Fachinformation

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Quetiapin Mylan 25 mg Filmtabletten

Quetiapin Mylan 100 mg Filmtabletten

Quetiapin Mylan 150 mg Filmtabletten

Quetiapin Mylan 200 mg Filmtabletten

Quetiapin Mylan 300 mg Filmtabletten

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Quetiapin Mylan 25 mg

Eine Filmtablette enthält 25 mg Quetiapin (als Quetiapinhemifumarat).

Sonstiger Bestandteil: Lactose 4,28 mg

Quetiapin Mylan 100 mg

Eine Filmtablette enthält 100 mg Quetiapin (als Quetiapinhemifumarat).

Sonstiger Bestandteil: Lactose 17,10 mg

Quetiapin Mylan 150 mg

Eine Filmtablette enthält 150 mg Quetiapin (als Quetiapinhemifumarat).

Sonstiger Bestandteil: Lactose 25,65 mg

Quetiapin Mylan 200 mg

Eine Filmtablette enthält 200 mg Quetiapin (als Quetiapinhemifumarat).

Sonstiger Bestandteil: Lactose 34,20 mg

Quetiapin Mylan 300 mg

Eine Filmtablette enthält 300 mg Quetiapin (als Quetiapinhemifumarat).

Sonstiger Bestandteil: Lactose 51,30 mg

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. Darreichungsform

Filmtablette

Quetiapin Mylan Filmtabletten 25 mg

Pfirsichfarbene, runde, bikonvexe Filmtablette mit der Prägung „Q“ auf einer Seite

Quetiapin Mylan Filmtabletten 100 mg

Gelbe, runde, bikonvexe Filmtablette mit der Prägung „Q“ über „100“ auf einer Seite

Quetiapin Mylan Filmtabletten 150 mg

Blass gelbe, runde, bikonvexe Filmtablette mit der Prägung „Q“ über „150“ auf einer Seite

Quetiapin Mylan Filmtabletten 200 mg

Weiße, runde, bikonvexe Filmtablette mit der Prägung „Q“ über „200“ auf einer Seite

Quetiapin Mylan Filmtabletten 300 mg

Weiße, kapselförmige, bikonvexe Filmtablette mit der Prägung „Q“ Bruchrille „300“ auf einer Seite

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung der Schizophrenie

Behandlung von mäßigen bis schweren manischen Episoden bei biplaren Störungen.

Behandlung von schweren depressiven Episoden bei bipolaren Störungen.

Prävention des Wiederauftretens von manischen oder depressiven Episoden bei Patienten mit bipolaren Störungen, die auf die Behandlung mit Quetiapin angesprochen haben.

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Quetiapin Filmtabletten können zu den Mahlzeiten oder unabhängig davon eingenommen werden.

Erwachsene

Bei der Behandlung der Schizophrenie sollten Quetiapin Filmtabletten 2-mal täglich eingenommen werden. Die Tagesdosis beträgt in den ersten vier Behandlungstagen 50 mg Quetiapin (1. Tag), 100 mg Quetiapin (2. Tag), 200 mg Quetiapin (3. Tag) und 300 mg Quetiapin (4. Tag).

Ab dem 4. Tag sollte die Dosis bis zur üblichen wirksamen Dosis von 300 bis 450 mg Quetiapin pro Tag angepasst werden. Die Dosis kann je nach klinischem Ansprechen des Patienten und der Verträglichkeit zwischen 150 und 750 mg Quetiapin pro Tag liegen.

Bei der Behandlung mäßiger bis schwerer manischer Episoden im Zusammenhang mit bipolaren Störungen sollten Quetiapin Filmtabletten 2-mal täglich eingenommen werden. Die Tagesdosis beträgt in den ersten vier Behandlungstagen 100 mg (1. Tag), 200 mg (2. Tag), 300 mg (3. Tag) und 400 mg (4. Tag). Weitere Dosisanpassungen bis zur Tagesdosis von 800 mg Quetiapin am 6. Tag sollten in Schritten nicht größer als 200 mg Quetiapin pro Tag erfolgen.

Die Dosis kann je nach klinischem Ansprechen des Patienten und der Verträglichkeit zwischen 200 und 800 mg Quetiapin pro Tag liegen. Die üblich wirksame Tagesdosis liegt zwischen 400 und 800 mg pro Tag.

Zur Behandlung depressiver Episoden im Zusammenhang mit bipolaren Störungen sollten Quetiapin Filmtabletten 1-mal täglich vor dem Schlafengehen eingenommen werden. Die Tagesdosis beträgt in den ersten vier Behandlungstagen 50 mg (1. Tag), 100 mg (2. Tag), 200 mg (3. Tag) und 300 mg (4. Tag). Die empfohlene Tagesdosis beträgt 300 mg. Es zeigte sich kein zusätzlicher Nutzen unter der Behandlung mit 600 mg gegenüber der Behandlung mit 300 mg Quetiapin täglich (siehe Abschnitt 5.1). Einzelne Patienten können von einer Behandlung mit 600 mg Quetiapin profitieren. Dosierungen über 300 mg sollten von Ärzten verordnet werden, die Erfahrungen mit der Behandlung bipolarer Störungen haben. Im Fall von Verträglichkeitsbedenken haben Studien gezeigt, dass bei einzelnen Patienten eine Reduktion der Dosis auf ein Minimum von 200 mg in Erwägung gezogen werden kann.

Zur Prävention des Wiederauftretens von bipolaren Störungen, manischen, gemischt manisch-depressiven oder depressiven Episoden bei bipolaren Störungen sollten Patienten, die bei akuter bipolarer Störung auf die Behandlung mit Quetiapin angesprochen haben, die Behandlung mit der gleichen Dosis fortsetzen. Die Tagesdosis kann je nach klinischem Ansprechen des Patienten und der Verträglichkeit zwischen 300 und 800 mg Quetiapin pro Tag verteilt auf 2 Einzeldosen liegen. Es ist wichtig, für die Erhaltungstherapie die niedrigste wirksame Dosis anzuwenden.

Ältere Patienten

Bei der Behandlung älterer Patienten mit Quetiapin ist, wie auch bei anderen Antipsychotika, vor allem in der initialen Behandlungsphase Vorsicht geboten. Je nach klinischem Ansprechen des Patienten und der Verträglichkeit kann es erforderlich sein, die Dosisanpassung langsamer vorzunehmen und eine geringere therapeutische Tagesdosis zu wählen als bei jüngeren Patienten. Bei älteren Personen war die mittlere Plasmaclearance von Quetiapin im Vergleich zu der jüngerer Patienten um 30 – 50 % niedriger.

Wirksamkeit und Unbedenklichkeit wurden bei Patienten über 65 Jahren mit depressiven Episoden im Rahmen von bipolaren Störungen nicht untersucht.

Kinder und Jugendliche

Quetiapin wird aufgrund fehlender Daten, die die Anwendung in dieser Altersgruppe stützen, nicht zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren empfohlen. Vorliegende Daten zur Anwendung von Quetiapin in Placebo-kontrollierten klinischen Studien sind in den Abschnitten 4.4, 4.8, 5.1 und 5.2 dargestellt.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Eingeschränkte Leberfunktion

Quetiapin wird extensiv in der Leber metabolisiert. Daher sollte Quetiapin bei Patienten mit bekannten Leberfunktionsstörungen vor allem in der initialen Behandlungsphase mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollte die Anfangsdosis 25 mg Quetiapin pro Tag betragen. Je nach klinischem Ansprechen des Patienten und der Verträglichkeit sollte die Dosis täglich schrittweise um 25 - 50 mg Quetiapin pro Tag bis zum Erreichen der wirksamen Dosis gesteigert werden.

FI 4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels.

Die gleichzeitige Gabe von Cytochrom-P-450-3A4-Hemmern wie HIV-Proteasehemmern, Antimykotika vom Azoltyp, Erythromycin, Clarithromycin und Nefazodon ist kontraindiziert (siehe auch Abschnitt 4.5).

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Suizid/Suizidgedanken oder klinische Verschlechterung

Depressive Erkrankungen bei bipolarer Störung sind mit einem erhöhten Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken, selbstschädigendem Verhalten und Suizid (Suizid-bezogene Ereignisse) verbunden. Dieses erhöhte Risiko besteht, bis es zu einer signifikanten Linderung der Symptome kommt. Da diese nicht unbedingt schon während der ersten Behandlungswochen auftritt, sollten die Patienten daher bis zum Eintritt einer Besserung engmaschig überwacht werden. Die bisherige klinische Erfahrung zeigt, dass das Suizidrisiko zu Beginn einer Behandlung ansteigen kann

In klinischen Studien mit Patienten mit schweren depressiven Episoden bei bipolarer Störungwurde bei jungen Erwachsenen unter 25 Jahren, die mit Quetiapin behandelt wurden, im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Patienten ein erhöhtes Risiko (3 % vs. 0 %) für suizidbezogene Ereignisse beobachtet.

Wegen der bekannten Risikofaktoren für die behandelte Erkrankung sollte der Arzt außerdem das potentielle Risiko für suizidbezogene Ereignisse nach plötzlichem Absetzen der Behandlung mit Quetiapin beachten.

Somnolenz

Die Behandlung mit Quetiapin ist mit Somnolenz und verwandten Symptomen wie Sedierung (siehe Abschnitt 4.8) assoziiert. In klinischen Prüfungen mit Patienten mit bipolarer Depression traten die Symptome gewöhnlich innerhalb der ersten 3 Behandlungstage auf und waren überwiegend von leichter bis mäßiger Schwere. Patienten mit bipolarer Depression, bei denen es zu Somnolenz von schwerer Intensität kommt, müssen unter Umständen über mindestens 2 Wochen nach Auftreten der Somnolenz oder bis zu einer Besserung der Symptome häufiger kontrolliert werden. Unter Umständen ist ein Absetzen der Behandlung in Betracht zu ziehen.

Herz-Kreislauf-System

Quetiapin sollte mit Vorsicht bei Patienten mit bekannten kardiovaskulären oder zerebrovaskulären Erkrankungen oder anderen Störungen, die für Hypotonie anfällig machen, angewendet werden. Quetiapin kann vor allem während der initialen Dosistitrationsphase eine orthostatische Hypotonie auslösen. Daher sollte in solchen Fällen eine Reduzierung der Dosis oder eine langsamere Dosisanpassung in Erwägung gezogen werden.

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Antipsychotika sind Fälle von venösen Thromboembolien (VTE) berichtet worden. Da Patienten, die mit Antipsychotika behandelt werden, häufig erworbene Risikofaktoren für VTE aufweisen, sollten alle möglichen Risikofaktoren für VTE vor und während der Behandlung mit Quetiapin identifiziert und Präventivmaßnahmen ergriffen werden.

Krampfanfälle

In kontrollierten klinischen Prüfungen gab es keinen Unterschied in der Inzidenz von Krampfanfällen zwischen mit Quetiapin oder mit Placebo behandelten Patienten. Bei der Behandlung von Patienten mit Krampfanfällen in der Vorgeschichte wird, wie bei anderen Antipsychotika auch, Vorsicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.8).

Extrapyramidalmotorische Symptome

In Placebo-kontrollierten klinischen Prüfungen zeigte sich bei Patienten mit bipolarer Störung, die aufgrund schwerer depressiver Episoden behandelt wurden, unter Quetiapin-Behandlung im Vergleich zur Placebo-Behandlung eine erhöhte Inzidenz von extrapyramidalmotorischen Symptomen (EPS, siehe Abschnitt 4.8).

Tardive Dyskinesie

Falls Anzeichen und Symptome einer tardiven Dyskinesie auftreten, sollte erwogen werden, die Dosis zu reduzieren oder Quetiapin Mylan abzusetzen (siehe Abschnitt 4.8). Die Symptome einer tardiven Dyskinesie können nach Absetzen der Behandlung auftreten oder sich verschlimmern.

Malignes neuroleptisches Syndrom

Das maligne neuroleptische Syndrom ist mit antipsychotischer Therapie, einschließlich Therapie mit Quetiapin, in Zusammenhang gebracht worden (siehe Abschnitt 4.8). Zu den klinischen Anzeichen gehören Hyperthermie, Bewusstseinsveränderungen, Muskelrigidität, autonome Instabilität und ein Anstieg der CPK-Werte. In derartigen Fällen sollte Quetiapin Mylan abgesetzt und eine angemessene medizinische Behandlung eingeleitet werden.

Schwere Neutropenie

Über schwere Neutropenie (Neutrophilenzahl < 0,5 X 10⁹/l) wurde gelegentlich im Rahmen klinischer Studien mit Quetiapin berichtet. In den meisten Fällen trat diese innerhalb der ersten Behandlungsmonate auf. Es gab keine ersichtliche Abhängigkeit von der Dosis. Erfahrungen nach Markteinführung zeigten, dass Leukopenie und/oder Neutropenie nach Beendigung der Therapie mit Quetiapin reversibel waren. Mögliche Risikofaktoren für Neutropenie sind eine vorbestehende niedrige Anzahl weißer Blutkörperchen (White Cell Count – WBC) und Arzneimittel-induzierte Neutropenie in der Vorgeschichte. Die Behandlung mit Quetiapin sollte bei Patienten mit einer Neutrophilenzahl < 1 X 10⁹/l abgesetzt werden. Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome einer Infektion hin zu beobachten und die Neutrophilenzahl zu überwachen (bis diese über 1,5 X 10⁹/l liegt) (siehe Abschnitt 5.1).

Wechselwirkungen

Siehe auch Abschnitt 4.5.

Bei gleichzeitiger Einnahme von Quetiapin und stark leberenzyminduzierenden Substanzen wie Carbamazepin oder Phenytoin wird die Plasmakonzentration von Quetiapin erheblich verringert, was die Wirksamkeit der Behandlung mit Quetiapin beeinflussen kann. Bei Patienten, die mit Arzneimitteln behandelt werden, die Leberenzyme induzieren, sollte die Behandlung mit Quetiapin nur begonnen werden, wenn der behandelnde Arzt entscheidet, dass der mögliche Nutzen einer Behandlung mit Quetiapin größer ist als das Risiko des Absetzens des leberenzyminduzierenden Arzneimittels. Es ist wichtig, dass jede Veränderung einer Behandlung mit einem leberenzyminduzierenden Arzneimittel ausschleichend erfolgt und dieses Arzneimittel, falls erforderlich, durch eine nicht leberenzyminduzierende Substanz (z. B. Natriumvalproat) ersetzt wird.

Hyperglykämie

Eine Hyperglykämie oder eine Verschlechterung eines bestehenden Diabetes während der Behandlung mit Quetiapin wurden berichtet. Eine geeignete ärztliche Überwachung ist bei Patienten mit Diabetes und Risikofaktoren für die Entwicklung eines Diabetes mellitus ratsam (siehe auch Abschnitt 4.8).

Lipide

In klinischen Studien mit Quetiapin wurden erhöhte Triglycerid-, LDL- und Gesamtcholesterinwerte sowie verminderte HDL-Cholesterinwerte beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Erhöhte Lipidwerte sollten in angemessener klinischer Weise behandelt werden.

Metabolisches Risiko

Vor dem Hintergrund der in klinischen Studien beobachteten Veränderungen von Gewicht, Blutzucker (siehe Hyperglykämie) und Lipiden könnte es bei einzelnen Patienten zu einer Verschlechterung des metabolischen Risikoprofils kommen, die klinisch angemessen behandelt werden sollte (siehe auch Abschnitt 4.8).

QT-Verlängerung

In klinischen Studien und bei Anwendung gemäß Fachinformation wurde Quetiapin nicht mit einer anhaltenden Verlängerung des absoluten QT-Intervalls in Verbindung gebracht. Nach Marktzulassung wurde eine Verlängerung des QT-Intervalls unter Behandlung mit therapeutischen Dosen von Quetiapin Mylan (siehe Abschnitt 4.8) und bei Überdosierung (siehe Abschnitt 4.9) gemeldet.Wie bei anderen Antipsychotika ist Vorsicht geboten, wenn Quetiapin bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen oder QT-Verlängerung in der Familiengeschichte angewendet wird. Vorsicht ist auch geboten, wenn Quetiapin zusammen mit anderen Arzneimitteln angewendet wird, die eine Verlängerung des QT-Intervalls hervorrufen oder zusammen mit Neuroleptika. Dies gilt besonders für ältere Patienten, Patienten mit erblich bedingtem langem QT-Syndrom, Stauungsinsuffizienz, Herzhypertrophie, Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie (siehe Abschnitt 4.5).

Absetzen

Akute Absetzsymptome, wie Schlaflosigkeit, Übelkeit, Kopfschmerzen, Durchfall, Erbrechen, Schwindelgefühl und Reizbarkeit wurden nach einem abrupten Absetzen von Quetiapin beschrieben. Ein Ausschleichen der Behandlung über mindestens 1‑2 Wochen wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.8).

Ältere Patienten mit Demenz-assoziierterPsychose

Quetiapin ist für die Behandlung von Patienten mit Demenz-assoziierter Psychose nicht zugelassen.

In randomisierten, Placebo kontrollierten, klinischen Studien mit dementen Patienten wurde unter verschiedenen atypischen Antipsychotika ein etwa 3-fach erhöhtes Risiko cerebrovaskulärer Nebenwirkungen beobachtet. Der diesem Nebenwirkungsrisiko zugrunde liegende Mechanismus ist nicht bekannt. Ein erhöhtes Risiko kann auch für andere Antipsychotika und andere Patientengruppen nicht ausgeschlossen werden. Bei Patienten, die Risikofaktoren für einen Schlaganfall aufweisen, ist Vorsicht geboten.

Eine Meta-Analyse zum Vergleich atypischer Antipsychotika mit Placebo ergab, dass ältere Patienten mit einer Demenz-assoziierten Psychose ein erhöhtes Todesrisiko haben. In zwei 10-wöchigen, Placebo kontrollierten Quetiapin-Studien mit derselben Patientenpopulation (n=710, Durchschnittsalter: 83 Jahre, Spanne: 56-99 Jahre) betrug die Häufigkeit von Todesfällen in der Quetiapin-Gruppe 5,5% verglichen mit 3,2% in der Placebo-Gruppe. Die Todesfälle waren auf eine Vielzahl von Ursachen zurückzuführen, die man üblicherweise in dieser Population erwartet. Die Daten zeigten keinen ursächlichen Zusammenhang zwischen der Behandlung mit Quetiapin und dem Tod älterer Demenzpatienten.

Kinder und Jugendliche (10-17 Jahre)

Quetiapin Mylan wird aufgrund fehlender Daten, die die Anwendung in dieser Altersgruppe stützen, nicht zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren empfohlen. In klinischen Studien traten zusätzlich zum bekannten Sicherheitsprofil bei Erwachsenen (siehe Abschnitt 4.8) bestimmte unerwünschte Ereignisse bei Kindern und Jugendlichen häufiger auf (gesteigerter Appetit, erhöhte Prolaktinwerte im Serum und extrapyramidalmotorische Symptome). Ein unerwünschtes Ereignis (erhöhter Blutdruck) war bisher in Studien mit Erwachsenen nicht aufgetreten. Bei Kindern und Jugendlichen wurden auch Veränderungen der Schilddrüsenfunktion beobachtet.

Der langfristige Einfluss der Behandlung auf Wachstum und Reife wurde nicht über mehr als 26 Wochen untersucht. Langfristige Folgen für die kognitive Entwicklung und die Verhaltensentwicklung sind nicht bekannt.

In Placebo-kontrollierten klinischen Studien mit Kindern und Jugendlichen, die wegen Schizophrenie und bipolarer Manie behandelt wurden, war Quetiapin im Vergleich zu Placebo mit einer erhöhten Inzidenz extrapyramidalmotorischer Symptome (EPS) verbunden (siehe Abschnitt 4.8).

Extrapyramidalmotorische Symptome

In Placebo-kontrollierten Studien mit Erwachsenen, die wegen schwerer depressiver Episoden bei bipolarer Störung behandelt wurden, war Quetiapin im Vergleich zu Placebo mit einer erhöhten Inzidenz extrapyramidalmotorischer Symptome (EPS) verbunden (siehe Abschnitt 4.8).

Dysphagie

Dysphagie (siehe Abschnitt 4.8, Nebenwirkungen) wurde unter Behandlung mit Quetiapin dokumentiert. Quetiapin Mylan sollte bei Patienten mit Risiko für eine Aspirationspneumonie mit Vorsicht angewendet werden.

Lactose

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, Laktasemangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Zusätzliche Information

Die Studiendaten zu Quetiapin in Kombination mit Valproat-Seminatrium oder Lithium bei mäßigen bis schweren manischen Episoden sind begrenzt. Jedoch wurde die Kombinationstherapie gut vertragen (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1). Die Studiendaten zeigten eine additive Wirkung in der dritten Behandlungswoche.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Da Quetiapin primär auf das Zentralnervensystem wirkt, sollte Quetiapin nur mit Vorsicht in Kombination mit anderen zentralwirksamen Arzneimitteln und Alkohol angewendet werden.

Quetiapin wird über das Cytochrom-P-450(CYP)-System metabolisiert; das vorrangig beteiligte Enzym ist CYP3A4. In einer Studie zu Wechselwirkungen an gesunden Probanden bewirkte die gleichzeitige Anwendung von Quetiapin (25 mg Dosierung) und Ketoconazol, einem CYP3A4-Hemmer, eine 5- bis 8-fache Erhöhung der AUC von Quetiapin. Aufgrund dieser Ergebnisse ist die gleichzeitige Einnahme von Quetiapin mit CYP3A4- Hemmern kontraindiziert.

Es wird empfohlen, Quetiapin nicht zusammen mit Grapefruitsaft einzunehmen.

In einer Mehrfachdosisstudie mit Patienten zur Bewertung der Pharmakokinetik von Quetiapin vor und während der Behandlung mit Carbamazepin (einem bekannten Enzyminduktor) erhöhte die gleichzeitige Einnahme von Carbamazepin die Clearance von Quetiapin signifikant. Diese erhöhte Clearance verringerte die systemische Quetiapin–Exposition (gemessen in Form der AUC) im Durchschnitt auf 13% der Exposition bei alleiniger Anwendung von Quetiapin, obwohl bei einigen Patienten eine stärkere Wirkung beobachtet wurde. Als Konsequenz dieser Wechselwirkung können niedrigere Plasmakonzentrationen auftreten, was die Wirksamkeit der Quetiapin-Therapie beeinflussen könnte.

Die gleichzeitige Einnahme von Quetiapin und Phenytoin (eine weitere Substanz, die mikrosomale Enzyme induziert) führte zu einem starken Anstieg der Quetiapin-Clearance um ca. 450%. Bei Patienten, die mit Arzneimitteln behandelt werden, die Leberenzyme induzieren,, sollte eine Quetiapin-Behandlung nur dann begonnen werden, wenn der Arzt entscheidet, dass der mögliche Nutzen einer Behandlung mit Quetiapin größer ist als das Risiko des Absetzens des leberenzyminduzierenden Arzneimittels. Es ist wichtig, dass jede Veränderung einer Behandlung mit einem leberenzyminduzierenden Arzneimittel ausschleichend erfolgt und dieses Arzneimittel, falls erforderlich, durch eine nicht leberenzyminduzierende Substanz (z. B. Natriumvalproat) ersetzt wird (siehe Abschnitt 4.4).

Nach gleichzeitiger Gabe der Antidepressiva Imipramin (das als CYP2D6-Hemmer bekannt ist) oder Fluoxetin (das als CYP3A4- und CYP2D6-Hemmer bekannt ist) war die Pharmakokinetik von Quetiapin nicht signifikant verändert.

Die Pharmakokinetik von Quetiapin war nach der gleichzeitigen Gabe der Antipsychotika Risperidon und Haloperidol nicht signifikant verändert. Die gleichzeitige Anwendung von Quetiapin und Thioridazin führte zu einem Anstieg der Quetiapinclearance um ca. 70 %.

Nach gleichzeitiger Gabe von Cimetidin war die Pharmakokinetik von Quetiapin nicht verändert.

Die Pharmakokinetik von Lithium wurde bei gleichzeitiger Gabe von Quetiapin nicht verändert.

Bei gleichzeitiger Gabe wurde die Pharmakokinetik von Natriumvalproat und Quetiapin nicht in klinisch relevantem Ausmaß verändert.

Studien zu Wechselwirkungen mit allgemein verwendeten Arzneimitteln zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen wurden nicht durchgeführt.

Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die bekanntermaßen Störungen des Elektrolythaushalts hervorrufen oder zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls führen.

FL 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Quetiapin in der Schwangerschaft beim Menschen sind nicht belegt. Tierexperimentelle Untersuchungen ergaben bisher keine Hinweise auf schädigende Wirkungen, wobei mögliche Wirkungen auf das fötale Auge nicht untersucht wurden. Quetiapin sollte daher in der Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn der Nutzen die möglichen Risiken rechtfertigt. Neonatale Entzugssymptome wurden nach Schwangerschaften, in denen Quetiapin verabreicht wurde, beobachtet.

Es ist nicht bekannt, in welchem Ausmaß Quetiapin beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Stillenden Müttern sollte daher geraten werden, während der Behandlung mit Quetiapin nicht zu stillen.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Ausgehend von den primären Effekten auf das Zentralnervensystem kann Quetiapin Tätigkeiten beeinträchtigen, die geistige Wachsamkeit erfordern. Daher sollte Patienten vom Führen eines Fahrzeugs oder dem Bedienen von Maschinen abgeraten werden, bis ihr individuelles Ansprechen auf das Arzneimittel bekannt ist.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Nebenwirkungen mit Quetiapin sind Somnolenz, Schwindelgefühl, Mundtrockenheit, milde Asthenie, Obstipation, Tachykardie, orthostatische Hypotonie und Dyspepsie.

Wie bei anderen Antipsychotika wurden Gewichtszunahme, Synkope, malignes neuroleptisches Syndrom, Leukopenie, Neutropenie und periphere Ödeme mit Quetiapin in Verbindung gebracht.

Die Häufigkeit der Nebenwirkungen, die mit einer Quetiapin-Therapie in Verbindung gebracht werden, sind gemäß dem vom Council for International Organisations of Medical Sciences (CIOMS III Arbeitsgruppe; 1995) empfohlenen Schema nachfolgend aufgelistet.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10 000, <1/1000), sehr selten (<1/10 000).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Leukopenie¹

Gelegentlich: Eosinophilie, Thrombozytopenie

Nichtbekannt: Neutropenie¹

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Hypersensibilität

Sehrselten: anaphylaktische Reaktionen⁶

Endokrine Erkrankungen

Häufig: Hyperprolaktinämie

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: gesteigerter Appetit

Sehr selten: Diabetes mellitus^1,5,6

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Abnorme Träume und Albträume

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Schwindelgefühl⁴, Somnolenz², Kopfschmerzen

Häufig: Synkope⁴, extrapyramidalmotorische Symptome^1,13

Gelegentlich: Krampfanfälle¹, Syndrom der unruhigen Beine (Restless Legs Syndrom), Dysarthrie

Sehr selten: Spätdyskinesie⁶

Augenerkrankungen

Häufig: Verschwommensehen

Herzerkrankungen

Häufig: Tachykardie⁴

Gefäßerkrankungen

Häufig: orthostatische Hypotonie⁴

Häufigkeit nicht bekannt/abschätzbar: Fälle von Thromboembolien¹⁷

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Rhinitis

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Mundtrockenheit

Häufig: Obstipation, Dyspepsie

Gelegentlich: Dysphagie⁸

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten: Gelbsucht⁶

Sehr selten: Hepatitis⁶

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr selten: Angioödeme⁶, Stevens-Johnson-Syndrom⁶

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Selten: Priapismus, Galaktorrhoe

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Entzugserscheinungen (Absetzerscheinungen)^1,10

Häufig: milde Asthenie, periphere Ödeme, Reizbarkeit

Selten: malignes neuroleptisches Syndrom¹

Untersuchungen

Sehr häufig: Erhöhung der Serumtriglyceridspiegel¹¹

Erhöhung des Gesamtcholesterins (überwiegend LDL-Cholesterin)¹², Verringerung des HDL-Cholesterins, Gewichtszunahme⁹

Häufig: Erhöhung der Serumtransaminasen (ALT, AST)³, Verringerung der Neutrophilenzahl, Erhöhung der Blutzuckerspiegel auf ein hyperglykämisches Niveau⁷

Gelegentlich: Anstieg des Gamma-GT-Spiegel³, verminderte Blutplättchenzahl¹⁴, QT-Verlängerung^1,13,19

Selten: Erhöhung der Kreatin-Phosphokinase¹⁵

1. Siehe Abschnitt 4.4, Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung.

2. Es kann Schläfrigkeit auftreten, gewöhnlich während der ersten zwei Behandlungswochen, die aber im Allgemeinen bei fortgesetzter Einnahme von Quetiapin vorübergeht.

3. Bei einigen Patienten wurde während der Therapie mit Quetiapin ein asymptomatischer Anstieg der Serumtransaminasen (ALT, AST) oder des Gamma-GT-Spiegels beobachtet. Dieser Anstieg war gewöhnlich bei fortgesetzter Behandlung mit Quetiapin reversibel.

4. Wie andere Antipsychotika, die die alpha₁-adrenergen Rezeptoren blockieren, kann Quetiapin besonders während der initialen Dosisanpassung (siehe Abschnitt 4.4) häufig eine orthostatische Hypotonie auslösen, die mit Schwindelgefühl, Tachykardie und bei einigen Patienten mit Synkopen einhergeht.

5. Eine Verschlechterung eines bestehenden Diabetes wurde sehr selten berichtet.

6. Berechungsgrundlage der Häufigkeit dieser unerwünschten Ereignisse war nur die „post-marketing“-Datenbank.

7. Nüchternblutzuckerwerte ≥126 mg/dl (≥ 7 mmol/l) oder ein Blutzuckerwert von ≥ 200mg/dl (≥ 11,1 mmol/l) in nicht nüchternem Zustand bei mindestens einer Messung.

8. Eine Erhöhung der Dysphagie-Rate unter Behandlung mit Quetiapin im Vergleich zu Placebo wurde nur in den klinischen Studien zur bipolaren Depression beobachtet.

9. Gestützt auf eine Gewichtszunahme > 7% im Vergleich zum Ausgangswert. Tritt vor allem in den ersten Behandlungswochen auf.

10. Die folgenden Absetzerscheinungen wurden am häufigsten in akuten, placebo-kontrollierten klinischen Monotherapiestudien beobachtet, in denen Absetzerscheinungen bei Therapiebeendigung untersucht wurden: Schlaflosigkeit, Übelkeit, Kopfschmerzen, Durchfall, Erbrechen, Schwindelgefühl und Reizbarkeit. Die Inzidenz dieser Erscheinungen war 1 Woche nach Absetzen der Behandlung signifikant niedriger.

11. Triglyceridwerte ≥ 200 mg/dl (≥ 2,258 mmol/l) bei mindestens einer Messung.

12. Cholesterin ≥ 240 mg/dl (≥ 6,2064 mmol/l) bei mindestens einer Messung. Eine Zunahme des LDL-Cholesterins um ≥ 30 mg/dl (≥ 0,769 mmol/) wurde sehr häufig beobachtet. Die Veränderung bei Patienten mit dieser Zunahme betrug im Mittel 41,7 mg/dl (≥ 1,07 mmol/l).

13. Siehe nachfolgenden Text.

14. Zahl der Blutplättchen 100 x 10⁹/l bei mindestens einer Messung.

15. Basierend auf Berichten zu unerwünschten Erhöhungen der Kreatin-Phosphokinase aus klinischen Studien kein Zusammenhang mit dem malignen neuroleptischen Syndrom.

16. Zahl der Patienten mit einer QTc-Verschiebung von < 450 msec auf ≥ 450 msec bei einer Verlängerung von ≥ 30 msec. In Placebo-kontrollierten Studien mit Quetiapin waren die mittlere Veränderung und die Zahl der Patienten mit einer Verschiebung auf ein klinisch signifikantes Niveau zwischen Quetiapin und Placebo vergleichbar.

17 Fälle von Thromboembolien einschließlich Fällen von Lungenembolie und Fällen von tiefer Venenthrombose wurden bei der Behandlung mit Antipsychotika beobachtet.

Fälle von Verlängerungen des QT-Intervalls, ventrikulären Arrhythmien, plötzlichem unerwartetem Tod, Herzstillstand und Torsades de pointes wurden unter Anwendung von Neuroleptika beobachtet und gelten als Klasseneffekte.

In placebo-kontrollierten klinischen Kurzzeitstudien zur Behandlung der Schizophrenie und der bipolaren Manie war die Gesamtinzidenz extrapyramidaler Symptome wie unter Behandlung mit Placebo (Schizophrenie: 7,8 % unter Quetiapin und 8 % unter Placebo; bipolare Manie: 11,2 % unter Quetiapin und 11,4 % unter Placebo). In placebo-kontrollierten klinischen Kurzzeitstudien zur Behandlung der bipolaren Depression betrug die Gesamtinzidenz extrapyramidaler Symptome 8,9 % unter Quetiapin im Vergleich zu 3,8 % unter Placebo. Die Inzidenz der einzelnen unerwünschten Ereignisse (darunter Akathisie, extrapyramidalmotorische Störungen, Tremor, Dyskinesie, Dystonie, Ruhelosigkeit, unwillkürliche Muskelkontraktionen, psychomotorische Hyperaktivität und Muskelsteifigkeit) war dabei im Allgemeinen niedrig und lag in keiner Behandlungsgruppe über 4 %. In Langzeitstudien zur Behandlung der Schizophrenie und bipolarer Störungen war die Gesamtinzidenz der unter Behandlung mit Quetiapin und Placebo auftretenden extrapyramidalmotorischen Symptome vergleichbar.

Die Behandlung mit Quetiapin war mit einer geringen dosisabhängigen Absenkung der Schilddrüsenhormonspiegel, insbesondere des Gesamt-T₄und des freien T₄, verbunden. Die Reduktion von Gesamt-T₄und freiem T₄erreichte in den ersten 2‑4 Wochen der Behandlung mit Quetiapin ihr Maximum, ohne dass es während der Langzeitbehandlung zu einer weiteren Abnahme kam. In fast allen Fällen normalisierten sich Gesamt-T₄und freies T₄nach Therapiebeendigung unabhängig von der Dauer der Behandlung. Eine geringfügige Abnahme des Gesamt-T₃und des umgewandelten T₃wurde nur bei höheren Dosen beobachtet. Die Spiegel des TGB blieben unverändert, und im Allgemeinen wurden keine reziproken TSH-Anstiege beobachtet. Es gab keinen Hinweis darauf, dass Quetiapin eine klinisch relevante Hypothyreose hervorruft.

Kinder und Jugendliche (10-17 Jahre)

Für Kinder und Jugendliche sollten die gleichen Nebenwirkungen wie weiter oben für Erwachsene beschrieben berücksichtigt werden. In der nachfolgenden Tabelle sind die Nebenwirkungen zusammengefasst, die bei Kindern und Jugendlichen (10-17 Jahre) in einer höheren Häufigkeitskategorie auftreten als bei Erwachsenen oder Nebenwirkungen, die bei Erwachsenen nicht beobachtet wurden.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1.000, <1/100), selten (>1/10.000, <1/1.000) und sehr selten (<1/10.000).
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig:	Gesteigerter Appetit
Untersuchungen
Sehr häufig	Erhöhung der Prolaktinwerte1, Blutdruckanstieg2
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig	Extrapyramidalmotorische Symptome3
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig	Reizbarkeit4

1. Prolaktinspiegel (Patienten < 18 Jahre): > 20 ug/l (> 869,56 pmol/l) Jungen; > 26 ug/l (> 1130,428 pmol/l) Mädchen zu irgendeinem Zeitpunkt. Weniger als 1 % der Patienten zeigten einen Anstieg der Prolaktinwerte auf > 100 ug/l.

2. Basierend auf Verschiebungen über die klinisch signifikanten Schwellenwerte hinaus (adaptiert aus den Kriterien der National Institutes of Health) oder Anstiegen > 20 mmHg für den systolischen oder > 10 mmHg für den diastolischen Blutdruck zu irgendeinem Zeitpunkt in zwei (3- bis 6-wöchigen) Placebo-kontrollierten Akutstudien mit Kindern und Jugendlichen.

3. Siehe 5.1

4. Hinweis: Die Häufigkeit entspricht der bei Erwachsenen beobachteten Häufigkeit. Reizbarkeit könnte jedoch bei Kindern und Jugendlichen mit anderen klinischen Folgen verbunden sein als bei Erwachsenen.

FO 4.9 Überdosierung

Aus klinischen Studien liegt ein Bericht einer akuten Überdosierung mit tödlichem Ausgang bei Einnahme von 13,6 g Quetiapin vor. Nach Markteinführung traten nach Überdosierung bis zu 6 g Quetiapin allein Todesfälle auf. Patienten überlebten aber auch akute Überdosierungen von bis zu 30 g Quetiapin. Sehr selten wurde nach Markteinführung berichtet, dass Überdosierungen mit ausschließlich Quetiapin einen tödlichen Ausgang nahmen oder im Koma endeten oder eine Verlängerung des QT-Intervalls hervorriefen.

Patienten mit bestehender schwerer kardiovaskulärer Erkrankung können ein erhöhtes Risiko für Überdosierungserscheinungen aufweisen (siehe Abschnitt 4.4).

Im Allgemeinen bestand die Symptomatik in einer Verstärkung der bekannten pharmakologischen Wirkungen des Wirkstoffs, d. h. Benommenheit und Sedierung, Tachykardie und Hypotonie.

Es gibt kein spezifisches Antidot gegen Quetiapin. In schwerwiegenden Fällen sollte die Möglichkeit der Beteiligung mehrerer Arzneimittel überprüft werden. Intensivmedizinische Maßnahmen werden empfohlen, dazu gehören das Öffnen und Freihalten der Atemwege, die Sicherstellung adäquater Sauerstoffversorgung und Ventilation sowie Überwachung und Unterstützung des kardiovaskulären Systems. Obwohl es keine Untersuchungen zur Verhinderung der Resorption der Überdosis gibt, sollten eine Magenspülung (nach Intubation bei bewusstlosen Patienten) und die Gabe von Aktivkohle zusammen mit einem Abführmittel erwogen werden.

Eine enge medizinische Überwachung sollte bis zur Erholung des Patienten fortgesetzt werden.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:Antipsychotika; Diazepine, Oxazepine und Thiazepine

ATC-Code: N05A H04

Wirkmechanismus

Quetiapin ist eine atypische antipsychotisch wirksame Substanz. Quetiapin und sein im menschlichen Plasma aktiver Metabolit N-Desalkylquetiapin interagieren mit einem breiten Spektrum von Neurotransmitterrezeptoren. Quetiapin und N-Desalkylquetiapin besitzen Affinität zu zerebralen serotonergen (5HT₂)- und dopaminergen D₁- und D₂-Rezeptoren. Es wird angenommen, dass diese Kombination eines Rezeptorantagonismus mit höherer Selektivität für 5HT₂- verglichen mit D₂-Rezeptoren für die klinischen antipsychotischen Eigenschaften und das gering ausgeprägte extrapyramidalmotorische Nebenwirkungsprofil von Quetiapin mitverantwortlich ist. N-Desalkylquetiapin besitzt zudem eine hohe Affinität zum Norepinephrin-Transporter (NET). Quetiapin und N-Desalkylquetiapin haben auch eine hohe Affinität zu histaminergen und α₁-adrenergen Rezeptoren und eine weniger ausgeprägte Affinität zu α₂-adrenergen und serotonergen 5HT_1A-Rezeptoren. Quetiapin hat jedoch keine nennenswerte Affinität zu muscarinischen Acetylcholin- oder Benzodiazepinrezeptoren.

Pharmakodynamische Effekte

In Tests zur Untersuchung des antipsychotischen Potenzials, wie z. B. im konditionierten Vermeidungstest, ist Quetiapin wirksam. Es blockiert auch die Wirkung von Dopaminagonisten, gemessen durch Verhaltensbeobachtung oder elektrophysiologisch, und erhöht die Konzentration von Dopaminmetaboliten, ein neurochemischer Index für eine D₂-Rezeptorblockade.

In präklinischen Prüfungen, die Schlüsse auf extrapyramidalmotorische Nebenwirkungen ziehen lassen, unterscheidet sich Quetiapin von Standard-Antipsychotika und weist ein atypisches Profil auf. Quetiapin führt nach chronischer Gabe nicht zu D₂-Rezeptorüberempfindlichkeit. Bei Dosen, die eine effektive D₂-Rezeptorblockade bewirken, ruft Quetiapin nur eine schwach ausgeprägte Katalepsie hervor. Nach chronischer Anwendung zeigt Quetiapin Selektivität für das limbische System, indem es eine Depolarisationsblockade der mesolimbischen, nicht aber der nigrostriatalen dopaminhaltigen Neuronen hervorruft. Bei Cebusaffen, mit oder ohne Haloperidol-Sensibilisierung, wirkt Quetiapin nach akuter und chronischer Gabe nur minimal dystonieauslösend. Aus den Ergebnissen dieser Tests kann man schließen, dass Quetiapin wahrscheinlich nur ein minimales Potenzial zur Auslösung extrapyramidalmotorischer Nebenwirkungen besitzt und es wird angenommen, dass Substanzen, die nur in geringem Maße extrapyramidalmotorische Symptome hervorrufen, auch ein geringes Potenzial zur Auslösung einer tardiven Dyskinesie besitzen (siehe Abschnitt 4.8).

Es ist nicht bekannt, in welchem Ausmaß der Metabolit N-Desalkylquetiapin beim Menschen zur pharmakologischen Aktivität von Quetiapin beiträgt.

Klinische Wirksamkeit

In drei placebo-kontrollierten Studien mit schizophrenen Patienten gab es bei unterschiedlichen Quetiapindosen in Bezug auf die Inzidenz von extrapyramidalmotorischen Nebenwirkungen oder die zusätzliche Anwendung von Anticholinergika keine Unterschiede zwischen den Quetiapin- und Placebogruppen. In einer placebo-kontrollierten Studie, in der fixe Dosen zwischen 75 und 750 mg Quetiapin pro Tag angewendet wurden, gab es keine Hinweise auf ein vermehrtes Auftreten extrapyramidalmotorischer Nebenwirkungen oder eine Zunahme an gleichzeitig angewendeter Anticholinergika.

In vier placebo-kontrollierten Studien, je zwei in der Monotherapie und in der Kombinationstherapie mit Lithium oder Valproat-Seminatrium, wurde die Einnahme von Quetiapin in Tagesdosen bis zu 800 mg für die Behandlung von mäßigen bis schweren manischen Episoden ausgewertet. Dabei traten keine Unterschiede zwischen der mit Quetiapin und der mit Placebo behandelten Gruppe bezüglich der Häufigkeit von extrapyramidalmotorischen Symptomen oder dem zusätzlichen Gebrauch von Anticholinergika auf.

Die fehlende Auslösung extrapyramidalmotorischer Symptome gilt als Merkmal eines atypischen Antipsychotikums.

Placebo-kontrollierte Studien bei älteren Patienten mit Demenz-assoziierter Psychose belegen, dass bei Patienten, die mit Quetiapin behandelt wurden, die Häufigkeit von zerebrovaskulären Nebenwirkungen pro 100 Patientenjahren nicht höher war als bei mit Placebo behandelten Patienten.

Im Unterschied zu vielen anderen Antipsychotika führte Quetiapin nicht zu einer dauerhaften Erhöhung des Prolaktinspiegels, was als Merkmal atypischer Antipsychotika gewertet wird. In einer klinischen Studie an schizophrenen Patienten mit unterschiedlichen festen Dosen wurden bei den Prolaktinspiegeln am Ende der Studie keine Unterschiede zwischen Quetiapin im empfohlenen Dosisbereich und Placebo festgestellt.

Bei der Behandlung mäßiger bis schwerer manischer Episoden hat Quetiapin als Monotherapie in zwei Studien gegenüber Placebo überlegene Wirksamkeit bei der Verbesserung manischer Symptome nach 3 und nach 12 Wochen gezeigt. Bisher liegen keine Ergebnisse aus Langzeitstudien zur Wirksamkeit von Quetiapin bei der Prävention nachfolgender manischer oder depressiver Episoden vor. Die Studiendaten zu Quetiapin in Kombination mit Valproat-Seminatrium oder Lithium bei mäßigen bis schweren manischen Episoden nach 3 und nach 6 Wochen sind begrenzt; jedoch wurde die Kombinationstherapie gut vertragen. Die Studiendaten zeigten eine additive Wirkung in der dritten Behandlungswoche. In einer zweiten Studie zeigte sich in der sechsten Behandlungswoche keine additive Wirkung. Es gibt keine Daten zur Kombinationstherapie die über sechs Behandlungswochen hinausgeht. Die durchschnittliche Quetiapindosis bei Respondern in der letzten Behandlungswoche betrug annähernd 600 mg pro Tag; annähernd 85 % der Responder lagen zwischen 400 mg und 800 mg täglich.

In vier klinischen Studien von 8-wöchiger Dauer an Patienten mit mäßigen bis schweren depressiven Episoden im Rahmen bipolar Störungen des Typs I oder II war die Behandlung mit 300 mg und 600 mg Quetiapin der Behandlung mit Placebo signifikant überlegen hinsichtlich der relevanten Wirksamkeitskriterien: durchschnittliche Verbesserung der MADRS und der Reaktion, definiert als eine Verbesserung des MADRS-Gesamtwertes um mindestens 50 % im Vergleich zum Ausgangswert. Es gab keinen Unterschied hinsichtlich der Größenordnung der Wirkung bei den mit 300 mg und den mit 600 mg Quetiapin behandelten Patienten.

In der Fortsetzungsphase zweier dieser Studien konnte gezeigt werden, dass die Langzeitbehandlung von Patienten, die auf die Behandlung mit 300 mg oder 600 mg Quetiapin ansprachen, im Vergleich zur Placebobehandlung hinsichtlich der depressiven, nicht aber der manischen Symptome wirksam war.

In zwei Studien zur Prävention von Rückfällen, in denen Quetiapin bei Patienten mit manischen, depressiven oder gemischten Episoden in Kombination mit Stimmungsstabilisatoren angewendet wurde, erwies sich die Kombination mit Quetiapin der alleinigen Gabe von Stimmungsstabilisatoren hinsichtlich der Verlängerung der Zeit bis zum Wiederauftreten einer akuten Episode (manisch, gemischt oder depressiv) als überlegen. Quetiapin wurde 2-mal täglich in einer Dosis von insgesamt 400 mg bis 800 mg/Tag in Kombination mit Lithium oder Valproat gegeben.

Klinische Studien haben gezeigt, dass Quetiapin bei zweimal täglicher Gabe wirksam ist, obwohl Quetiapin eine Halbwertzeit von ca. 7 Stunden hat. Dies wird auch durch eine Untersuchung mittels Positron-Emissions-Tomographie (PET) bestätigt, in der nachgewiesen wurde, dass Quetiapin an 5HT₂- und D₂-Rezeptoren bis zu 12 Stunden bindet. Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Dosen über 800 mg pro Tag sind nicht untersucht worden.

Die Wirksamkeit der Langzeitbehandlung mit Quetiapin zur Prävention von Rückfällen bei Schizophrenie wurde nicht in klinischen Blindstudien überprüft. In offenen Studien mit schizophrenen Patienten blieb die Wirksamkeit von Quetiapin bei Patienten, die anfänglich auf die Therapie angesprochen hatten, bei der Fortsetzung der Therapie erhalten, was auf eine Wirksamkeit der Langzeitbehandlung hindeutet.

In den placebo-kontrollierten Monotherapiestudien wurde bei 1,72 % der mit Quetiapin behandelten Patienten mit einem Ausgangswert der Neutrophilenzahl ≥ 1,5 X 10⁹/l bei mindestens einer Messung eine Neutrophilenzahl < 1,5 X 10⁹/l beobachtet (0,73 % der Patienten, die das Placebo erhielten). In allen klinischen Studien (placebo-kontrollierte, offene, vergleichende, mit Patienten mit einem Ausgangswert der Neutrophilenzahl ≥ 1,5 X 10⁹/l) lag die Häufigkeit für das Auftreten mindestens einer Messung mit einer Neutrophilenzahl < 0,5 X 10⁹/l bei den mit Quetiapin behandelten Patienten bei 0,21 % und bei den Patienten, die das Placebo erhielten, bei 0 %. Die Häufigkeit für das Auftreten einer Neutrophilenzahl ≥ 0,5 - < 1 X 10⁹/l lag bei den mit Quetiapin behandelten Patienten bei 0,75 % und bei den Patienten, die das Placebo erhielten, bei 0,11 %.

Kinder und Jugendliche (10-17 Jahre)

Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Quetiapin zur Behandlung der Manie wurde in einer 3-wöchigen Placebo-kontrollierten Studie untersucht (n=284 Patienten aus den Vereinigten Staaten im Alter von 10-17 Jahren). Bei etwa 45 % der Patienten lag zusätzlich eine ADHD-Diagnose vor. Außerdem wurde eine 6-wöchige Placebo-kontrollierte Studie zur Behandlung der Schizophrenie durchgeführt (n=222 Patienten im Alter von 13-17 Jahren). Patienten, von denen bekannt war, dass sie nicht auf Quetiapin ansprachen, wurden aus beiden Studien ausgeschlossen. Die Anfangsdosis von Quetiapin betrug 50 mg pro Tag und wurde am 2. Tag auf 100 mg erhöht. Anschließend wurde die Dosis in Schritten von 100 mg pro Tag auf die entsprechende Zieldosis (Manie: 400-600 mg pro Tag; Schizophrenie: 400-800 mg pro Tag), die auf 2-3 Einzelgaben aufgeteilt wurde, aufdosiert.

In der Studie zur Behandlung der Manie betrug die mittlere Differenz bezogen auf den Ausgangswert (LS mean change) des YMRS-Gesamtscores (Verum minus Placebo) –5,21 für 400 mg Quetiapin pro Tag und –6,56 für 600 mg Quetiapin pro Tag. Die Responder-Raten (YMRS-Verbesserung ≥ 50%) lagen bei 64% für 400 mg Quetiapin und 58% für 600 mg Quetiapin pro Tag und bei 37% in der Placebogruppe.

In der Studie zur Schizophrenie betrug die mittlere Differenz bezogen auf den Ausgangswert (LS mean change) des PANSS-Gesamtscores (Verum minus Placebo) –8,16 für 400 mg Quetiapin pro Tag und –9,29 für 800 mg Quetiapin pro Tag. Weder die niedrige (400 mg pro Tag) noch die höhere (800 mg pro Tag) Dosierung von Quetiapin war dem Placebo hinsichtlich des Anteils der Patienten überlegen, bei denen ein Ansprechen auf die Behandlung erzielt wurde (definiert als Senkung des PANSS-Gesamtscores um ≥ 30% im Vergleich zum Ausgangswert). Sowohl bei der Behandlung der Manie als auch bei der Behandlung der Schizophrenie führten höhere Dosierungen zu numerisch niedrigeren Ansprechraten.

Für diese Altersgruppe stehen keine Daten zur Aufrechterhaltung der Wirkung oder zur Prävention von Rückfällen zur Verfügung.

Eine 26-wöchige, offene Fortsetzungsstudie der Akutstudien (n=380 Patienten) mit flexibler Dosierung von Quetiapin (400-800 mg pro Tag) lieferte weitere Sicherheitsdaten. Blutdruckanstiege wurden bei Kindern und Jugendlichen dokumentiert; gesteigerter Appetit, extrapyramidalmotorische Symptome und Anstiege der Prolaktinwerte im Serum wurden bei Kindern und Jugendlichen häufiger berichtet als bei Erwachsenen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Extrapyramidalmotorische Symptome

In einer Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudie zur Monotherapie mit Quetiapin bei schizophrenen Jugendlichen (13-17 Jahre) betrug die Gesamtinzidenz extrapyramidalmotorischer Symptome 12,9% für Quetiapin und 5,3% für Placebo. Die Inzidenz der einzelnen unerwünschten Ereignisse (darunter Akathisie, Tremor, extrapyramidalmotorische Störungen, Hypokinesie, Ruhelosigkeit, psychomotorische Hyperaktivität, Muskelsteifigkeit, Dyskinesie) lag dabei in keiner Behandlungsgruppe über 4,1%. In einer Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudie zur Monotherapie mit Quetiapin bei Kindern und Jugendlichen (10-17 Jahre) mit bipolarer Manie betrug die Gesamtinzidenz extrapyramidalmotorischer Symptome 3,6% für Quetiapin und 1,1% für Placebo. In einer offenen Langzeitstudie zur Behandlung der Schizophrenie und der bipolaren Manie betrug die Gesamtinzidenz der unter Behandlung auftretenden EPS 10%.

Gewichtszunahme

In klinischen Kurzzeitstudien mit pädiatrischen Patienten (10-17 Jahre) kam es bei 17% der mit Quetiapin und bei 2,5% der mit Placebo behandelten Patienten zu einer Gewichtszunahme von ≥7%. Für die Anpassung an das normale, längerfristige Wachstum wurde eine Gewichtszunahme von mindestens 0,5 Standardabweichungen im Vergleich zum Ausgangswert des Body Mass Index (BMI) als Maß für eine klinisch signifikante Veränderung angewendet; dies traf auf 18,3% der Patienten zu, die über mindestens 26 Wochen mit Quetiapin behandelt worden waren.

Suizid/Suizidgedanken oder klinische Verschlechterung

In Placebo-kontrollierten klinischen Kurzzeitstudien mit schizophrenen pädiatrischen Patienten betrug die Inzidenz suizidbezogener Ereignisse bei Patienten unter 18 Jahren 1,4% (2/147) für Quetiapin und 1,3% (1/75) für Placebo. In Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien mit pädiatrischen Patienten mit bipolarer Manie betrug die Inzidenz suizidbezogener Ereignisse bei Patienten unter 18 Jahren 1% (2/193) für Quetiapin und 0% (0/90) für Placebo.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach oraler Anwendung wird Quetiapin gut resorbiert und umfassend metabolisiert. Die Bioverfügbarkeit von Quetiapin wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht signifikant beeinträchtigt. Quetiapin liegt zu etwa 83 % an Plasmaproteine gebunden vor. Die molaren Spitzenkonzentrationen des aktiven Metaboliten N-Desalkylquetiapin im Steady state liegen bei 35 % der für Quetiapin beobachteten Werte. Die Eliminationshalbwertzeiten betragen für Quetiapin ca. 7 Stunden und für N-Desalkylquetiapin ca. 12 Stunden.

Die Pharmakokinetik von Quetiapin und N-Desalkylquetiapin ist für den zugelassenen Dosierungsbereich linear und ist bei Männern und Frauen gleich.

Die durchschnittliche Clearance von Quetiapin liegt bei Älteren um ca. 30 bis 50 % unter der von Erwachsenen im Alter von 18 bis 65 Jahren.

Bei Personen mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min/1,73 m²) war die mittlere Plasma-Clearance um etwa 25 % reduziert, die individuellen Clearance-Werte liegen jedoch innerhalb des Bereichs gesunder Personen. Die mittlere molare Dosisfraktion von freiem Quetiapin und dem aktiven menschlichen Plasmametaboliten N-Desalkylquetiapin beträgt < 5 % im ausgeschiedenen Urin.

Quetiapin wird extensiv in der Leber metabolisiert; nach der Gabe von radioaktiv markiertem Quetiapin werden weniger als 5 % der ursprünglichen Substanz unverändert mit dem Urin oder den Fäzes ausgeschieden. Ungefähr 73 % der Radioaktivität werden mit dem Urin ausgeschieden, 21 % mit den Fäzes. Bei Personen mit eingeschränkter Leberfunktion (stabile alkoholbedingte Zirrhose) ist die mittlere Plasmaclearance von Quetiapin um ca. 25 % reduziert. Da Quetiapin extensiv in der Leber metabolisiert wird, wird bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ein erhöhter Plasmaspiegel erwartet, so dass bei diesen Patienten eine Dosisanpassung erforderlich sein kann (siehe Abschnitt 4.2).

In-vitro-Untersuchungen haben bestätigt, dass in erster Linie das Enzym CYP3A4 für den Metabolismus von Quetiapin über das Cytochrom-P-450-System verantwortlich ist. N-Desalkylquetiapin wird primär über CYP3A4 gebildet und abgebaut.

Es wurde festgestellt, dass Quetiapin und einige seiner Metaboliten (einschließlich N-Desalkylquetiapin) beim Menschen eine schwache Hemmung der In-vitro-Aktivität der Cytochrom-P-450-Enzyme 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A4 bewirkten. Eine in vitro Hemmung der Enzyme tritt nur bei Konzentrationen auf, die etwa 5- bis 50-mal so hoch sind wie die Konzentrationen, die beim Menschen in einem Dosierungsbereich von 300 bis 800 mg beobachtet werden. Aufgrund dieser In-vitro-Ergebnisse ist es unwahrscheinlich, dass die gleichzeitige Anwendung von Quetiapin und anderen Arzneimitteln eine klinisch signifikante Hemmung des Cytochrom-P-450-abhängigen Metabolismus des anderen Arzneimittels zur Folge hat. Tierexperimentelle Untersuchungen deuten darauf hin, dass Quetiapin Cytochrom-P-450-Enzyme induzieren kann. In einer speziellen Interaktionsstudie bei Psychose-Patienten ist jedoch nach der Anwendung von Quetiapin kein Anstieg der Cytochrom-P-450-Aktivität festgestellt worden.

Kinder und Jugendliche (10-17 Jahre)

Pharmakokinetische Daten wurden bei 9 Kindern im Alter von 10-12 Jahren und 12 Jugendlichen erhoben, die unter Steady-state-Behandlung mit zweimal täglich 400 mg Quetiapin waren. Im Allgemeinen waren die dosisangepassten Plasmaspiegel der Muttersubstanz Quetiapin im Steady state bei Kindern und Jugendlichen (10-17 Jahre) ähnlich denen von Erwachsenen. Die C_maxlag bei Kindern jedoch im oberen Bereich der bei Erwachsenen beobachteten C_max. AUC und C_maxfür den aktiven Metaboliten Norquetiapin waren bei Kindern (10-12 Jahre) etwa 62% bzw. 49% und bei Jugendlichen (13-17 Jahre) 28% bzw. 14% höher als bei Erwachsenen.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In einer Reihe von In-vitro- und In-vivo-Genotoxizitätsstudien ergaben sich keine Hinweise auf eine Genotoxizität.

Im Tierversuch sind nach klinisch relevanter Exposition folgende Veränderungen festgestellt worden, die bisher nicht in klinischen Langzeituntersuchungen bestätigt worden sind: In der Schilddrüse von Ratten wurden Pigmentablagerungen nachgewiesen, bei Cynomolgus-Affen wurden eine Hypertrophie follikulärer Schilddrüsenzellen, erniedrigte T₃-Plasmaspiegel und eine Verminderung der Hämoglobin-Konzentration sowie der Erythrozyten- und Leukozyten-Werte beobachtet. Bei Hunden traten Linsentrübung und Katarakte auf.

Unter Berücksichtigung dieser Befunde muss für den Patienten der Nutzen der Behandlung mit Quetiapin gegen die Risiken abgewogen werden.

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose

Povidon K30

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.)

Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat

Filmüberzug:

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Zusätzlich:

Quetiapin Mylan Filmtabletten 25 mg

Macrogol 400

Eisen(III)-oxid(E172)

Quetiapin Mylan Filmtabletten 100mg

Macrogol 6000

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O(E172)

Talkum

Quetiapin Mylan Filmtabletten150 mg

Macrogol 400

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E172)

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Polysorbat 80

Quetiapin Mylan Filmtabletten200 mg

Macrogol 400

Polysorbat 80

Quetiapin Mylan Filmtabletten 300 mg

Macrogol 400

Polysorbat 80

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVdC-Aluminium-Blisterpackungen

Faltschachteln mit 20, 50 und 100 Filmtabletten.

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

FZ 7. Inhaber der Zulassung

Mylan dura GmbH

Wittichstraße 6

64295 Darmstadt

F5 8. Zulassungsnummern

71633.00.00

71633.01.00

71633.02.00

71633.03.00

71633.04.00

F6 9. Datum der Erteilung der Zulassung

[siehe Unterschrift]

F10 10. Stand der Information

Juli 2010

F11 11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

Dieses Arzneimittel enthält einen Stoff, dessen Wirkung in der medizinischen Wissenschaft noch nicht allgemein bekannt ist.