Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale der Arzneimittel / SPC)

1. Bezeichnung der Arzneimittel

Quinapril HEXAL® 5 mg Filmtabletten

Quinapril HEXAL® 10 mg Filmtabletten

Quinapril HEXAL® 20 mg Filmtabletten

2. Qualitative und Quantitative Zusammensetzung

Quinapril HEXAL® 5 mg

Jede Filmtablette enthält 5 mg Quinapril (als Quinaprilhydrochlorid).

Quinapril HEXAL® 10 mg

Jede Filmtablette enthält 10 mg Quinapril (als Quinaprilhydrochlorid).

Quinapril HEXAL® 20 mg

Jede Filmtablette enthält 20 mg Quinapril (als Quinaprilhydrochlorid).

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Filmtablette

Quinapril HEXAL® 5 mg ist eine ovale, bikonvexe, rotbraune Filmtablette mit beidseitiger Bruchkerbe und der Prägung „I“ auf einer Seite. Größe: 4,5 x 8,7 mm.

Quinapril HEXAL® 10 mg ist eine ovale, bikonvexe, rotbraune Filmtablette mit beidseitiger Bruchkerbe und der Prägung „L“ auf einer Seite. Größe: 5,8 x 11,3 mm.

Quinapril HEXAL® 20 mg ist eine runde, bikonvexe, rotbraune Filmtablette mit beidseitiger Bruchkerbe und der Prägung „I“ auf einer Seite. Durchmesser: 7 mm.

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

• essentielle Hypertonie

• Herzinsuffizienz

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Dosis sollte den individuellen Bedürfnissen angepasst werden.

Für die unterschiedlichen Dosierungen ist Quinapril HEXAL® in den Stärken 5 mg, 10 mg und 20 mg erhältlich.

Essentielle Hypertonie

Monotherapie

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 10 mg 1-mal täglich. Je nach Ansprechen des Patienten kann die Dosis in der Folgezeit angepasst werden. Dosisanpassungen sollten in Abständen von 3 Wochen erfolgen. Die übliche Erhaltungsdosis beträgt 10-20 mg/Tag. Die Tagesdosis darf 40 mg nicht überschreiten.

Quinapril sollte als Einzeldosis oder auf 2 Gaben verteilt gegeben werden. Bei der Mehrzahl der Patienten ist die tägliche Einmalgabe ausreichend.

Diuretische Begleitmedikation

Zur Bestimmung der blutdrucksenkenden Wirkung sollte zu Beginn eine Dosis von 2,5 mg gegeben werden. In der Folgezeit sollte die Dosis angepasst werden, bis eine optimale Blutdruckeinstellung erreicht ist.

Herzinsuffizienz

Quinapril sollte als Ergänzung zu oder in Kombination mit einem Diuretikum und/oder Digitalis gegeben werden. Die Behandlung kann ambulant begonnen werden. Bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz, eingeschränkter Nierenfunktion und einer Neigung zu Elektrolytstörungen sollte die Behandlung jedoch stationär begonnen werden. Dies gilt auch bei gleichzeitiger Behandlung mit anderen gefäßerweiternden Arzneimitteln. Während der ersten 2 Wochen und bei jeder Dosisänderung von Quinapril oder des Diuretikums sollte der Patient sorgfältig überwacht werden.

Um Patienten sorgfältig hinsichtlich symptomatischer Hypotonie zu überwachen, wird eine initiale Einzeldosis von 2,5 mg empfohlen. Danach sollten die Patienten bis zur wirksamen Zieldosis (bis zu 40 mg/Tag), verabreicht in 1-2 Dosen, titriert werden (unter Gewährleistung von 2-3 Wochen für die Dosisanpassungen). Patienten erhalten gewöhnlich eine wirksame Erhaltungsdosis von 10-20 mg/Tag, aufgeteilt in 1-2 Dosen zusammen mit begleitender medikamentöser Therapie. Die Maximaldosis von 40 mg/Tag sollte nicht überschritten werden.

Wenn innerhalb von 3 Monaten kein zufriedenstellendes Ansprechen erreicht wurde, sollte eine Therapieumstellung in Erwägung gezogen werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion und ältere Patienten (> 65 Jahre)

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte mit einer geringeren Anfangsdosis von Quinapril begonnen werden, da es bei verminderter Kreatinin-Clearance zu einem Anstieg der Quinaprilat-Plasmakonzentration kommt. Da mit zunehmendem Alter die Tendenz zu einem Nachlassen der Nierenfunktion besteht, sollte dieser Aspekt bei älteren Patienten berücksichtigt werden. Die folgenden Dosen werden empfohlen:

Kreatinin-Clearance 30-60 ml/min

Anfangsdosis 5 mg

Erhaltungsdosis 5-10 mg

Maximaldosis 20 mg

Kreatinin-Clearance 10-30 ml/min

Anfangsdosis 2,5 mg

Erhaltungsdosis 2,5 mg

Maximaldosis 5 mg

Der Abstand zwischen 2 Einnahmen sollte aufgrund der verlängerten Halbwertszeit mindestens 24 Stunden betragen.

Es liegen keine Daten zu Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von unter 10 ml/min vor.

Eine Dialyse hat keinen nennenswerten Einfluss auf die Ausscheidung von Quinaprilat.

Tritt innerhalb von 3 Monaten kein zufriedenstellendes Ansprechen des Blutdrucks ein, sollte ein Therapiewechsel in Erwägung gezogen werden.

Kinder und Jugendliche

Die derzeit vorliegenden Daten werden in den Abschnitten 5.1 und 5.2 beschrieben. Es können jedoch keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden.

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen Quinapril, einen der sonstigen Bestandteile oder gegen einen anderen ACE-Hemmer

• Angioödem in der Vorgeschichte im Zusammenhang mit einer vorausgegangenen Behandlung mit einem ACE-Hemmer

• hereditäres oder idiopathisches Angioödem

• 2. und 3. Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6)

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Quinapril sollte bei Patienten mit Aortenstenose oder Abflussbehinderung nicht angewendet werden.

Symptomatische Hypotonie

Das Auftreten einer symptomatischen Hypotonie wird bei Patienten mit einer unkomplizierten Hypertonie selten beobachtet. Bei mit Quinapril behandelten Hypertonikern ist das Auftreten einer Hypotonie eher wahrscheinlich, wenn ein Volumenmangel vorliegt, beispielsweise infolge einer vorausgegangenen diuretischen Behandlung, salzarmer Ernährung, Dialyse, Diarrhö oder Erbrechen, oder wenn der Patient an einer schwerwiegenden reninabhängigen Hypertonie leidet (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Bei Auftreten einer symptomatischen Hypotonie sollte der Patient in Rückenlage gebracht werden und, falls erforderlich, eine intravenöse Kochsalzinfusion erhalten. Eine vorübergehende hypotensive Reaktion ist nicht als Kontraindikation für die weitere Anwendung zu sehen, jedoch sollten in diesem Fall niedrigere Dosen von Quinapril oder einer anderen gleichzeitigen Diuretika-Therapie in Erwägung gezogen werden.

Bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz, bei denen das Risiko einer übermäßigen Hypotonie besteht, sollte die Therapie mit Quinapril in der empfohlenen Dosierung unter engmaschiger Überwachung begonnen werden; diese Patienten sollten während der ersten 2 Wochen sowie bei jeder Dosiserhöhung von Quinapril engmaschig überwacht werden.

Dies gilt auch für Patienten mit ischämischer Herzerkrankung oder zerebrovaskulären Erkrankungen, bei denen ein übermäßiger Blutdruckabfall zu einem Myokardinfarkt oder zerebrovaskulärem Ereignis führen kann.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz sollte die Nierenfunktion während der Therapie bei Bedarf überwacht werden, obwohl sich die Nierenfunktion normalerweise weder ändert noch verbessert.

Die Halbwertszeit von Quinaprilat ist verlängert, da die Kreatinin-Clearance abnimmt. Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von < 60 ml/min benötigen eine niedrigere Anfangsdosis von Quinapril (siehe Abschnitt 4.2). Die Dosierung sollte entsprechend dem therapeutischen Ansprechen gesteigert und die Nierenfunktion engmaschig überwacht werden, obwohl Studien darauf hinweisen, dass Quinapril keine weitere Verschlechterung der Nierenfunktion herbeiführt.

Aufgrund der inhibitorischen Wirkung auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System können bei prädisponierten Patienten Störungen der Nierenfunktion auftreten. Bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz, deren Nierenfunktion von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängt, kann die Behandlung mit Quinapril mit Oligurie und/oder progressiver Azotämie, selten akutem Nierenversagen und/oder Tod einhergehen.

In klinischen Studien an hypertensiven Patienten mit unilateraler oder bilateraler Nierenarterienstenose wurden bei einigen Patienten erhöhte Blutharnstoff- und Serumkreatininwerte nach einer Therapie mit ACE-Hemmern beobachtet. Diese Erhöhungen waren nach Absetzen des ACE-Hemmers und/oder der Diuretika-Therapie fast immer reversibel. Bei diesen Patienten sollte die Nierenfunktion während der ersten paar Wochen der Therapie überwacht werden.

Einige Patienten mit Hypertonie oder Herzinsuffizienz ohne ersichtliche vorbestehende Nierenerkrankung zeigten einen Anstieg (> 1,25-fache der oberen Grenze des Normbereichs) der Blutharnstoff- und Serumkreatininwerte, der gewöhnlich geringfügig ausgeprägt und von vorübergehender Natur war und insbesondere dann auftrat, wenn Quinapril zusammen mit einem Diuretikum verabreicht wurde. Dieser Anstieg wurde bei 4 % bzw. 3 % der Patienten unter einer Monotherapie beobachtet und tritt wahrscheinlich eher bei Patienten mit vorbestehender Nierenfunktionsstörung auf. Eine Dosisverminderung und/oder Absetzen des Diuretikums und/oder von Quinapril kann erforderlich sein.

Bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance < 10 ml/min) liegen unzureichende Erfahrungen vor. Eine Behandlung wird bei diesen Patienten daher nicht empfohlen.

Angioödem

Bei Patienten unter der Behandlung mit Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern wurden Angioödeme berichtet. Falls es zum Auftreten von Kehlkopfstridor oder Angioödem im Gesichtsbereich, der Zunge oder Glottis kommt, sollte die Behandlung sofort abgebrochen werden. Der Patient sollte angemessen behandelt werden und die gängige medizinische Versorgung erhalten. Außerdem sollte er sorgfältig überwacht werden, bis die Schwellung abklingt. In Fällen, in denen nur eine Schwellung des Gesichts und der Lippen vorliegt, verschwinden die Symptome im Allgemeinen ohne Behandlung; zur Linderung der Symptome können Antihistaminika von Nutzen sein. Angioödeme mit Kehlkopfbeteiligung können tödlich sein. Bei Beteiligung von Zunge, Glottis oder Kehlkopf, die eine Obstruktion der Atemwege vermuten lässt, sollte sofort eine angemessene Behandlung, z. B. subkutane Gabe von Adrenalin-Lösung 1:1000 (0,3-0,5 ml), eingeleitet werden.

Bei Patienten mit anamnestisch bekanntem Angioödem, das nicht infolge einer Behandlung mit einem ACE-Hemmer auftrat, kann unter einer Therapie mit ACE-Hemmern das Risiko, ein Angioödem zu entwickeln, erhöht sein (siehe Abschnitt 4.3).

Intestinale Angioödeme

Bei Patienten unter der Behandlung mit ACE-Hemmern wurde über intestinale Angioödeme berichtet. Diese Patienten präsentierten sich mit Bauchschmerzen (mit oder ohne Übelkeit oder Erbrechen); in einigen Fällen gab es kein Angioödem des Gesichts in der Anamnese und die C1-Esterase-Spiegel waren normal. Das Angioödem wurde durch Verfahren wie Computertomographie oder Ultraschall oder bei Operationen diagnostiziert. Die Symptome verschwanden nach Absetzen des ACE-Hemmers. Intestinale Angioödeme sollten bei Patienten unter ACE-Hemmern, die sich mit Abdominalschmerzen präsentieren, in die Differentialdiagnose mit einbezogen werden.

Ethnische Unterschiede

Bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe kommt es unter ACE-Hemmer-Therapie häufiger zu einem Angioödem als bei nicht schwarzen Patienten. Es ist außerdem zu beachten, dass ACE-Hemmer in kontrollierten klinischen Studien bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe einen geringeren Einfluss auf den Blutdruck hatten als bei nicht schwarzen Patienten.

Neutropenie/Agranulozytose

ACE-Hemmer wurden bei Patienten mit unkomplizierter Hypertonie selten, aber bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion häufiger mit Agranulozytose und Knochenmarkdepression in Verbindung gebracht, insbesondere wenn letztere eine Kollagenose hatten.

Unter der Behandlung mit Quinapril wurde eine Agranulozytose nur selten berichtet. Bei Patienten mit Kollagenose und/oder Nierenerkrankung sollte die Überwachung der Leukozytenzahl erwogen werden.

Desensibilisierung

Bei einigen Patienten, die während einer Desensibilisierung (z. B. mit Insektengift) mit ACE-Hemmern behandelt wurden, sind lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen aufgetreten. Bei denselben Patienten konnten diese Reaktionen vermieden werden, wenn die ACE-Hemmer zeitweise abgesetzt wurden, traten aber wieder auf bei versehentlicher erneuter Anwendung des Arzneimittels.

Hämodialyse und LDL-Apherese

Bei Patienten, die mit High-Flux-Polyacrylnitril („AN69“) dialysiert werden, ist die Wahrscheinlichkeit von anaphylaktoiden Reaktionen sehr hoch, wenn sie mit ACE-Hemmern behandelt werden. Diese Kombination ist daher zu vermeiden, sei es durch Anwendung alternativer Antihypertonika oder von anderen Membranen für die Hämodialyse. Ähnliche Reaktionen wurden während einer Low-density-Lipoprotein-(LDL)-Apherese mit Dextransulfat beobachtet. Diese Methode sollte daher bei Patienten unter ACE-Hemmer-Therapie nicht angewendet werden.

Eingeschränkte Leberfunktion

Quinapril in Kombination mit einem Diuretikum sollte bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder progressiver Lebererkrankung mit Vorsicht angewendet werden, da geringfügige Schwankungen im Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt ein hepatisches Koma auslösen können. Der Metabolismus von Quinapril zu Quinaprilat ist normalerweise abhängig von der hepatischen Esterase.

Bei Patienten mit alkoholischer Zirrhose sind die Quinaprilat-Konzentrationen, aufgrund verminderter Deesterifikation von Quinapril, erniedrigt.

Husten

Während der Behandlung mit ACE-Hemmern wurde über Husten berichtet. Charakteristischerweise ist der Husten nicht produktiv, persistierend und verschwindet nach Absetzen der Therapie. Ein durch ACE-Hemmer induzierter Husten sollte bei Husten als Differentialdiagnose berücksichtigt werden.

Operationen/Anästhesie

Quinapril kann bei größeren chirurgischen Eingriffen oder während einer Anästhesie mit Hypotonie-induzierenden Substanzen die Bildung von Angiotensin II als Folge einer kompensatorischen Freisetzung von Renin blockieren. Falls eine Hypotonie auftritt, die auf diesen Mechanismus zurückgeführt wird, kann sie durch Volumenexpansion behoben werden (siehe Abschnitt 4.5).

Hyperkaliämie und kaliumsparende Diuretika

Bei Patienten unter Quinapril-Monotherapie können erhöhte Kaliumspiegel im Serum auftreten. Bei gleichzeitiger Gabe kann eine durch Thiazid-Diuretika ausgelöste Hypokaliämie durch Quinapril abgeschwächt werden. Aufgrund des Risikos weiterer verstärkter Anstiege des Serumkaliums wird empfohlen, die Kombinationstherapie mit kaliumsparenden Diuretika mit Vorsicht einzuleiten; außerdem sollten die Kaliumspiegel im Serum engmaschig überwacht werden (siehe „Überempfindlichkeit“ weiter oben und Abschnitt 4.5).

Diabetiker

Bei Diabetikern können ACE-Hemmer die Insulinsensitivität erhöhen und wurden bei Patienten, die mit oralen Antidiabetika oder Insulin behandelt wurden, mit Hypoglykämie in Verbindung gebracht. Der Blutzucker sollte während des 1. Behandlungsmonats mit einem ACE-Hemmer engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Nierentransplantation

Es liegen keine Erfahrungen bezüglich der Gabe von Quinapril bei Patienten kurz nach einer Nierentransplantation vor. Daher wird die Anwendung von Quinapril nicht empfohlen.

Leberversagen

Es liegen keine Erfahrungen bezüglich der Gabe von Quinapril bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder progressiver Lebererkrankung vor. Daher wird die Anwendung von Quinapril nicht empfohlen.

In seltenen Fällen wurden ACE-Hemmer mit einem Syndrom in Verbindung gebracht, das mit cholestatischem Ikterus beginnt und in ein fulminantes Leberversagen mit Todesfolge (in einigen Fällen) übergeht. Der diesem Syndrom zugrunde liegende Mechanismus ist nicht geklärt. Bei Patienten, die unter der Behandlung mit einem ACE-Hemmer einen Ikterus oder einen ausgeprägten Anstieg der Leberenzymwerte aufweisen, sollte der ACE-Hemmer abgesetzt werden und eine angemessene medizinische Nachsorge erfolgen.

Schwangerschaft

Eine Behandlung mit ACE-Hemmern sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit ACE-Hemmern ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Sympathomimetika

Sympathomimetika können die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern vermindern.

Tetracycline und andere Arzneimittel, die mit Magnesiumsalzen interagieren

Da die Formulierung Magnesiumsalze enthält, führte Quinapril bei gesunden Probanden bei gleichzeitiger Einnahme mit Tetracyclin zu einer Abnahme der Tetracyclin-Absorption um 28-37 %. Diese Wechselwirkung ist bei der gleichzeitigen Verordnung von Quinapril und Tetracyclin zu beachten.

Gleichzeitige Diuretika-Therapie

Bei Patienten unter Diuretika, insbesondere Patienten unter kürzlich eingeleiteter Diuretika-Therapie, kann nach Behandlungsbeginn mit Quinapril gelegentlich ein übermäßiger Blutdruckabfall auftreten. Hypotensive Wirkungen nach der 1. Dosis können durch Absetzen des Diuretikums einige Tage vor Therapiebeginn minimiert werden. Falls ein Absetzen des Diuretikums nicht möglich ist, sollte die Initialdosis von Quinapril reduziert werden. Patienten, bei denen ein Diuretikum abgesetzt wird, sollten bis zu 2 Stunden nach der Initialdosis von Quinapril ärztlich überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Mittel, die das Serumkalium erhöhen

Quinaparil ist ein Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer, der die Aldosteronspiegel senken kann, was wiederum zu einer leichten Erhöhung des Serumkaliums führen kann. Eine gleichzeitige Behandlung mit kaliumsparenden Diuretika, Kaliumergänzungsmitteln oder Kaliumsalzen sollte nur mit Vorsicht und angemessener Überwachung des Serumkaliums erfolgen.

Operationen/Anästhesie

Obwohl keine Daten vorliegen, die auf eine Wechselwirkung zwischen Quinapril und Anästhetika hinweisen, die eine Hypotonie hervorruft, ist bei Patienten, die sich einer größeren Operation bzw. Anästhesie unterziehen, Vorsicht geboten, da Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer die durch eine kompensatorische Reninfreisetzung hervorgerufene Bildung von Angiotensin II blockieren. Dies kann zu einer Hypotonie führen, die sich durch Volumenexpansion beheben lässt (siehe Abschnitt 4.4).

Lithium

Bei Patienten, die gleichzeitig mit Lithium und einem ACE-Hemmer behandelt wurden, wurden infolge der natriumsenkenden Wirkung dieser Arzneimittel erhöhte Serumlithium-Konzentrationen und Symptome einer Lithium-Toxizität berichtet. Die gleichzeitige Gabe von Quinapril und Lithium sollte mit Vorsicht erfolgen; eine häufige Überwachung der Serumlithium-Spiegel wird empfohlen. Wird auch ein Diuretikum angewendet, kann dies das Risiko einer Lithium-Toxizität erhöhen.

Nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel (NSAR)

Bei einigen Patienten kann die Gabe eines nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimittels (NSAR) die antihypertensive Wirkung der ACE-Hemmer vermindern. Darüber hinaus wurde beschrieben, dass NSARs und ACE-Hemmer eine additive Wirkung auf den Anstieg des Serumkaliums haben, während die Nierenfunktion abnehmen kann. Diese Wirkungen sind für gewöhnlich reversibel und treten vor allem bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion auf.

Gold

Nach Injektion von Gold-Verbindungen (z. B. Natriumaurothiomalat) auftretende nitritoide Reaktionen (Symptome wie Flush, Übelkeit, Erbrechen und Hypotonie) wurden selten bei Patienten berichtet, die eine ACE-Hemmer-Therapie erhielten.

Allopurinol, Zytostatika und Immunsuppressiva, systemische Kortikosteroide oder Procainamid

Die gleichzeitige Verabreichung mit ACE-Hemmern kann das Risiko einer Leukopenie erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).

Alkohol, Barbiturate oder Narkotika

Eine orthostatische Hypotonie kann verstärkt werden.

Andere Antihypertonika

Es kann zu additiven oder verstärkten Wirkungen kommen.

Andere Mittel

Die gleichzeitige Verabreichung von Atorvastatin (multiple 10 mg-Dosis) mit Quinapril (80 mg) führte zu keiner signifikanten Änderung der Steady-State-Pharmakokinetik-Parameter von Atorvastatin.

Antazida

Antazida können die Bioverfügbarkeit von Quinapril verringern.

Antidiabetika (orale Antidiabetika und Insulin)

ACE-Hemmer können bei Diabetikern die Insulinsensitivität erhöhen und haben bei Patienten, die mit oralen Antidiabetika und Insulin behandelt wurden, zu Hypoglykämien geführt. Der Blutzucker sollte bei diesen Patienten engmaschig kontrolliert werden.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Anwendung von ACE-Hemmern wird im 1. Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von ACE-Hemmern im 2. und 3. Schwangerschaftstrimester ist kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des 1. Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Sofern ein Fortsetzen der ACE-Hemmer-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit ACE-Hemmern während des 2. und 3. Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe auch Abschnitt 5.3). Im Falle einer Exposition mit ACE-Hemmern ab dem 2. Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitte 4.3 und 4.4).

Stillzeit

Einige wenige pharmakokinetische Daten zeigen, dass sehr geringe Konzentrationen von Quinapril HEXAL® in der Muttermilch erreicht werden (siehe Abschnitt 5.2). Auch wenn diese Konzentrationen als klinisch nicht relevant erscheinen, wird die Anwendung von Quinapril HEXAL® während des Stillens von Frühgeborenen sowie in den ersten Wochen nach der Entbindung nicht empfohlen, da ein mögliches Risiko von kardiovaskulären und renalen Effekten beim Säugling besteht und für eine Anwendung in der Stillzeit keine ausreichende klinische Erfahrung vorliegt.

Wenn die Säuglinge älter sind, kann die Anwendung von Quinapril HEXAL® bei stillenden Müttern erwogen werden, wenn die Behandlung für die Mutter als notwendig erachtet wird und der Säugling sorgfältig überwacht wird.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Die Fähigkeit, Aktivitäten wie das Bedienen von Maschinen oder das Führen von Fahrzeugen auszuüben, kann eingeschränkt sein. Dies ist insbesondere zu Beginn der Therapie mit Quinapril der Fall, da mitunter Schwindel oder Müdigkeit auftreten können.

4.8 Nebenwirkungen

Während der Behandlung mit Quinapril und anderen ACE-Hemmern wurden die folgenden Nebenwirkungen mit nachstehender Häufigkeit beobachtet:

Sehr häufig ( 1/10)

Häufig ( 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich ( 1/1.000 bis < 1/100)

Selten ( 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Die häufigsten Nebenwirkungen in klinischen Versuchen waren Kopfschmerzen (7,2 %), Schwindel (5,5 %), Husten (3,9 %), Müdigkeit (3,5 %), Rhinitis (3,2 %), Übelkeit und/oder Erbrechen (2,8 %) sowie Myalgien (2,2 %).

Systemorganklasse	Nebenwirkungen
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Nicht bekannt	Neutropenie, Agranulozytose, hämolytische Anämie, Thrombozytopenie
Erkrankungen des Immunsystems Nicht bekannt	anaphylaktische Reaktion
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Häufig	Hyperkaliämie
Psychiatrische Erkrankungen Häufig Gelegentlich	Schlaflosigkeit Nervosität, Depression, Verwirrtheit
Erkrankungen des Nervensystems Häufig Gelegentlich Selten Nicht bekannt	Schwindel, Kopfschmerzen, Parästhesien Somnolenz, transitorische ischämische Attacken Gleichgewichtsstörung, Synkope, Neuropathie Schlaganfall
Augenerkrankungen Gelegentlich Sehr selten	Amblyopie Verschwommensehen
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Gelegentlich	Tinnitus, Vertigo
Herzerkrankungen Gelegentlich	Palpitationen, Angina pectoris, Tachykardie, Myokardinfarkt
Gefäßerkrankungen Häufig Gelegentlich Nicht bekannt	Hypotonie Vasodilatation orthostatische Hypotonie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Häufig Gelegentlich Selten Nicht bekannt	Husten, Pharyngitis, Dyspnoe, Rhinitis Sinusitis, Infektion der oberen Atemwege, Bronchitis eosinophile Pneumonie, Verschlechterung von Asthma Bronchospasmen In Einzelfällen wurde durch ein angioneurotisches Ödem mit Beteiligung der oberen Atemwege eine tödliche Atemwegsobstruktion ausgelöst.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht bekannt	Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Dyspepsie, Bauchschmerzen trockener Mund oder Hals, Blähungen Geschmacksstörungen, Obstipation, Glossitis Ileus, intestinales Angioödem Pankreatitis*
Leber- und Gallenerkrankungen Nicht bekannt	cholestatischer Ikterus, Hepatitis
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht bekannt	Pruritus, Ausschlag, vermehrtes Schwitzen, Angioödem Urtikaria, Erythema multiforme, Pemphigus psoriasiforme Effloreszenzen Stevens-Johnson-Syndrom, exfoliative Dermatitis, Alopezie, epidermale Nekrolyse, Photosensibilität. Hautveränderungen können im Zusammenhang stehen mit Fieber, Muskel- und Gelenkschmerzen (Myalgie, Arthralgie, Arthritis), Gefäßentzündung (Vaskulitis), Entzündungen seröser Gewebe und bestimmte Veränderungen der Laborwerte (Eosinophilie, Leukozytose und/oder erhöhte ANA-Titer, erhöhte BSG)
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Häufig	Rückenschmerzen, Myalgie
Erkrankungen der Nieren und Harnwege Gelegentlich	Nierenfunktionsstörungen, Harnwegsinfektionen, Proteinurie
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Gelegentlich	Impotenz
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig Gelegentlich	Brustschmerzen, Müdigkeit, Asthenie Fieber, generalisiertes Ödem, periphere Ödeme

Untersuchungen Häufig Nicht bekannt

erhöhtes Serumkreatinin, erhöhter Blutharnstoff-Stickstoff** Abnahme des Hämoglobins, Abnahme des Hämatokrit. Abnahmen des Hämatokrit und der Leukozytenzahl sowie Erhöhungen der Leberenzyme und des Serum-Bilirubin. Bei Patienten mit angeborenem G-6-PDH-Mangel wurden Einzelfälle einer hämolytischen Anämie berichtet.

* Bei mit ACE-Hemmern behandelten Patienten wurde über Pankreatitis berichtet; in einigen Fällen war dies tödlich.

** Solche Erhöhungen treten eher bei mit Diuretika behandelten Patienten auf, als bei Patienten unter Monotherapie mit Quinapril. Die beobachteten Erhöhungen sind bei fortgesetzter Therapie häufig reversibel.

Bei anderen ACE-Hemmern wurde über Vaskulitis und Gynäkomastie berichtet; es kann nicht ausgeschlossen werden, dass diese unerwünschten Wirkungen gruppenspezifisch sind.

4.9 Überdosierung

Bei Mäusen und Ratten liegt die orale LD₅₀von Quinapril im Bereich von 1.440-4.280 mg/kg.

Zur Behandlung einer Überdosierung von Quinapril liegen keine spezifischen Informationen vor. Die wahrscheinlichste Manifestation wären Symptome aufgrund einer schweren Hypotonie, die normalerweise mit intravenöser Volumenexpansion behandelt werden würde.

Die Behandlung erfolgt symptomatisch und unterstützend, entsprechend der gängigen medizinischen Versorgung.

Hämodialyse und Peritonealdialyse haben nur geringen Einfluss auf die Ausscheidung von Quinapril und Quinaprilat.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: ACE-Hemmer

ATC-Code: C09A A06

Quinapril HEXAL®enthält Quinapril als Hydrochloridsalz. Die Substanz hat 3 Chiralitätszentren und ist ein reines Stereoisomer.

Quinapril, ein Pro-Drug, das zum aktiven Metaboliten Quinaprilat hydrolysiert wird, ist ein wirksamer Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer (ACE-Hemmer) mit lang anhaltender Wirkung in Plasma und Gewebe. ACE katalysiert die Umwandlung von Angiotensin I in Angiotensin II, einen potenten Vasokonstriktor. Die Hemmung von ACE führt zu einer verringerten Konzentration von Angiotensin II, sowie zu einer verminderten Ausscheidung von Aldosteron. Der Metabolismus von Bradykinin wird wahrscheinlich ebenfalls gehemmt. In klinischen Studien erwies sich Quinapril als lipidneutral und zeigte keine nachteilige Wirkung auf den Glucose-Metabolismus.Quinapril senkt den peripheren und renalen Gesamtwiderstand der Gefäße.

Im Allgemeinen treten keine klinisch relevanten Veränderungen der Nierendurchblutung oder der glomerulären Filtrationsrate auf. Quinaprilat führt zu einer Senkung des Blutdrucks im Liegen, Sitzen und Stehen. Bei Gabeder empfohlenen Dosen tritt die maximale Wirkung nach 2-4 Stunden auf. Bis zum Einsetzen der maximalen blutdrucksenkenden Wirkung kann bei einigen Patienten eine 2-4-wöchige Behandlung erforderlich sein. Daten zur Morbidität/Mortalität liegen nicht vor.

Falls erforderlich, kann Quinapril zusammen mit anderen blutdrucksenkenden Arzneimitteln gegebenwerden. Die begleitende Behandlung mit Thiazid-Diuretika verstärkt die blutdrucksenkende Wirkung von Quinapril.

In einer randomisierten klinischen Studie über 8 Wochen (doppelblind für 2 Wochen mit anschließender Verlängerungsphase über 6 Wochen) mit Zieldosen von 2,5, 5, 10 und 20 mg Quinapril bei 112 Kindern und Jugendlichen mit Hypertonie oder hochnormalem Blutdruck konnte das primäre Studienziel (Verringerung des diastolischen Blutdrucks nach 2 Wochen) nicht erreicht werden. Beim systolischen Blutdruck (sekundäres Studienziel der Wirksamkeit) zeigte sich nur in Woche 2 für die untersuchten Dosierungen eine statistisch signifikante Dosis-Wirkungs-Linearität und bei der Dosis von 20 mg Quinapril 1-mal täglich ein signifikanter Unterschied zu der Placebo-Gruppe.

Langzeitauswirkungen von Quinapril auf das Wachstum, die Pubertät und die allgemeine Entwicklung wurden nicht untersucht.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Bioverfügbarkeit des aktiven Metaboliten Quinaprilat beträgt 30-40 % der oral gegebenenDosis von Quinapril. Maximale Plasmakonzentrationen werden nach ca. 2 Stunden erreicht. Die Resorption von Quinapril wird durch eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht beeinträchtigt, jedoch kann ein extrem hoher Fettgehalt der Nahrung zu einer Verringerung der Aufnahme führen. Der Wirkstoffist zu ca. 97 % an Plasmaproteine gebunden. Bei wiederholter Applikation beträgt die Halbwertszeit von Quinaprilat 3 Stunden. Die Steady-State-Plasmakonzentrationen werden nach 2-3 Tagen erreicht. Quinaprilat wird größtenteils unverändert über die Nieren ausgeschieden. Die Plasmaclearance beträgt 220 ml/min. Eine Dialyse hat keinen nennenswerten Einfluss auf die Elimination von Quinapril. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde Quinapril nicht im Dialysat nachgewiesen und für den Metaboliten Quinaprilat wurden ca. 2,5 % der Dosis nach peritonealer Dialyse sowie 5,4 % nach Hämodialyse nachgewiesen.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kommt es zu einer verlängerten Halbwertszeit und einer erhöhten Konzentration von Quinaprilat im Plasma (siehe Abschnitt 4.2). Bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen wird infolge der verminderten Hydrolyse von Quinapril eine geringere Konzentration von Quinaprilat im Plasma beobachtet.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Quinapril wurde in einer Einmaldosisstudie (0,2 mg/kg KG) bei 24 Kindern im Alter von 2,5 Monaten bis 6,8 Jahren sowie in einer Studie mit Mehrfachgabe (0,016-0,468 mg/kg KG) bei 38 Kindern im Alter von 5-16 Jahren mit einem durchschnittlichen Körpergewicht von 66-98 kg untersucht.

Wie auch bei Erwachsenen wurde Quinapril schnell in Quinaprilat umgewandelt. Die Konzentration von Quinaprilat erreichte im Allgemeinen 1-2 Stunden nach der Verabreichung ihren Höhepunkt und nahm dann wieder mit einer durchschnittlichen Halbwertszeit von 2,3 Stunden ab. Bei Säuglingen und Kleinkindern ist die Exposition nach einer Einzeldosis von 0,2 mg/kg KG vergleichbar mit der von Erwachsenen nach einer Einzeldosis von 10 mg. In der Studie bei Kindern im Schulalter und Jugendlichen mit Mehrfachgabe konnte man beobachten, dass sich die AUC- und C_max-Werte von Quinaprilat linear mit zunehmender Quinaparil-Dosis (Basis: mg/kg KG) erhöhten.

Stillzeit

Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von 20 mg Quinapril bei 6 stillenden Frauen betrug das Milch/Plasma-Verhältnis (M/P-Quotient) für Quinapril 0,12. 4 Stunden nach der Gabe wurde kein Quinapril in der Milch entdeckt. Die Quinalaprilat-Konzentrationen in der Milch waren zu allen Zeitpunkten unterhalb der Nachweisgrenze (< 5 µg/L). Es wird geschätzt, dass ein gestilltes Kind ungefähr 1,6 % der der Mutter verabreichten Quinaprildosis aufnehmen würde.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die anhand konventioneller Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität nach wiederholter Gabe, Genotoxizität und Kanzerogenität erhobenen präklinischen Daten haben keine besondere Gefährdung des Menschen aufgezeigt. Reproduktionstoxikologische Untersuchungen legen den Schluss nahe, dass Quinapril die Fertilität und Fortpflanzungsfähigkeit von Ratten nicht beeinträchtigt und keine teratogenen Wirkungen aufweist. Für die Substanzklasse der ACE-Hemmerwurde eine fetotoxische Wirkung (Schädigung und/oder Absterben des Fetus) während des 2. bzw. 3. Schwangerschaftstrimenons nachgewiesen.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Magnesiumcarbonat

Calciumhydrogenphosphat

vorverkleisterte Stärke (Mais)

Croscarmellose-Natrium

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Filmüberzug

Hypromellose

Hyprolose

Titandioxid (E 171)

Macrogol 400

Eisen(III)-oxid (E 172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackungen (Al/Al/Polyamid/PVC) mit 30 und 100 Filmtabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen

7. Inhaber der Zulassungen

HEXAL AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908-0

Telefax: (08024) 908-1290

E-Mail: medwiss@hexal.com

8. Zulassungsnummern

Quinapril HEXAL® 5 mg

59265.00.00

Quinapril HEXAL® 10 mg

59265.01.00

Quinapril HEXAL® 20 mg

59265.02.00

9. Datum der Erteilung der Zulassungen / verlängerung der zulassungen

19.05.2004 / 08.07.2009

10. Stand der Information

November 2011

11. verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig