BB Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

BC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Quetiapin Vale 25mg Filmtabletten

BD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Filmtablette enthält 25 mg Quetiapin (als Quetiapinfumarat).

Sonstiger Bestandteil: Eine 10,43 mg Lactose-Monohydrat.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

BE 3. Darreichungsform

Weiße, runde, bikonvexe Filmtabletten. Prägung auf einer Seite: N43. Die andere Seite weist keine Prägung auf.

BG 4. Klinische Angaben

BH 4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung der Schizophrenie.

Behandlung von mäßigen bis schweren manischen Episoden bei bipolaren Störungen.

Behandlung einer Major Depression im Zusammenhang mit bipolaren Störungen.

Prävention des Wiederauftretens einer bipolaren Störung bei Patienten, deren manische oder depressive Episode auf eine Behandlung mit Quetiapin angesprochen hat.

BN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Quetiapin Vale Filmtabletten können zu den Mahlzeiten oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Erwachsene:

Zur Behandlung von Schizophrenie

Zur Behandlung von Schizophrenie sollte Quetiapin Vale zweimal täglich verabreicht werden. Die tägliche Gesamtdosis beträgt in den ersten 4 Behandlungstagen 50 mg (1. Tag), 100 mg (2. Tag), 200 mg (3. Tag) und 300 mg (4. Tag).

Nach dem 4. Tag sollte die Dosis bis zur üblichen wirksamen Dosis von 300 bis 450 mg Quetiapin pro Tag angepasst werden. Die Dosis kann je nach individuellem Ansprechen des Patienten und der Verträglichkeit zwischen 150 und 750 mg Quetiapin pro Tag liegen.

Zur Behandlung von mäßigen bis schweren manischen Episoden bei bipolaren Störungen

Zur Behandlung von manischen Episoden im Zusammenhang mit bipolaren Störungen sollte Quetiapin Vale zweimal täglich verabreicht werden. Die tägliche Gesamtdosis beträgt in den ersten 4 Behandlungstagen 100 mg (1. Tag), 200 mg (2. Tag), 300 mg (3. Tag) und 400 mg (4. Tag). Weitere Dosisanpassungen bis zur Tagesdosis von 800 mg Quetiapin am 6. Tag sollten in Schritten nicht größer als 200 mg pro Tag erfolgen.

Die Dosis kann je nach individuellem Ansprechen des Patienten und der Verträglichkeit zwischen 200 und 800 mg Quetiapin pro Tag liegen. Die übliche wirksame Tagesdosis liegt zwischen 400 und 800 mg pro Tag.

Zur Behandlung einer Major Depression im Zusammenhang mit bipolaren Störungen

Quetiapin Vale sollte einmal täglich vor dem Schlafengehen verabreicht werden.Die tägliche Gesamtdosis beträgt in den ersten 4 Behandlungstagen 50 mg (1. Tag), 100 mg (2. Tag), 200 mg (3. Tag) und 300 mg (4. Tag). Die empfohlene Tagesdosis beträgt 300 mg.

In klinischen Studie konnte in der Gruppe unter 600 mg im Vergleich zur Gruppe unter 300 mg kein zusätzlicher Nutzen gefunden werden (siehe Abschnitt 5.1). Einzelne Patienten können von 600 mg profitieren. Dosen über 300 mg sollten von Ärzten eingeleitet werden, die über Erfahrungen in der Behandlung bipolarer Störungen verfügen. Klinische Studien haben gezeigt, dass bei einzelnen Patienten, bei denen es Bedenken hinsichtlich der Verträglichkeit gibt, eine Reduzierung der Dosis auf eine Mindestdosis von 200 mg in Erwägung gezogen werden könnte.

Zur Prävention des Wiederauftretens einer bipolaren Störung

Zur Prävention des Wiederauftretens von manischen, gemischten oder depressiven Episoden bei bipolaren Störungen sollten Patienten, die auf Quetiapin zur akuten Behandlung von bipolaren Störungen angesprochen haben, die Therapie mit derselben Dosis fortsetzen. Die Dosis kann je nach individuellem Ansprechen des Patienten und der Verträglichkeit zwischen 300 und 800 mg Quetiapin pro Tag zweimal täglich liegen. Es ist wichtig, dass für die Erhaltungstherapie die niedrigste wirksame Dosis verwendet wird.

Ältere Patienten

Bei der Behandlung älterer Patienten mit Quetiapin Vale ist, wie bei anderen Antipsychotika, vor allem in der Anfangsphase Vorsicht geboten. Je nach individuellem Ansprechen des Patienten und der Verträglichkeit kann es erforderlich sein, die Dosisanpassung langsamer vorzunehmen und eine geringere therapeutische Tagesdosis zu wählen als bei jüngeren Patienten. Bei älteren Personen war die mittlere Plasmaclearance von Quetiapin im Vergleich zu der jüngerer Patienten um 30 - 50 % niedriger.

Wirksamkeit und Unbedenklichkeit bei über 65-jährigen Patienten mit depressiven Episoden im Zusammenhang mit bipolaren Störungen sind nicht untersucht worden.

Kinder und Jugendliche

Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Quetiapin Vale bei Kindern und Jugendlichen sind nicht untersucht worden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Eine Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist nicht erforderlich.

Eingeschränkte Leberfunktion

Quetiapin wird extensiv in der Leber metabolisiert. Daher sollte Quetiapin Vale bei Patienten mit bekannten Leberfunktionsstörungen vor allem in der initialen Behandlungsphase mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollte die Anfangsdosis 25 mg pro Tag betragen. Je nach individuellem Ansprechen des Patienten und der Verträglichkeit sollte die Dosis täglich schrittweise um 25 - 50 mg pro Tag bis zum Erreichen der wirksamen Dosis gesteigert werden.

BI 4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Die gleichzeitige Verabreichung von Cytochrom-P-450-3A4-Hemmern wie HIV-Proteasehemmern, Antimykotika vom Azoltyp, Erythromycin, Clarithromycin und Nefazodon, ist kontraindiziert (siehe auch Abschnitt 4.5).

BK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Suizid/suizidale Gedanken oder klinische Verschlimmerung

Depression im Zusammenhang mit bipolaren Störungen ist mit einem erhöhten Risiko für suizidales Gedankengut, Selbstverletzung und Suizid (suizidale Ereignisse) verbunden. Dieses Risiko besteht bis zu einer signifikanten Remission fort. Da es möglich ist, dass in den ersten Behandlungswochen noch keine Besserung eintritt, sollten die Patienten genau beobachtet werden, bis eine Besserung erfolgt. Aus der allgemeinen klinischen Erfahrung ist bekannt, dass das Suizidrisiko in den frühen Phasen der Erholung steigen kann.

In klinischen Studien an Patienten mit einer Major Depression im Zusammenhang mit bipolaren Störungen wurde bei jungen Erwachsenen unter 25 Jahren, die mit Quetiapin behandelt wurden, im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Patienten ein erhöhtes Risiko für suizidale Ereignisse beobachtet (3,0% vs. 0%).

Darüber hinaus sollten die Ärzte das potentielle Risiko suizidaler Ereignisse aufgrund der bekannten Risikofaktoren der behandelten Erkrankung nach abruptem Abbruch von Quetiapin berücksichtigen.

Somnolenz

Die Behandlung mit Quetiapin wurde mit Somnolenz und verwandten Symptomen wie z.B. Sedierung in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.8). In klinischen Studien zur Behandlung von Patienten mit bipolarer Depression setzten die Symptome in der Regel in den ersten 3 Behandlungstagen ein und waren vorwiegend leicht bis mittelschwer ausgeprägt. Bei Patienten mit bipolarer Depression, die an schwerer Somnolenz leiden, können für mindestens 2 Wochen nach dem Einsetzen der Somnolenz oder bis zur Besserung der Symptome häufigere Kontakte notwendig sein und ein Abbruch der Behandlung muss unter Umständen in Erwägung gezogen werden.

Herz-Kreislauf-System

Quetiapin Vale sollte mit Vorsicht bei Patienten mit bekannten kardiovaskulären oder zerebrovaskulären Erkrankungen oder anderen Störungen, die für Hypotonie anfällig machen, angewendet werden.

Quetiapin kann vor allem während der initialen Dosistitrationsphase eine orthostatische Hypotonie auslösen, daher sollte in solchen Fällen eine Reduzierung der Dosis oder eine langsamere Dosisanpassung in Erwägung gezogen werden.

Krampfanfälle

In kontrollierten klinischen Prüfungen gab es keinen Unterschied in der Inzidenz von Krampfanfällen zwischen mit Quetiapine oder mit Placebo behandelten Patienten.Bei der Behandlung von Patienten mit Krampfanfällen in der Vorgeschichte wird, wie bei anderen Antipsychotika auch, Vorsicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.8).

Extrapyramidale Symptome

In placebo-kontrollierten klinischen Studien führte Quetiapin bei Patienten, die wegen einer Major Depression im Zusammenhang mit bipolaren Störungen behandelt wurden, zu häufigerem Auftreten von extrapyramidalen Symptomen (EPS) im Vergleich zu Placebo (siehe Abschnitt 4.8).

Spätdyskinesie

Falls Anzeichen und Symptome einer Spätdyskinesie auftreten, sollte erwogen werden, die Dosis zu reduzieren oder Quetiapin Vale abzusetzen.Die Symptome der Spätdyskinesie können schlimmer werden oder sogar erst nach Abbruch der Behandlung einsetzen (siehe Abschnitt 4.8).

Malignes neuroleptisches Syndrom

Das maligne neuroleptische Syndrom ist mit der antipsychotischen Therapie einschließlich Quetiapine (siehe Abschnitt 4.8) in Zusammenhang gebracht worden. Zu den klinischen Anzeichen gehören Hyperthermie, Bewusstseinsveränderungen, Muskelrigidität, autonome Instabilität und ein Anstieg der Creatinphosphokinase-Werte. In derartigen Fällen sollte Quetiapin Vale abgesetzt und eine angemessene medizinische Behandlung eingeleitet werden

Schwere Neutropenie

In klinischen Studien mit Quetiapin wurde gelegentlich über schwere Neutropenie (Neutrophilenzahl <0,5x10⁹/l) berichtet. Die meisten Fälle schwerer Neutropenie traten innerhalb von Monaten nach Beginn der Quetiapin-Behandlung auf. Es fand sich kein offensichtlicher Zusammenhang mit der Dosis.Während der Anwendungsbeobachtung nach der Zulassung verschwand die Leukopenie und/oder Neutropenie nach Absetzen von Quetiapin. Mögliche Risikofakten für Neutropenie sind bereits bestehende niedrige Leukozytenzahl und arzneimittelbedingte Neutropenie in der Vorgeschichte. Quetiapin sollte bei Patienten mit einer Neutrophilenzahl <1,0x10⁹/l abgesetzt werden. Die Patienten sollten auf Zeichen und Symptome einer Infektion beobachtet werden und ihre Neutrophilenzahl sollte überwacht werden (bis sie wieder über 1,5x10⁹/l liegt). (siehe Abschnitt 4.8).

Interaktionen

(siehe auch Abschnitt 4.5).

Bei gleichzeitiger Einnahme von Quetiapin und stark leberenzyminduzierenden Substanzen wie Carbamazepin oder Phenytoin wird die Plasmakonzentration von Quetiapin erheblich verringert, was die Wirksamkeit der Behandlung mit Quetiapin beeinflussen kann. Bei Patienten, die mit Arzneimitteln behandelt werden, die Leberenzyme induzieren, sollte die Behandlung mit Quetiapin Vale nur begonnen werden, wenn der behandelnde Arzt entscheidet, dass der mögliche Nutzen einer Behandlung mit Quetiapin Vale größer ist als das Risiko des Absetzens des leberenzyminduzierenden Arzneimittels. Es ist wichtig, dass jede Veränderung einer Behandlung mit einem leberenzyminduzierenden Arzneimittel ausschleichend erfolgt und dieses Arzneimittel, falls erforderlich, durch eine nicht leberenzyminduzierende Substanz (z. B. Natriumvalproat) ersetzt wird.

Hyperglykämie

Eine Hyperglykämie oder eine Verschlechterung eines bestehenden Diabetes während der Behandlung mit Quetiapin wurde berichtet. Eine geeignete ärztliche Überwachung ist bei Patienten mit Diabetes und Risikofaktoren für die Entwicklung eines Diabetes mellitus ratsam (siehe auch Abschnitt 4.8).

Lipide

Anstiege der Triglyzeride, LD und Gesamtcholesterin sowie Abnahmen von HDL-Cholesterin wurden in klinischen Studien mit Quetiapin beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Lipidveränderungen sollte klinisch angemessen behandelt werden.

Metabolisches Risiko

Angesichts der in klinischen Studien beobachteten Veränderungen von Gewicht, Blutzucker (siehe Hyperglykämie) und Lipiden kann sich das metabolische Risikoprofil bei einigen Patienten verschlechtern. Diese Fälle sollten klinisch angemessen behandelt werden (siehe auch Abschnitt 4.8).

QT-Verlängerung

Weder in klinischen Studien noch bei Anwendung gemäß der Fachinformation war Quetiapin mit einer anhaltenden Verlängerung des absoluten QT-Intervalls verbunden.In der Anwendungsbeobachtung nach der Zulassung wurde eine QT-Verlängerung unter therapeutischen Dosen von Quetiapin (siehe Abschnitt 4.8) und bei Überdosierung (siehe Abschnitt 4.9) berichtet. Wie bei anderen Antipsychotika ist Vorsicht geboten, wenn Quetiapin bei Patienten mit Herz-Kreislauf Erkrankungen oder mit einer QT-Verlängerung in der Familienanamnese verordnet wird. Vorsicht ist auch geboten, wenn Quetiapin mit Arzneimitteln verabreicht wird, die bekanntermaßen zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen. Dies gilt auch für die gleichzeitige Gabe anderer Neuroleptika und insbesondere bei älteren Patienten, Patienten mit kongenitalem QT-Syndrom, dekompensierter Herzinsuffizienz, Hypertrophie des Herzens, Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie (siehe Abschnitt 4.5).

Absetzen

Akute Entzugssymptome, wie Schlaflosigkeit, Übelkeit, Kopfschmerzen, Durchfall, Erbrechen, Schwindel und Reizbarkeit wurden nach einem abrupten Absetzen von Quetiapin beschrieben. Eine ausschleichende Behandlung über einen Zeitraum von mindestens ein bis zwei Wochen wird empfohlen.

Ältere Patienten mit Demenz-assoziierter Psychose

Quetiapin Vale ist nicht für die Behandlung von Patienten mit Demenz-assoziierter Psychose zugelassen.Randomisierte placebo-kontrollierte Studien zeigte bei älteren Patienten mit Demenz unter einigen atypischen Antipsychotika ein ungefähr um das 3-fache erhöhtes Risiko von zerebrovaskulären Nebenwirkungen.Der Mechanismus für dieses erhöhte Risiko ist unbekannt. Ein erhöhtes Risiko kann für andere Antipsychotika oder andere Patientengruppen nicht ausgeschlossen werden. Quetiapin Vale sollte bei Patienten mit Schlaganfall-Risikofaktoren mit Vorsicht angewendet werden. Eine Metaanalyse von atypischen Antipsychotika zeigte bei älteren Patienten mit einer Demenz-assoziierten Psychose ein erhöhtes Risiko von Todesfällen im Vergleich zur Placebogruppe.Bei zwei placebo-kontrollierten Quetiapin-Studien in der gleichen Patientenpopulation (N-710; mittleres Alter: 83 Jahre; Bereich: 56-99) mit einer Studiendauer von 10 Wochen betrug die Anzahl der Todesfälle bei den mit Quetiapin behandelten Patienten 5,5 % im Vergleich zu 3,2 % bei der Placebogruppe. Die Patienten in diesen Studien starben an einer Vielzahl von Ursachen, die den Erwartungen für diese Population entsprechen. Diese Daten konnten keinen kausalen Zusammenhang zwischen einer Behandlung mit Quetiapin und den Todesfällen bei älteren dementen Patienten belegen.

Dysphagie

Dysphagie (siehe Abschnitt 4.8) wurde unter Quetiapin berichtet. Quetiapin sollte bei Patienten mit Risiko für Aspirationspneumonie unter Vorsicht angewandt werden.

Venöse Thromboembolie

Im Zusammenhang mit Antipsychotika wurden Fälle von venöser Thromboembolie (VTE) berichtet. Da Patienten, die mit Antipsychotika behandelt werden, häufig erworbene Risikofaktoren für VTE aufweisen, sollten alle möglichen Risikofaktoren für VTE vor und während der Behandlung mit Quetiapin Vale festgestellt werden und es sollten Maßnahmen zur Prävention ergriffen werden.

Lactose

Quetiapin Vale Tabletten enthalten Lactose. Patienten mit seltener hereditärer Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption dürfen dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Zusätzliche Informationen

Die Studiendaten zu Quetiapin in Kombination mit Divalproex oder Lithium bei akuten mäßigen bis schweren manischen Episoden sind begrenzt; jedoch wurde die Kombinationstherapie gut vertragen (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1). Die Studiendaten zeigten eine additive Wirkung in der dritten Behandlungswoche.

BM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Da Quetiapin primär auf das Zentralnervensystem wirkt, sollte Quetiapin Vale nur mit Vorsicht in Kombination mit anderen zentralwirksamen Arzneimitteln und Alkohol angewendet werden.

Der Metabolismus von Quetiapin erfolgt über das Cytochrom-P-450(CYP)3A4-System, das hauptsächlich für den Zytochrom-P450-vermittelten Stoffwechsel von Quetiapin verantwortlich ist. In einer Interaktionsstudie mit Ketoconazol, einem CYP3A4-Inhibitor, die an Probanden durchgeführt wurde, bewirkte die gleichzeitige Verabreichung von Quetiapin (Dosierung: 25 mg) eine 5 – 8-fache Zunahme der AUC des Quetiapins.Aufgrund dieser Ergebnisse ist die gleichzeitige Anwendung von Quetiapin und CYP3A4-Inhibitoren kontraindiziert. Außerdem wird empfohlen, Quetiapin nicht zusammen mit Grapefruitsaft einzunehmen.

In einer Pharmakokinetikstudie, in der die Patienten mehrfach vor und während der Behandlung mit Carbamazepin (das als leberenzyminduzierend bekannt ist) Quetiapin erhielten, führte die gleichzeitige Gabe von Carbamazepin zu einem signifikanten Anstieg der Quetiapinclearance.Dieser Anstieg der Clearance reduzierte die systemische Exposition gegenüber Quetiapin (gemessen anhand der AUC) auf durchschnittlich 13 % im Vergleich zur Exposition bei der Verabreichung von Quetiapin allein; bei einigen Patienten wurde sogar ein noch stärkerer Effekt beobachtet. Infolge dieser Interaktion kann es zu erniedrigten Plasmakonzentrationen kommen, was die Wirksamkeit der Behandlung mit Quetiapin beeinflussen kann.Die gleichzeitige Verabreichung von Quetiapin und Phenytoin (eine weitere Substanz, die mikrosomale Enzyme induziert) führte zu einem starken Anstieg der Quetiapinclearance um ca. 450%. Bei Patienten, die mit Arzneimitteln behandelt werden, die Leberenzyme induzieren, sollte die Behandlung mit Quetiapin nur begonnen werden, wenn der behandelnde Arzt entscheidet, dass der mögliche Nutzen einer Behandlung mit Quetiapin Vale größer ist als das Risiko des Absetzens des leberenzyminduzierenden Arzneimittels.Es ist wichtig, dass jede Veränderung einer Behandlung mit einem leberenzyminduzierenden Arzneimittel ausschleichend erfolgt und dieses Arzneimittel, falls erforderlich, durch eine nicht leberenzyminduzierende Substanz (z. B. Natriumvalproat) ersetzt wird (siehe auch Abschnitt 4.4).

Nach gleichzeitiger Gabe der Antidepressiva Imipramin (das als CYP2D6-Hemmer bekannt ist) oder Fluoxetin (das als CYP3A4- und CYP2D6-Hemmer bekannt ist) war die Pharmakokinetik von Quetiapin nicht signifikant verändert.

Die Pharmakokinetik von Quetiapin war nach der gleichzeitigen Gabe der Antipsychotika Risperidon und Haloperidol nicht signifikant verändert. Die gleichzeitige Verabreichung von Quetiapin und Thioridazin führte zu einem Anstieg der Quetiapinclearance um ca. 70 %.

Nach gleichzeitiger Gabe von Cimetidin war die Pharmakokinetik von Quetiapin nicht verändert.

Die Pharmakokinetik von Lithium wurde bei gleichzeitiger Gabe von Quetiapin nicht verändert.

Die Pharmakokinetik von Natriumvalproat und Quetiapin wurde bei gleichzeitiger Gabe nicht in klinisch relevantem Ausmaß verändert.

Studien zu Wechselwirkungen mit allgemein verwendeten Arzneimitteln zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen wurden nicht durchgeführt.

Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Quetiapin und Arzneimitteln die bekanntermaßen zu Störungen des Elektrolythaushalts oder zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen.

BL 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Quetiapin in der Schwangerschaft beim Menschen sind nicht belegt. Tierexperimentelle Untersuchungen ergaben bisher keine Hinweise auf schädigende Wirkungen, wobei mögliche Wirkungen auf das fötale Auge nicht untersucht wurden.Quetiapin Vale sollte daher in der Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn der Nutzen die möglichen Risiken rechtfertigt.

Neugeborene, die während des dritten Schwangerschaftstrimenons Antipsychotika (inklusive Quetiapine) ausgesetzt waren, haben nach der Geburt ein Risiko für Nebenwirkungen wie extrapyramidale Symptome und/oder Entzugssymptome, die in Schweregrad und Dauer unterschiedlich sein können. Es wurden Fälle von Unruhe, Störungen des Muskeltonus (zu hoch oder zu niedrig), Tremor, Schläfrigkeit, Atemnot oder Schwierigkeiten beim Füttern berichtet. Aus diesem Grund sind Neugeborene sorgfältig zu überwachen.

Es ist nicht bekannt, in welchem Ausmaß Quetiapin beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Stillenden Müttern sollte daher geraten werden, während der Behandlung mit Quetiapin Vale Filmtabletten nicht zu stillen.

BQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

In Anbetracht seiner Wirkungen auf das zentrale Nervensystem kann Quetiapin Tätigkeiten, die Wachsamkeit erfordern, beeinträchtigen. Daher sollte Patienten vom Autofahren oder dem Bedienen von Maschinen abgeraten werden, bis ihr individuelles Ansprechen auf das Präparat bekannt ist.

BJ 4.8 Nebenwirkungen

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Nebenwirkungen mit Quetiapin sind Somnolenz, Benommenheit, Mundtrockenheit, milde Asthenie, Obstipation, Tachykardie, orthostatische Hypotension und Dyspepsie.

Wie bei anderen Antipsychotika wurden Gewichtszunahme, Synkope, malignes neuroleptisches Syndrom, Leukopenie, Neutropenie und periphere Ödeme mit Quetiapin in Verbindung gebracht.

Die Häufigkeit der Nebenwirkungen, die mit einer Quetiapin-Therapie in Verbindung gebracht werden, sind gemäß dem vom Council for International Organisations of Medical Sciences (CIOMS III Arbeitsgruppe; 1995) empfohlenen Schema nachfolgend aufgelistet.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (= 1/10), häufig (= 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (= 1/1000 bis < 1/100), selten (= 1/10 000 bis < 1/1000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Systemorganklasse	Symptome
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig	Leukopenie1
Gelegentlich	Eosinophilie, Thrombozytopenie
Nicht bekannt	Neutropenie1
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich	Überempfindlichkeit
Sehr selten	Anaphylische Reaktion²
Endokrine Störungen
Häufig	Hyperprolaktinämie3
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig	Appetitzunahme
Sehr selten	Diabetes mellitus1, 2, 4,
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig	Abnorme Träume, Albträume
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig	Benommenheit6,7, Somnolenz7,8 , Kopfschmerzen
Häufig	Synkope6,7, extrapyramidale Symptome 1,9
Gelegentlich	Konvulsion1, Syndrom der ruhelosen Beine (RLS), Dysarthrie, Spätdyskinesie1,2
Selten	Malignes neuroleptisches Syndrom1
Augenerkrankungen
Häufig	Verschwommenes Sehen
Herzerkrankungen
Häufig	Tachykardie6
Gefäßerkrankungen
Häufig	Orthostatische Hypotonie6,7
Nicht bekannt	Tiefe Venenthrombose10
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig	Rhinitis
Nicht bekannt	Lungenembolie10
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig	Mundtrockenheit
Häufig	Obstipation, Dyspepsie
Gelegentlich	Dysphagie11
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Selten	Ikterus2
Sehr selten	Hepatitis2
Erkankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr selten	Angiödem2, Stevens-Johnson-Syndrom2
Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen
Nicht bekannt	Entzugssyndrom bei Neugeborenen (siehe 4.6)
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdruese
Selten	Priapismus, Galactorrhoe
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig	Entzugssyndrom1,5
Häufig	Milde Asthenie, peripheres Ödem, Reizbarkeit
Untersuchungen
Sehr häufig	Gewichtszunahme15 Erhöhte Bluttriglyzeride12 Erhöhte Cholesterinwerte (hauptsächlich LDL-Cholesterin)13 Verringertes Lipoprotein hoher Dichte14
Häufig	Erhöhte Transaminasen (ALT, AST)16, verringerte Neutrophilenzahl Erhöhte Blutzuckerwerte17
Gelegentlich	Erhöhte Gamma-Glutamyltransferase16 Verringerte Thrombozytenzahl18 Verlängertes QT im Elektrokardiogramm1,9,19
Selten	Erhöhte Blutcreatinphosphokinase20

(1) Siehe Abschnitt 4.4.

(2) Die Berechnung der Häufigkeit dieser Nebenwirkungen erfolgte ausschließlich aus Daten, die nach der Zulassung erhalten wurden.

(3) Prolactin-Spiegel (Patienten >18 Jahre): >20 µg/l (>869,56 pmol/l) Männer; >30 µg/l (>1304,34 pmol/l) Frauen zu einem beliebigen Zeitpunkt.

(4) In sehr seltenen Fällen wurde eine Verschlimmerung eines vorbestehenden Diabetes berichtet.

(5) Die folgenden Entzugssymptome wurden in akuten placebo-kontrollierten Studien mit Monotherapie, bei denen Abbruchsymptome bewertet wurden, am häufigsten beobachtet: Schlaflosigkeit, Übelkeit, Kopfschmerzen, Durchfall, Erbrechen, Benommenheit und Reizbarkeit. Die Häufigkeit dieser Reaktionen hatte 1 Woche nach Abbruch der Behandlung erheblich abgenommen.

(6) Wie andere Antipsychotika, die die alpha-1-adrenergen Rezeptoren blockieren, kann Quetiapin besonders während der initialen Dosisanpassung häufig eine orthostatische Hypotonie auslösen, die mit Schwindelgefühl, Tachykardie und bei einigen Patienten mit Synkopen einhergeht (siehe Abschnitt 4.4).

(7) Die Behandlung kann zu Stürzen führen.

(8) Es kann Schläfrigkeit auftreten, gewöhnlich während der ersten zwei Behandlungswochen, die aber im Allgemeinen bei fortgesetzter Einnahme von Quetiapin vorübergeht.

(9) Siehe Text unten.

(10) Im Zusammenhang mit Antipsychotika wurden Fälle von venöser Thromboembolie, einschließlich Fälle von Lungenembolie und tiefer Venenthrombose, berichtet.

(11) Eine Zunahme der Dysphagierate unter Quetiapin im Vergleich zu Placebo wurde nur in den klinischen Studien mit bipolarer Depression beobachtet.

(12) Triglyzeride ≥200 mg/dl (≥2.258 mmol/l) bei mindestens einem Zeitpunkt.

(13) Cholesterin ≥2400 mg/dl (≥6,2064 mmol/l) bei mindestens einem Zeitpunkt. Eine Zunahme von LDL-Cholesterin von ≥30 mg/dl (≥0,769 mmol/l) wurde sehr häufig beobachtet. Die mittlere Veränderung von Patienten mit diesem Anstieg betrug 41,7 mg/dl (≥1,07 mmol/l).

(14) HDL-Cholesterin: >40 mg/l (>1,025 pmol/l) Männer; >50 mg/l (>1,282 pmol/l) Frauen zu einem beliebigen Zeitpunkt.

(15) Auf Basis einer >7%igen Zunahme des Körpergewichts gegenüber dem Ausgangswert. Tritt vorwiegend in den ersten Behandlungswochen bei Erwachsenen auf.

(16) Asymptomatische Ansteige der Serumtransaminasen (ALT, AST) oder Gamma-GT-Spiegel wurden bei einigen Patienten unter Quetiapin beobachtet. Diese Anstiege waren bei fortgesetzter Quetiapin-Behandlung in der Regel reversibel.

(17) Nüchtern-Blutzucker ≥126 mg/dl (≥7,0 mmol/l) oder Nicht-Nüchtern-Blutzucker ≥200 mg/dl (≥11,1 mmol/l) zu mindestens einem Zeitpunkt.

(18) Thrombozyten ≤100x10⁹/l zu mindestens einem Zeitpunkt.

(19) Häufigkeit von Patienten mit einer QTc-Verschiebung von <450 msec auf ≥450 msec mit einer Zunahme um ≥30 msec. In placebo-kontrollierten Studien mit Quetiapin ist die mittlere Veränderung und die Häufigkeit von Patienten mit einer Verschiebung zu einem klinisch signifikanten Wert zwischen Quetiapin und Placebo ähnlich.

(20) Nach den Berichten über einen Anstieg der Blut-Creatin-Phosphokinase als Nebenwirkung in klinischen Studien ohne Zusammenhang mit malignem neuroleptischem Syndrom.

Es wurde über Fälle von Verlängerungen des QT-Intervalls, ventrikulären Arrhythmien, plötzlichen Todesfällen ungeklärter Ursache, Herzstillstand und Torsade de pointes unter der Einnahme von Neuroleptika berichtet. Sie gelten als Klasseneffekt.

In placebo-kontrollierten klinischen Kurzzeitstudien bei Schizophrenie und bipolarer Manie war die aggregierte Häufigkeit extrapyramidaler Symptome mit Placebo vergleichbar (Schizophrenie: 7,8% für Quetiapin und 8,9% für Placebo; bipolare Manie: 11,2% für Quetiapin und 11,4% für Placebo). In placebo-kontrollierten klinischen Kurzzeitstudien bei bipolarer Depression betrug die aggregierte Häufigkeit extrapyramidaler Symptome 8,9% für Quetiapin im Vergleich zu 3,8% unter Placebo, aber die Häufigkeit der einzelnen Nebenwirkungen (z.B. Akathisie, extrapyramidale Störung, Tremor, Dyskinesie, Dystonie, Ruhelosigkeit, unwillkürliche Muskelkontraktionen, psychomotorische Hyperaktivität und Muskelrigidität) waren im Allgemeinen niedrig und überstiegen in keiner Behandlungsgruppe 4%.

Die Behandlung mit Quetiapin war von einer geringen dosisabhängigen Senkung der Schilddrüsenhormonspiegel, insbesondere des Gesamt-T₄und des freien T₄, begleitet. Die Verringerung des Gesamt- und freien T₄erreichte in den ersten zwei bis vier Wochen der Behandlung mit Quetiapin ihr Maximum, ohne dass es während der Langzeitbehandlung zu einer weiteren Abnahme kam. In fast allen Fällen waren die Veränderungen des Gesamt- und freien T₄nach Beendigung der Behandlung mit Quetiapin unabhängig von der Behandlungsdauer reversibel. Eine geringfügige Abnahme des Gesamt-T₃und des umgewandelten T₃wurde nur bei höheren Dosen beobachtet. Die Spiegel des TBG (Thyroxin bindendes Protein) waren unverändert, und ein reziproker Anstieg des Thyreotropins TSH wurde generell nicht beobachtet. Dabei gibt es keine Hinweise darauf, dass Quetiapin eine klinisch relevante Hypothyreose hervorruft.

BO 4.9 Überdosierung

Aus klinischen Prüfungen liegt ein Bericht einer akuten Überdosierung mit tödlichem Ausgang bei Einnahme von 13,6 g Quetiapin vor. Nach Markteinführung traten nach Überdosierung bis zu 6 g Quetiapin Todesfälle auf. Im Gegensatz hierzu überlebten Patienten akute Überdosierungen von bis zu 30 g Quetiapin.Sehr selten wurde nach Markteinführung berichtet, dass Überdosierungen mit ausschließlich Quetiapin einen tödlichen Ausgang nahmen oder im Koma endeten oder eine Verlängerung des QT-Intervalls hervorriefen.

Patienten mit vorhandenen schweren Herz-Kreislauferkrankungen können ein erhöhtes Risiko für die Überdosierungserscheinungen aufweisen.(siehe Abschnitt 4.4 Herz-Kreislauf-System).

Im Allgemeinen bestand die Symptomatik in einer Verstärkung der bekannten pharmakologischen Wirkungen der Substanz, d. h. Benommenheit und Sedierung, Tachykardie und Hypotonie.

Es gibt kein spezifisches Antidot gegen Quetiapin. In schwerwiegenden Fällen sollte die Möglichkeit der Beteiligung mehrerer Arzneimittel überprüft werden. Intensivmedizinische Maßnahmen werden empfohlen, dazu gehören das Öffnen und Freihalten der Atemwege, die Sicherstellung adäquater Sauerstoffversorgung und Ventilation sowie Überwachung und Unterstützung des kardiovaskulären Systems. Obwohl es keine Untersuchungen zur Verhinderung der Resorption der Überdosis gibt, sollten eine Magenspülung (nach Intubation bei bewusstlosen Patienten) und die Gabe von Aktivkohle zusammen mit einem Abführmittel erwogen werden.

Eine enge medizinische Überwachung sollte bis zur Erholung des Patienten fortgesetzt werden.

BF 5. Pharmakologische Eigenschaften

B1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antipsychotika, Diazepine, Oxazepine und Thiazepine, ATC: N05A H04

Wirkmechanismus:

Quetiapin ist eine atypische antipsychotisch wirksame Substanz. Quetiapin und der aktive menschliche Plasmametabolit N-Desalkylquetiapin interagieren mit einem breiten Spektrum von Neurotransmitterrezeptoren. Quetiapin und N-Desalkyl-Quetiapin besitzen Affinität zu zerebralen serotonergen (5HT₂)- und dopaminergen D₁- und D₂-Rezeptoren. Diese Kombination eines Antagonismus gegen verschiedene Rezeptoren ist wahrscheinlich für die antipsychotischen Eigenschaften und das gering ausgeprägte extrapyramidalmotorische Nebenwirkungsprofil von Quetiapin verantwortlich. Zusätzlich besitzt Quetiapin eine höhere Affinität zu den serotonergen (5HT₂) Rezeptoren im Gehirn als zu den dopaminergen D₂-Rezeptoren im Gehirn. Zusätzlich besitzt N-Desalkylquetiapin hohe Affinität am Norepinephrin-Transporter (NET). Quetiapin und N-Desalkylquetiapin haben auch eine hohe Affinität zu histaminergen und alpha-1-adrenergen Rezeptoren und eine weniger ausgeprägte Affinität zu alpha-2-adrenergen- und serotonergen 5HT₁A- Rezeptoren. Quetiapin hat jedoch keine nennenswerte Affinität zu muscarinischen Acetylcholin- oder Benzodiazepinrezeptoren.

Pharmakodynamische Wirkung:

In Tests zur Untersuchung des antipsychotischen Potenzials, wie z. B. im konditionierten Vermeidungstest, ist Quetiapin wirksam.Es blockiert auch die Wirkung von Dopaminagonisten, gemessen durch Verhaltensbeobachtung oder elektrophysiologisch, und erhöht die Konzentration von Dopaminmetaboliten, ein neurochemischer Index für eine D₂-Rezeptorblockade.

In tierexperimentellen Untersuchungen, die Schlüsse auf extrapyramidalmotorische Nebenwirkungen ziehen lassen, unterscheidet sich Quetiapin von Standard-Antipsychotika und weist ein atypisches Rezeptorprofil auf.Quetiapin führt selbst nach chronischer Gabe nicht zu D₂-Rezeptorüberempfindlichkeit.Bei Dosen, die eine effektive D₂-Rezeptorblockade bewirken, ruft Quetiapin nur eine schwach ausgeprägte Katalepsie hervor. Nach chronischer Anwendung verursacht Quetiapin eine selektive Reduzierung der Auslösung de mesolimbischen A10 dopaminergen Neuronen, nicht aber der A9 nigrostriatalen dopaminhaltigen Neuronen.Bei Cebusaffen, mit oder ohne Haloperidol-Sensibilisierung, wirkt Quetiapin nach akuter und chronischer Gabe nur minimal dystonieauslösend

Es ist nicht bekannt in welchem Ausmaß der Metabolit N-Desalkylquetiapin zur pharmakologischen Aktivität von Quetiapin beim Menschen beiträgt.

Klinische Wirksamkeit:

Schizophrenie

In drei placebo-kontrollierten Studien gab es bei unterschiedlichen Quetiapindosen in Bezug auf die Inzidenz von extrapyramidalmotorischen Nebenwirkungen oder die zusätzliche Anwendung von Anticholinergika keine Unterschiede zwischen den Quetiapin- und Placebogruppen. In der placebo-kontrollierten Studie, in der fixe Dosen zwischen 75 und 750 mg Quetiapin pro Tag angewendet wurden, gab es keine Hinweise auf ein vermehrtes Auftreten extrapyramidalmotorischer Nebenwirkungen oder eine Zunahme an gleichzeitig verabreichten Anticholinergika.

Klinische Studien haben gezeigt, dass Quetiapin sowohl positive als auch negative Schizophreniesymptome wirksam behandelt. In einer Studie im Vergleich zu Chlorpromazin und zwei Studien mit Vergleich zu Haloperidol zeigte Quetiapin vergleichbare Wirksamkeit.

Bipolare Störungen

In vier placebo-kontrollierten Studien, je zwei in der Monotherapie und in der Kombinationstherapie mit Lithium oder Natriumvalproat, wurde die Verabreichung von Quetiapin in Tagesdosen bis zu 800 mg für die Behandlung von bipolarer Manie ausgewertet. Dabei traten keine Unterschiede zwischen der mit Quetiapin und der mit Placebo behandelten Gruppe bezüglich der Häufigkeit von extrapyramidalmotorischen Symptomen oder dem zusätzlichen Gebrauch von Anticholinergika auf.

In klinischen Studien erwies sich Quetiapin bei der Verringerung von manischen Symptomen von Patienten mit bipolarer Manie in der Monotherapie und in der Kombinationstherapie als wirksam. Die mittlere mediane Dosis von Quetiapin in der letzten Woche betrug bei den ansprechenden Patienten ungefähr 600 mg und ca. 85% der ansprechenden Patienten erhielten eine Dosis im Bereich von 400 bis 800 mg pro Tag.

In 4 klinischen Studien mit einer Dauer von 8 Wochen bei Patienten mit mäßigen bis schweren depressiven Episoden im Zusammenhang mit einer bipolaren Störung I oder II, waren 300 mg und 600 mg Quetiapin im Hinblick auf die relevanten Ausgangsvariablen Placebo signifikant überlegen: Mittlere Verbesserung auf der MADRS und des Ansprechens, definiert als mindestens 50%ige Besserung des MADRS-Gesamtsscores gegenüber dem Ausgangswert. Die Größe des Effekts unterschied sich nicht zwischen den Patienten unter 300 mg Quetiapin und den Patienten unter 600 mg.

In der Fortsetzungsphase dieser beiden Studien konnte gezeigt werden, dass die langfristige Behandlung von Patienten, die auf Quetiapin 300 oder 600 mg mit sofortiger Freisetzung ansprachen, im Vergleich zu Placebo im Hinblick auf die depressiven Symptome, nicht aber auf die manischen Symptome, wirksam war.

In zwei Studien zur Prävention von Rückfällen, in denen Quetiapin an Patienten mit manischen, depressiven oder gemischten Episoden in Kombination mit stimmungsstabilisierenden Substanzen verabreicht wurde, erwies sich die Quetiapin-Kombination einer Monotherapie mit stimmungsstabilisierenden Substanzen als überlegen, indem es die Zeit bis zum erneuten Auftreten einer Episode (manisch, gemischt oder depressiv) verlängerte. Quetiapin wurde zweimal täglich in einer Gesamtdosis von 400 mg bis 800 mg in Kombination mit Lithium oder Valproat verabreicht.

In einer Langzeitstudie (Behandlung bis zu 2 Jahre) zur Prävention von Rückfällen bei Patienten mit manischen, depressiven oder gemischten Episoden erwies sich Quetiapin Placebo als überlegen, indem es die Zeit bis zum erneuten Auftreten einer Episode (manisch, gemischt oder depressiv) bei Patienten mit bipolarer Störung I verlängerte. Die Anzahl Patienten mit einer Episode betrug 91 (22,5%) in der Quetiapin-Gruppe, 208 (51,5%) in der Placebo-Gruppe und 95 (26,1%) in der Lithium-Gruppe. Bei Patienten, die auf Quetiapin ansprachen, zeigte die fortgesetzte Behandlung mit Quetiapin im Vergleich zu Lithium, dass die Umstellung auf Lithium anscheinend nicht mit einer verlängerten Zeit bis zum erneuten Auftreten einer Episode verbunden ist.

Klinische Studien haben gezeigt, dass Quetiapin trotz seiner Halbwertszeit von ungefähr 7 Stunden bei zweimal täglicher Verabreichung wirksam ist. Dies wird weiter belegt durch Daten von einer Untersuchung mit Positronenemissionstomographie (PET), die zeigte, dass die Belegung der 5HT₂und D₂–Rezeptoren bis zu 12 Stunden nach Verabreichung von Quetiapin aufrechterhalten wird.

In placebo-kontrollierten Studien mit Monotherapie bei Patienten mit einer Ausgangsneutrophilenzahl ≥ 1,5 X 10⁹/l betrug die Häufigkeit von mindestens einer Neutrophilenzahl <1,5 X 10⁹/l 1,72% bei Patienten unter Quetiapin im Vergleich zu 0,73% unter Placebo. In allen klinischen Studien (placebo-kontrolliert, offen, aktives Vergleichspräparat, Patienten mit Ausgangsneutrophilenzahl ≥1,5 X 10⁹/l) betrug die Häufigkeit von mindestens einer Neutrophilenzahl <0,5 X 10⁹/L 0,21% bei Patienten unter Quetiapin und 0% unter Placebo und die Häufigkeit ≥0,5 - <1,0 X 10⁹/l betrug 0,75% unter Quetiapin und 0,11% unter Placebo.

B2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach oraler Anwendung wird Quetiapin gut resorbiert und umfassend metabolisiert. Die Bioverfügbarkeit von Quetiapin wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht signifikant beeinträchtigt. Die Plasmaproteinbindung von Quetiapin liegt bei etwa 83 %. Steady-state Maximalwerte molarer Konzentrationen des aktiven Metaboliten N-Desalkylquetiapin liegen bei 35 % der für Quetiapin beobachteten Werte. Die Eliminationshalbwertszeiten betragen für Quetiapin ca. 7 Stunden und für N-Desalkylquetiapin ca. 12 Stunden.

Die Pharmakokinetik von Quetiapin und N-Desalkylquetiapin ist linear über die zugelassene Dosierung. Die Kinetik von Quetiapin ist bei Männern und Frauen gleich.

Die durchschnittliche Clearance von Quetiapin liegt bei Älteren um 30 bis 50 % unter der von Erwachsenen im Alter von 18 bis 65 Jahren.

Bei Personen mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min/1,73 m²) und Personen mit Leberfunktionsstörungen (stabile alkoholbedingte Zirrhose) war die mittlere Plasma-Clearance um etwa 25 % reduziert, die individuellen Clearance-Werte liegen jedoch innerhalb des Bereichs gesunder Personen. Die mittlere molare Dosisfraktion von freiem Quetiapin und dem aktiven menschlichen Plasmametaboliten N-Desalkylquetiapin beträgt < 5 % im ausgeschiedenen Urin.

Quetiapin wird extensiv in der Leber metabolisiert; nach der Gabe von radioaktiv markiertem Quetiapin werden weniger als 5 % der ursprünglichen Substanz unverändert mit dem Urin oder den Fäzes ausgeschieden. Ungefähr 73 % der Radioaktivität werden mit dem Urin ausgeschieden, 21 % mit den Fäzes. Bei Personen mit eingeschränkter Leberfunktion (stabile alkoholbedingte Zirrhose) ist die mittlere Plasmaclearance von Quetiapin um ca. 25 % reduziert. Da Quetiapin extensiv in der Leber metabolisiert wird, wird bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ein erhöhter Plasmaspiegel erwartet, so dass bei diesen Patienten eine Dosisanpassung erforderlich sein kann.

In-vitro-Untersuchungen haben bestätigt, dass in erster Linie das Enzym CYP3A4 für den Metabolismus von Quetiapin über das Cytochrom-P-450-System verantwortlich ist. N-Desalkylquetiapin wird primär über CYP3A4 gebildet und abgebaut.

Es wurde festgestellt, dass Quetiapin und einige seiner Metaboliten (inkl. N-Desalkylquetiapin) beim Menschen eine schwache Hemmung der in-vitro Aktivität der Cytochrome-P-450-1A2, -2C9, -2C19, -2D6 und -3A4 bewirkten. Eine CYP-Hemmung in-vitro ist nur in Konzentrationen, die ungefähr 5- bis 50-mal so hoch waren wie die üblicherweise wirksamen Tagesdosen von 300 bis 800 mg aufgetreten. Aufgrund dieser In-vitro-Ergebnisse ist es unwahrscheinlich, dass die gleichzeitige Anwendung von Quetiapin Vale Filmtabletten und anderen Arzneimitteln eine klinisch signifikante Hemmung des Cytochrom-P-450-abhängigen Metabolismus des anderen Arzneimittels zur Folge hat.

B3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In einer Reihe von In-vitro- und In-vivo-Genotoxizitätsstudien ergaben sich keine Hinweise auf eine Genotoxizität. Im Tierversuch sind nach klinisch relevanter Exposition folgende Veränderungen festgestellt worden, die jedoch bisher nicht in klinischen Langzeituntersuchungen bestätigt worden sind:

In der Schilddrüse von Ratten wurden Pigmentablagerungen, eine Hypertrophie follikulärer Schilddrüsenzellen und Adenom nachgewiesen, bei Cynomolgus-Affen wurden eine Hypertrophie follikulärer Schilddrüsenzellen, erniedrigte T3-Plasmaspiegel und eine Verminderung der Hämoglobin-Konzentration sowie der Erythrozyten- und Leukozyten-Werte beobachtet. Bei Hunden traten Linsentrübung und Katarakte auf.

In der Studie an Ratten (Dosen 0, 20, 75 und 250 mg/kg/Tag) war die Häufigkeit von Mamma-Adenokarzinomen bei weiblichen Ratten als Folge anhaltender Hyperlaktinämie bei allen Dosierungen erhöht.

Unter Berücksichtigung dieser Befunde muss für den Patienten der Nutzen der Behandlung mit Quetiapin gegen die Risiken abgewogen werden.

BR 6. Pharmazeutische Angaben

B7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose

Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat

Povidon K29/32

Natriumstärkeglycolat (Typ A)

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Tablettenüberzug:

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Macrogol 400

BS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

BT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

BX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

BY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PE/PVDC//Alu-Blisterpackungen 6, 10, 20, 30, 50, 60 und 100 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

B4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

BZ 7. Inhaber der Zulassung

Vale Pharmaceuticals Ltd

1B Gurtnafleur Business Park, Gurtnafleur,

Clonmel, Co. Tipperary

Irland

B5 8. Zulassungsnummer

77929.00.00

B6 9. Datum der Erteilung der Zulassung

11.11.2010

B10 10. Stand der Information

Februar 2012