Document: 22.04.2009   Fachinformation (deutsch) change

• 07.11.2014   Fachinformation (deutsch)
• 22.04.2009   Fachinformation (deutsch)

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^FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 71532.00.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Quetiapin Invent Farma 25 mg Filmtabletten

Quetiapin Invent Farma 100 mg Filmtabletten

Quetiapin Invent Farma 200 mg Filmtabletten

Quetiapin Invent Farma 300 mg Filmtabletten

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Quetiapin Invent Farma 25 mg

Jede Filmtablette enthält 25 mg Quetiapin (als Quetiapinhemifumarat).

Sonstiger Bestandteil: 15,363 mg Lactose / Filmtablette

Quetiapin Invent Farma 100 mg

Jede Filmtablette enthält 100 mg Quetiapin (als Quetiapinhemifumarat).

Sonstiger Bestandteil: 61,482 mg Lactose / Filmtablette

Quetiapin Invent Farma 200 mg

Jede Filmtablette enthält 200 mg Quetiapin (als Quetiapinhemifumarat).

Sonstiger Bestandteil: 122,975 mg Lactose / Filmtablette

Quetiapin Invent Farma 300 mg

Jede Filmtablette enthält 300 mg Quetiapin (als Quetiapinhemifumarat).

Sonstiger Bestandteil: 184,467 mg Lactose / Filmtablette

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. Darreichungsform

Filmtablette

Quetiapin Invent Farma 25 mg Filmtabletten sind rund und rosa.

Quetiapin Invent Farma 100 mg Filmtabletten sind rund und gelb.

Quetiapin Invent Farma 200 mg Filmtabletten sind rund und weiß.

Quetiapin Invent Farma 300 mg Filmtabletten sind länglich und weiß.

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung von Schizophrenie.

Behandlung von mäßigen bis schweren manischen Episoden. Es wurde nicht nachgewiesen, dass Quetiapin Invent Farma das Wiederauftreten von manischen oder depressiven Episoden verhindert (siehe Abschnitt 5.1).

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Quetiapin Invent Farma sollte zweimal täglich eingenommen werden; mit oder ohne Mahlzeit.

Erwachsene:

Zur Behandlung der Schizophrenie beträgt die Gesamttagesdosis an den ersten vier Behandlungstagen 50 mg (1. Tag), 100 mg (2. Tag), 200 mg (3. Tag) und 300 mg (4. Tag).

Nach dem 4.Tag sollte die übliche wirksame Dosis von 300 ‑ 450 mg/Tag eingenommen werden. Die Dosis kann je nach dem klinischen Ansprechen des jeweiligen Patienten und der Verträglichkeit innerhalb des Bereiches von 150 bis 750 mg/Tag festgelegt werden.

Zur Behandlung manischer Episoden im Zusammenhang mit manisch-depressiver Psychose beträgt die Gesamttagesdosis an den ersten vier Behandlungstagen 100 mg (1. Tag), 200 mg (2. Tag), 300 mg (3. Tag) und 400 mg (4. Tag). Weitere Dosisanpassungen auf bis zu 800 mg/Tag am 6.Tag sollten in Schritten von nicht mehr als 200 mg/Tag erfolgen.

Die Dosis kann je nach dem klinischen Ansprechen des jeweiligen Patienten und der Verträglichkeit auf 200 - 800 mg/Tag festgelegt werden. Die übliche wirksame Dosis liegt zwischen 400 und 800 mg/Tag.

Erhaltungstherapie:

Erkenntnisse zur Beantwortung der Frage, wie lange Quetiapin bei Patienten mit Schizophrenie angewendet werden kann, liegen nicht vor; die Wirksamkeit einer Erhaltungstherapie ist für zahlreiche andere Antipsychotika gut dokumentiert.

Daher wird die fortgesetzte Behandlung mit Quetiapin empfohlen; dabei ist es ratsam, die für die Aufrechterhaltung der Remission niedrigste Dosis zu wählen.

Die Notwendigkeit einer Erhaltungstherapie sollte regelmäßig beurteilt werden.

Wiederaufnahme einer beendeten Quetiapin-Therapie:

Für derartige Fälle liegen keinerlei Nachweise vor. Wenn bei Patienten, bei denen Quetiapin abgesetzt worden war, die Therapie wieder aufgenommen werden muss, wird folgende Vorgehensweise empfohlen: Bei der erneuten Anwendung von Quetiapin bei Patienten, bei denen die Pause weniger als eine Woche dauerte, kann die bei der Erhaltungstherapie verwendete Dosis weiterhin gewählt werden. Bei der Wiederaufnahme der Therapie bei Patienten, die Quetiapin seit mehr als einer Woche nicht mehr eingenommen haben, sollte der Titrationsplan zu Therapiebeginn befolgt werden, um die wirksame Dosis anhand der klinischen Reaktion des jeweiligen Patienten festzulegen.

Umstellung von anderen Antipsychotika:

Zur Umstellung von Patienten von einem anderen Antipsychotikum auf Quetiapin oder die gleichzeitige Gabe von Quetiapin und einem anderen Antipsychotikum liegen keine spezifischen Daten vor.

Während das sofortige Absetzen des bisher eingesetzten Antipsychotikums für einige Patienten mit Schizophrenie möglich sein kann, ist bei den meisten Patienten jedoch ein Ausschleichen am besten geeignet. Auf jeden Fall sollte bei der Umstellung die gleichzeitige Gabe beider Antipsychotika so kurz wie möglich gehalten werden.

Bei der medizinisch indizierten Umstellung von Patienten mit Schizophrenie von einem Depot-Antipsychotikum auf Quetiapin sollte die Quetiapin-Therapie zum Zeitpunkt der nächsten geplanten Injektion des Depotmittels begonnen werden. Die Notwendigkeit einer fortgesetzten Gabe von Arzneimitteln zur Behandlung extrapyramidal-motorischer Störungen, die von dem vorher angewendeten Depot-Antipsychotikum verursacht wurden, ist regelmäßig neu zu beurteilen.

Wie auch bei älteren Patienten sind bei geschwächten Patienten und Patienten mit einer Veranlagung für hypotensive Reaktionen eine langsamere Dosistitration und niedrigere therapeutische Dosen empfohlen.

Ältere Patienten:

Bei der Behandlung älterer Patienten mit Quetiapin Invent Farma ist vor allem in der Anfangsphase Vorsicht geboten. Je nach dem klinischen Ansprechen des jeweiligen Patienten und der Verträglichkeit kann es erforderlich sein, eine langsamere Dosistitration vorzunehmen und eine niedrigere therapeutische Tagesdosis zu wählen als bei jüngeren Patienten. Bei älteren Personen war die durchschnittliche Plasma-Clearance von Quetiapin im Vergleich zu jüngeren Patienten um 30 - 50 % langsamer.

Kinder und Jugendliche:

Zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen liegen keine Erfahrungen vor. Siehe Abschnitte 4.4 und 5.2.

Eingeschränkte Nierenfunktion:

Eine Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist nicht erforderlich.

Eingeschränkte Leberfunktion:

Quetiapin wird in der Leber weitgehend metabolisiert; daher sollte Quetiapin Invent Farma bei Patienten mit bekannter eingeschränkter Leberfunktion vor allem in der Anfangsphase der Behandlung mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten mit bekannter eingeschränkter Leberfunktion sollte die Anfangsdosis 25 mg/Tag betragen. Je nach dem klinischen Ansprechen des jeweiligen Patienten und der Verträglichkeit sollte die Dosis täglich um 25 - 50 mg bis zum Erreichen der wirksamen Dosis gesteigert werden.

FI 4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels.

Die gleichzeitige Anwendung von Cytochrom-P-450-3A4-Hemmern wie HIV-Proteasehemmern, Azol-Antimykotika, Erythromycin, Clarithromycin und Nefazodon ist kontraindiziert.

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Herz-Kreislauf-Erkrankungen:

Quetiapin Invent Farma sollte mit Vorsicht bei Patienten mit bekannten kardiovaskulären oder zerebrovaskulären Erkrankungen oder anderen Störungen, die für Hypotonie anfällig machen, angewendet werden.. Quetiapin kann vor allem während der anfänglichen Dosistitrationsphase eine orthostatische Hypotonie auslösen. In diesem Fall sollte eine Reduzierung der Dosis oder eine langsamere Dosistitration in Erwägung gezogen werden. In klinischen Studien wurde Quetiapin nicht mit einem anhaltenden Anstieg des QTc-Intervalls in Verbindung gebracht. Wie jedes andere Antipsychotikum sollte jedoch auch Quetiapin insbesondere bei älteren Patienten mit Vorsicht angewendet werden, wenn es zusammen mit einem Wirkstoff angewendet wird, der das QTc-Intervall verlängert.

Krampfanfälle:

In kontrollierten klinischen Studien war in Bezug auf das Auftreten von Anfällen kein Unterschied zwischen mit Quetiapin oder mit Placebo behandelten Patienten zu erkennen. Bei der Behandlung von Patienten mit krampfanfällen in der Vorgeschichte ist Vorsicht geboten.

Extrapyramidal-motorische Symptome:

In kontrollierten klinischen Studien war bei Anwendung innerhalb des empfohlenen therapeutischen Dosisbereichs in Bezug auf das Auftreten von extrapyramidal-motorischen Symptomen kein Unterschied zu einer Placebobehandlung zu erkennen.

Spätdyskinesie:

Falls Anzeichen und Symptome einer Spätdyskinesie auftreten, sollte erwogen werden, die Dosis zu reduzieren oder Quetiapin Invent Farma abzusetzen (siehe Abschnitt 4.8).

Malignes neuroleptisches Syndrom:

Das malignes neuroleptische Syndrom wurde mit einer Behandlung mit Antipsychotika, einschließlich Quetiapin, in Zusammenhang gebracht (siehe Abschnitt 4.8). Zu den klinischen Anzeichen gehören Hyperthermie, Bewusstseinsveränderungen, Muskelrigidität, autonome Instabilität und ein erhöhter Kreatininphosphokinase-Spiegel. In diesem Fall sollte Quetiapin Invent Farma abgesetzt und eine angemessene unterstützende medizinische Behandlung gestartet werden.

Akute Entzugssymptome:

Nach dem abrupten Absetzen hoher Antipsychotikadosen wurden in sehr seltenen Fällen akute Entzugserscheinungen wie Übelkeit, Erbrechen und Schlaflosigkeit beschrieben. Es kann außerdem zu einem Wiederauftreten der psychotischen Symptome und dem Auftreten von extrapyramidal-motorischen Störungen (wie Akathisie, Dystonie und Dyskinesie) kommen. In diesem Fall wird ein langsames Absetzen empfohlen.

Schwere Neutropenie:

Schwere Neutropenie (Zählwert neutrophiler Granulozyten < 0,5 x 109/l) wurde gelegentlich im Rahmen von klinischen Studien mit Quetiapin berichtet. Die meisten Fälle schwerer Neutropenie traten innerhalb der ersten Behandlungsmonate mit Quetiapin auf. Es gab keine ersichtliche Abhängigkeit von der Dosis. Erfahrungen nach Markteinführung zeigen, dass Leukopenie und/oder Neutropenie nach Beendigung der Therapie mit Quetiapin Invent Farma verschwanden. Mögliche Risikofaktoren für Neutropenie sind eine bestehende niedrige Leukozytenzahl sowie eine Anamnese von Arzneimittel induzierter Neutropenien. Die Behandlung mit Quetiapin sollte bei Patienten mit einem Zählwert neutrophiler Granulozyten < 1,0 x 109/l abgebrochen werden. Bei den Patienten sollte auf mögliche Anzeichen und Symptome einer Infektion geachtet und der Zählwert neutrophiler Granulozyten überwacht werden (bis der Wert über 1,5 X 109/l liegt).

Ältere Patienten mit Demenz-assoziierter Psychose:

Ältere Patienten mit Demenz-assoziierter Psychose, die mit konventionellen oder atypischen Antipsychotika behandelt werden, haben ein erhöhtes Todesfall Risiko.

Bei manchen atypischen Antipsychotika wurde in randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studien von Patienten mit Demenz ein etwa dreimal höheres Risiko zerebrovaskulärer Nebenwirkungen beobachtet. Die Gründe für dieses erhöhte Risiko sind nicht bekannt. Ein erhöhtes Risiko kann bei anderen Antipsychotika oder anderen Patientenpopulationen nicht ausgeschlossen werden. Quetiapin sollte bei Patienten, die Risikofaktoren für einen Schlaganfall zeigen, mit Vorsicht angewendet werden.

Eine Metaanalyse atypischer Antipsychotika zeigte bei älteren Patienten mit einer Demenz-assoziierten Psychose vermehrt Todesfälle im Vergleich zur Placebogruppe. Bei zwei an der gleichen Patientenpopulation (n = 710; Altersdurchschnitt: 83; Bereich: 56 - 99 Jahre) vorgenommenen placebokontrollierten Quetiapin-Studien über 10 Wochen betrug die Anzahl der Todesfälle bei den mit Quetiapin behandelten Patienten 5,5 % im Vergleich zu 3,2 % bei der Placebogruppe. Die Todesfälle in diesen Studien hatten viele verschiedene Gründe, die den Erwartungen für diese Population entsprachen. Diese Daten konnten keinen kausalen Zusammenhang zwischen einer Behandlung mit Quetiapin und den Todesfällen bei älteren Patienten mit Demenz feststellen.

Wechselwirkungen:

Siehe auch Abschnitt 4.5.

Bei gleichzeitiger Einnahme von Quetiapin Invent Farma und stark leberenzyminduzierenden Substanzen wie Carbamazepin oder Phenytoin werden die Plasmakonzentrationen von Quetiapin erheblich verringert, was die Wirksamkeit der Behandlung mit Quetiapin Invent Farma beeinträchtigen kann. Bei Patienten, die mit Arzneimitteln zur Induzierung von Leberenzymen behandelt werden, sollte die Behandlung mit Quetiapin Invent Farma nur begonnen werden, wenn der behandelnde Arzt entscheidet, dass der mögliche Nutzen von Quetiapin Invent Farma größer als das Risiko des Absetzens des leberenzyminduzierenden Arzneimittels. Es ist wichtig, dass die Behandlung mit einem leberenzyminduzierenden Arzneimittel schrittweise geändert wird und gegebenenfalls durch die Gabe einer nicht leberenzyminduzierenden Substanz (z. B. Natriumvalproat) ersetzt wird.

Hyperglykämie:

Es wurde in sehr seltenen Fällen über eine Hyperglykämie oder eine Verschlechterung eines bestehenden Diabetes während der Behandlung mit Quetiapin berichtet. Bei Patienten mit Diabetes oder Risikofaktoren für die Entwicklung eines Diabetes mellitus ist eine angemessene ärztliche Überwachung angebracht (siehe auch Abschnitt 4.8).

Zusätzliche nformationen:

Daten zu Quetiapin in Kombination mit Natriumvalproat oder Lithium bei mäßigen bis schweren manischen Episoden stehen nur begrenzt zur Verfügung; die Kombinationstherapie wurde jedoch gut vertragen (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1). Die Daten zeigten eine Zusatzwirkung in der dritten Woche. In einer zweiten Studie zeigte sich in der sechsten Woche keine Zusatzwirkung. Es gibt keine Daten zur Kombinationstherapie nach der sechsten Behandlungswoche.

Patienten mit der seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, Laktasemangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Da Quetiapin primär auf das Zentralnervensystem wirkt, sollte Quetiapin Invent Farma nur mit Vorsicht in Kombination mit anderen auf das Zentralnervensystem wirkenden Arzneimitteln sowie Alkohol angewendet werden.

Cytochrom P450 (CYP) 3A4 ist das primär für den Cytochrom-P450-vermittelten Metabolismus von Quetiapin verantwortliche Enzym. In einer Wechselwirkungsstudie mit gesunden Probanden bewirkte die gleichzeitige Anwendung von Quetiapin (Dosen von 25 mg) und Ketoconazol, einem bekannten CYP3A4-Inhibitor, einen 5- bis 8-fachen Anstieg der AUC von Quetiapin. Aufgrund dieser Ergebnisse ist die gleichzeitige Anwendung von Quetiapin und CYP3A4-Inhibitoren kontraindiziert. Außerdem wird empfohlen, Quetiapin nicht zusammen mit Grapefruitsaft einzunehmen.

In einer Pharmakokinetikstudie, in der die Patienten mehrfach vor und während der Behandlung mit Carbamazepin (ein bekanntes leberenzyminduzierendes Arzneimittel) Quetiapin erhielten, führte die gleichzeitige Gabe zu einer signifikant schnelleren Quetiapin-Clearance. Diese schnellere Clearance reduzierte die systemische Exposition gegenüber Quetiapin (gemessen anhand der AUC) auf durchschnittlich 13 % im Vergleich zur Exposition bei der Anwendung von Quetiapin allein; bei einigen Patienten wurde allerdings eine stärkere Wirkung beobachtet. Infolge dieser Wechselwirkung kann es zu niedrigeren Plasmakonzentrationen kommen, was die Wirksamkeit der Behandlung mit Quetiapin Invent Farma beeinflussen kann.

Die gleichzeitige Anwendung von Quetiapin und Phenytoin (eine andere mikrosomale Enzyme induzierende Substanz) führte zu einer Verbesserung Quetiapin-Clearance um ca. 450 %. Bei Patienten, die mit Arzneimitteln zur Induzierung von Leberenzymen behandelt werden, sollte die Behandlung mit Quetiapin Invent Farma nur begonnen werden, wenn der behandelnde Arzt entscheidet, dass der mögliche Nutzen von Quetiapin Invent Farma größer ist als das Risiko des Absetzens des leberenzyminduzierenden Arzneimittels. Es ist wichtig, dass die Behandlung mit einem leberenzyminduzierenden Arzneimittel schrittweise

geändert wird und gegebenenfalls durch die Gabe einer nicht leberenzyminduzierenden Substanz (z. B. Natriumvalproat) ersetzt wird (siehe auch Abschnitt 4.4).

Nach gleichzeitiger Gabe der Antidepressiva Imipramin (das als CYP2D6-Hemmer bekannt ist) oder Fluoxetin (das als CYP3A4- und CYP2D6-Hemmer bekannt ist) war die Pharmakokinetik von Quetiapin nicht signifikant verändert.

Die Pharmakokinetik von Quetiapin war nach der gleichzeitigen Gabe der Antipsychotika Risperidon oder Haloperidol nicht signifikant verändert. Die gleichzeitige Anwendung von Quetiapin Invent Farma und Thioridazin führte zu einem Anstieg der Quetiapinclearance um ca. 70 %.

Nach gleichzeitiger Gabe von Cimetidin war die Pharmakokinetik von Quetiapin nicht verändert.

Die Pharmakokinetik von Lithium wurde bei gleichzeitiger Gabe von Quetiapin Invent Farma nicht verändert.

Die Pharmakokinetik von Natriumvalproat und Quetiapin wurde bei gleichzeitiger Gabe nicht in klinisch relevantem Ausmaß verändert.

Formelle Studien zu Wechselwirkungen mit allgemein verwendeten Arzneimitteln zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen wurden nicht durchgeführt.

Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Anwendung von anderen Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern können, i wie anderen Neuroleptika, Antiarrhythmika der Klasse IA und III, Halofantrin, Levomethadylacetat, Mesoridazin, Thioridazin, Pimozid, Sparfloxacin, Gatifloxacin, Moxifloxacin, Dolasetronmesylat, Mefloquin, Sertindol oder Cisaprid.

FL 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Quetiapin in der Schwangerschaft beim Menschen sind nicht belegt. Tierversuche ergaben bisher keine Hinweise auf schädigende Wirkungen, wobei mögliche Wirkungen auf das fötale Auge nicht untersucht wurden. Quetiapin Invent Farma sollte daher in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der Nutzen die möglichen Risiken rechtfertigt. Neonatale Entzugssymptome wurden nach Schwangerschaften, in denen Quetiapin Invent Farma angewendet wurde, beobachtet.Es ist nicht bekannt, in welchem Ausmaß Quetiapin beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Stillenden Müttern sollte daher geraten werden, während der Behandlung mit Quetiapin Invent Farma nicht zu stillen.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Quetiapin Invent Farma hat geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

In Anbetracht seiner Primärwirkungen auf das Zentralnervensystem kann Quetiapin Tätigkeiten die Wachsamkeit erfordern, beeinträchtigen. Daher sollte Patienten vom Führen von Fahrzeugen oder dem Bedienen von Maschinen abgeraten werden, bis ihre individuelle Reaktion auf das Arzneimittel bekannt ist.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen von Quetiapin Invent Farma sind Benommenheit, Schwindelgefühl, Mundtrockenheit, milde Asthenie, Verstopfung, Tachykardie, orthostatische Hypotonie und Dyspepsie.

Wie bei anderen Antipsychotika wurden Synkope, malignes neuroleptisches Syndrom, Leukopenie, Neutropenie und periphere Ödeme mit Quetiapin Invent Farma in Verbindung gebracht.

Das Auftreten von Nebenwirkungen, die mit einer Quetiapin-Therapie in Verbindung gebracht werden, sind gemäß dem vom Council for International Organisations of Medical Sciences (CIOMS III Arbeitsgruppe; 1995) empfohlenen Schema nachfolgend aufgelistet.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1000) und sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig:	Leukopenie1
Gelegentlich:	Eosinophilie
Nicht bekannt:	Neutropenie1
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich:	Hypersensibilität
Sehr selten:	Anaphylaktische Reaktionen6
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr selten:	Diabetes mellitus1, 5,6
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig:	Schwindelgefühl4, Benommenheit2, Kopfschmerzen
Häufig:	Synkope4
Gelegentlich:	Anfälle1, Restless-legs-Syndrom
Sehr selten:	Dystones Syndrom6
Herzerkrankungen
Häufig:	Tachykardie4
Gefäßerkrankungen
Häufig:	Orthostatische Hypotonie4
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig:	Rhinitis
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig:	Mundtrockenheit, Verstopfung, Dyspepsie
Leber- und Gallenerkrankungen
Selten:	Gelbsucht6
Sehr selten:	Hepatitis6
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr selten:	Angioneurotisches Ödem6, Stevens-Johnson-Syndrom6
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüsen
Selten:	Priapismus
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig:	Milde Asthenie, periphere Ödeme
Selten:	Malignes neuroleptisches Syndrom1
Untersuchungen
Häufig:	Gewichtszunahme, Erhöhung des Serumtransaminasen-Spiegels (ALT, AST)3, Verringerung des Zählwerts neutrophiler Granulozyten, Erhöhung des Blutzuckerspiegels auf ein hyperglykämisches Niveau7
Gelegentlich:	Anstieg der Gamma-GT-Spiegel3, Anstieg der Serumtriglycerid-Spiegel bei normaler Ernährung, Erhöhung des Gesamtcholesterins (überwiegend LDL-Cholesterin)

Die Behandlung mit Quetiapin Invent Farma wurde mit geringen dosisabhängigen Senkungen der Schilddrüsenhormonspiegel assoziiert, insbesondere des Gesamt-T4 und des freien T4. Die Verringerung des Gesamt-T4 und des freien T4 erreichte in den ersten zwei bis vier Wochen der Behandlung mit Quetiapin Invent Farma einen maximalen Wert, ohne dass es während der Langzeitbehandlung zu einer weiteren Abnahme kam. In fast allen Fällen wurde die Absetzung der Behandlung mit Quetiapin Invent Farma unabhängig von der Behandlungsdauer

mit einer Umkehr der Wirkung auf den Gesamt-T4 und den freien T4 assoziiert. Geringfügigere Abnahmen des Gesamt-T3 und des umgewandelten T3 wurden nur bei höheren Dosen beobachtet. Die TBG-Spiegel waren unverändert und reziproke Anstiege von TSH wurden im Allgemeinen nicht beobachtet. Dabei gab es keine Hinweise darauf, dass Quetiapin Invent Farma eine klinisch relevante Hypothyreose hervorruft.

In sehr seltenen Fällen wurde eine Verschlechterung eines bestehenden Diabetes während der Behandlung mit Quetiapin beobachtet.

Quetiapin Invent Farma steht möglicherweise mit einer Gewichtszunahme in Verbindung, insbesondere in den ersten Behandlungswochen.

Quetiapin Invent Farma verursacht möglicherweise eine Verlängerung des QTc-Intervalls, in klinischen Studien wurde Quetiapin jedoch nicht mit einem anhaltenden Anstieg in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.4).

Es wurde von akuten Entzugssymptomen berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

FO 4.9 Überdosierung

Erfahrungswerte aus klinischen Studien in Bezug auf eine Überdosierung mit Quetiapin Invent Farma sind begrenzt. Quetiapin Invent Farma wurde in Dosen von schätzungsweise bis zu 20 g eingenommen; dabei wurden keine Todesfälle berichtet und Patienten erholten sich ohne Folgeschäden. Sehr selten wurde nach Markteinführung berichtet, dass Überdosierungen von Quetiapin Invent Farma im Tod oder Koma resultierten oder eine Verlängerung des QT-Intervalls hervorriefen.

Im Allgemeinen resultierten beobachtete Anzeichen und Symptome aus einer Verstärkung der bekannten pharmakologischen Wirkungen des Wirkstoffs, d. h. Schläfrigkeit und allgemeine Beruhigung, Tachykardie und Hypotonie.

Es gibt kein spezifisches Antidot gegen Quetiapin. Bei einer schweren Vergiftung sollte die Möglichkeit der Beteiligung mehrerer Arzneimittel überprüft werden. Intensivmedizinische Maßnahmen werden empfohlen, wie das Öffnen und Freihalten der Atemwege, die Sicherstellung adäquater Sauerstoffversorgung und Beatmung sowie die Überwachung und Unterstützung des Herz-Kreislauf-Systems. Obwohl es keine Untersuchungen zur Verhinderung der Resorption einer Überdosis gibt, sollten eine Magenspülung (nach Intubation bei bewusstlosen Patienten) und die Gabe von Aktivkohle zusammen mit einem Abführmittel erwogen werden.

Eine enge medizinische Überwachung sollte bis zur Erholung des Patienten fortgesetzt werden.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antipsychotika: Diazepine, Oxazepine und Thiazepine.

ATC-Code: N05A H04

Wirkmechanismus:

Quetiapin ist ein atypisches Antipsychotikum. Quetiapin und der aktive menschliche Plasmametabolit N-Desalkylquetiapin zeigen mit einer großen Auswahl von Neurotransmitterrezeptoren Wechselwirkungen. Quetiapin und N-Desalkylquetiapin zeigen Affinität für zerebrale serotoninerge (5HT2-) und dopaminerge D1- und D2-Rezeptoren. Die Affinität von Quetiapin für serotoninerge (5HT2-) Rezeptoren im Gehirn ist höher als für dopaminerge D1- und D2-Rezeptoren. Zusätzlich weist N-Desalkylquetiapin eine hohe Affinität für serotoninerge 5HT1-Rezeptoren. Quetiapin und N-Desalkylquetiapin haben auch eine hohe Affinität für histaminerge und 1-adrenerge Rezeptoren und eine weniger ausgeprägte Affinität für 2-adrenerge Rezeptoren. Quetiapin hat jedoch keine nennenswerte Affinität zu Muskarin- oder Benzodiazepinrezeptoren.

In Tests zur Untersuchung des antipsychotischen Potentials, wie z. B. im konditionierten Vermeidungstest, ist Quetiapin wirksam. Es ist nicht bekannt, in welchem Ausmaß der Metabolit N-Desalkylquetiapin zur pharmakologischen Aktivität von Quetiapin Invent Farma im Menschen beiträgt.

Pharmakodynamische Wirkungen:

Aus den Ergebnissen von Tierversuchen zur Vorhersage möglicher extrapyramidal-motorischer Störungen lässt sich schließen, dass Quetiapin bei Dosen, die dopaminerge D2-Rezeptoren wirksam blockieren, nur eine schwach ausgeprägte Katalepsie hervorruft, dass Quetiapin eine selektive Depolarisationsblockade der mesolimbischen dopaminergen A10-Neuronen, nicht aber der nigrostriatalen A9-Neuronen, die an den motorischen Funktionen beteiligt sind, hervorruft und dass Quetiapin bei neuroleptisch sensibilisierten Affen nur minimal dystonieauslösend wirkt.

Klinische Wirksamkeit:

In drei placebokontrollierten klinischen Studien, einschließlich einer mit einem Dosisbereich von 75 bis 750 mg/Tag Quetiapin Invent Farma, gab es in Bezug auf das Auftreten von extrapyramidal-motorischen Störungen oder die gemeinsame Anwendung mit Anticholinergika keine Unterschiede zwischen den Quetiapin-Invent Farma- und Placebogruppen.

In vier placebokontrollierten Studien, je zwei zur Monotherapie und zur Kombinationstherapie mit Lithium oder Natriumvalproat, wurde die Anwendung von Quetiapin Invent Farma in Dosen von bis zu 800 mg zur Behandlung von mäßigen bis schweren manischen Episoden bewertet. Dabei traten keine Unterschiede zwischen der mit Quetiapin Invent Farma und der mit Placebo behandelten Gruppe bezüglich des Auftretens von extrapyramidal-motorischen Störungen oder der gemeinsamen Anwendung mit Anticholinergika auf.

Quetiapin Invent Farma führt nicht zu anhaltenden Anstiegen des Prolaktinspiegels. In einer klinischen Studie mit mehreren festgelegten Dosen wurden bei den Prolaktinspiegeln zum Ende der Studie keine Unterschiede zwischen Quetiapin Invent Farma im empfohlenen Dosisbereich und einem Placebo festgestellt.

In klinischen Studien hat sich Quetiapin Invent Farma sowohl bei der Behandlung von positiven als auch negativen Symptomen der Schizophrenie als wirksam erwiesen. In einer Vergleichsstudie mit Chlorpromazin und zwei Vergleichsstudien mit Haloperidol zeigte Quetiapin Invent Farma eine ähnliche Kurzzeitwirksamkeit.

Klinische Studien haben gezeigt, dass Quetiapin Invent Farma sowohl als Monotherapie als auch als Begleittherapie bei Patienten mit manisch-depressiver Psychose die manischen Symptome wirksam unterdrückt. Die durchschnittliche Mediandosis von Quetiapin Invent Farma in der letzten Behandlungswoche bei Respondern betrug ungefähr 600 mg; annähernd 85 % der Responder bekamen eine Dosis zwischen 400 mg und 800 mg täglich.

In placebokontrollierten Monotherapiestudien trat bei 1,72 % der Patienten mit einem Ausgangszählwert neutrophiler Granulozyten von ≥ 1,5 x 109/l, die mit Quetiapin behandelt wurden, wenigstens einmal ein geringerer Zählwert als 1,5 X 109/l auf. Im Vergleich dazu trat ein solcher Wert bei 0,73 % der Patienten auf, die mit Placebo behandelt wurden. In allen klinischen Studien (placebokontrolliert, offen, mit aktivem Vergleichspräparat; mit Patienten mit einem Ausgangszählwert neutrophiler Granulozyten ≥ 1,5 x 109/l) trat ein Zählwert von < 0,5 x 109/l bei 0,21 % der mit Quetiapin behandelten Patienten im Vergleich zu 0 % der mit Placebo behandelten Patienten mindestens einmal auf. Ein Wert von ≥ 0,5 x 109/l bis < 1,0 x 109/l trat bei den mit Quetiapin behandelten Patienten bei 0,75 % und bei den mit Placebo behandelten Patienten bei 0,11 % auf.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach oraler Anwendung wird Quetiapin gut resorbiert und weitgehend metabolisiert. Die biologische Verfügbarkeit von Quetiapin wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht signifikant beeinträchtigt. Die Plasmaproteinbindung von Quetiapin liegt bei etwa 83 %. Steady-State-Maximalwerte molarer Konzentrationen des aktiven Metaboliten N-Desalkylquetiapin liegen bei 35 % der für Quetiapin beobachteten Werte. Die Eliminationshalbwertzeiten betragen für Quetiapin ca. 7 Stunden und für N-Desalkylquetiapin ca. 12 Stunden.

Klinische Studien haben gezeigt, dass Quetiapin Invent Farma bei zweimal täglicher Gabe wirksam ist. Dies wird auch von Daten von einer Positronemissionstomographie-Studie (PET) bestätigt, in der nachgewiesen wurde, dass Quetiapin an 5HT2- und D2-Rezeptoren bis zu 12 Stunden bindet.

Die Pharmakokinetiken von Quetiapin und N-Desalkylquetiapin sind über die zugelassenen Dosisbereich linear. Die Kinetik von Quetiapin ist bei Männern und Frauen gleich.

Die durchschnittliche Clearance von Quetiapin liegt bei älteren Patienten ungefähr 30 bis 50 % unter der von Erwachsenen im Alter von 18 bis 65 Jahren.

Bei Personen mit beeinträchtigter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance von weniger als 30 ml/min/1,73 m2) und bei Personen mit eingeschränkter Leberfunktion (stabiler Alkoholzirrhose) war die durchschnittliche Plasma-Clearance um etwa 25 % reduziert, die individuellen Clearance-Werte liegen jedoch innerhalb des Bereichs für gesunde Personen. Die durchschnittliche molare Dosisfraktion von

freiem Quetiapin und dem aktiven menschlichen Plasmametaboliten N-Desalkylquetiapin beträgt < 5 % im ausgeschiedenen Urin.

Quetiapin wird in der Leber weitgehend metabolisiert; nach der Gabe von radioaktiv markiertem Quetiapin werden weniger als 5 % der ursprünglichen Substanz unverändert mit dem Urin oder den Fäzes ausgeschieden. Ungefähr 73 % der Radioaktivität werden mit dem Urin ausgeschieden, 21 % mit den Fäzes.

In-vitro-Untersuchungen haben bestätigt, dass CYP3A4 das primär für den Cytochrom-P450-vermittelten Metabolismus von Quetiapin verantwortliche Enzym ist. N-Desalkylquetiapin wird primär über CYP3A4 gebildet und abgebaut.

In einer Pharmakokinetikstudie, in der gesunde Probanden mehrfach vor und während der Behandlung mit Ketoconazol Quetiapin erhielten, führte die gleichzeitige Gabe zu einem Anstieg der durchschnittlichen Werte für Cmax und AUC von Quetiapin auf 235 % bzw. 522 %. Dies war von einem entsprechenden Rückgang der durchschnittlichen oralen Clearance um 84 % begleitet. Die mittlere Halbwertzeit von Quetiapin erhöhte sich von 2,6 auf 6,8 Stunden, der Mittelwert für tmax blieb jedoch unverändert.

Es wurde festgestellt, dass Quetiapin und mehrere seiner Metaboliten (einschließlich N-Desalkylquetiapin) beim Menschen in vitro eine schwache Hemmung der Aktivität der Cytochrome P450-1A2, P450‑2C9, P450‑2C19, P450‑2D6 und P450‑3A4 bewirken. Eine CYP-Hemmung in vitro wird nur bei Konzentrationen, die ungefähr 5- bis 50-mal höher waren als beim Dosisbereich von 300 bis 800 mg/Tag für Menschen, beobachtet. Aufgrund dieser In-vitro-Ergebnisse ist es unwahrscheinlich, dass die gleichzeitige Anwendung von Quetiapin und anderen Arzneimitteln eine klinisch signifikante Hemmung des Cytochrom-P450-vermittelten Metabolismus des anderen Arzneimittels zur Folge hat.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Bei einer Reihe von In-vitro- und In-vivo-Studien ergaben sich keine Hinweise auf eine Genotoxizität. Bei Labortieren sind nach klinisch relevanter Exposition folgende Veränderungen festgestellt worden, die jedoch bisher nicht in klinischen Langzeitstudien bestätigt wurden:

In der Schilddrüse von Ratten wurden Pigmentablagerungen nachgewiesen, bei Cynomolgus-Affen wurden eine Hypertrophie follikulärer Schilddrüsenzellen, niedrigere T3-Plasmaspiegel und eine Verringerung der Hämoglobin-Konzentration sowie der Erythrozyten- und Leukozytenanzahl beobachtet. Bei Hunden traten Linsentrübung und Katarakte auf.

Bei weiblichen Ratten wurden bei allen untersuchten Dosen, die das 0,3‑, 0,9‑ und 3,0-fache der maximal empfohlenen Dosis für den Menschen in der Maßeinheit mg/m2 betrugen, ein statistisch signifikanter Anstieg des Auftretens von Adenokarzinomen in den Brustdrüsen festgestellt. Serummessungen im Rahmen einer über ein Jahr durchgeführten Toxizitätsstudie ergaben, dass Quetiapin bei männlichen und bei weiblichen Ratten die durchschnittlichen Prolaktinserumspiegel um maximal das 32-fache bzw. 13-fache erhöhte. Nach chronischer Gabe anderer Antipsychotika wurde bei Nagertieren ein erhöhtes Auftreten von Brusttumoren festgestellt, was mit Prolaktin in Verbindung

gebracht wurde. Die Relevanz des erhöhten Auftretens von prolaktinvermittelten Tumoren in den Brustdrüsen von Ratten für den Menschen ist unbekannt.

Unter Berücksichtigung dieser Befunde muss für den Patienten der Nutzen der Behandlung mit Quetiapin gegen die Risiken abgewogen werden.

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose

Povidon K 25

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.)

Glyceroldibehenat (Ph.Eur.)

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Filmüberzug

Lactose-Monohydrat

Hypromellose

Macrogol 4000

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-oxid (E172) (25 mg Filmtabletten)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E172) (100 mg Filmtabletten)

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC-Aluminium-Blisterpackung.

Aluminium-Aluminium-Blisterpackung.

Packungsgrößen:

20, 50 und 100 Filmtabletten

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

FZ 7. Inhaber der Zulassung

Invent Farma S.L.

Avda Barcelona, 69

08970 Sant Joan Despí

Spanien

F5 8. Zulassungsnummern

71529.00.00

71530.00.00

71531.00.00

71532.00.00

F6 9. Datum der Erteilung der Zulassung

[siehe Unterschrift]

F10 10. Stand der Information

...

F11 11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

Dieses Arzneimittel enthält einen Stoff, dessen Wirkung in der medizinischen Wissenschaft noch nicht allgemein bekannt ist.