    Veränderung von > 132 mmol/l auf < 132 mmol/l zu mindestens einer Bestimmung.

(21)    Unter der Behandlung mit Quetiapin oder frühzeitig nach deren Absetzen wurden Fälle von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten berichtet (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

(22)    Siehe Abschnitt 5,1.

(23)    Ein Abfall der Hämoglobinkonzentration auf <13 g/dl (8,07 mmol/l) Männer, <12 g/dl (7.45 mmol/l) Frauen trat in allen Studien, einschließlich offener Verlängerungsstudien, zu mindestens einer Gelegenheit bei 11 % der Patienten unter Quetiapin auf. Bei diesen Patienten lag der mittlere maximale Abfall des Hämoglobinwerts zu jedem beliebigen Zeitpunkt -1.50 g/dl.

(24)    Diese Berichte bezogen sich häufig auf Fälle mit Tachykardie, Schwindel, orthostatischer Hypotonie und/oder zugrunde liegender Erkrankungen des Herzens/ respiratorischen Systems.

(25)    Basierend auf Veränderungen von normalen Ausgangswerten zu potentiell klinisch relevanten Werten zu jedem Zeitpunkt nach Baseline in allen klinischen Prüfungen. Veränderungen bei Gestamt-T4, freiem T4, Gesamt-T3 und freiem T3 sind definiert als <0,8 x LLN (pmol/l) und Veränderung von TSH auf >5 mIE/l zu jedem beliebigen Zeitpunkt.

(26)    Basierend auf der gesteigerten Häufigkeit von Erbrechen bei älteren Patienten (>65 Jahre).

(27)    Veränderungen bei der Neutrophilenzahl von >1,5 x 10⁹/L vor Behandlungsbeginn bis auf <0,5 x 10⁹/l zu jedem beliebigen Zeitpunkt während der Behandlung.

(28)    Basierend auf Veränderungen von normalen Ausgangswerten zu potentiell klinisch relevanten Werten zu jedem Zeitpunkt nach Baseline in allen klinischen Prüfungen. Veränderungen bei der Anzahl von Eosinophilen sind definiert als >1 x 10⁹ Zellen/l zu jedem Zeitpunkt.

(29)    Basierend auf Veränderungen von normalen Ausgangswerten zu potentiell klinisch relevanten Werten zu jedem Zeitpunkt nach Baseline in allen klinischen Prüfungen. Veränderungen beim weißen Blutbild sind definiert als < 3 x 10⁹ Zellen/l zu jedem Zeitpunkt.

(30)    Beruhend auf UAW-Berichten über ein metabolisches Syndrom in allen klinischen Prüfungen zu Quetiapin.

(31)    In klinischen Studien wurde bei einigen Patienten eine Verschlechterung bei mehr als einem der metabolischen Faktoren - Körpergewicht, Glucosespiegel und Lipide im Blut - beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

(32)    Siehe Abschnitt 4.6.

Unter der Einnahme von Neuroleptika wurde über Fälle einer Verlängerung des QT-Intervalls, von ventrikulären Arrhythmien, plötzlichen Todesfällen ungeklärter Ursache, Herzstillstand und Torsade de pointes berichtet. Sie gelten als Klasseneffekt.

Kinder und Jugendliche (zwischen 10 und 17 Jahren)

Bei Kindern und Jugendlichen ist mit den gleichen unerwünschten Arzneimittelwirkungen wie bei Erwachsenen zu rechnen. Im Folgenden sind die Nebenwirkungen angeführt, die bei Kindern und Jugendlichen (10 - 17 Jahre) in einer höheren Häufigkeitskategorie als bei Erwachsenen auftreten oder die bei Erwachsenen nicht festgestellt wurden.

(1) Prolaktinspiegel (Patienten <18 Jahre): >20 gig/l (>869,56 pmol/l) Männer; >26 gig/l

(>1130,428 pmol/l) Frauen zu jedem Zeitpunkt. Der Prolactinspiegel stieg bei weniger als 1 % der Patienten auf

>100 gg/l an.

(2)    Auf Grundlage von Veränderungen auf Werte oberhalb klinisch bedeutsamer

Schwellen (nach Kriterien des National Institute of Health) oder Anstiege um >20 mmHg beim systolischen oder >10 mmHg beim diastolischen Blutdruck, gemessen zu einem beliebigen Zeitpunkt in zwei placebokontrollierten Akutstudien (3 - 6 Wochen) bei Kindern und Jugendlichen.

(3)    Hinweis: Die Häufigkeit ist mit der bei Erwachsenen beobachteten konsistent,

Reizbarkeit kann jedoch bei Kindern und Jugendlichen im Vergleich zu Erwachsenen mit unterschiedlichen klinischen Implikationen einhergehen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Im Allgemeinen wurden Zeichen und Symptome berichtet, die aus einer Verstärkung der bekannten pharmakologischen Wirkungen der Substanz resultieren, d. h. Benommenheit und Sedierung, Tachykardie und Hypotonie.

Eine akute Überdosierung mit tödlichem Ausgang bei Einnahme von 13,6 g Quetiapin wurde aus klinischen Prüfungen berichtet und nach Markteinführung traten Todesfälle bei Überdosierung mit bis zu 6 g Quetiapin auf. Allerdings überlebten im Gegensatz hierzu Patienten Überdosierungen von bis zu 30 g Quetiapin. Nach Markteinführung wurde sehr selten berichtet, dass ausschließliche Überdosierungen mit Quetiapin tödlich verliefen bzw. in einem Koma oder einer Verlängerung des QT-Intervalls resultierten. Zudem wurden bei einer ausschließlichen Überdosierung mit Quetiapin die folgenden Ereignisse mitgeteilt: Verlängerung des QT-Intervalls, Krampfanfälle, Status epileptikus, Rhabdomyolyse, Atemdepression, Harnverhalten, Verwirrtheit, Delir und/oder Agitiertheit.

Bei Patienten mit vorbestehenden schweren Herz- Kreislauferkrankungen kann das Risiko für die Auswirkungen einer Überdosierung erhöht sein (siehe Abschnitt 4.4.)

Behandlung einer Überdosierung:

Es gibt kein spezifisches Antidot gegen Quetiapin. In schwerwiegenden Fällen ist die Möglichkeit zu prüfen, ob mehrere Arzneimittel beteiligt sind. Es werden intensivmedizinische Maßnahmen empfohlen, einschließlich Öffnen und Freihalten der Atemwege, Sicherstellung adäquater Sauerstoffversorgung und Ventilation sowie Überwachung und Unterstützung des Herz-Kreislaufsystems. Eine Prävention der Resorption bei einer Überdosis wurde zwar nicht untersucht, bei schweren Vergiftungen kann allerdings eine Magenspülung erwogen werden und sollte - falls möglich - innerhalb von einer Stunde nach der Einnahme durchgeführt werden, Die Gabe von Aktivkohle kann in Betracht gezogen werden.

In Fällen einer Quetiapin-Überdosis ist eine refraktäre Hypotonie mit angemessenen Maßnahmen zu behandeln, wie Gabe von i.v.-Flüssigkeiten und/ oder Sympathomimetika (zu vermeiden sind Epinephrin und Dopamin, da unter den Gegebenheiten einer Quetiapin-induzierten Alpha-Blockade die Hypotonie durch eine Beta-Stimulation verschlechtert werden kann).

Eine engmaschige Überwachung und Kontrolle ist bis zur Wiederherstellung des Patienten fortzusetzen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antipsychotika; Diazepine, Oxazepine und Thiazepine ATC-Code: N05A H04

Wirkmechanismus

Quetiapin ist eine atypische, antipsychotisch wirksame Substanz. Quetiapin und N Desalkyl-Quetiapin - der aktive Metabolit im menschlichen Plasma - interagieren mit einem breiten Spektrum von Neurotransmitterrezeptoren. Quetiapin und N Desalkyl-Quetiapin zeigen Affinität zu zerebralen serotonergen (5HT2)- und dopaminergen D1- und D2-Rezeptoren. Diese Kombination eines Rezeptorantagonismus mit einer höheren Selektivität für 5HT2- verglichen mit D2-Rezeptoren ist angenommenermaßen für die klinischen antipsychotischen Eigenschaften und für das geringfügige extrapyramidalmotorische Nebenwirkungsprofil von Quetiapin Bluefish im Vergleich zu den typischen Antipsychotika mitverantwortlich. Zudem besitzt N Desalkyl-Quetiapin hohe Affinität für Serotonin-5HT1-Rezeptoren. Quetiapin und N Desalkyl-Quetiapin weisen außerdem eine hohe Affinität zu histaminergen und alpha-1-adrenergen Rezeptoren auf, mit einer geringeren Affinität zu alpha-2-adrenergen Rezeptoren. Quetiapin hat keine nennenswerte Affinität zu cholinergen muskarinischen Rezeptoren oder Benzodiazepinrezeptoren.

Pharmakodynamische Wirkungen

Quetiapin ist in Tests zur Untersuchung seiner antipsychotischen Aktivität - wie z. B. beim konditionierten Vermeidungstest - wirksam. Es blockiert zudem die Wirkung von Dopaminagonisten, erhoben durch Verhaltensbeobachtung oder durch elektrophysiologische Untersuchungen, und es erhöht die Konzentration von Dopamin-Metaboliten, ein neurochemischer Index für eine D2-Rezeptorblockade.

In präklinischen Prüfungen mit Vorhersagekraft für extrapyramidalmotorische Störungen zeigt Quetiapin im Gegensatz zu typischen Antipsychotika ein atypisches Profil. Quetiapin ruft nach chronischer Gabe keine Überempfindlichkeit des D2-Rezeptors hervor. Bei Dosen, die eine effektive D2-Rezeptorblockade bewirken, ruft Quetiapin eine nur schwach ausgeprägte Katalepsie hervor. Nach chronischer Applikation zeigt Quetiapin Selektivität für das limbische System, indem es eine Depolarisationsblockade der mesolimbischen, nicht aber der nigrostriatalen dopaminhaltigen Neuronen hervorruft. Nach akuter und chronischer Gabe an Cebusaffen mit oder ohne Sensibilisierung durch Haloperidol zeigt Quetiapin nur minimale dystonieauslösende Wirkung (siehe Abschnitt 4.8).

Klinische Wirksamkeit

Schizophrenie

Die Wirksamkeit von Quetiapin Bluefish in der Schizophrenie-Therapie wurde in einer 6-wöchigen placebokontrollierten Studie bei Patienten gezeigt, die die DSM-IV-Kriterien für Schizophrenie erfüllten, ebenso wie in einer weiteren aktiv-kontrollierten Studie zur Umstellung klinisch stabiler, ambulanter Schizophrenie-Patienten von Quetiapin mit sofortiger Freisetzung auf Quetiapin Bluefish.

Die primäre Ergebnisvariable der placebokontrollierten Prüfung bestand in der Veränderung zwischen Baseline und letzter Kontrolle des PANSS-Gesamtscores. Quetiapin Bluefish in Dosierungen von 400 mg/Tag, 600 mg/Tag und 800 mg/Tag bewirkten im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikante Verbesserung der psychotischen Symptome. Diese Verbesserung war unter Dosen von 600 mg und 800 mg ausgeprägter als unter 400 mg.

In einer weiteren 6-wöchigen aktiv-kontrollierten Studie zur Therapieumstellung bestand die primäre Ergebnisvariable in dem Anteil der Patienten, bei denen die Wirksamkeit fehlte, d. h. die die Studie wegen fehlender Wirksamkeit beendeten oder deren PANSS-Gesamtscore um 20 oder mehr Prozente vom Zeitpunkt der Randomisierung bis zu einem der Untersuchungstermine anstieg. Bei Patienten, die eine konstante Dosis Quetiapin Filmtabletten zwischen 400 mg und 800 mg einnahmen, wurde die Wirksamkeit erhalten, wenn sie auf eine äquivalente Dosis Quetiapin zur einmal täglichen Einnahme umgestellt wurden.

In einer Langzeitstudie mit stabilen schizophrenen Patienten, die 16 Wochen lang mit Quetiapin Bluefish behandelt wurden, war Quetiapin wirksamer als Placebo bei der Vermeidung eines Rückfalls. Das ermittelte Rückfallrisiko nach 6-monatiger Behandlung betrug in der mit Quetiapin Bluefish behandelten Gruppe 14,3 % und in der Placebo Gruppe 68,2 %. Die durchschnittliche Dosis betrug 669 mg. Über einen Behandlungszeitraum von bis zu 9 Monaten (durchschnittlich 7 Monate) wurden keine zusätzlichen Beobachtungen bezüglich der Sicherheit der Behandlung mit Quetiapin Bluefish berichtet. Insbesondere ergab sich bei der Langzeitbehandlung mit Quetiapin Bluefish kein Anstieg der Anzahl von Nebenwirkungsmeldungen in Bezug auf EPS und Gewichtszunahme.

Bipolare Störungen

In zwei Monotherapie-Studien zur Behandlung von mittelschweren bis schweren manischen Episoden zeigte Quetiapin nach 3 und 12 Wochen im Vergleich zu Placebo eine höhere Wirksamkeit bei der Reduktion von manischen Symptomen. Es stehen keine Daten aus Langzeitstudien zur Verfügung, um die Wirksamkeit von Quetiapin bei der Prophylaxe gegen nachfolgende manische oder depressive Episoden aufzuzeigen. Daten über die Anwendung von Quetiapin in Kombination mit Divalproex oder Lithium bei akuten mittelschweren bis schweren manischen Episoden nach 3 und 6 Wochen sind begrenzt, die Kombinationstherapie wurde jedoch gut vertragen. Die Daten zeigten einen additiven Effekt in Woche drei. Eine zweite Studie erbrachte keinen additiven Effekt in Woche sechs.

In einer klinischen Studie bei Patienten mit depressiven Episoden im Rahmen bipolarer Störungen vom Typ I oder II erbrachte eine Tagesdosis von 300 mg Quetiapin Bluefish eine bessere Wirkung als Placebo bei Verminderung des MADRS Gesamtscores.

In vier 8-wöchigen klinischen Studien bei Patienten mit mittelschweren bis schweren depressiven Episoden im Rahmen bipolarer Störungen vom Typ I oder II war eine Behandlung mit Quetiapin Filmtabletten in einer Dosierung von 300 mg und 600 mg der Gabe von Placebo hinsichtlich der relevanten Maße für das Outcome signifikant überlegen: mittlere Zustandsbesserung nach der MADRS-Skala und für das Ansprechen (definiert als mindestens 50%ige Verbesserung im MADRS-Gesamtscore relativ zum Ausgangswert). Zwischen Patienten unter Quetiapin Filmtabletten mit 300 mg und 600 mg zeigte sich kein Unterschied im Ausprägungsgrad der Wirkung.

In der Verlängerungsphase von zwei dieser Studien wurde nachgewiesen, dass eine Langzeitbehandlung von Patienten, die auf Quetiapin 300 mg oder 600 mg Filmtabletten ansprachen, im Vergleich zu Placebo wirksam war bezüglich der depressiven Symptome, nicht aber hinsichtlich der manischen Symptome.

In zwei Studien zur Rezidivprophylaxe wurde Quetiapin in Kombination mit Stimmungsstabilisatoren bei Patienten mit manischen, depressiven oder gemischten Episoden verglichen und erwies sich die Kombination mit Quetiapin der alleinigen Gabe von Stimmungsstabilisatoren überlegen, indem es die Zeit bis zum erneuten Auftreten einer stimmungsdeterminierten Episode (manisch, gemischt oder depressiv) verlängerte. Quetiapin wurde zweimal täglich bei einer Gesamtdosis von 400 mg bis 800 mg/Tag in Kombination mit Lithium oder Valproat verabreicht.

Eine Langzeitstudie (bis zu 2 Jahren Behandlungsdauer) bewertete die Rezidivprophylaxe bei Patienten mit manischen, depressiven oder gemischten Episoden und ergab, dass die Behandlung mit Quetiapin der Placebo-Therapie überlegen war, indem unter Quetiapin die Zeit bis zum Wiederauftreten einer akuten Episode (manisch, gemischt oder depressiv) bei Patienten mit bipolaren Störungen des Typ I verlängert wurde. Die Zahl der Patienten mit einer erneuten Episode betrug 91 (22,5 %) in der Gruppe unter Quetiapin, 208 Patienten (51,5 %) in der Placebo- Gruppe und 95 Patienten (26,1 %) in der Lithium-Gruppe. Bei Respondern auf Quetiapin zeigten die Ergebnisse, dass eine Umstellung der Behandlung auf Lithium im Vergleich zu fortgesetzter Quetiapin-Gabe nicht mit einer Verlängerung der Zeit bis zum erneuten Auftreten eines Stimmungsereignisses verbunden zu sein scheint.

Depressive Erkrankungen (Episoden einer Major Depression)

Es wurden zwei Kurzzeitstudien (6 Wochen) mit Patienten durchgeführt, die auf mindestens ein Antidepressivum unzureichend angesprochen hatten. Quetiapin Bluefish zeigte, wenn es in Tagesdosen von 150 mg und 300 mg als Zusatztherapie zu einer laufenden Gabe von Antidepressiva (Amitriptylin, Bupropion, Citalopram, Duloxetin, Escitalopram, Fluoxetin, Paroxetin, Sertralin oder Venlafaxin) verabreicht wurde, im Vergleich zur Antidepressiva-Monotherapie eine Überlegenheit in der Verringerung depressiver Symptome, ermittelt als Verbesserung des MADRS-Gesamtscore (mittlerer Unterschied gegenüber Placebo von 2 bis 3,3 Punkten).

Die Langzeitwirksamkeit und -Sicherheit wurden bei Patienten mit depressiven Erkrankungen (Episoden einer Major Depression) nicht in der Zusatztherapie bewertet, allerdings wurden Langzeitwirksamkeit und -Sicherheit in der Monotherapie bei erwachsenen Patienten untersucht (siehe unten).

Die folgenden Studien wurden zur Behandlung mit Quetiapin Bluefish als Monotherapie durchgeführt, allerdings ist Quetiapin Bluefish nur für die Anwendung als Zusatztherapie zugelassen:

In drei von vier Kurzzeitstudien (bis zu 8 Wochen) zur Monotherapie bei Patienten mit Episoden einer Major Depression zeigten tägliche Dosen von 50 mg, 150 mg und 300 mg, dass Quetiapin Bluefish bei der Verringerung depressiver Symptome besser wirkt als Placebo. Dies wurde als Verbesserung des Gesamtscores auf der Montgomery-Esberg Depression Rating Skala (MADRS) ermittelt (mittlerer Unterschied gegenüber Placebo von 2 bis 4 Punkten).

In einer Monotherapiestudie zur Rückfallprävention erhielten Patienten mit depressiven Episoden, die unter einer offenen Therapie mit Quetiapin Bluefish für mindestens 12 Wochen stabil waren, über einen Zeitraum von bis zu 52 Wochen randomisiert Quetiapin Bluefish oder Placebo einmal täglich. Die mittlere Dosis von Quetiapin Bluefish während der randomisierten Phase betrug 177 mg/Tag. Die Inzidenz für einen Rückfall betrug 14,2 % bei Patienten unter Quetiapin Bluefish und 34,4 % bei Patienten unter Placebo

In einer Kurzzeitstudie (9 Wochen) mit nicht-dementen älteren Patienten (Alter von 66 bis 89 Jahren) zeigte Quetiapin Bluefish in flexibler Dosierung mit Tagesdosen im Bereich zwischen 50 mg und 300 mg gegenüber Placebo bei der Verringerung depressiver Symptome eine bessere Wirksamkeit, die als Verbesserung des MADRS Gesamtscores ermittelt wurde (mittlerer Unterschied gegenüber Placebo -7,54).

In dieser Studie erhielten Patienten, die in die Behandlungsgruppe unter Quetiapin Bluefish randomisiert wurden, eine Tagesdosis von 50 mg am 1. bis 3. Tag. Die Tagesdosis konnte am 4. Tag auf 100 mg/Tag erhöht werden, am 8. Tag auf 150 mg/Tag und, abhängig von klinischem Ansprechen und Verträglichkeit, auf bis zu 300 mg/Tag. Die mittlere Tagesdosis Quetiapin Bluefish lag bei 160 mg. Bis auf die Inzidenz extrapyramidalmotorischer Symptome (siehe Abschnitt 4.8 und „Klinische Sicherheit“ unten) war die Verträglichkeit einer einmal täglichen Gabe von Quetiapin Bluefish bei älteren Patienten derjenigen bei Erwachsenen (im Alter von 18 bis 65 Jahren) vergleichbar. Der Anteil der randomisierten Patienten über 75 Jahre betrug 19 %.

Klinische Sicherheit:

In placebokontrollierten klinischen Kurzzeitstudien zur Schizophrenie und bipolaren Manie war die Gesamtinzidenz extrapyramidalmotorischer Symptome ähnlich wie unter Placebo (Schizophrenie: 7,8 %für Quetiapin und 8,0 % für Placebo; bipolare Manie: 11,2 % für Quetiapin und 11,4 % für Placebo). Höhere Raten für extrapyramidalmotorische Symptome waren unter Quetiapin im Vergleich zu Placebo bei Patienten in Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien zur Behandlung von depressiven Erkrankungen (Episoden einer Major Depression) und bipolarer Depression zu beobachten. In Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien zur Behandlung der bipolaren Depression betrug die Gesamthäufigkeit extrapyramidalmotorischer Symptome 8,9 % für Quetiapin verglichen mit 3,8 % für Placebo. In Placebokontrollierten Monotherapie-Kurzzeitstudien zu depressiven Erkrankungen (Episoden einer Major Depression) betrug die Gesamthäufigkeit extrapyramidalmotorischer Symptome 5,4 % bei Quetiapin Bluefish und 3,2 % bei Placebo. In einer Placebo-kontrollierten Kurzzeit-Monotherapiestudie bei älteren Patienten mit depressiven Erkrankungen (Episoden einer Major Depression) betrug die Gesamthäufigkeit extrapyramidalmotorischer Symptome 9,0 % für Quetiapin Bluefish und 2,3 % für Placebo. Bei bipolarer Depression und bei depressiven Erkrankungen (Episoden einer Major Depression) war die Inzidenz spezifischer unerwünschter Ereignisse niedrig und lag in keiner Behandlungsgruppe über 4 %.

In placebokontrollierten Kurzzeitstudien (von 3 bis 8 Wochen) mit fixer Dosierung (50 mg bis 800 mg täglich) schwankte die mittlere Gewichtszunahme bei Patienten unter Quetiapin zwischen 0,8 kg bei einer Tagesdosis von 50 mg und 1,4 kg bei einer Tagesdosis von 600 mg (mit geringerer Zunahme bei einer Tagesdosis von 800 mg), verglichen zu 0,2 kg bei Patienten unter Placebo-Behandlung. Der prozentuale Anteil der mit Quetiapin behandelten Patienten, deren Körpergewicht um >7 % angestiegen war, schwankte zwischen 5,3 % bei einer Tagesdosis von 50 mg bis 15,5 % bei einer Tagesdosis von 400 mg (mit geringerer Gewichtszunahme bei Tagesdosen von 600 und 800 mg), verglichen mit 3,7 % bei Patienten unter PlaceboBehandlung.

Langzeitstudien zur Rückfallprävention hatten eine unverblindete Phase (über 4 bis 36 Wochen), in der die Patienten mit Quetiapin behandelt wurden, gefolgt von einer verblindeten Phase, in der die Patienten auf Quetiapin oder Placebo randomisiert wurden. Bei Patienten unter Quetiapin betrug die mittlere Gewichtszunahme während der offenen Phase 2,56 kg, und bis zu Woche 48 der verblindeten Phase betrug die mittlere Gewichtszunahme 3,22 kg, verglichen mit dem Ausgangswert der unverblindeten Phase. Bei Patienten unter Placebo betrug die mittlere Gewichtszunahme während der offenen Phase 2,39 kg, und bis Woche 48 der verblindeten Phase betrug die mittlere Gewichtszunahme 0,89 kg im Vergleich zum Ausgangswert der unverblindeten Phase.

In placebokontrollierten Studien bei älteren Patienten mit Demenz-assoziierter Psychose war bei Patienten unter Gabe von Quetiapin die Auftrittshäufigkeit von zerebrovaskulären Nebenwirkungen pro 100 Patientenjahren nicht höher als bei Patienten unter Placebo.

In allen Placebo-kontrollierten Monotherapie-Kurzzeitstudien mit Patienten mit einem Ausgangswert von > 1,5 x 10⁹/l für neutrophile Granulozyten trat bei 1,9 % der Patienten, die mit Quetiapin behandelt wurden, wenigstens ein Ereignis mit einer Abnahme auf einen Wert kleiner als 1,5 x 10⁹/l für neutrophile Granulozyten auf, im Vergleich zu 1,3 % bei Patienten unter Placebo. Die Inzidenz für das Auftreten einer Abnahme auf einen Wert von > 0,5 bis < 1,0 x 10⁹/l war bei Patienten, die mit Quetiapin behandelt wurden und bei Patienten unter Placebo gleich (0,2 %). In allen klinischen Studien (Placebo-kontrolliert, unverblindet, mit aktiver Vergleichssubstanz) mit Patienten mit einem Ausgangswert für neutrophile Granulozyten > 1,5 x 10⁹/l lag die Inzidenz für das Auftreten von wenigstens einem Ereignis mit einer Abnahme der neutrophilen Granulozyten auf einen Wert kleiner 1,5 x 10⁹/l bei 2,9 % und auf einen Wert kleiner 0,5 x 10⁹/l bei 0,21 % bei Patienten unter Quetiapin-Behandlung

Die Behandlung mit Quetiapin war von einer dosisabhängigen Senkung der Schilddrüsenhormonspiegel begleitet. Die Inzidenz für das Auftreten einer Abnahme des Thyreotropins TSH betrug 3,2 % für Quetiapin im Vergleich zu 2,7 % für Placebo. In diesen Studien war die Inzidenz für das Auftreten von reziproken, potenziell klinisch signifikanten Änderungen des T3 oder T4 und des Thyreotropins TSH selten. Die beobachteten Änderungen der Schilddrüsenhormonspiegel waren nicht mit einer klinisch symptomatischen Hypothyreose assoziiert. Die Verringerung des Gesamt- und freien T4 erreichte in den ersten sechs Wochen der Behandlung mit Quetiapin ihr Maximum, ohne dass es während der Langzeitbehandlung zu einer weiteren Abnahme kam. In ungefähr 2/3 aller Fälle waren die Veränderungen des Gesamt- und freien T4 nach Beendigung der Behandlung mit Quetiapin unabhängig von der Behandlungsdauer reversibel.

Katarakte/Linsentrübungen

In einer klinischen Studie zur Evaluierung des kataraktogenen Potenzials von Quetiapin (200-800 mg/Tag) im Vergleich zu Risperidon (2-8 mg) bei Patienten mit Schizophrenie oder schizoaffektiven Störungen, war bei Patienten mit einer Exposition von mindestens 21 Monaten der prozentuale Anteil der Patienten mit verstärkter Linsentrübung unter Behandlung mit Quetiapin (4 %) verglichen mit der Inzidenz unter Behandlung mit Risperidon (10 %) nicht erhöht.

Kinder und Jugendliche (10 bis 17 Jahre)

Klinische Wirksamkeit

Wirksamkeit und Sicherheit von Quetiapin wurden in einer 3-wöchigen placebokontrollierten Studie zur Behandlung der Manie untersucht (n=284 Patienten aus den USA, Alter 10-17 Jahre). Bei ungefähr 45 % der Patienten war zusätzlich ein ADHS diagnostiziert worden. Außerdem wurde eine 6-wöchige placebokontrollierte Studie zur Behandlung der Schizophrenie durchgeführt (n= 222; 13-17 Jahren). Von beiden Studien waren Patienten ausgeschlossen, die bekanntermaßen nicht auf Quetiapin ansprachen. Die Behandlung wurde mit 50 mg Quetiapin /Tag eingeleitet und ab dem 2. Tag auf 100 mg/Tag erhöht, gefolgt von einer Anpassung auf die jeweilige Zieldosis (Manie: 400-600 mg/Tag; Schizophrenie: 400-800 mg/Tag), jeweils in Schritten von 100 mg/Tag bei 2- oder 3-mal täglicher Verabreichung.

In der Studie zur Manie lag die Differenz der mittleren Veränderung gegenüber den Ausgangswerten im YMRS-Gesamtscore (Verum minus Placebo) bei - 5,21 für Quetiapin 400 mg/Tag und - 6,56 für Quetiapin 600 mg/Tag. Die jeweilige Responderrate (Verbesserung nach YMRS >50 %) betrug 64 % für 400 mg Quetiapin /Tag, 58 % für 600 mg/ Tag und 37 % im Placeboarm.

In der Studie zur Schizophrenie lag die Differenz der mittleren Veränderung gegenüber den Baseline-Werten im PANSS-Gesamtscore (Verum minus Placebo) bei - 8,16 für Quetiapin 400 mg/Tag und - 9,29 für Quetiapin 800 mg/Tag. Im Hinblick auf den Anteil der Patienten, die ein Ansprechen auf die Therapie erzielten, war bei Behandlung mit Quetiapin weder die niedrige Dosis (400 mg/Tag) noch die hohe Dosierung (800 mg/Tag) gegenüber Placebo überlegen, wobei das Ansprechen auf die Behandlung definiert war als Rückgang PANSS-Gesamtscore um >30 % relativ zum Ausgangswert. Sowohl bei der Manie als auch bei der Schizophrenie resultierten höhere Dosen in zahlenmäßig niedrigeren Raten des Ansprechens.

In einer dritten, placebokontrollierten Kurzzeitstudie zu Quetiapin bei Kindern und Jugendlichen (10-17 Jahre) mit bipolarer Depression wurde die Wirksamkeit nicht belegt.

Es liegen für diese Altersgruppe keine Daten zur Aufrechterhaltung der Wirksamkeit oder zur Rezidivprophylaxe vor.

Klinische Sicherheit

In den oben beschriebenen pädiatrischen Kurzzeitstudien mit Quetiapin betrug die Rate für EPS im aktiven Arm versus Placebo 12,9 % versus 5,3 % in der Studie zu Schizophrenie, 3,6 % versus 1,1 % in der Studie zu bipolarer Manie und 1,1 % versus 0 % in der Studie zu bipolarer Depression. Die Rate für die Gewichtszunahme von > 7 % gegenüber dem Ausgangswert des Körpergewichtes im aktiven Arm versus Placebo betrug 17 % versus 2,5 % in den Studien zu Schizophrenie und bipolarer Manie und 12,5 % versus 6 % in der Studie zu bipolarer Depression. Die Rate für Suizid-bezogene Ereignisse betrug im aktiven Arm 1,4 % versus Placebo 1,3 % in der Studie zu Schizophrenie, 1,0 % versus 0 % in der Studie zu bipolarer Manie und 1,1 % versus 0 % in der Studie zu bipolarer Depression. Während der verlängerten Nachbeobachtungsphase der Studie zu bipolarer Depression traten zwei weitere Suizid-bezogene Ereignisse bei zwei Patienten auf, wobei einer der Patienten zur Zeit des Ereignisses mit Quetiapin behandelt worden ist.

Langzeitsicherheit

Zusätzliche Daten zur Sicherheit wurden in einer 26-wöchige offenen Verlängerungsphase der Studien zur Akutbehandlung (n=380) erhoben, während der Quetiapin flexibel in Tagesdosen zwischen 400 und 800 mg angewendet wurde. Bei Kindern und Jugendlichen wurde über eine Erhöhung des Blutdrucks berichtet. Appetitzunahme, extrapyramidale Symptome und Anstiege der Serumprolaktin-Werte wurden bei Kindern und Jugendlichen häufiger berichtet als bei Erwachsenen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

In Bezug auf die Gewichtszunahme war eine Zunahme um mindestens die Hälfte der Standardabweichung gegenüber dem Ausgangswert des Body Mass Index (BMI) das Maß für eine klinisch signifikante Veränderung, wobei die Gewichtszunahme auf normales Wachstum über einen längeren Zeitraum adjustiert wurde; 18,3 % der Patienten, die mindestens 26 Wochen lang mit Quetiapin behandelt wurden, erfüllten dieses Kriterium

Suizid/Suizidgedanken oder klinische Verschlechterung

In Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien mit Quetiapin bei pädiatrischen Patienten mit Schizophrenie betrug die Häufigkeit Suizid-bezogener Ereignisse 1,4 % (2/147) unter Quetiapin und 1,3 % (1/75) unter Placebo für Patienten < 18 Jahre. In Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien mit Quetiapin bei pädiatrischen Patienten mit bipolarer Manie betrug die Häufigkeit Suizid-bezogener Ereignisse 1,0 % (2/193) unter Quetiapin und 0 % (0/90) unter Placebo für Patienten < 18 Jahre

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Resorption:

Nach oraler Anwendung wird Quetiapin gut resorbiert. Ungefähr 6 Stunden nach Einnahme von Quetiapin Bluefish werden die Plasmahöchstkonzentrationen von Quetiapin und N-Desalkyl-Quetiapin erreicht (Tmax). Steady-State-Maximalwerte molarer Konzentrationen des aktiven Metaboliten N Desalkyl-Quetiapin liegen bei 35 % der für Quetiapin beobachteten Werte.

Die Pharmakokinetik von Quetiapin und N-Desalkyl Quetiapin ist linear und proportional zur Dosis für Dosen bis zu 800 mg, 1x täglich eingenommen. Die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) ist äquivalent, aber die maximale Plasmakonzentration (Cmax) im Steady-State ist 13 % niedriger, wenn die tägliche Einmalgabe von Quetiapin Bluefish mit derselben Tagesgesamtdosis vom 2-mal täglich angewendetem, schnell freisetzenden Quetiapin Filmtabletten verglichen werden. Werden Quetiapin Bluefish mit Quetiapin Filmtabletten verglichen, so liegt die AUC des Metaboliten N-Desalkyl-Quetiapin 18 % niedriger.

In einer Studie zur Untersuchung der Effekte von Nahrung auf die Bioverfügbarkeit von Quetiapin zeigte sich für Quetiapin Bluefish, dass eine stark fetthaltige Mahlzeit statistisch signifikante Erhöhungen von Cmax und der AUC hervorrief, und zwar von ca. 50 % bzw. 20 %. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass der Effekt einer sehr fetthaltigen Mahlzeit auf das Arzneimittel auch größer sein kann. Im Gegensatz dazu zeigte eine leichte Mahlzeit keinen signifikanten Effekt auf Cmax oder die AUC von Quetiapin. Es wird empfohlen, Quetiapin Bluefish 1-mal täglich nicht zusammen mit einer Mahlzeit einzunehmen.

Verteilung:

Quetiapin wird zu circa 83 % an Plasmaproteine gebunden.

Metabolismus:

Quetiapin wird extensiv in der Leber metabolisiert. Nach der Gabe von radioaktiv markiertem Quetiapin werden weniger als 5 % der Ausgangsubstanz unverändert mit dem Urin oder den Fäzes ausgeschieden.

Mit in-vitro-Untersuchungen wurde nachgewiesen, dass das Enzym CYP3A4 hauptsächlich für den Metabolismus von Quetiapin über das Cytochrom-P-450-System verantwortlich ist. Norquetiapin wird primär über CYP3A4 gebildet und eliminiert.

Es wurde festgestellt, dass Quetiapin und einige seiner Metaboliten (einschließlich Norquetiapin) schwache Hemmer der in-vitro-Aktivität der menschlichen Cytochrome P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A4 sind. Eine Hemmung von CYP wurde in vitro nur bei Konzentrationen beobachtet, die um ungefähr das 5- bis 50-

Fache höher als diejenigen lagen, die bei einer Tagesdosis von 300 mg bis 800 mg beim Menschen beobachtet wurden. Angesichts dieser in-vitro-Ergebnisse ist es unwahrscheinlich, dass die gleichzeitige Anwendung von Quetiapin mit anderen Arzneimitteln eine klinisch bedeutsame Hemmung des Cytochrom-P-450-vermittelten Metabolismus des anderen Präparats nach sich zieht. Tierexperimentelle Untersuchungen deuten darauf hin, dass Quetiapin anscheinend Cytochrom-P450-Enzyme induzieren kann. In einer speziellen Interaktionsstudie mit an einer Psychose erkrankten Patienten ist jedoch unter der Anwendung von Quetiapin kein Anstieg der Aktivität von Cytochrom-P450 festgestellt worden.

Elimination:

Die Eliminationshalbwertszeiten betragen für Quetiapin annähernd 7 Stunden und für Norquetiapin ca. 12 Stunden. Ungefähr 73 % der radioaktiv markierten Substanz wurden mit dem Urin ausgeschieden und 21 % mit den Fäzes, weniger als 5 % der Gesamtradioaktivität sind unveränderte Substanz. Die mittlere molare Dosisfraktion von freiem Quetiapin und dem aktiven menschlichen Plasmametaboliten N Desalkyl-Quetiapin beträgt < 5 % im ausgeschiedenen Urin.

Besondere Patientengruppen:

Geschlecht:

Bei Männern und Frauen bestehen keine Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Quetiapin.

Ältere Patienten:

Die durchschnittliche Clearance von Quetiapin liegt bei älteren Menschen um 30 bis 50 % unter derjenigen von Erwachsenen im Alter von 18 bis 65 Jahren.

Eingeschränkte Nierenfunktion:

Die mittlere Plasma-Clearance von Quetiapin war bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance <30 ml/min/1,73 m2) um etwa 25 % herabgesetzt, die individuellen Werte der Clearance bewegen sich jedoch innerhalb des Bereichs von gesunden Personen.

Eingeschränkte Leberfunktion:

Die mittlere Plasmaclearance von Quetiapin ist bei Personen mit eingeschränkter Leberfunktion (stabile alkoholbedingte Zirrhose) um annähernd 25 % reduziert. Da Quetiapin extensiv in der Leber metabolisiert wird, kann bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ein erhöhter Plasmaspiegel erwartet werden, so dass bei ihnen eine Dosisanpassung erforderlich sein kann (siehe Abschnitt 4.2).

Kinder und Jugendliche (10 bis 17 Jahre):

Bei 9 Kindern im Alter von 10-12 Jahren und bei 12 Jugendlichen unter Steady-State-Behandlung mit 400 mg Quetiapin wurden zweimal täglich pharmakokinetische Daten erhoben. Im Steady-State waren die dosisnormalisierten Plasmaspiegel der Stammverbindung Quetiapin bei Kindern und Jugendlichen (10-17 Jahre) generell ähnlich wie die bei Erwachsenen erhobenen Werte, auch wenn Cmax bei Kindern im oberen Bereich der bei Erwachsenen beobachteten Werte lag. Die AUC und Cmax für den aktiven Metaboliten, Norquetiapin, waren im Vergleich zu Erwachsenen höher, und zwar bei ungefähr 62 % bzw. 49 % bei Kindern (10-12 Jahre) und bei 28 % bzw. 14 % bei Jugendlichen (13-17 Jahre).

Zu Kindern und Jugendlichen sind für Quetiapin Bluefish keine Informationen verfügbar.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In einer Reihe von in vitro- und in vivo-Studien zur Genotoxizität ergaben sich keine Hinweise auf Genotoxizität. Nach klinisch relevanter Exposition ergaben sich tierexperimentell folgende Veränderungen, die allerdings bislang nicht in klinischen Langzeituntersuchungen bestätigt wurden:

In der Schilddrüse von Ratten wurden Pigmentablagerungen nachgewiesen, bei Cynomolgus-Affen wurden eine Hypertrophie follikulärer Schilddrüsenzellen, erniedrigte T3-Plasmaspiegel, eine Verminderung der

Hämoglobin-Konzentration sowie der Erythrozyten- und Leukozyten-Werte beobachtet, während bei Hunden Linsentrübung und Katarakte auftraten. (Zu Katarakten und Linsentrübungen siehe Abschnitt 5.1.)

Angesichts dieser Befunde muss für den Patienten der Nutzen der Behandlung mit Quetiapin gegen die Risiken für die Sicherheit abgewogen werden.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Lactose-Monohydrat

Hypromellose

Natriumchlorid

Povidon K 30

Talkum

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Filmüberzug Hypromellose Titandioxid (E 171)

Macrogol 400

Quetiapin Bluefish 200 mg / 300 mg zusätzlich: Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

4 Jahre

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVDC-Al-Blisterpackungen

Packungsgrößen: 10, 30, 50, 60 und 100 Retardtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Bluefish Pharmaceuticals AB Torsgatan 11 111 23 Stockholm Schweden

8.    ZULASSUNGSNUMMERN

85252.00. 00

85253.00. 00

85254.00. 00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

31.1.2013

10.    STAND DER INFORMATION

06/2015

11.    VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig