^FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 78453.00.00

___________________________________________________________

FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Quetiapin APSLA 25 mg Filmtabletten

Quetiapin APSLA 100 mg Filmtabletten

Quetiapin APSLA 150 mg Filmtabletten

Quetiapin APSLA 200 mg Filmtabletten

Quetiapin APSLA 300 mg Filmtabletten

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Quetiapin APSLA 25 mg

Jede Filmtablette enthält 25 mg Quetiapin als Quetiapinhemifumarat.

Sonstige Bestandteile: 1 Filmtablette enthält 12,45 mg Lactose.

Quetiapin APSLA 100 mg

Jede Filmtablette enthält 100 mg Quetiapin als Quetiapinhemifumarat.

Sonstige Bestandteile: 1 Filmtablette enthält 49,82 mg Lactose.

Quetiapin APSLA 150 mg

Jede Filmtablette enthält 150 mg Quetiapin als Quetiapinhemifumarat.

Sonstige Bestandteile: 1 Filmtablette enthält 74,73 mg Lactose.

Quetiapin APSLA 200 mg

Jede Filmtablette enthält 200 mg Quetiapin als Quetiapinhemifumarat.

Sonstige Bestandteile: 1 Filmtablette enthält 99,64 mg Lactose.

Quetiapin APSLA 300 mg

Jede Filmtablette enthält 300 mg Quetiapin als Quetiapinhemifumarat.

Sonstige Bestandteile: 1 Filmtablette enthält 149,46 mg Lactose.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. Darreichungsform

Filmtablette

Quetiapin APSLA 25 mg

Pfirsichfarbene, runde, bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung 25 auf der einen Seite und glatt auf der anderen Seite.

Quetiapin APSLA 100 mg

Gelbe, runde, bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung 100 auf der einen Seite und glatt auf der anderen Seite.

Quetiapin APSLA 150 mg

Hellgelbe, runde, bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung 150 auf der einen Seite und glatt auf der anderen Seite.

Quetiapin APSLA 200 mg

Weiße, runde, bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung 200 auf der einen Seite und glatt auf der anderen Seite.

Quetiapin APSLA 300 mg

Weiße, ovale, bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung 300 auf der einen Seite und glatt auf der anderen Seite.

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Quetiapin ist indiziert zur Behandlung von:

Schizophrenie

Bipolaren Störungen, einschließlich:

- Behandlung von mäßigen bis schweren manischen Episoden bei bipolaren Störungen.

- Behandlung von schweren depressiven Episoden bei bipolaren Störungen

- Prävention von Rückfällen bei Patienten mit bipolaren Störungen, deren manische oder depressive Episode auf Quetiapin angesprochen hat.

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Quetiapin kann zusammen mit oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Erwachsene

Zur Behandlung von Schizophrenie

Quetiapin sollte zweimal täglich eingenommen werden. Die Tagesdosis für die ersten 4 Tage der Behandlung beträgt 50 mg (Tag 1), 100 mg (Tag 2), 200 mg (Tag 3) und 300 mg (Tag 4). Ab Tag 4 sollte die Dosis auf die übliche wirksame Tagesdosis von 300 bis 450 mg titriert werden. Die Dosis kann abhängig vom klinischen Ansprechen des einzelnen Patienten und von der Verträglichkeit innerhalb eines Dosisbereichs von 150 bis 750 mg/Tag angepasst werden.

Zur Behandlung von mittelschweren bis schweren manischen Episoden im Rahmen einer bipolaren Störung

Quetiapin sollte zweimal täglich eingenommen werden. Als Monotherapie oder als Zusatztherapie zu Stimmungsstabilisatoren beträgt die Tagesdosis für die ersten vier Tage der Behandlung 100 mg (Tag 1), 200 mg (Tag 2), 300 mg (Tag 3) und 400 mg (Tag 4). Weitere Dosisanpassungen bis zu einer Tagesdosis von 800 mg an Tag 6 sollten in Schritten von höchstens 200 mg pro Tag durchgeführt werden.

Die Dosis kann abhängig vom klinischen Ansprechen des einzelnen Patienten und der Verträglichkeit innerhalb des Dosisbereichs von 200 bis 800 mg pro Tag angepasst werden. Die übliche wirksame Dosis liegt zwischen 400 und 800 mg pro Tag.

Zur Behandlung von depressiven Episoden bei bipolaren Störungen

Quetiapin sollte einmal täglich vor dem Zubettgehen eingenommen werden. Die Tagesdosis für die ersten vier Tage der Behandlung beträgt 50 mg Quetiapin (Tag 1), 100 mg Quetiapin (Tag 2), 200 mg Quetiapin (Tag 3) und 300 mg Quetiapin (Tag 4). Die empfohlene Tagesdosis beträgt 300 mg Quetiapin.

In klinischen Studien wurde in der 600-mg-Gruppe kein zusätzlicher Nutzen im Vergleich zur 300-mg-Gruppe festgestellt (siehe Abschnitt 5.1). Im Einzelfall kann der Patient von einer 600‑mg‑Dosis profitieren. Eine Behandlung mit Dosen über 300 mg sollte nur von Ärzten eingeleitet werden, die Erfahrung in der Behandlung von bipolaren Störungen haben. Klinische Studien haben gezeigt, dass im Fall von Verträglichkeitsproblemen im Einzelfall eine Reduktion der Dosis auf ein Minimum von 200 mg Quetiapin in Betracht gezogen werden könnte.

Zur Rezidivprophylaxe bei bipolaren Störungen

Zur Prävention von Rezidiven von manischen, depressiven und gemischten Episoden bei bipolaren Störungen sollte die Behandlung bei Patienten, die auf eine Akutbehandlung einer bipolaren Störung mit Quetiapin angesprochen haben, die Therapie mit der gleichen Dosis fortgesetzt werden. Die Dosis kann dann je nach dem klinischen Ansprechen des einzelnen Patienten und der Verträglichkeit innerhalb des Dosisbereichs von 300 bis 800 mg/Tag angepasst und zweimal täglich eingenommen werden. Es ist wichtig, dass die niedrigste wirksame Dosis für die Erhaltungstherapie gewählt wird.

Ältere Patienten

Wie andere Neuroleptika sollte auch Quetiapin bei älteren Patienten vor allem zu Therapiebeginn mit Vorsicht angewendet werden. Je nach individuellem klinischem Ansprechen des einzelnen Patienten und der Verträglichkeit kann es erforderlich sein, die Dosisanpassung langsamer vorzunehmen und eine niedrigere therapeutische Tagesdosis zu wählen als bei jüngeren Patienten. Bei älteren Patienten war die mittlere Plasmaclearance von Quetiapin um 30 – 50 % niedriger verglichen mit der jüngerer Patienten.

Die Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten über 65 Jahre mit depressiven Episoden im Rahmen einer bipolaren Störung wurden bisher nicht untersucht.

Kinder und Jugendliche

Quetiapin wird für die Behandlung von Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen, da die Anwendung des Arzneimittels bei dieser Patientengruppe bisher nicht ausreichend durch Daten unterstützt wird. Die verfügbaren Daten aus placebokontrollierten klinischen Prüfungen sind in Abschnitt 4.4, 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Eingeschränkte Leberfunktion

Quetiapin unterliegt einer extensiven Metabolisierung in der Leber. Daher sollte Quetiapin bei Patienten mit bekannten Leberfunktionsstörungen besonders zu Beginn der Behandlung mit Vorsicht angewendet werden. Patienten mit bekannten Leberfunktionsstörungen sollten die Behandlung mit einer Tagesdosis von 25 mg beginnen. In Abhängigkeit vom klinischen Ansprechen des einzelnen Patienten und der Verträglichkeit soll die Dosis täglich in Schritten von 25 bis 50 mg erhöht werden, bis eine wirksame Dosis erreicht ist.

FI 4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Die gleichzeitige Anwendung mit Cytochrom-P450-3A4-Hemmern wie HIV-Protease-Hemmern, Azol-Antimykotika, Erythromycin, Clarithromycin und Nefazodon ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5).

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Kinder und Jugendliche (10 bis 17 Jahre)

Quetiapin wird nicht für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren empfohlen, da die Daten über die Anwendung bei dieser Altersgruppe unzureichend sind. Klinische Studien haben gezeigt, dass neben dem bekannten, an Erwachsenen festgestellten Sicherheitsprofil (siehe Abschnitt 4.8) bestimmte unerwünschte Ereignisse bei Kindern und Jugendlichen häufiger auftraten als bei Erwachsenen (dazu gehören Appetitsteigerung, Anstiege des Serumprolaktins und extrapyramidale Symptome). Darüber hinaus wurde eine Nebenwirkung festgestellt, die bisher in Studien an Erwachsenen noch nicht beobachtet wurde (Blutdruckanstiege). Ferner wurden auch Veränderungen der Schilddrüsenfunktion bei Kindern und Jugendlichen beobachtet.

Zudem wurden die Auswirkungen bezüglich der Langzeitsicherheit einer Behandlung auf Wachstum und Reifung nur für einen Zeitraum von 26 Wochen und nicht darüber hinaus untersucht. Die Langzeit-Auswirkungen für die kognitive Entwicklung und die Verhaltensentwicklung sind nicht bekannt.

In placebo-kontrollierten klinischen Studien an Kindern und Erwachsenen war Quetiapin bei Patienten, die wegen Schizophrenie oder bipolarer Manie behandelt wurden, mit einer erhöhten Inzidenz von extrapyramidalen Symptomen (EPS) im Vergleich zu Placebo verbunden (siehe Abschnitt 4.8)

Suizid/Suizidgedanken oder klinische Verschlechterung

Depressionen im Rahmen einer bipolaren Störung sind mit einem erhöhten Risiko für Suizidgedanken, Selbstverletzung und Suizid (mit einem Suizid in Zusammenhang stehende Ereignisse) verbunden. Dieses Risiko besteht fort, bis es zu einer wesentlichen Remission kommt. Da die Besserung nicht unbedingt schon während der ersten oder weiteren Behandlungswochen eintritt, sollten die Patienten engmaschig überwacht werden, bis es zu einer Besserung kommt. Die allgemeine klinische Erfahrung zeigt, dass das Suizidrisiko im Frühstadium der Genesung erhöht sein kann.

In klinischen Studien an Patienten mit schweren depressiven Episoden im Rahmen von bipolaren Störungen wurde bei jungen erwachsenen Patienten unter 25 Jahren unter der Quetiapin-Behandlung ein erhöhtes Risiko für mit einem Suizid in Zusammenhang stehende Ereignisse beobachtet, verglichen mit Patienten unter Placebo (3,0% bzw. 0%).

Darüber hinaus müssen Ärzte nach abrupter Beendigung derQuetiapin-Behandlung das potenzielle Risiko für das Auftreten von mit einem Suizid in Zusammenhang stehender Ereignisse in Betracht ziehen, wegen der bekannten, mit der behandelten Erkrankung verbundenen Risikofaktoren.

Somnolenz

Die Behandlung mit Quetiapin war mit Somnolenz und verwandten Symptomen wie Sedierung assoziiert (siehe Abschnitt 4.8). In klinischen Studien zur Behandlung von Patienten mit bipolaren Depressionen traten die Symptome in der Regel innerhalb der ersten 3 Behandlungstage auf und waren meist von leichter bis mittelschwerer Intensität. Patienten mit bipolarer Depression, die unter Somnolenz von schwerer Intensität leiden, benötigen unter Umständen eine häufigere Kontrolle, mindestens in den ersten 2 Wochen nach dem Auftreten der Somnolenz oder bis sich die Symptome bessern. Unter Umständen muss ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden.

Herz-Kreislauf-Erkrankungen

Quetiapin sollte bei Patienten mit bekannten kardiovaskulären oder zerebrovaskulären Erkrankungen oder anderen Störungen, die für eine Hypotonie anfällig machen, mit Vorsicht angewendet werden.

Quetiapin kann vor allem während der initialen Dosistitrationsphase eine orthostatische Hypotonie auslösen. Dies ist bei älteren Patienten häufiger der Fall als bei jüngeren. In solchen Fällen sollte eine Reduzierung der Dosis oder eine langsamere Dosisanpassung in Erwägung gezogen werden.

Krampfanfälle

In kontrollierten klinischen Studien gab es keinen Unterschied im Auftreten von Krampfanfällen bei Patienten mit Quetiapin- oder Placebo-Behandlung. Wie bei anderen Neuroleptika ist bei der Behandlung von Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.8).

Extrapyramidalmotorische Symptome

In placebo-kontrollierten klinischen Studien an erwachsenen Patienten, die wegen schwerer depressiver Episoden im Rahmen einer bipolaren Störung (siehe Abschnitt 4.8) behandelt wurden, war Quetiapin im Vergleich zu Placebo mit einer erhöhten Inzidenz von extrapyramidalmotorischen Symptomen (EPS) verbunden.

Spätdyskinesien

Sollten Zeichen oder Symptome einer Spätdyskinesie auftreten, so ist eine Dosisreduktion oder ein Abbruch der Quetiapin-Therapie in Erwägung zu ziehen. Die Symptome einer Spätdyskinesie können sich nach Therapieende verschlimmern oder erstmalig auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Malignes neuroleptisches Syndrom

Das maligne neuroleptische Syndromen wurde mit neuroleptischen Behandlungen, einschließlich Quetiapin, in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.8). Klinische Manifestationen sind u. a. Hyperthermie, veränderter mentaler Status, Muskelsteifigkeit, autonome Instabilität und erhöhte Kreatinphosphokinase-Spiegel. In diesem Fall sollte Quetiapin abgesetzt und eine entsprechende medizinische Behandlung eingeleitet werden.

Schwere Neutropenie

In klinischen Studien mit Quetiapin wurde gelegentlich über schwere Neutropenie (Neutrophilenzahl < 0,5 X 109/l) berichtet. Die meisten Fälle von schwerer Neutropenie traten innerhalb von zwei Monaten nach Beginn der Quetiapin-Therapie auf. Es besteht keine ersichtliche Dosisabhängigkeit. In Anwendungsbeobachtungen nach der Markteinführung gingen die Leukopenie und/oder die Neutropenie nach Beendigung der Behandlung mit Quetiapin zurück.

Mögliche Risikofaktoren für eine Neutropenie sind eine vorbestehende geringe Leukozytenzahl (WBC – weißes Blutbild) sowie eine Vorgeschichte mit arzneimittelinduzierter Neutropenie. Quetiapin sollte bei Patienten mit einer Neutrophilenzahl von <1,0 X 109/l abgesetzt werden. Die Patienten sollen auf Zeichen und Symptome einer Infektion beobachtet werden und die Neutrophilenzahl sollte überwacht werden (bis die Zahl größer ist als 1,5 X 109/l) (siehe Abschnitt 5.1).

Wechselwirkungen

Siehe auch Abschnitt 4.5.

Die gleichzeitige Anwendung von Quetiapin mit einem potenten hepatischen Enzyminduktor wie Carbamazepin oder Phenytoin führt zu einer erheblichen Abnahme der Quetiapin-Plasmakonzentrationen, was Auswirkungen auf die Wirksamkeit der Quetiapin-Therapie haben könnte. Bei Patienten, die einen hepatischen Enzyminduktor erhalten, sollte eine Quetiapin-Behandlung nur dann eingeleitet werden, wenn der Nutzen der Quetiapin-Behandlung nach Ansicht des behandelnden Arztes die Risiken durch den Verzicht auf den Enzyminduktor übersteigt. Es ist wichtig, jede Änderung des Enzyminduktors schrittweise vorzunehmen und, falls erforderlich, den Enzyminduktor durch einen Nichtinduktor zu ersetzen (z. B. Natriumvalproat).

Hyperglykämie

Während der Behandlung mit Quetiapin wurde über das Auftreten von Hyperglykämie oder über eine Verschlimmerung eines bereits bestehenden Diabetes berichtet. Bei Diabetikern oder Patienten mit Risikofaktoren für die Entwicklung eines Diabetes mellitus empfiehlt sich ein geeignetes klinisches Monitoring (siehe auch Abschnitt 4.8).

Lipide

Anstiege der Triglyceride, des LDL- und Gesamtcholesterins sowie eine Abnahme des HDL-Cholesterins wurden in klinischen Studien mit Quetiapin beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Lipidveränderungen sollten angemessen behandelt werden.

Metabolisches Risiko

In Anbetracht der in klinischen Studien beobachteten Veränderungen von Körpergewicht, Blutzucker (siehe Hyperglykämie) und Lipiden kann bei einzelnen Patienten eine mögliche Verschlechterung des metabolischen Risikoprofils eintreten, die in klinisch angemessener Weise behandelt werden sollte (siehe auch Abschnitt 4.8).

QT-Verlängerung

In klinischen Studien und bei Anwendung gemäß der Fachinformation war Quetiapin nicht mit einer anhaltenden Verlängerung des absoluten QT-Intervalls verbunden. Bei Überdosierung (siehe Abschnitt 4.9) wurde jedoch eine QT-Verlängerung beobachtet. Wenn Quetiapin Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder mit einer Verlängerung des QT-Intervalls in der Familienanamnese verordnet wird, ist Vorsicht geboten. Ebenso ist Vorsicht geboten, wenn Quetiapin mit Arzneimitteln verabreicht wird, die bekanntermaßen zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls führen. Dies gilt auch für die gleichzeitige Verabreichung von Neuroleptika, insbesondere bei älteren Patienten, Patienten mit kongenitalem Long-QT-Syndrom, Herzdekompensation, Hypertrophie des Herzens, Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie (siehe Abschnitt 4.5).

Absetzen

Nach abruptem Absetzen von Quetiapin wurden akute Absetzsymptome wie Schlaflosigkeit, Übelkeit, Kopfschmerzen, Durchfall, Erbrechen, Schwindel und Reizbarkeit beschrieben. Es ist ratsam, das Arzneimittel allmählich über einen Zeitraum von mindestens ein bis zwei Wochen allmählich abzusetzen (siehe Abschnitt 4.8).

Ältere Patienten mit Demenz-assoziierter Psychose

Quetiapin ist nicht für die Behandlung von Demenz-assoziierter Psychose zugelassen.

In randomisierten placebokontrollierten klinischen Studien an einer Population von Demenz-Patienten wurde unter der Behandlung mit einigen atypischen Neuroleptika eine etwa dreifache Risikoerhöhung für unerwünschte zerebrovaskuläre Ereignisse beobachtet. Welcher Wirkungsmechanismus dieser Risikoerhöhung zu Grunde liegt, ist nicht bekannt. Für andere Neuroleptika oder andere Patientenpopulationen kann eine Risikoerhöhung nicht ausgeschlossen werden. Bei der Anwendung von Quetiapin bei Patienten mit Risikofaktoren für einen Schlaganfall ist daher Vorsicht geboten.

In einer Metaanalyse zu atypischen Neuroleptika wurde darüber berichtet, dass ältere Patienten mit Demenz-assoziierter Psychose unter diesen Arzneimitteln ein höheres Sterblichkeitsrisiko haben als unter Placebo. In zwei 10-wöchigen placebokontrollierten Studien mit Quetiapin an derselben Patientenpopulation

(n = 710; Durchschnittsalter: 83 Jahre; Altersbereich: 56 - 99 Jahre) lag die Mortalität von Quetiapin-behandelten Patienten bei 5,5 % gegenüber 3,2 % in der Placebo-Gruppe. Die Todesursachen waren bei den Patienten in diesen Studien ganz unterschiedlicher Art und entsprachen den Erwartungen für diese Population. Diese Daten sind kein Beleg für einen Kausalzusammenhang zwischen der Quetiapin-Behandlung und der Sterblichkeit von älteren Demenz-Patienten.

Dysphagie

Unter Quetiapin wurde über das Auftreten von Dysphagie (siehe Abschnitt 4.8) berichtet. Quetiapin sollte bei Patienten mit einem Risiko für Aspirationspneumonie mit Vorsicht eingesetzt werden.

Lactose

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Glaktose-Intoleranz, Laktasemangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Venöse Thromboembolie (VTE)

Unter der Behandlung mit antipsychotischen Arzneimitteln wurde über Fälle von venöser Thromboembolie (VTE) berichtet. Da Patienten, die mit Neuroleptika behandelt werden, häufig erworbene Risikofaktoren für eine VTE aufweisen, sollten alle möglichen Risikofaktoren für eine VTE vor und während der Behandlung mit Quetiapin identifiziert und Präventivmaßnahmen ergriffen werden.

Zusätzliche Informationen

Die Daten zu Quetiapin in Kombination mit Divalproex oder Lithium bei akuten mittelschweren bis schweren manischen Episoden sind begrenzt. Die Kombinationsbehandlung wurde jedoch gut vertragen (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1). Die Daten zeigten eine additive Wirkung in der 3. Woche.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Aufgrund der primären zentralnervösen Wirkungen von Quetiapin sollte das Arzneimittel nur mit Vorsicht mit anderen zentralwirksamen Arzneimitteln kombiniert oder zusammen mit Alkohol eingenommen werden.

Cytochrom P450 (CYP) 3A4 ist das in erster Linie für den von Cytochrom P450 vermittelten Metabolismus von Quetiapin verantwortliche Enzym. In einer Interaktionsstudie an gesunden Probanden führte die gleichzeitige Gabe von Quetiapin (in einer Dosierung von 25 mg) mit Ketoconazol, ein CYP3A4-Hemmer, zu einem 5- bis 8-fachen Anstieg der AUC von Quetiapin. Aus diesem Grund ist die gleichzeitige Gabe von Quetiapin mit CYP3A4-Hemmern kontraindiziert. Die Einnahme von Quetiapin zusammen mit Grapefruitsaft wird ebenfalls nicht empfohlen.

In einer Studie mit Mehrfachdosierung wurde die Pharmakokinetik von Quetiapin bei Gabe vor und während einer Behandlung mit Carbamazepin (einem bekannten hepatischen Enzyminduktor) untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin führte zu einer signifikanten Erhöhung der Clearance von Quetiapin. Dieser Anstieg der Quetiapin-Clearance senkte die systemische Exposition gegenüber Quetiapin (AUC-Messung) auf durchschnittlich 13 % der Exposition während der Anwendung von Quetiapin allein. Bei einigen Patienten war diese Wirkung sogar verstärkt zu beobachten. Auf Grund dieser Interaktion können niedrigere Plasmakonzentrationen auftreten, welche die Wirksamkeit der Quetiapin-Therapie beeinflussen können.

Die gleichzeitige Anwendung von Quetiapin und Phenytoin (ein anderer mikrosomaler Enzyminduktor) bewirkte eine deutliche Zunahme der Quetiapin-Clearance um etwa 450 %. Bei Patienten, die einen hepatischen Enzyminduktor erhalten, sollte eine Quetianpin-Behandlung nur dann begonnen werden, wenn der Nutzen der Quetiapin-Behandlung nach Ansicht des behandelnden Arztes die Risiken durch den Verzicht auf den Enzyminduktor übersteigt.

Es ist wichtig, jede Änderung des Enzyminduktors schrittweise vorzunehmen und, falls erforderlich, den Enzyminduktor durch einen Nichtinduktor zu ersetzen (z. B. Natriumvalproat) (siehe auch Abschnitt 4.4).

Die Pharmakokinetik von Quetiapin wurde durch die gleichzeitige Anwendung der Antidepressiva Imipramin (ein bekannter CYP 2D6-Hemmer) oder Fluoxetin (ein bekannter CYP 3A4- und CYP 2D6-Hemmer) nicht signifikant beeinflusst.

Die gleichzeitige Anwendung der Neuroleptika Risperidon oder Haloperidol hat keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Quetiapin. Die gleichzeitige Anwendung von Quetiapin und Thioridazin führte zu einer Erhöhung der Quetiapin-Clearance um etwa 70 %.

Die Pharmakokinetik von Quetiapin wird durch die gleichzeitige Anwendung von Cimetidin, einem bekannten P450-Enzymhemmer, nicht verändert.

Die Pharmakokinetik von Lithium wird durch die gleichzeitige Anwendung von Quetiapin nicht verändert.

Die Pharmakokinetik von Valproinsäure und Quetiapin wird durch die gleichzeitige Anwendung der beiden Arzneimittel nicht in einem klinisch relevanten Umfang verändert.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Quetiapin und Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie zu einer Verschiebung des Elektrolythaushalts oder einem Anstieg des QTc-Intervalls führen, ist Vorsicht geboten.

FL 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Quetiapin in der Schwangerschaft beim Menschen sind nicht belegt. Tierexperimentelle Untersuchungen ergaben bisher keine Anhaltspunkte für schädigende Wirkungen, wobei mögliche Wirkungen auf das fötale Auge nicht untersucht wurden. Quetiapin sollte deshalb während der Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn der Nutzen die potenziellen Risiken rechtfertigt. Neonatale Entzugssymptome wurden nach Schwangerschaften, in denen Quetiapin angewendet wurde, beobachtet.

Es ist nicht bekannt, in welchem Ausmaß Quetiapin beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Stillenden Müttern sollte daher geraten werden, während der Behandlung mit Quetiapin nicht zu stillen.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Auf Grund seiner primären Wirkungen auf das Zentralnervensystem kann Quetiapin Aktivitäten, welche geistige Wachsamkeit erfordern, beeinträchtigen und zu Somnolenz führen. Deshalb sollte Patienten geraten werden, weder Fahrzeuge zu führen noch Maschinen zu bedienen, bis die individuelle Sensibilität geklärt ist.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Die bei Quetiapin am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen sind Somnolenz, Schwindel, Mundtrockenheit, leichte Asthenie, Verstopfung, Tachykardie, orthostatische Hypotonie und Dyspepsie.

Wie bei anderen Narkoleptika sind Gewichtszunahme, Synkope, malignes neuroleptisches Syndrom, Leukopenie, Neutropenie und pheripheres Ödem mit der Einnahme von Quetiapin in Zusammenhang gebracht worden.

Die Häufigkeiten der in Zusammenhang mit der Quetiapin-Therapie auftretenden Nebenwirkungen sind in der nachstehenden Tabelle gemäß dem vom Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS III Arbeitsgruppe; 1995) empfohlenen Schema aufgelistet.

Die Häufigkeit der Nebenwirkungen wird wie folgt angegeben: Sehr häufig (1/10), häufig (1/100 bis <1/10), gelegentlich (1/1000 bis <1/100), selten (1/10.000 bis <1/1000) und sehr selten (<1/10.000)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig	Leukopenie 1
Gelegentlich	Eosinophilie, Thrombozytopenie
Nicht bekannt	Neutropenie 1
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich	Überempfindlichkeit
Sehr selten	Anaphylaktische Reaktion 6
Endokrine Erkrankungen
Häufig	Hyperprolaktinämie16
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig Sehr selten	Appetitsteigerung Diabetes mellitus 1,5,6,
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig	Anormale Träume und Alpträume

Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig	Schwindel 4, 17, Somnolenz 2, 17, Kopfschmerzen
Häufig	Synkope 4, 17, extrapyramidale Symptome 1, 13, Dysarthrie
Gelegentlich	Krampfanfälle 1, Restless-Legs-Syndrom, Spätdyskinesie 1,6
Augenerkrankungen
Häufig	Verschwommenes Sehen
Herzerkrankungen
Häufig	Tachykardie 4
Gefäßerkrankungen
Häufig	Orthostatische Hypotonie 4, 17
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig	Rhinitis
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig Häufig	Mundtrockenheit Obstipation, Dyspepsie
Gelegentlich	Dysphagie 8
Leber- und Gallenerkrankungen
Selten	Gelbsucht 6
Sehr selten	Hepatitis 6
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr selten	Angioödem 6, Stevens-Johnson-Syndrom 6
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Selten	Priapismus, Galaktorrhoe
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig Häufig Selten	Absetzsymptome 1, 10 Leichte Asthenie, peripheres Ödem, Reizbarkeit Malignes neuroleptisches Syndrom1

Untersuchungen

Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten

Erhöhte Triglyzeridspiegel im Serum11 , erhöhtes Gesamtcholesterin (vorwiegend LDL-Cholesterin) 12, Abnahme des HDL-Cholesterins 18 , Gewichtszunahme 9 Anstieg der Serum-Transaminases (ALT, AST) 3, erniedrigte Neutrophilenzahl, Anstieg des Blutzuckerspiegels auf hyperglykämische Werte 7 Anstiege der Gamma-GT-Spiegel 3, erniedrigte Thrombozytenzahl 14, QT-Verlängerung 1,13,19 Anstiege der Creatinphosphokinase im Blut 15, venöse Thromboembolie 1

^1. Siehe Abschnitt 4.4.

^2. Es kann Somnolenz auftreten, vor allem in den ersten zwei Behandlungswochen, die aber im Allgemeinen im Lauf der weiteren Quetiapin-Behandlung wieder verschwindet.

^3. Bei einigen Patienten wurden unter der Behandlung mit Quetiapin asymptomatische Anstiege der Serumtransaminasen (ALT, AST) oder des Gamma-GT-Spiegels beobachtet.

^4. Wie bei anderen Neuroleptika mit einer hemmenden Wirkung auf α1-adrenerge Rezeptoren kann auch bei Quetiapin häufig eine orthostatische Hypotonie in Verbindung mit Schwindel, Tachykardie und in manchen Fällen auch mit Synkope auftreten, besonders während der initialen Dosistitrationsphase (siehe Abschnitt 4.4).

^5. In sehr seltenen Fällen wurde über die Verschlechterung eines bestehenden Diabetes berichtet.

^6. Die Berechnungsgrundlage der Häufigkeit dieser Nebenwirkungen sind Daten von Anwendungsbeobachtungen nach der Markteinführung.

^7. Nüchternblutzuckerspiegel ≥126 mg/dl ( ≥ 7,0 mmol/l) oder Nicht-Nüchternblutzucker (≥ 200 mg/dl (≥ 11,1 mmol/l) in mindestens einem Fall.

^8. Ein Anstieg der Dysphagie-Rate unter Quetiapin vs. Placebo wurde nur in klinischen Prüfungen zur bipolaren Depression beobachtet.

^9. Auf der Grundlage einer Körpergewichtszunahme von > 7 % gegenüber dem Ausgangswert. Tritt bei Erwachsenen vorwiegend in den ersten Wochen der Behandlung auf.

^10. Die folgenden Absetzsymptome wurden in akuten, placebo-kontrollierten Monotherapie-Studien mit Bewertung der Symptome bei Behandlungsabbruch am häufigsten beobachtet: Schlaflosigkeit, Übelkeit, Kopfschmerzen, Durchfall, Erbrechen, Schwindel und Reizbarkeit. Die Inzidenz dieser Wirkungen ließ 1 Woche nach dem Abbruch der Behandlung deutlich nach.

^11. Triglyceride ≥200 mg/dl (≥2,258 mmol/l) (Patienten ≥18 Jahre) oder ≥150 mg/dl (≥ 1,694 mmol/l) (Patienten <18 Jahre) bei mindestens einem Ereignis.

^12. Cholesterin ≥ 240 mg/dl (≥6,2064 mmol/l) (Patienten ≥18 Jahre) oder ≥200 mg/dl (≥ 5,172 mmol/l) (Patienten <18 Jahre) bei mindestens einem Ereignis. Ein Anstieg des LDL-Cholesterins von 30 mg/dl (0,769 mmol/l) war sehr häufig zu beobachten. Die mittlere Veränderung bei Patienten mit diesem Anstieg betrug 41,7 mg/dl (1,07 mmol/l).

^13. Siehe unten.

^14. Thrombozyten 100 x 10⁹/l bei mindestens einem Ereignis.

^15. Auf der Grundlage von Nebenwirkungsberichten aus klinischen Prüfungen war der Anstieg der Creatinphosphokinase im Blut nicht mit einem malignen neuroleptischen Syndrom verbunden.

^16. Prolaktinspiegel (Patienten >18 Jahre): >20 μg/l (>869,56 pmol/l) Männer; >30 μg/l (>1304,34 pmol/l) Frauen zu einem beliebigen Zeitpunkt.

^17. Kann zu Stürzen führen.

^18. HDL-Cholesterin: < 40 mg/dl (1,025 mmol/l) Männer; < 50 mg/dl (1,282 mmol/l) Frauen zu einem beliebigen Zeitpunkt.

^19. Inzidenz von Patienten mit einer QTc-Zeit-Verlängerung von <450 msec bis ≥450 msec mit einem Anstieg von ≥30 msec. In placebo-kontrollierten klinischen Prüfungen mit Quetiapin war die mittlere Veränderung und die Inzidenz von Patienten mit einer klinisch signifikanten Verlängerung zwischen Quetiapin und Placebo vergleichbar.

Über Fälle von Verlängerungen des QT-Intervalls, ventrikulären Arrhythmien, plötzlichen Todesfällen ungeklärter Ursache, Herzstillstand und Torsades de Pointes wurde unter der Behandlung mit Neuroleptika sehr selten berichtet. Sie gelten als Klasseneffekte (siehe Abschnitt 4.4).

In placebokontrollierten klinischen Kurzzeitstudien zur bipolaren Depression war die Gesamtinzidenz von extrapyramidalen Symptomen 8,9 % für Quetiapin verglichen mit 3,8% für Placebo, obwohl die Inzidenz einzelner Nebenwirkungen im Allgemeinen niedrig war und in keiner Behandlungsgruppe 4 % überschritt.

In placebo-kontrollierten klinischen Kurzzeitstudien zu Schizophrenie und bipolarer Manie war die Gesamtinzidenz von extrapyramidalen Symptomen ähnlich wie unter Placebo (Schizophrenie: 7,8 % für Quetiapin und 8,0 % für Placebo; bipolare Manie: 11,2 % für Quetiapin und 11,4 % für Placebo).

Die Behandlung mit Quetiapin war von einer geringen dosisabhängigen Abnahme der Schilddrüsenhormonspiegel, insbesondere des Gesamt-T₄und freien T₄, begleitet. Die Abnahme des Gesamt-T₄und freien T₄erreichte in den ersten zwei bis vier Wochen der Quetiapin-Behandlung ihr Maximum, ohne dass es während der Langzeitbehandlung zu einer weiteren Abnahme kam. In fast allen Fällen waren die Wirkungen auf das Gesamt-T₄und freie T₄nach Beendigung der Behandlung mit Quetiapin unabhängig von der Behandlungsdauer reversibel. Geringere Abnahmen des Gesamt-T₃und umgewandelten T₃wurden nur bei höheren Dosen beobachtet. Die Spiegel von Thyroid-bindendem Globulin (TBG) waren unverändert und es wurden generell keine reziproken Anstiege des Schilddrüsen-stimulierenden Hormons (TSH) beobachtet. Es gab keine Hinweise darauf, dass Quetiapin eine klinisch relevante Hypothyreose hervorruft.

Kinder und Jugendliche (10 bis 17 Jahre)

Bei Kindern und Jugendlichen ist mit den gleichen Nebenwirkungen zu rechnen wie bei Erwachsenen. Die nachfolgende Tabelle enthält eine Übersicht über die Nebenwirkungen, die bei Kindern und Jugendlichen (10 – 17 Jahre) mit einer größeren Häufigkeit auftreten als bei Erwachsenen, oder Nebenwirkungen, die in der Erwachsenenpopulation nicht festgestellt wurden.

Die Häufigkeit der Nebenwirkungen wird wie folgt angegeben: sehr häufig (1/10), häufig (1/100 bis <1/10), gelegentlich (1/1000 bis <1/100), selten (1/10.000 bis <1/1000) und sehr selten (<1/10.000).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig	Appetitsteigerung
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig	Extrapyramidale Symptome 3
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig	Reizbarkeit 4
Untersuchungen
Sehr häufig	Anstiege von Prolaktin 1, Blutdruckanstieg 2

¹. Prolaktinspiegel (Patienten < 18 Jahre): >20 μg/l (>869,56 pmol/l) Männer; >26 μg/l (>1130,428 pmol/l) Frauen zu einem beliebigen Zeitpunkt. Weniger als 1 % der Patienten zeigten einen Anstieg des Prolaktinspiegels auf >100 μg/l.

^2. Auf der Grundlage von Verschiebungen über die klinisch signifikanten Schwellenwerte hinaus (adaptiert nach den Kriterien des National Institute of Health) oder von Anstiegen um > 20 mmHg des systolischen oder >10 mmHg des diastolischen Blutdrucks zu jeder beliebigen Zeit in zwei akuten (3- bis 6-wöchigen) placebokontrollierten klinischen Prüfungen an Kindern und Jugendlichen.

³. Siehe Abschnitt 5.1

Hinweis: Die Häufigkeit stimmt überein mit der bei Erwachsenen beobachteten, aber Reizbarkeit kann bei Kindern und Jugendlichen mit anderen klinischen Implikationen verbunden sein als bei Erwachsenen.

FO 4.9 Überdosierung

Aus klinischen Studien liegt ein Bericht über einen Todesfall nach einer akuten Überdosis von 13,6 Gramm vor. Aus Erfahrungen nach der Markteinführung sind auch Todesfälle mit einer Überdosierung von nur 6 Gramm Quetiapin als Monotherapie bekannt. Im Gegensatz dazu überlebten Patienten akute Überdosierungen von bis zu 30 g. Aus den Erfahrungen nach der Markteinführung liegen nur sehr seltene Berichte über Todesfälle oder Koma oder eine Verlängerung des QT-Intervalls nach Überdosierung von Quetiapin als Monotherapie vor.

Für Patienten mit einer bereits bestehenden schweren kardiovaskulären Erkrankung können die Wirkungen einer Überdosierung ein erhöhtes Risiko bedeuten. (Siehe Abschnitt 4.4).

Im Allgemeinen bestanden die berichteten Zeichen und Symptome in einer Verstärkung der bekannten pharmakologischen Wirkungen des Arzneimittels, d. h. Benommenheit und Sedierung, Tachykardie und Hypotonie.

Es gibt kein spezifisches Antidot gegen Quetiapin. Bei schweren Symptomen sollte die Möglichkeit der Beteiligung mehrerer Arzneimittel in Betracht gezogen werden, und es wird zur Anwendung von intensivmedizinischen Maßnahmen geraten, wie z. B. das Öffnen und Freihalten der Atemwege, die Gewährleistung einer adäquaten Sauerstoffversorgung und Ventilation sowie Überwachung und Unterstützung des kardiovaskulären Systems. Zur Prävention der Resorption einer Überdosis liegen noch keine Untersuchungen vor. Bei einer schweren Vergiftung kann eine Magenspülung angezeigt sein, die nach Möglichkeit innerhalb einer Stunde nach der Einnahme des Arzneimittels durchgeführt werden sollte. Die Gabe von Kohletabletten zusammen mit einem Abführmittel sollte in Betracht gezogen werden.

Der Patient sollte bis zur Erholung unter strenger medizinischer Überwachung stehen.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antipsychotika; Diazepine, Oxazepine, Thiazepine und Oxepine

ATC-Code: N05A H04

Wirkmechanismus

Quetiapin ist eine atypische antipsychotisch wirksame Substanz.

Quetiapin und der aktive humane Plasmametabolit Norquetiapin interagieren mit einem breiten Spektrum von Neurotransmitter-Rezeptoren. Quetiapin und Norquetiapin zeigen eine Affinität für zerebrale Serotonin- (5HT2) und Dopamin-D1- und D2-Rezeptoren.

Es wird angenommen, dass diese Kombination des Rezeptorantagonismus mit einer höheren Selektivität für 5HT2- im Vergleich zu Dopamin-D2-Rezeptoren für die klinischen antipsychotischen Eigenschaften und das im Vergleich zu typischen Neuroleptika gering ausgeprägte extrapyramidale Nebenwirkungsprofil (EPS) von Quetiapin verantwortlich ist. Außerdem besitzt Norquetiapin eine hohe Affinität für den Norepinephrin-Transporter (NET). Quetiapin und Norquetiapin haben zudem eine hohe Affinität zu histaminergen und adrenergen α1-Rezeptoren und eine geringere Affinität zu adrenergen α2- und serotonergen 5HT1A-Rezeptoren.

Quetiapin hat keine nennenswerte Affinität zu cholinergen muscarinischen oder Benzodiazepin-Rezeptoren.

Pharmakodynamische Wirkung

In Tests zur Untersuchung der antipsychotischen Aktivität, wie z. B. im konditionierten Vermeidungstest, ist Quetiapin wirksam. Es blockiert auch die Wirkung von Dopaminagonisten, gemessen entweder durch Verhaltensbeobachtung oder elektrophysiologisch, und erhöht die Konzentrationen von Dopaminmetaboliten, die ein neurochemischer Index für die D₂-Rezeptorblockade sind.

In präklinischen Tests zur Vorhersage von extrapyramidalen Nebenwirkungen (EPS) unterscheidet sich Quetiapin von Standard-Neuroleptika und weist ein atypisches Profil auf. Quetiapin führt nach chronischer Verabreichung nicht zu einer D₂-Rezeptor-Überempfindlichkeit. In Dosen, die eine effektive Dopamin-D₂-Rezeptorblockade bewirken, ruft Quetiapin nur eine schwach ausgeprägte Katalepsie hervor. Nach chronischer Anwendung zeigt Quetiapin eine Selektivität für das limbische System, indem es eine Depolarisationsblockade der mesolimbischen A10-, nicht aber der nigrostriatalen dopaminhaltigen A9-Neuronen hervorruft. Quetiapin zeigt nach akuter und chronischer Verabreichung an Cebus-Affen mit oder ohne Haloperidol-Sensibilisierung nur eine minimale dystonieauslösende Wirkung (siehe Abschnitt 4.8).

Klinische Wirksamkeit

Die Ergebnisse von drei placebokontrollierten klinischen Prüfungen an Patienten mit Schizophrenie, denen unterschiedliche Dosen Quetiapin verabreicht wurden, einschließlich eine Dosis im Dosisbereich von 75 bis 750 mg/Tag, zeigten keinen Unterschied zwischen Quetiapin und Placebo in Bezug auf die Inzidenz von extrapyramidalen Nebenwirkungen (EPS) oder die begleitende Anwendung von Neuroleptika.

In vier placebo-kontrollierten klinischen Prüfungen wurden Quetiapin-Dosen bis zu 800 mg/Tag zur Behandlung von bipolarer Manie untersucht. Jeweils zwei Dosen wurden als Monotherapie und als Kombinationstherapie mit Lithium oder Valproat-Seminatrium verabreicht. Es bestanden keine Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen mit Quetiapin und Placebo in Bezug auf die Inzidenz von extrapyramidalen Nebenwirkungen oder die begleitende Anwendung von Anticholinergika.

In placebo-kontrollierten Studien an älteren Patienten mit Demenz-assoziierter Psychose war die Häufigkeit von zerebrovaskulären Nebenwirkungen pro 100 Patientenjahre in der mit Quetiapin-behandelten Patientengruppe nicht höher als bei den mit Placebo behandelten Patienten.

In zwei Monotherapie-Studien zur Behandlung von mittelschweren bis schweren Episoden von Manie zeigte Quetiapin nach 3 und 12 Wochen eine größere Wirksamkeit in Bezug auf die Reduktion von manischen Symptomen im Vergleich zu Placebo. Es liegen keine Daten aus Langzeitstudien für den Nachweis einer Wirksamkeit von Quetiapin in Bezug auf die Prävention von späteren manischen oder depressiven Episoden vor. Daten über die Anwendung von Quetiapin in Kombination mit Divalproex oder Lithium bei akuten mittelschweren oder schweren manischen Episoden nach 3 und 6 Wochen sind begrenzt.

Die Kombinationsbehandlung wurde jedoch gut vertragen. Die Daten zeigten eine additive Wirkung in Woche 3. Eine zweite Studie zeigte keine additive Wirkung in Woche 6.

Die durchschnittliche Quetiapindosis in der letzten Behandlungswoche lag bei Patienten, die auf die Behandlung ansprachen, bei etwa 600 mg/Tag, und ungefähr 85 % der auf die Behandlung ansprechenden Patienten lagen im Dosisbereich von 400 bis 800 mg/Tag.

In 4 8-wöchigen klinischen Studien an Patienten mit mittelschweren bis schweren depressiven Episoden im Rahmen bipolarer Störungen des Typs I oder II war eine Behandlung mit 300 mg und 600 mg Quetiapin IR der Behandlung mit Placebo im Hinblick auf die relevanten Ergebnisgrößen: durchschnittliche Besserung der MADRS Werte und des Ansprechens, definiert als eine Besserung des MADRS Gesamtwerts um mindestens 50 % gegenüber dem Ausgangswert, signifikant überlegen. Es zeigte sich kein Unterschied bezüglich der Höhe der Wirkung zwischen Patienten, die 300 mg Quetiapin IR und Patienten, die 600 mg erhielten.

In der Fortsetzungsphase von zweien dieser Studien wurde nachgewiesen, dass eine Langzeitbehandlung von Patienten, die auf 300 mg oder 600 mg Quetiapin IR ansprachen, im Vergleich zu Placebo wirksam in Bezug auf depressive Symptome war, aber nicht in Bezug auf manische Symptome.

In zwei Studien zur Rückfallprophylaxe, in denen Quetiapin in Kombination mit Stimmungsstabilisatoren an Patienten mit manischen oder depressiven Episoden oder Episoden mit gemischter Stimmung bewertet wurde, war die Kombination mit Quetiapin einer Behandlung mit Stimmungsstabilisatoren allein in Bezug auf die Verlängerung der Zeit bis zum Wiederauftreten einer Episode (manisch, gemischt oder depressiv) überlegen.

Quetiapin wurde zweimal täglich in einer Gesamtdosis von 400 mg bis 800 mg pro Tag in Kombination mit Lithium oder Valproat verabreicht.

In einer Langzeitstudie (bis zu 2 Jahre Behandlung) zur Bewertung der Rückfallprophylaxe bei Patienten mit manischen oder depressiven Episoden oder Episoden mit gemischter Stimmung war Quetiapin einem Placebo in Bezug auf die Zeit bis zum Wiederauftreten einer Episode (manisch, gemischt oder depressiv) bei Patienten mit einer bipolaren Störung vom Typ I überlegen. Bei 91 Patienten (22,5 %) in der Quetiapin-Gruppe, 208 (51,5 %) in der Placebo-Gruppe und 95 (26,1 %) in den Lithium-Behandlungsgruppen trat eine Stimmungs-Episode auf. Bei Patienten, die auf die Behandlung mit Quetiapin ansprachen, zeigte ein Vergleich der Weiterbehandlung mit Quetiapin mit einer Umstellung auf Lithium, dass die Umstellung auf eine Behandlung mit Lithium scheinbar nicht mit einer Verlängerung der Zeit bis zum Auftreten eines Rezidivs einer Stimmungs-Episode verbunden ist.

Klinische Prüfungen haben gezeigt, dass Quetiapin bei Schizophrenie und Manie wirksam ist, wenn es zweimal täglich verabreicht wird, obwohl Quetiapin eine pharmakokinetische Halbwertszeit von etwa 7 Stunden besitzt. Dies wird des Weiteren durch die Daten einer PET-Studie (Positronen-Emissions-Tomographie) unterstützt, die für Quetiapin eine Belegung der 5HT₂- und der D₂-Rezeptoren für bis zu 12 Stunden zeigen. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tagesdosen über 800 mg wurden nicht bewertet.

Die Langzeitwirksamkeit von Quetiapin zur Prävention von Schizophrenie-Rezidiven ist bisher noch nicht in verblindeten klinischen Prüfungen verifiziert worden.

In offenen klinischen Prüfungen an Patienten mit Schizophrenie erwies sich Quetiapin als wirksam zur Aufrechterhaltung der klinischen Besserung während der Weiterbehandlung bei Patienten, die anfangs ein Ansprechen auf die Behandlung zeigten. Dies ließ auf eine gewisse langfristige Wirksamkeit schließen.

In placebo-kontrollierten Monotherapie-Studien an Patienten, die einen Ausgangs-Neutrophilenwert von ≥ 1,5 X 10⁹/l hatten, betrug die Inzidenz für wenigstens ein Ereignis mit einem Neutrophilenwert von <1,5 X 10⁹/l bei den mit Quetiapin behandelten Patienten 1,72 % im Vergleich zu 0,73 % Patienten unter Placebo.

In allen klinischen Prüfungen (placebo-kontrolliert, offen, mit Verum-Vergleichspräparat; Patienten mit einem Ausgangs-Neutrophilenwert von ≥1,5 X 10⁹/l), betrug die Inzidenz für wenigstens ein Ereignis mit einem Neutrophilenwert von <0,5 X 10⁹/l bei Patienten unter Quetiapin-Behandlung 0,21 % gegenüber 0 % bei Patienten unter Placebo. Die Inzidenz für einen Neutrophilenwert von ≥0,5 - <1,0 X 10⁹/l bei Patienten unter Quetiapin war 0,75 %, verglichen mit 0,11 % bei den Placebo-Patienten.

Kinder und Jugendliche (10 bis 17 Jahren)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Quetiapin wurden in einer 3-wöchigen placebo-kontrollierten Studie zur Behandlung von Manie untersucht (n = 284 Patienten aus den USA im Alter von 10 – 17 Jahren). Bei etwa 45 % der Patientenpopulation bestand zusätzlich die Diagnose ADHS. Ferner wurde eine 6-wöchige placebokontrollierte Studie zur Behandlung von Schizophrenie durchgeführt (n = 222 Patienten im Alter von 13 – 17 Jahren). Beide Studien schlossen Patienten aus, von denen bekannt war, dass sie nicht auf eine Behandlung mit Quetiapin ansprachen. Die Behandlung mit Quetiapin wurde mit einer Tagesdosis von 50 mg begonnen und am 2. Tag auf 100 mg/Tag erhöht. Anschließend wurde die Dosis in Schritten von 100 mg/Tag auf eine Zieldosis (Manie 400 - 600 mg/Tag; Schizophrenie 400 - 800 mg/Tag) titriert und verteilt auf zwei oder drei Gaben pro Tag verabreicht.

In der Manie-Studie betrug die Differenz der mittleren Veränderung gegenüber dem Ausgangswert des YMRS Gesamtscores (Verum minus Placebo) –5,21 für Quetiapin 400 mg/Tag und –6,56 für Quetiapin 600 mg/Tag. Die Ansprechraten (YMRS Besserung um 50 %) waren 64 % für Quetiapin 400 mg/Tag, 58 % für 600 mg/Tag und 37 % im Placebo-Arm.

In der Schizophrenie-Studie betrug die Differenz der mittleren Veränderung gegenüber dem Ausgangswert des PANSS Gesamtscores (Verum minus Placebo) –8,16 für Quetiapin 400 mg/Tag und –9,29 für Quetiapin 800 mg/Tag. Weder die niedrige Dosis (400 mg/Tag) noch die hohe Dosis (800 mg/Tag) Quetiapin war dem Placebo im Hinblick auf den prozentualen Anteil von Patienten, die ein Ansprechen definiert als Abnahme des PANSS Gesamtscores um 30 % gegenüber dem Ausgangswert zeigten, überlegen. Sowohl bei Manie als auch bei Schizophrenie führten höhere Dosen zu zahlenmäßig niedrigeren Ansprechraten.

Für diese Altersgruppe stehen keine Daten über die Erhaltung der Wirkung oder zur Rezidivprophylaxe zur Verfügung.

In einer 26-wöchigen offenen Verlängerung zu den Akut-Studien (n= 380 Patienten), in der Quetiapin mit einer Tagesdosis von 400 - 800 mg flexibel dosiert wurde, wurden zusätzliche Sicherheitsdaten gewonnen. Bei Kindern und Jugendlichen wurden Blutdruckanstiege beobachtet, und es gab häufigere Berichte über Appetitzunahme, extrapyramidale Symptome und Anstiege des Serumprolaktins bei Kindern und Jugendlichen als bei erwachsenen Patienten (siehe Abschnitt 4.4 und Abschnitt 4.8).

Extrapyramidalmotorische Symptome

In einer placebo-kontrollierten Kurzzeitmonotherapie-Studie an Jugendlichen (im Alter von 13 - 17 Jahren) mit Schizophrenie lag die Gesamtinzidenz von extrapyramidalen Symptomen bei 12,9 % für Quetiapin und bei 5,3 % für Placebo, während die Inzidenz von einzelnen Nebenwirkungen (z. B. Akathisie, Tremor, extrapyramidale Störungen, Hypokinesie, Ruhelosigkeit, psychomotorische Hyperaktivität, Muskelsteifigkeit, Dyskinesie) in jeder Behandlungsgruppe höchstens 4,1 % betrug. In einer placebo-kontrollierten Kurzzeitmonotherapie-Studie an Kindern und Jugendlichen (im Alter von 10-17 Jahren) mit bipolarer Manie lag die Gesamtinzidenz für extrapyramidale Symptome bei 3,6 % für Quetiapin und 1,1 % für Placebo.

In einer offenen Langzeitstudie zur Behandlung von Schizophrenie und bipolarer Manie lag die Gesamtinzidenz von extrapyramidalen Störungen, die unter der Behandlung auftraten, bei 10 %.

Gewichtszunahme

In Kurzzeitstudien an pädiatrischen Patienten (10 - 17 Jahre) zeigten 17 % der mit Quetiapin behandelten Patienten und 2,5 % der mit Placebo behandelten Patienten eine Gewichtszunahme um 7 %. Bei Berichtigung um das normale, langfristige Wachstum wurde eine Zunahme von mindestens 0,5 Standardabweichung vom Ausgangswert des Körpermasseindexes BMI als Maß für eine klinisch signifikante Veränderung zu Grunde gelegt. 18,3 % der Patienten, die mindestens 26 Wochen lang mit Quetiapin behandelt worden waren, erfüllten dieses Kriterium.

Suizid/Suizidgedanken oder klinische Verschlechterung

In placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien an pädiatrischen Patienten mit Schizophrenie betrug die Inzidenz von Suizid-bezogenen Ereignissen bei Patienten < 18 Jahren 1,4 % (2/147) für Quetiapin und 1,3 % (1/75) für Placebo. In placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien an pädiatrischen Patienten mit bipolarer Manie lag die Inzidenz von Suizid-bezogenen Ereignissen bei Patienten < 18 Jahren bei 1,0 % (2/193) für Quetiapin und bei 0 % (0/90) für Placebo.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Quetiapin wird nach oraler Anwendung gut resorbiert und unterliegt einer extensiven Metabolisierung. Die Bioverfügbarkeit von Quetiapin wird durch eine gleichzeitige Mahlzeit nicht signifikant beeinflusst. Quetiapin wird zu etwa 83 % an Plasmaproteine gebunden. Die Steady-State-Maximalwerte molarer Konzentrationen des aktiven Metaboliten Norquetiapin liegen bei 35 % des für Quetiapin beobachteten Werts. Die Eliminationshalbwertszeit von Quetiapin und Norquetiapin beträgt etwa 7 bzw. 12 Stunden.

Die Pharmakokinetik von Quetiapin und Norquetiapin ist über den zugelassenen Dosisbereich linear. Die Kinetik von Quetiapin unterscheidet sich nicht zwischen Männern und Frauen.

Die durchschnittliche Quetiapin-Clearance liegt bei älteren Patienten um etwa 30 bis 50 % unter der von Erwachsenen im Alter von 18 bis 65 Jahren.

Bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Creatininclearance unter 30 ml/min/1,73m²) war die mittlere Plasmaclearance von Quetiapin um ca. 25 % reduziert, aber die individuellen Clearance-Werte liegen innerhalb des Bereichs von gesunden Personen. Die durchschnittliche molare Dosisfraktion von freiem Quetiapin und dem aktiven humanen Plasmametaboliten Norquetiapin beträgt <5 % im ausgeschiedenen Urin.

Quetiapin wird extensiv in der Leber metabolisiert. Nach Gabe von radioaktiv markiertem Quetiapin werden weniger als 5 % Substanz unverändert im Urin oder in den Fäzes ausgeschieden. Ungefähr 73 % der Radioaktivität werden mit dem Urin ausgeschieden und 21 % mit den Fäzes.

Bei Patienten mit bekannten Leberfunktionsstörungen (stabile Alkoholzirrhose) nimmt die mittlere Quetiapin-Plasmaclearance um ca. 25 % ab. Da Quetiapin extensiv in der Leber verstoffwechselt wird, sind bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion höhere Plasmaspiegel zu erwarten. Bei diesen Patienten kann daher eine Dosisanpassung erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2).

In-vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass in erster Linie das Enzym CYP3A4 für den Cytochrom-P450-vermittelten Metabolismus von Quetiapin verantwortlich ist. Norquetiapin wird hauptsächlich über CYP3A4 gebildet und eliminiert.

Quetiapin und mehrere seiner Metaboliten (einschließlich Norquetiapin) zeigten in vitro eine schwache Hemmwirkung auf die Aktivität der humanen Cytochrome P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A4. Eine CYP-Hemmung in vitro ist nur in Konzentrationen zu beobachten, die etwa 5- bis 50-mal höher waren als die bei der empfohlenen Tagesdosis von 300 bis 800 mg/Tag beim Menschen beobachteten. Auf der Grundlage dieser In-vitro-Ergebnisse ist es unwahrscheinlich, dass die gleichzeitige Anwendung von Quetiapin mit anderen Arzneimitteln eine klinisch signifikante Hemmung der Cytochrom-P450-vermittelten Metabolisierung des anderen Arzneimittels zur Folge hat. Tierexperimentelle Untersuchungen deuten darauf hin, dass Quetiapin Cytochrom-P450-Enzyme induzieren kann. In einer speziellen Interaktionsstudie bei Psychose-Patienten ist jedoch nach der Anwendung von Quetiapin kein Anstieg der Cytochrom-P-450-Aktivität festgestellt worden.

Kinder und Jugendliche (10 bis 17 Jahren)

Pharmakokinetische Daten wurden bei 9 Kindern im Alter von 10 - 12 Jahren und bei 12 Jugendlichen, die eine Steady-State-Behandlung mit 400 mg Quetiapin zweimal täglich erhielten, gesammelt. Im Steady-State waren die dosis-normalisierten Plasmaspiegel der Muttersubstanz Quetiapin bei Kindern und Jugendlichen (im Alter von 10 - 17 Jahren) im Allgemeinen ähnlich wie die von Erwachsenen, aber die C_maxvon Kindern bewegte sich am oberen Ende des bei Erwachsenen beobachteten Bereichs. Die AUC und C_maxfür den aktiven Metaboliten Norquetiapin waren bei Kindern (10 – 12 Jahre) um ca. 62 % und 49 % bzw. bei Jugendlichen (13 – 17 Jahre) um 28 % und 14 % höher als bei Erwachsenen.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In einer Reihe von In-vitro- und In-vivo-Genotoxizitätsstudien ergaben sich keine Hinweise auf eine Genotoxizität. Im Tierversuch sind nach klinisch relevanter Exposition folgende Veränderungen festgestellt worden, die jedoch bisher nicht in klinischen Langzeituntersuchungen bestätigt worden sind:

In der Schilddrüse von Ratten wurden Pigmentablagerungen nachgewiesen, bei Cynomolgus-Affen wurden eine Hypertrophie follikulärer Schilddrüsenzellen, erniedrigte T3-Plasmaspiegel und eine Verminderung der Hämoglobin-Konzentration sowie der Erythrozyten- und Leukozyten-Werte beobachtet. Bei Hunden traten Linsentrübung und Katarakte auf.

Unter Berücksichtigung dieser Befunde muss für den Patienten der Nutzen der Behandlung mit Quetiapin gegen die Risiken abgewogen werden.

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Maisstärke

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph. Eur.)

Lactose-Monohydrat

Povidon K-30

Hochdisperses Siliciumdioxid

Talkum

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Filmüberzug:

Hypromellose

Titandioxid (E 171)

Macrogol 6000

Eisen(III)-oxid (E 172)(nur Quetiapin APSLA 25 mg)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E 172) (nur Quetiapin APSLA 25 mg, 100 mg, 150 mg)

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PE/PVdC-Aluminium Blisterpackungen

Packungsgrößen:

20, 50, 100 Filmtabletten

Klinikpackung: 50 Filmtabletten

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

FZ 7. Inhaber der Zulassung

APSLA Limited

Bayview House, 49 North Strand Road

IRL- Dublin 3

Irland

F5 8. Zulassungsnummern

78451.00.00

78452.00.00

78453.00.00

78454.00.00

78455.00.00

F6 9. Datum der Erteilung der Zulassung

[siehe Unterschrift]

F10 10. Stand der Information

...

F11 11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig