Fachinformation

1. Bezeichnung der Arzneimittel

Rabeprazol-Actavis 10 mg magensaftresistente Tabletten

Rabeprazol-Actavis 20 mg magensaftresistente Tabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Rabeprazol-Actavis 10 mg magensaftresistente Tabletten

1 magensaftresistente Tablette enthält 10 mg Rabeprazol-Natrium, (entsprechend 9,42 mg Rabeprazol).

Rabeprazol-Actavis 20 mg magensaftresistente Tabletten

1 magensaftresistente Tablette enthält 20 mg Rabeprazol-Natrium, (entsprechend 18,85 mg Rabeprazol).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1

3. Darreichungsform

Magensaftresistente Tablette

Rabeprazol-Actavis 10 mg magensaftresistente Tabletten

Rosafarbene, befilmte, elliptische, bikonvexe Tabletten.

Rabeprazol-Actavis 20 mg magensaftresistente Tabletten

Gelbe, befilmte, elliptische, bikonvexe Tabletten.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Rabeprazol-Actavis ist indiziert zur Behandlung

• des akuten Ulcus duodeni

• des akuten benignen Ulcus ventriculi

• der symptomatischen erosiven oder ulzerativen Refluxösophagitis (GORD)

• Langzeittherapie der Refluxösophagitis

• zur symptomatischen Behandlung der mittelgradig bis sehr schwer ausgeprägten gastroösophagealen Refluxkrankheit (symptomatische gastroösophageale Refluxkrankheit)

• Zollinger-Ellison-Syndrom

• in Kombination mit geeigneten Antibiotika zur Eradikation von Helicobacter pylori bei Patienten mit peptischen Ulcera. Siehe Abschnitt 4.2.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Erwachsene, ältere Patienten

Akutes Ulcus duodeniund akutes benignes Ulcus ventriculi: Bei akutem Ulcus duodeni und bei akutem benignem Ulcus ventriculi wird die morgendliche Einnahme von 20 mg pro Tag empfohlen.

Das akute Ulcus duodeni heilt in den meisten Fällen innerhalb von vier Wochen ab. In einigen Fällen kann jedoch die Fortsetzung der Therapie für weitere vier Wochen erforderlich sein, um ein Abheilen zu ermöglichen. Ein akutes benignes Ulcus ventriculi heilt meist innerhalb von sechs Wochen ab; in einigen Fällen kann aber die Fortsetzung der Therapie für weitere sechs Wochen erforderlich sein, um ein Abheilen zu ermöglichen.

Erosive oder ulzerative Refluxösophagitis (GORD): Empfohlen wird die Einnahme von 20 mg pro Tag über einen Zeitraum von vier bis acht Wochen.

Langzeitbehandlung der Refluxösophagitis:Abhängig vom Ansprechen des Patienten kann zur Langzeitbehandlung eine Erhaltungsdosis von einmal täglich 20 oder 10 mg Rabeprazol-Actavis gegeben werden.

Symptomatische Behandlung der mittelgradig bis sehr schwer ausgeprägten gastroösophagealen Refluxkrankheit (symptomatische gastroösophageale Refluxkrankheit):10 mg einmal täglich bei Patienten ohne Ösophagitis. Reicht eine vierwöchige Behandlungsperiode nicht aus, sind weitergehende Untersuchungen angezeigt. Sobald Beschwerdefreiheit erreicht ist, kann die weitere Kontrolle der Symptome mit einer Einnahme nach Bedarf erreicht werden. Hierfür wird eine Dosis von täglich 10 mg immer dann eingenommen, wenn sie gebraucht wird.

Zollinger-Ellison-Syndrom:Die empfohlene Startdosis für Erwachsene beträgt 60 mg Rabeprazol einmal täglich. Die Dosis kann entsprechend den individuellen Erfordernissen auf bis zu 120 mg gesteigert werden. Tägliche Einzelgaben bis zu 100 mg pro Tag sind möglich. Bei einer Dosierung von 120 mg täglich kann die Tagesdosis auf zwei Einmalgaben von je 60 mg verteilt werden. Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie sie klinisch erforderlich ist.

Eradikation von H. pylori: Bei Patienten mit H. pylori-Infektion sollte eine Eradikation des Bakteriums durch eine Kombinationstherapie angestrebt werden. Die folgende Kombination, verabreicht über 7 Tage, wird empfohlen:

2-mal täglich 20 mg Rabeprazol-Actavis

+ 2-mal täglich 500 mg Clarithromycin

+ 2-mal täglich 1 g Amoxicillin

Für Indikationen, bei denen eine tägliche Einmalgabe erforderlich ist, sollte Rabeprazol-Actavis morgens vor dem Essen eingenommen werden. Zwar haben weder die Tageszeit der Einnahme noch Nahrungsaufnahme Auswirkungen auf die Wirksamkeit von Rabeprazol-Natrium, aber die einmal tägliche Einnahme am Morgen begünstigt die Therapiecompliance.

Der Patient ist darauf hinzuweisen, dass Rabeprazol-Actavis Tabletten weder zerkaut noch zerdrückt werden dürfen, sondern als Ganzes geschluckt werden müssen.

Funktionsstörungen von Nieren und Leber:

Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Zur Anwendung von Rabeprazol-Actavis bei Patienten mit hochgradig eingeschränkter Leberfunktion siehe Abschnitt 4.4.

Kinder

Rabeprazol-Actavis wird nicht für die Anwendung bei Kindern empfohlen, weil zur Wirksamkeit und Verträglichkeit in dieser Gruppe keine ausreichenden Daten vorliegen.

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

• Schwangerschaft.

• Stillzeit.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Auch dann, wenn es unter der Therapie mit Rabeprazol-Natrium zu einer symptomatischen Besserung kommt, schließt dies eine maligne Erkrankung des Magens oder Ösophagus nicht aus. Vor Beginn der Therapie mit Rabeprazol-Actavis muss deshalb Bösartigkeit ausgeschlossen werden.

Patienten unter Langzeittherapie sollten (insbesondere bei einer Behandlungsdauer von mehr als einem Jahr) regelmäßig überwacht werden.

Das Risiko einer allergischen Kreuzreaktion mit anderen Protonenpumpeninhibitoren oder substituierten Benzimidazolen kann nicht ausgeschlossen werden.

Der Patient ist darauf hinzuweisen, dass Rabeprazol-Actavis Tabletten weder zerkaut noch zerdrückt werden dürfen, sondern als Ganzes geschluckt werden müssen.

Kinder

Rabeprazol-Actavis wird nicht für die Anwendung bei Kindern empfohlen, weil zur Wirksamkeit und Verträglichkeit in dieser Gruppe keine ausreichenden Daten vorliegen.

Es liegen Berichte über Dyskrasien (Thrombozytopenie und Neutropenie) nach Markteinführung vor. In der Mehrzahl der Fälle konnte keine alternative Ursache identifiziert werden. Die Ereignisse waren unkompliziert und bildeten sich nach Abbruch der Behandlung mit Rabeprazol zurück.

In klinischen Studien wurden nach Markteinführung Anomalien der Leberwerte beobachtet. In der Mehrzahl der Fälle konnte keine alternative Ursache identifiziert werden. Die Ereignisse waren unkompliziert und bildeten sich nach Abbruch der Behandlung mit Rabeprazol zurück.

In einer Prüfung bei Patienten mit leicht- bis mäßiggradiger Funktionsstörung der Leber ergaben sich im Vergleich mit alters- und geschlechtsentsprechenden Kontroll-Patienten keine Hinweise auf relevante medikamentös bedingte Probleme hinsichtlich der Sicherheit. Da aber keine klinischen Daten zum Einsatz von Rabeprazol-Actavis bei der Behandlung von Patienten mit schwerer hepatischer Dysfunktion vorliegen, wird dem verordnenden Arzt bei Behandlungsbeginn mit Rabeprazol-Actavis bei diesen Patienten Aufmerksamkeit empfohlen.

Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir mit Rabeprazol wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Eine Verminderung der Magensäure irgendeiner Ursache – einschließlich Protonenpumpeninhibitoren – erhöht die Anzahl normalerweise im Magen-Darm-Trakt vorhandenen Bakterien. Die Behandlung mit einem Protonenpumpeninhibitor kann daher zu einem leicht erhöhten Risiko gastrointestinaler Infektionen mit Erregern wie Salmonellaund Campylobacterführen.

Hypomagnesiämie

Schwere Hypomagnesiämie wurde bei Patienten berichtet, die für mindestens drei Monate, jedoch in den meisten Fällen für ein Jahr mit PPIs wie Rabeprazol behandelt wurden. Schwerwiegende Manifestationen von Hypomagnesiämie mit Erschöpfungszuständen, Tetanie, Delir, Krämpfen, Schwindelgefühl und ventrikulären Arrhythmien können auftreten, aber sie können sich schleichend entwickeln und dann übersehen werden. Bei den meisten betroffenen Patienten verbesserte sich die Hypomagnesiämie nach Gabe von Magnesium und Absetzen des PPIs.

Bei Patienten, für die eine längere Behandlungsdauer vorgesehen ist oder die PPIs mit Digoxin oder anderen Arzneistoffen einnehmen, welche eine Hypomagnesiämie hervorrufen können (z. B. Diuretika), sollte der Arzt vor und periodisch während der Behandlung mit PPI eine Überwachung der Magnesiumwerte in Betracht ziehen.

Protonenpumpeninhibitoren, besonders wenn sie in eine hohen Dosierung und über eine längere Zeit (> 1 Jahr) angewendet werden, können das Risiko für Hüft-, Handgelenks- und Wirbelsäulenfrakturen, insbesondere bei älteren Patientenn oder bei Vorliegen anderer bekannter Risikofaktoren, mässig erhöhen. Beobachtungsstudien deuten darauf hin, dass Protonenpumpeninhibitoren das Risiko von Frakturen möglicherweise um 10-40% erhöhen, wobei dieses erhöhte Risiko teilweise auch durch andere Risikofaktoren bedingt sein kann. Patienten mit Osteoporoserisiko sollen entsprechend den gültigen klinischen Richtlinien behandelt werden und Vitamin D und Calcium in ausreichendem Maße erhalten.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Rabeprazol-Natrium bewirkt eine starke und lang anhaltende Hemmung der Magensäuresekretion. Wechselwirkungen mit Substanzen, deren Resorption pH-abhängig ist, können auftreten. Die gleichzeitige Verabreichung von Rabeprazol-Natrium mit Ketoconazol oder Itraconazol kann zu einer signifikanten Abnahme der Plasmaspiegel der Antimykotika führen. Daher ist bei gleichzeitiger Verabreichung von Rabeprazol-Actavis und Ketoconazol oder Itraconazol im Einzelfall zu prüfen, ob eine Dosisanpassung erforderlich ist.

In klinischen Studien wurden bei Bedarf Antazida gleichzeitig mit Rabeprazol verabreicht; in einer speziellen Untersuchung auf Arzneimittelwechselwirkungen mit einem flüssigen Antazidum wurde keine Wechselwirkung mit Rabeprazol beobachtet.

Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir 300 mg/Ritonavir 10 mg mit Omeprazol (40 mg einmal täglich) oder Atazanavir 400 mg mit Lansoprazole (60 mg einmal täglich) bei gesunden Probanden resultierte in einer erheblichen Reduktion der Atazanavir Exposition. Die Resorption von Atazanavir ist säureabhängig. Ähnliche Resultate werden mit anderen Protonenpumpeninhibitoren erwartet, obwohl diese nicht untersucht wurden. Daher sollten Protonenpumpeninhibitoren, einschließlich Rabeprazol, nicht gleichzeitig mit Atazanavir verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.4).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft:

Beim Menschen liegen keine Daten zur Sicherheit von Rabeprazol während der Schwangerschaft vor. Reproduktionsstudien, die an Ratten und Kaninchen durchgeführt wurden, ergaben keinen Hinweis auf Fertilitätsstörungen oder fetale Schädigungen durch Rabeprazol-Natrium, obwohl bei der Ratte ein geringer feto-placentaler Übergang stattfindet. Rabeprazol-Actavis ist während der Schwangerschaft kontraindiziert.

Stillzeit:

Es ist nicht bekannt, ob Rabeprazol-Natrium beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Studien an stillenden Frauen wurden nicht durchgeführt. Allerdings wird Rabeprazol-Natrium bei der Ratte in die Milch ausgeschieden. Deshalb darf Rabeprazol-Actavis nicht während der Stillzeit eingenommen werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Aufgrund der pharmakodynamischen Eigenschaften und des Profils der unerwünschten Ereignisse ist nicht anzunehmen, dass Rabeprazol-Actavis die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt. Falls es aber durch Schläfrigkeit zu einer Beeinträchtigung der Aufmerksamkeit kommt, ist von der aktiven Teilnahme am Straßenverkehr und vom Bedienen komplizierter Maschinen abzuraten.

4.8 Nebenwirkungen

Die in den klinischen Prüfungen aufgetretenen häufigsten unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit Rabeprazol sind Kopfschmerzen, Diarrhoe, Bauchschmerzen, Abgeschlagenheit, Flatulenz, Exanthem und Mundtrockenheit

Die Mehrzahl der in den klinischen Prüfungen aufgetretenen Nebenwirkungen war in der Regel leicht bis mäßig und nur vorübergehend.

Die folgenden unerwünschten Ereignisse wurden in klinischen Studien und seit Markteinführung berichtet.

Häufigkeiten sind wie folgt definiert: häufig (≥ 1/100, 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, 1/100), selten (≥ 1/10.000, 1/1.000) und sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Systemorgan­klassen	Häufig	Gelegentlich	Selten	Sehr Selten	Unbekannt
Infektionen und parasi­täre Erkran­kun­gen	Infekte
Erkrankungen des Blutes und des Lymph­systems			Neutropenie Leukopenie Thrombozyto­penie Leukozytose
Erkrankungen des Immunsys­tems			Überempfind­lichkeit1,2
Stoffwechsel- und Ernährungs­störungen			Anorexie		Hyponatriämie Hypomagnesiämie4
Psychiatrische Erkrankungen	Schlaflosigkeit	Nervosität	Depression		Verwirrtheit
Erkrankungen des Nerven­sys­tems	Kopfschmerz Schwindel	Somnolenz
Augenerkran­kungen			Sehstörungen
Gefäßerkran­kungen					periphere Ödeme
Erkrankungen der Atemwege, des Brust­raums und Mediastinums	Husten Rachenent­zün­dung Schnupfen	Bronchitis Sinusitis
Erkrankungen des Gastro­intestinaltrakts	Diarrhoe Erbrechen Übelkeit Bauchschmer­zen Verstopfung Flatulenz	Dyspepsie Mundtrocken­heit Aufstoßen	Gastritis Stomatitis Geschmacks­störungen
Leber- und Gallenerkran­kungen			Hepatitis Gelbsucht Hepatische Enzephalopa­thie3
Erkrankungen der Haut und des Unterhaut­zellgewebes		Rash Erytheme2	Pruritus Schwitzen Hautbläschen2	Erythema multiforme Toxische epidermale Nekrolyse Stevens-Johnson-Syndrom
Skelettmusku­latur-, Binde­gewebs- und Knochener­krankungen	Unspezifische Schmerzen/ Rücken­schmerzen	Myalgie Waden­krämpfe Arthralgie Frakturen der Hüfte, des Handgelenks oder der Wirbelsäule (siehe Abschnitt 4.4)
Erkrankungen der Nieren und Harnwege		Harnwegs­infekte	Interstitielle Nephritis
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse					Gynäkomastie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwer­den am Ver­abrei­chungsort	Asthenie Grippe-ähnliche Symptome	Brustschmerz Schüttelfrost Fieber
Untersuchun­gen		Leberwerter­höhung3	Gewichtszu­nahme

¹einschließlich Schwellungen im Gesicht, Hypotonie und Dyspnoe

²Erytheme, Hautbläschen und akute systemische allergische Reaktionen bildeten sich gewöhnlich nach Absetzen der Behandlung zurück.

³ Selten wurde bei Patienten mit zugrunde liegender Leberzirrhose eine hepatische Enzephalopathie berichtet. Bei der Behandlung von Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wird dem verordnenden Arzt bei Behandlungsbeginn mit Rabeprazol-Actavis/Rabeprazol-Actavis Aufmerksamkeit empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

⁴ Siehe „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“ (4.4)

4.9 Überdosierung

Die bisherigen Erfahrungen mit vorsätzlicher oder versehentlicher Überdosierung sind begrenzt. Die höchste eingenommene Dosierung lag bei bis zu zweimal täglich 60 mg oder einmal täglich 160 mg. Unerwünschte Wirkungen sind im Allgemeinen geringgradig, spiegeln das bekannte Nebenwirkungsprofil wider und klingen ohne spezifische Maßnahmen wieder ab. Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt. Rabeprazol-Natrium zeigt eine starke Proteinbindung und ist daher nur schwer dialysierbar. Wie in allen anderen Fällen von Überdosierungen sollten symptomatische und allgemeine Unterstützungsmaßnahmen zur Anwendung kommen.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Protonenpumpenhemmer

ATC-Code: A02BC04

Wirkmechanismus: Rabeprazol-Natrium gehört zu der Substanzklasse der antisekretorisch wirkenden substituierten Benzimidazole, die weder anticholinerg noch wie ein H₂-Histaminantagonist wirken, sondern durch spezifische Blockade des Enzyms H⁺/K⁺-ATPase (Säure- oder Protonenpumpe) die Magensäuresekretion unterdrücken. Die Wirkung ist dosisabhängig und führt zur Hemmung der basalen und der stimulierten Säuresekretion, unabhängig vom Stimulus. Im Tierexperiment zeigte sich, dass Rabeprazol-Natrium schon kurze Zeit nach der Verabreichung nicht mehr im Plasma und der Magenschleimhaut vorliegt. Als schwache Base wird Rabeprazol unabhängig von der Dosierung rasch resorbiert und reichert sich im sauren Milieu der Parietalzelle an. Rabeprazol wird durch Protonierung in das aktive Sulfenamid umgewandelt und reagiert dann an der Protonenpumpe mit den verfügbaren Cysteinen.

Antisekretorische Aktivität: Nach oraler Gabe von 20 mg Rabeprazol-Natrium setzt die antisekretorische Wirkung innerhalb einer Stunde ein, die Maximalwirkung wird innerhalb von 2 – 4 Stunden erzielt. Die Hemmung der basalen bzw. der durch Nahrung stimulierten Säuresekretion beträgt 23 Stunden nach der ersten Dosis von Rabeprazol-Natrium 69 % bzw. 82 %, und die Hemmung hält für bis zu 48 Stunden an. Die Hemmwirkung von Rabeprazol-Natrium auf die Säuresekretion nimmt bei wiederholter einmal täglicher Gabe leicht zu, nach drei Tagen stellt sich ein steady-state der Hemmung ein. Nach Absetzen des Medikaments normalisiert sich die sekretorische Aktivität innerhalb von zwei bis drei Tagen.

Wirkungen auf die Serumkonzentration von Gastrin: In klinischen Studien wurden die Patienten für einen Zeitraum von bis zu 43 Monaten mit 1 x täglich 10 oder 20 mg Rabeprazol-Natrium behandelt. Die Serumkonzentration von Gastrin stieg als Ausdruck der Hemmwirkung auf die Säuresekretion in den ersten zwei bis acht Wochen an und blieb stabil, solange die Behandlung fortgesetzt wurde. Nach Absetzen der Therapie kehrte die Gastrinkonzentration gewöhnlich innerhalb von ein bis zwei Wochen auf den Wert vor Behandlungsbeginn zurück.

In Magenbiopsien aus dem Antrum und dem Fundus von mehr als 500 Patienten, die bis zu acht Wochen lang Rabeprazol oder eine Vergleichssubstanz erhalten hatten, fanden sich keine Veränderungen der ECL-Zellhistologie, des Schweregrades der Gastritis, der Inzidenz von atrophischer Gastritis oder intestinaler Metaplasie bzw. des Verteilungsmusters der H. pylori-Infektion. Bei mehr als 250 Patienten wurden während einer 36 Monate langen Therapie keine signifikanten Änderungen der Ausgangsbefunde beobachtet.

Andere Wirkungen: Bisher wurden keine systemischen Wirkungen von Rabeprazol-Natrium auf das ZNS, das Herz-Kreislaufsystem oder das respiratorische System beobachtet. Die zweiwöchige Verabreichung von 20 mg Rabeprazol-Natrium/Tag p.o. hatte keine Auswirkungen auf die Schilddrüsenfunktion, den Kohlenhydratstoffwechsel oder die Plasmakonzentration von Parathormon, Cortisol, Östrogen, Testosteron, Prolactin, Cholecystokinin, Sekretin, Glucagon, follikelstimulierendem Hormon (FSH), luteinisierendem Hormon (LH), Renin, Aldosteron oder Somatotropin.

Studien an gesunden Probanden haben gezeigt, dass Rabeprazol-Natrium keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen mit Amoxicillin hat. Bei einer gleichzeitigen Gabe zur Eradikation bei H. pylori-Infektionen des oberen Gastrointestinaltraktes werden die Plasmakonzentrationen von Amoxicillin und Clarithromycin durch Rabeprazol nicht nachteilig beeinflusst.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption: Rabeprazol-Actavis ist eine Tablettenformulierung von Rabeprazol-Natrium mit magensaftresistentem Überzug. Diese Art der Darreichungsform ist notwendig, weil Rabeprazol säurelabil ist. Die Resorption von Rabeprazol beginnt erst dann, wenn die Tablette den Magen verlassen hat. Die Resorption erfolgt rasch, die maximale Plasmakonzentration von Rabeprazol wird ca. 3,5 h nach Einnahme von 20 mg erreicht. Die maximale Plasmakonzentration (C_max) von Rabeprazol und die AUC sind im Dosisbereich 10 – 40 mg linear. Die absolute Bioverfügbarkeit einer oral verabreichten Dosis von 20 mg beträgt (im Vergleich zur intravenösen Verabreichung) ca. 52 %; dies ist vor allem auf präsystemische Metabolisierung zurückzuführen. Bei wiederholter Gabe nimmt die Bioverfügbarkeit offenbar nicht zu. Bei gesunden Probanden beträgt die Plasma-Halbwertszeit ungefähr eine Stunde (Bereich: 0,7 – 1,5 h), die geschätzte Gesamtclearance aus dem Körper beträgt 283 98 ml/min. Es gibt keine klinisch relevante Wechselwirkung mit Nahrung. Die Resorption von Rabeprazol-Natrium wird weder durch Nahrung noch durch die Tageszeit der Einnahme beeinflusst.

Verteilung: Rabeprazol bindet zu ca. 97 % an humane Plasmaproteine.

Biotransformation und Elimination: Rabeprazol-Natrium wird wie auch andere Protonenpumpeninhibitoren (PPI) durch das Cytochrom P450 (CYP450)-System in der Leber verstoffwechselt. In-vitro-Studien mit humanen Lebermikrosomen haben gezeigt, dass Rabeprazol-Natrium durch Isoenzyme von CYP450 (CYP2C19 und CYP3A4) metabolisiert wird. In diesen Studien bewirkte Rabeprazol im Bereich der beim Menschen erwarteten Plasmakonzentrationen weder eine Induktion noch eine Hemmung von CYP3A4. Obwohl in-vitro-Untersuchungen nicht in jedem Fall Rückschlüsse auf die Abläufe in vivozulassen, deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass keine Wechselwirkung zwischen Rabeprazol und Ciclosporin zu erwarten ist. Beim Menschen sind der Thioäther (M1) und die Carbonsäure (M6) die beiden wichtigsten Metaboliten im Plasma; das Sulfon (M2), der Desmethyl-Thioäther (M4) und das Mercapturinsäurekonjugat (M5) sind Metaboliten, die nur in niedrigerer Konzentration auftreten. Lediglich der Desmethyl-Metabolit (M3) ist schwach antisekretorisch wirksam, er kommt im Plasma aber nicht vor.

Nach Gabe einer oralen Einmaldosis von 20 mg ¹⁴C-markiertem Rabeprazol-Natrium wurde im Urin keine unveränderte Substanz ausgeschieden. Die Ausscheidung der Dosis erfolgte zu ca. 90 % im Urin in Form von zwei Metaboliten, einem Mercapturinsäurekonjugat (M5) und einer Carbonsäure (M6), sowie in Form von zwei unbekannten Metaboliten. Der Rest der Dosis wurde in den Fäzes wieder gefunden.

Geschlecht:Nach einer Einzeldosis von 20 mg Rabeprazol gibt es – korrigiert nach Körpermasse und Größe – bezüglich pharmakokinetischer Parameter keine signifikanten Geschlechtsunterschiede.

Eingeschränkte Nierenfunktion:Bei Patienten mit stabilem terminalem Nierenversagen, das chronisch dialysepflichtig ist (Kreatinin-Clearance 5 ml/min/1,73 m²), war die Verfügbarkeit von Rabeprazol ganz ähnlich wie bei gesunden Probanden. Die AUC und C_maxwaren bei diesen Patienten um ca. 35 % niedriger als bei gesunden Probanden. Die mittlere Halbwertszeit von Rabeprazol betrug bei gesunden Probanden 0,82 Stunden, bei Patienten während der Hämodialyse 0,95 Stunden und nach der Dialyse 3,6 Stunden. Die Clearance des Präparates betrug bei Patienten mit dialysepflichtiger Niereninsuffizienz etwa das Zweifache derer bei gesunden Probanden.

Eingeschränkte Leberfunktion:Bei Patienten mit chronischer leichter bis mäßiggradiger Einschränkung der Leberfunktion verdoppelte sich nach der Einnahme einer Einzeldosis von 20 mg Rabeprazol die AUC im Vergleich zu der bei gesunden Probanden, die Halbwertszeit von Rabeprazol stieg um das Zwei- bis Dreifache. Dagegen betrug die Zunahme der AUC nach siebentägiger Einnahme von täglich 20 mg nur das 1,5fache und die C_maxnur das 1,2fache. Die Halbwertszeit von Rabeprazol betrug bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion 12,3 Stunden im Vergleich zu 2,1 Stunden bei gesunden Probanden. Die pharmakodynamische Wirkung (pH des Magensaftes) war in beiden Gruppen vergleichbar.

Ältere Patienten:Bei älteren Patienten war die Elimination von Rabeprazol leicht vermindert. Nach siebentägiger Gabe von 1 x täglich 20 mg Rabeprazol-Natrium betrug die AUC annähernd das Doppelte wie bei jungen gesunden Probanden, die C_maxlag um 60 % und die Halbwertszeit um ca. 30 % höher. Es fanden sich aber keine Hinweise auf eine Akkumulation von Rabeprazol.

CYP2C19 Polymorphismus: Bei CYP2C19 langsamen Metabolisierern betrugen nach siebentägiger Gabe von täglich 20 mg Rabeprazol die AUC und Halbwertszeit ca. das 1,9- und 1,6fache der entsprechenden Parameter bei schnellen Metabolisierern, während die C_maxnur um 40 % gestiegen war.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Präklinische Ausirkungen wurden nur bei Expositionen beobachtet, die deutlich über der maximalen Exposition des Menschen lagen, so dass aufgrund der tierexperimentellen Daten Bedenken bezüglich der Sicherheit für den Menschen vernachlässigbar sind.

Studien zur Mutagenität brachten uneinheitliche Ergebnisse. Tests an Lymphomzelllinien der Maus waren positiv, dagegen waren der in vivo-Micronucleustestsowie DNA-Repair-Tests in vivound in vitronegativ. Studien zur Kanzerogenität lassen keine speziellen Risiken für den Menschen erkennen.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Povidon

Hyprolose

Leichtes Magnesiumoxid

Mannitol

Magnesiumstearat

Mantel:

Ethylcellulose

Leichtes Magnesiumoxid

Magensaftresistenter Überzug:

Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer 30 % Dispersion

bestehend aus:

Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer (1:1)

Polysorbat 80

Natriumdodecylsulfat

Propylenglycol

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E 172)

Titandioxid (E 171)

Talkum

Rabeprazol-Actavis 10 mg magensaftresistente Tabletten zusätzlich:

Eisen(III)-oxid (E 172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Blisterpackungen: Nicht über 25 °C lagern. Im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Tablettenbehältnis: Nicht über 25 °C lagern. Das Behältnis fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Aluminium/OPA/PVC/ Aluminium - Blisterpackungen

Tablettenbehältnisse (HDPE) mit Kunststoffdeckel (LDPE) und Trockenmittel

Packungsgrößen:

Blisterpackungen: 7, 14, 20, 28, 30, 56, 60, 98 und 100 Tabletten

Tablettenbehältnisse: 30, 100 und 250 Tabletten

6.6 BesondereVorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassungen

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegur 76 – 78

220 Hafnarfjördur

Island

Mitvertrieb:

Actavis Deutschland GmbH & Co. KG

Elisabeth-Selbert-Str. 1

40764 Langenfeld

Telefon: 02173/1674 – 0

Telefax: 02173/1674 – 240

8. Zulassungsnummern

78435.00.00

78436.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassungen

Datum der Erteilung der Zulassungen: 17. März 2011

10. Stand der Information

April 2012

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig