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Rabeprazol Eisai 20 Mg

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Fachinformation

Eisai GmbH (als Logo)

Rabeprazol Eisai 10mg/20mg

1. Bezeichnung der Arzneimittel

Rabeprazol Eisai 10 mg, magensaftresistente Tabletten Rabeprazol Eisai 20 mg, magensaftresistente Tabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

9,42 mg Rabeprazol als 10 mg Rabeprazol-Natrium

18,85 mg Rabeprazol als 20 mg Rabeprazol-Natrium

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1

3. Darreichungsform

Magensaftresistente Tabletten

Rabeprazol Eisai 10 mg: Blassrote, überzogene, bikonvexe Tablette mit der Aufschrift „E241“ auf einer Seite.

Rabeprazol Eisai 20 mg: Gelbe, überzogene, bikonvexe Tablette mit der Aufschrift „E243“ auf einer Seite.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Rabeprazol Eisai ist indiziert zur Behandlung

• des akuten Ulcus duodeni

• des akuten benignen Ulcus ventriculi

• der symptomatischen erosiven oder ulzerativen Refluxösophagitis (GORD)

• Langzeittherapie der Refluxösophagitis

• zur symptomatischen Behandlung der mittelgradig bis sehr schwer ausgeprägten gastroösophagealen Refluxkrankheit (symptomatische gastroösophageale Refluxkrankheit) (10 mg Tabletten)

• Zollinger-Ellison-Syndrom

sowie in Kombination mit geeigneten Antibiotika zur Eradikation von Helicobacter pylori bei Patienten mit peptischen Ulcera. Siehe Abschnitt 4.2.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Erwachsene, ältere Patienten:

Akutes Ulcus duodeni und akutes benignes Ulcus ventriculi: Bei akutem Ulcus duodeni und bei akutem benignem Ulcus ventriculi wird die morgendliche Einnahme von 20 mg pro Tag empfohlen.

Das akute Ulcus duodeni heilt in den meisten Fällen innerhalb von vier Wochen ab. In einigen Fällen kann jedoch die Fortsetzung der Therapie für weitere vier Wochen erforderlich sein, um ein Abheilen zu ermöglichen. Ein akutes benignes Ulcus ventriculi heilt meist innerhalb von sechs Wochen ab; in einigen Fällen kann aber die Fortsetzung der Therapie für weitere sechs Wochen erforderlich sein, um ein Abheilen zu ermöglichen.

Erosive oder ulzerative Refluxösophagitis (GORD) : Empfohlen wird die Einnahme von 20 mg pro Tag über einen Zeitraum von vier bis acht Wochen.

Langzeitbehandlung der Refluxösophagitis: Abhängig vom Ansprechen des Patienten kann zur Langzeitbehandlung eine Erhaltungsdosis von einmal täglich 20 oder 10 mg gegeben werden.

Symptomatische Behandlung der mittelgradig bis sehr schwer ausgeprägten gastroösophagealen Refluxkrankheit (symptomatische gastroösophageale Refluxkrankheit): 10 mg einmal täglich bei Patienten ohne Ösophagitis. Reicht eine vierwöchige Behandlungsperiode nicht aus, sind weitergehende Untersuchungen angezeigt. Sobald Beschwerdefreiheit erreicht ist, kann die weitere Kontrolle der Symptome mit einer Einnahme nach Bedarf erreicht werden. Hierfür wird eine Dosis von täglich 10 mg immer dann eingenommen, wenn sie gebraucht wird.

Zollinger-Ellison-Syndrom: Die empfohlene Startdosis für Erwachsene beträgt 60 mg Rabeprazol einmal täglich. Die Dosis kann entsprechend den individuellen Erfordernissen auf bis zu 120 mg gesteigert werden. Tägliche Einzelgaben bis zu 100 mg pro Tag sind möglich. Bei einer Dosierung von 120 mg täglich kann die Tagesdosis auf zwei Einmalgaben von je 60 mg verteilt werden. Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie sie klinisch erforderlich ist.

Eradikation von H.pylori: Bei Patienten mit H.pylori-Infektion sollte eine Eradikation des Bakteriums durch eine Kombinationstherapie angestrebt werden. Die folgende Kombination, verabreicht über 7 Tage, wird empfohlen:

2mal täglich 20 mg Rabeprazol Eisai + 2mal täglich 500 mg Clarithromycin + 2mal täglich 1 g Amoxicillin

Für Indikationen, bei denen eine tägliche Einmalgabe erforderlich ist, sollte Rabeprazol Eisai morgens vor dem Essen eingenommen werden. Zwar haben weder die Tageszeit der Einnahme noch Nahrungsaufnahme Auswirkungen auf die Wirksamkeit von Rabeprazol-Natrium, aber die einmal tägliche Einnahme am Morgen begünstigt die Therapiecompliance.

Der Patient ist darauf hinzuweisen, dass Rabeprazol Eisai Tabletten weder zerkaut noch zerdrückt werden dürfen, sondern als Ganzes geschluckt werden müssen.

Funktionsstörungen von Nieren und Leber:

Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Zur Anwendung von Rabeprazol Eisai bei Patienten mit hochgradig eingeschränkter Leberfunktion siehe Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung.

Kinder:

Rabeprazol Eisai wird nicht für den Einsatz bei Kindern empfohlen, weil keine Erfahrungen mit der Anwendung von Rabeprazol Eisai in dieser Gruppe vorliegen.

4.3 Gegenanzeigen

Rabeprazol Eisai darf nicht angewendet werden bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Rabeprazol-Natrium oder gegen einen in diesen Präparaten enthaltenen Hilfsstoff. Rabeprazol Eisai ist während Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Auch dann, wenn es unter der Therapie mit Rabeprazol-Natrium zu einer symptomatischen Besserung kommt, schließt dies eine maligne Erkrankung des Magens oder Ösophagus nicht aus. Vor Beginn der Therapie mit Rabeprazol Eisai muss deshalb Bösartigkeit ausgeschlossen werden.

Patienten unter Langzeittherapie sollten insbesondere bei einer Behandlungsdauer von mehr als einem Jahr regelmäßig überwacht werden.

Das Risiko einer Kreuzallergie mit anderen Protonenpumpenhemmern oder mit substituierten Benzimidazolen kann nicht ausgeschlossen werden.

Der Patient ist darauf hinzuweisen, dass Rabeprazol Eisai Tabletten weder zerkaut noch zerdrückt werden dürfen, sondern als Ganzes geschluckt werden müssen.

Rabeprazol Eisai wird nicht für den Einsatz bei Kindern empfohlen, weil keine Erfahrungen mit der Anwendung von Rabeprazol Eisai in dieser Gruppe vorliegen.

Seit Markteinführung gibt es Berichte über Blutbildveränderungen (Thrombozytopenie und Neutropenie). In den meisten Fällen, in denen ein Zusammenhang mit Rabeprazol Eisai nicht ausgeschlossen werden konnte, waren diese Ereignisse nicht schwerwiegend und reversibel.

Veränderungen der Leberenzyme wurden in klinischen Studien sowie nach Markteinführung beobachtet. In den meisten Fällen, in denen ein Zusammenhang mit Rabeprazol Eisai nicht ausgeschlossen werden konnte, waren diese Ereignisse nicht schwerwiegend und reversibel.

In einer Prüfung bei Patienten mit leicht- bis mäßiggradiger Funktionsstörung der Leber ergaben sich im Vergleich mit alters- und geschlechtsentsprechenden Kontroll-Patienten keine Hinweise auf relevante medikamentös bedingte Probleme hinsichtlich der Sicherheit. Da aber keine klinischen Daten zum Einsatz von Rabeprazol Eisai bei der Behandlung von Patienten mit schwerer hepatischer Dysfunktion vorliegen, wird dem verordnenden Arzt bei Behandlungsbeginn mit Rabeprazol Eisai bei diesen Patienten Aufmerksamkeit empfohlen.

Gleichzeitige Einnahme von Atazanavir mit Rabeprazol Eisai wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Die Behandlung mit Protonenpumpenhemmern, einschließlich Rabeprazol Eisai, kann möglicherweise das Risiko für gastrointestinale Infektionen mit Bakterien wie Salmonella, Campylobacter und Clostridium difficile erhöhen (siehe Abschnitt 5.1).

Frakturen

Protonenpumpeninhibitoren, besonders wenn sie in einer hohen Dosierung und über eine längere Zeit (> 1 Jahr) angewendet werden, können das Risiko von Hüft-, Handgelenks- und Wirbelsäulenfrakturen, insbesondere bei älteren Patienten oder bei Vorliegen anderer bekannter Risikofaktoren, mässig erhöhen. Beobachtungsstudien deuten darauf hin, dass Protonenpumpeninhibitoren das Risiko von Frakturen möglicherweise um 10-40% erhöhen, wobei dieses erhöhte Risiko teilweise auch durch andere Risikofaktoren bedingt sein kann. Patienten mit Osteoporoserisiko sollen entsprechend den gültigen klinischen Richtlinien behandelt werden und Vitamin D und Kalzium in ausreichendem Maße erhalten.

Hypomagnesiämie

Schwere Hypomagnesiämie wurde bei Patienten berichtet, die für mindestens drei Monate, jedoch in den meisten Fällen für ein Jahr mit Protonenpumpeninhibitoren wie Rabeprazol behandelt wurden. Schwerwiegende Manifestationen von Hypomagnesiämie wie Erschöpfungszustände, Tetanie, Delir, Krämpfe, Schwindelgefühl und ventrikulären Arrhythmien können auftreten, aber sie können sich schleichend entwickeln und dann übersehen werden. Bei den meisten betroffenen Patienten verbessert sich die Hypomagnesiämie nach Gabe von Magnesium und Absetzen des

Protonenpumpeninhibitors.

Bei Patienten, für die eine längere Behandlungsdauer vorgesehen ist oder die Protonenpumpeninhibitoren mit Digoxin oder anderen Arzneistoffen einnehmen, welche Hypomagnesiämie hervorrufen können (z.B. Diuretika), sollte der Arzt vor und periodisch während der Behandlung mit Protonenpumpeninhibitoren eine Überwachung der Magnesiumwerte in Betracht ziehen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Rabeprazol-Natrium bewirkt eine starke und langanhaltende Hemmung der

Magensäuresekretion. Wechselwirkungen mit Substanzen, deren Resorption pH-abhängig ist, können auftreten. Die gleichzeitige Verabreichung von Rabeprazol-Natrium mit Ketoconazol oder Itraconazol kann zu einer signifikanten Abnahme der Plasmaspiegel der Antimykotika führen. Daher ist bei gleichzeitiger Verabreichung von Rabeprazol Eisai und Ketoconazol oder Itraconazol im Einzelfall zu prüfen, ob eine Dosisanpassung erforderlich ist.

In klinischen Studien wurden bei Bedarf Antazida gleichzeitig mit Rabeprazol Eisai verabreicht; in einer speziellen Untersuchung auf Arzneimittelwechselwirkungen mit einem flüssigen Antazidum wurde keine Wechselwirkung mit Rabeprazol Eisai beobachtet.

Gleichzeitige Einnahme von Atazanavir 300 mg/Ritonavir 100 mg mit Omeprazol (40 mg einmal täglich) oder Atazanavir 400 mg und Lansoprazol (60 mg einmal täglich) bei gesunden Probanden führte zu einer beträchtlichen Verringerung der Aufnahme von Atazanavir. Die Resorption von Atazanavir ist pH-abhängig. Obwohl dies nicht in klinischen Studien untersucht wurde, so sind ähnliche Ergebnisse auch für andere

Protonenpumpenhemmer zu erwarten. Daher sollten Protonenpumpenhemmer, Rabeprazol eingeschlossen, nicht mit Atazanavir zusammen gegeben werden (siehe Abschnitt 4.4).

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft:

Beim Menschen liegen keine Daten zur Sicherheit von Rabeprazol während der Schwangerschaft vor. In Reproduktionsstudien bei Ratten und Kaninchen fanden sich keine Hinweise auf Fertilitätsstörungen oder fetale Schädigungen durch Rabeprazol-Natrium, obwohl die Substanz bei der Ratte schwach plazentagängig ist. Rabeprazol Eisai ist während der Schwangerschaft kontraindiziert.

Stillzeit:

Es ist nicht bekannt, ob Rabeprazol-Natrium beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Studien bei stillenden Frauen wurden nicht durchgeführt. Allerdings geht Rabeprazol-Natrium bei der Ratte in die Muttermilch über. Deshalb darf Rabeprazol Eisai nicht während der Stillzeit eingenommen werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Aufgrund der pharmakodynamischen Eigenschaften und des Profils der unerwünschten Ereignisse ist nicht anzunehmen, dass Rabeprazol Eisai die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt. Falls es aber durch Schläfrigkeit zu einer Beeinträchtigung der Aufmerksamkeit kommt, ist von der aktiven Teilnahme am Straßenverkehr und vom Bedienen komplizierter Maschinen abzuraten.

4.8 Nebenwirkungen

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen innerhalb kontrollierter klinischer Studien mit Rabeprazol waren Kopfschmerzen, Diarrhoe, abdominale Schmerzen, Asthenie, Flatulenz, Exanthem und Mundtrockenheit. Die aufgetretenen Nebenwirkungen waren in der Regel leicht bis mäßig und nur vorübergehend.

Die folgenden unerwünschten Ereignisse wurden in klinischen Studien und seit Markteinführung berichtet.

Häufigkeiten sind wie folgt definiert: häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1.000, <1/100), selten (>1/10.000, <1/1.000) und sehr selten (<1/10.000).

Oraanklassen	Häufig	Gelegentlich	Selten	Sehr selten	Einzelfälle
Infektionen	Infekte
Blutbildveränderungen und Störungen des lymphatischen Systems			Neutropenie Leukopenie Thrombozytopenie Leukozytose
Störungen des Immunsystems			Hypersensitivität^1,2
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen			Anorexie		Hyponatriämie Hypomagnesiämie


Psychiatrische Störungen	Schlaflosigkeit	Nervosität	Depression		Verwirrtheit
Störungen des Nervensystems	Kopfschmerz Schwindel	Somnolenz
Sehstörungen			Sehstörungen
Gefäßerkrankungen					Periphere Ödeme
Störungen der Atemwege und Brustorgane	Husten Pharyngitis Rhinitis	Bronchitis Sinusitis
Magen-Darm Störungen	Diarrhoe Erbrechen Übelkeit abdominale Schmerzen Obstipation Flatulenz	Dyspepsie Mundtrockenheit Aufstoßen	Gastritis Stomatitis Geschmacksstö rungen
Störungen der Leber und Gallenwege			Hepatitis Gelbsucht Hepatische Enzephalopathie³
Veränderungen von Haut und Unterhaut		Hautausschlag Erythem²	Pruritus Schwitzen Hautbläschen²	Erythema multiforme Toxisch epidermale Nekrolyse (TEN) Stevens Johnson Syndrom (SJS)
Störungen des Bewegungsapparates und Bindegewebes	Unspezifische Schmerzen/Rücken- schmerzen	Myalgie Wadenkrämpfe Arthralgie Fraktur der Hüfte, des Handgelenks oder der Wirbelsäule
Störungen der Niere und Harnwege		Harnwegsinfekte	Interstitielle Nephritis
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse					Gynäkomastie
Allgemeine Störungen und Reaktionen am Anwendungsort	Asthenie Influenza-ähnliche Symptome	Brustschmerzen Schüttelfrost Pyrexie
Messwerte		Leberwerterhö hung³	Gewichtszunahme

'umfasst Gesichtsschwellung, Hypothonie und Dyspnoe

²Erytheme, Hautbläschen und Überempfindlichkeitsreaktionen bildeten sich gewöhnlich nach Absetzen der Behandlung zurück.

³ Selten wurde bei Patienten mit zugrunde liegender Leberzirrhose über eine hepatische Enzephalopathie berichtet. Bei der Behandlung von Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wird dem verordnenden Arzt bei Behandlungsbeginn mit Rabeprazol Eisai Aufmerksamkeit empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

⁴ Siehe Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“

4.9 Überdosierung

Die bisherigen Erfahrungen mit vorsätzlicher oder versehentlicher Überdosierung sind begrenzt. Die höchste eingenommene Dosierung lag bei bis zu zweimal täglich 60 mg oder einmal täglich 160 mg. Unerwünschte Wirkungen sind im Allgemeinen geringgradig, spiegeln das bekannte Nebenwirkungsprofil wider und klingen ohne spezifische Maßnahmen wieder ab. Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt. Rabeprazol-Natrium zeigt eine starke Proteinbindung und ist daher nur schwer dialysierbar. Wie in allen anderen Fällen von Überdosierungen sollten symptomatische und allgemeine Unterstützungsmaßnahmen zur Anwendung kommen.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Magen-Darm-Mittel, Arzneimittel zur Behandlung des peptischen Ulkus und der gastrooesophagalen Refluxkrankheit (GORD), Protonenpumpeninhibitoren, ATC-Code: A02BC04

Wirkmechanismus: Rabeprazol-Natrium gehört zu der Substanzklasse der

antisekretorisch wirkenden substituierten Benzimidazole, die weder anticholinerg noch wie ein H₂-Histaminantagonist wirken, sondern durch spezifische Blockade des Enzyms H⁺/K⁺-ATPase (Säure- oder Protonenpumpe) die Magensäuresekretion unterdrücken. Die Wirkung ist dosisabhängig und führt zur Hemmung der basalen und der stimulierten Säuresekretion, unabhängig vom Stimulus. Im Tierexperiment zeigte sich, dass Rabeprazol-Natrium schon kurze Zeit nach der Verabreichung nicht mehr im Plasma und der Magenschleimhaut vorliegt. Als schwache Base wird Rabeprazol unabhängig von der Dosierung rasch resorbiert und reichert sich im sauren Milieu der Parietalzelle an. Rabeprazol wird durch Protonierung in das aktive Sulfenamid umgewandelt und reagiert dann an der Protonenpumpe mit den verfügbaren Cysteinen.

Antisekretorische Aktivität: Nach oraler Gabe von 20 mg Rabeprazol-Natrium setzt die antisekretorische Wirkung innerhalb einer Stunde ein, die Maximalwirkung wird innerhalb von 2 - 4 Stunden erzielt. Die Hemmung der basalen bzw. der durch Nahrung stimulierten Säuresekretion beträgt 23 Stunden nach der ersten Dosis von Rabeprazol-Natrium 69 % bzw. 82 %, und die Hemmung hält für bis zu 48 Stunden an. Die Hemmwirkung von Rabeprazol-Natrium auf die Säuresekretion nimmt bei wiederholter einmal täglicher Gabe leicht zu, nach drei Tagen stellt sich ein steady-state der Hemmung ein. Nach Absetzen des Medikaments normalisiert sich die sekretorische Aktivität innerhalb von zwei bis drei Tagen.

Verringerte Magenazidität, die durch unterschiedliche Faktoren, einschließlich Protonenpumpeninhibitoren wie Rabeprazol, ausgelöst werden kann, erhöht die Zahl der natürlich vorkommenden Bakterien im Gastrointestinaltrakt. Die Behandlung mit Protonenpumpenhemmern kann möglicherweise das Risiko für gastrointestinale Infektionen mit Bakterien wie Salmonella, Campylobacter und Clostridium difficile erhöhen.

Wirkungen auf die Serumkonzentration von Gastrin: In klinischen Studien wurden die Patienten für einen Zeitraum von bis zu 43 Monaten mit 1 x täglich 10 oder 20 mg Rabeprazol-Natrium behandelt. Die Serumkonzentration von Gastrin stieg als Ausdruck der Hemmwirkung auf die Säuresekretion in den ersten zwei bis acht Wochen an und blieb stabil, solange die Behandlung fortgesetzt wurde. Nach Absetzen der Therapie kehrte die Gastrinkonzentration gewöhnlich innerhalb von ein bis zwei Wochen auf den Wert vor Behandlungsbeginn zurück.

In Magenbiopsien aus dem Antrum und dem Fundus von mehr als 500 Patienten, die bis zu acht Wochen lang Rabeprazol oder eine Vergleichssubstanz erhalten hatten, fanden sich keine Veränderungen der ECL-Zellhistologie, des Schweregrades der Gastritis, der Inzidenz von atrophischer Gastritis oder intestinaler Metaplasie bzw. des Verteilungsmusters der H.pylori-Infektion. Bei mehr als 250 Patienten wurden während einer 36 Monate langen Therapie keine signifikanten Änderungen der Ausgangsbefunde beobachtet.

Andere Wirkungen: Bisher wurden keine systemischen Wirkungen von Rabeprazol-Natrium auf das ZNS, das Herz-Kreislaufsystem oder das respiratorische System beobachtet. Die zweiwöchige Verabreichung von 20 mg Rabeprazol-Natrium/Tag p.o. hatte keine Auswirkungen auf die Schilddrüsenfunktion, den Kohlenhydratstoffwechsel oder die Plasmakonzentration von Parathormon, Cortisol, Östrogen, Testosteron, Prolactin, Cholecystokinin, Sekretin, Glucagon, follikelstimulierendem Hormon (FSH), luteinisierendem Hormon (LH), Renin, Aldosteron oder Somatotropin.

Studien an gesunden Probanden haben gezeigt, dass Rabeprazol-Natrium keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen mit Amoxicillin hat. Bei einer gleichzeitigen Gabe zur Eradikation bei H.pylori-Infektionen des oberen Gastrointestinaltraktes werden die Plasmakonzentrationen von Amoxicillin und Clarithromycin durch Rabeprazol nicht nachteilig beeinflusst.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption: Rabeprazol Eisai ist eine Tablettenformulierung von Rabeprazol-Natrium mit magensaftresistentem Überzug. Diese Art der Darreichungsform ist notwendig, weil Rabeprazol säurelabil ist. Die Resorption von Rabeprazol beginnt erst dann, wenn die Tablette den Magen verlassen hat. Die Resorption erfolgt rasch, die maximale Plasmakonzentration von Rabeprazol wird ca. 3,5 h nach Einnahme von 20 mg erreicht. Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Rabeprazol und die AUC sind im Dosisbereich 10 - 40 mg linear. Die absolute Bioverfügbarkeit einer oral verabreichten Dosis von 20 mg beträgt (im Vergleich zur intravenösen Verabreichung) ca. 52 %; dies ist vor allem auf präsystemische Metabolisierung zurückzuführen. Bei wiederholter Gabe nimmt die Bioverfügbarkeit offenbar nicht zu. Bei gesunden Probanden beträgt die Plasma-Halbwertszeit ungefähr eine Stunde (Bereich: 0,7 - 1,5 h), die geschätzte Gesamtclearance aus dem Körper beträgt 283 ± 98 ml/min. Es gibt keine klinisch relevante Wechselwirkung mit Nahrung. Die Resorption von Rabeprazol-Natrium wird weder durch Nahrung noch durch die Tageszeit der Einnahme beeinflusst.

Verteilung: Rabeprazol bindet zu ca. 97 % an humane Plasmaproteine.

Metabolisierung und Ausscheidung: Rabeprazol-Natrium wird wie auch andere Protonenpumpeninhibitoren (PPI) durch das Cytochrom P450 (CYP450)-System in der Leber verstoffwechselt. In-vitro-Studien mit humanen Lebermikrosomen haben gezeigt, dass Rabeprazol-Natrium durch Isoenzyme von CYP450 (CYP2C19 und CYP3A4) metabolisiert wird. In diesen Studien bewirkte Rabeprazol im Bereich der beim Menschen erwarteten Plasmakonzentrationen weder eine Induktion noch eine Hemmung von CYP3A4. Obwohl in-vitro-Untersuchungen nicht in jedem Fall Rückschlüsse auf die Abläufe in vivo zulassen, deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass keine Wechselwirkung zwischen Rabeprazol und Ciclosporin zu erwarten ist. Beim Menschen sind der Thioäther (M1) und die Carbonsäure (M6) die beiden wichtigsten Metaboliten im Plasma; das Sulfon (M2), der Desmethyl-Thioäther (M4) und das Mercaptursäurekonjugat (M5) sind Metaboliten, die nur in niedrigerer Konzentration auftreten. Lediglich der Desmethyl-Metabolit (M3) ist schwach antisekretorisch wirksam, er kommt im Plasma aber nicht vor.

Nach Gabe einer oralen Einmaldosis von 20 mg ¹⁴C-markiertem Rabeprazol-Natrium wurde im Urin keine unveränderte Substanz ausgeschieden. Die Ausscheidung der Dosis erfolgte zu ca. 90 % im Urin in Form von zwei Metaboliten, einem Mercaptursäurekonjugat (M5) und einer Carbonsäure (M6), sowie in Form von zwei unbekannten Metaboliten. Der Rest der Dosis wurde in den Fäzes wiedergefunden.

Geschlecht: Nach einer Einzeldosis von 20 mg Rabeprazol gibt es - korrigiert nach Körpermasse und Größe - bezüglich pharmakokinetischer Parameter keine signifikanten Geschlechtsunterschiede.

Eingeschränkte Nierenfunktion: Bei Patienten mit stabilem terminalem Nierenversagen, das chronisch dialysepflichtig ist (Kreatinin-Clearance <5 ml/min/1,73 m ), war die Verfügbarkeit von Rabeprazol ganz ähnlich wie bei gesunden Probanden. Die AUC und C_max waren bei diesen Patienten um ca. 35 % niedriger als bei gesunden Probanden. Die mittlere Halbwertszeit von Rabeprazol betrug bei gesunden Probanden 0,82 Stunden, bei Patienten während der Hämodialyse 0,95 Stunden und nach der Dialyse 3,6 Stunden. Die Clearance des Präparates betrug bei Patienten mit dialysepflichtiger Niereninsuffizienz etwa das Zweifache derer bei gesunden Probanden.

Eingeschränkte Leberfunktion: Bei Patienten mit chronischer leichter bis mäßiggradiger Einschränkung der Leberfunktion verdoppelte sich nach der Einnahme einer Einzeldosis von 20 mg Rabeprazol die AUC im Vergleich zu der bei gesunden Probanden, die Halbwertszeit von Rabeprazol stieg um das Zwei- bis Dreifache. Dagegen betrug die Zunahme der AUC nach siebentägiger Einnahme von täglich 20 mg nur das 1,5fache und die C_max nur das 1,2fache. Die Halbwertszeit von Rabeprazol betrug bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion 12,3 Stunden im Vergleich zu 2,1 Stunden bei gesunden Probanden. Die pharmakodynamische Wirkung (pH des Magensaftes) war in beiden Gruppen vergleichbar.

Ältere Patienten: Bei älteren Patienten war die Elimination von Rabeprazol leicht vermindert. Nach siebentägiger Gabe von 1 x täglich 20 mg Rabeprazol-Natrium betrug die AUC annähernd das Doppelte wie bei jungen gesunden Probanden, die Cmax lag um 60 % und die Halbwertszeit um ca. 30 % höher. Es fanden sich aber keine Hinweise auf eine Akkumulation von Rabeprazol.

CYP2C19 Polymorphismus: Bei CYP2C19 langsamen Metabolisierern betrugen nach siebentägiger Gabe von täglich 20 mg Rabeprazol die AUC und Halbwertszeit ca. das 1,9- und 1,6fache der entsprechenden Parameter bei schnellen Metabolisierern, während die Cmax nur um 40 % gestiegen war.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Nichtklinische Wirkungen wurden nur beobachtet, wenn Dosen verabreicht wurden, die deutlich über der maximalen Exposition des Menschen lagen, so dass aufgrund der tierexperimentellen Daten Bedenken bezüglich der Sicherheit des Menschen vernachlässigbar sind.

Untersuchungen zur Mutagenität brachten uneinheitliche Ergebnisse. Tests an Lymphomzelllinien der Maus waren positiv, dagegen waren der Micronucleustest in vivo sowie DNA-Repair-Tests in vivo und in vitro negativ. Untersuchungen zur Kanzerogenität wiesen nicht auf spezielle Risiken beim Menschen hin.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Mannitol (Ph.Eur.) schweres Magnesiumoxid

Hyprolose (5.0 - 16.0% Hydroxypropoxy-Gruppen)

Hyprolose

Magnesiumstearat

Mantel:

Ethylcellulose

schweres Magnesiumoxid

Überzug:

Hypromellosephthalat

Glycerol(mono/di)acetatmonoalkanoat(Cx-Cy)

Talkum

Titandioxid

Eisen(III)-oxid (Rabeprazol Eisai 10 mg)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (Rabeprazol Eisai 20 mg)

Carnaubawachs

Aufdruck:

Drucktinte bestehend aus

Schellack, Eisen(IIl)-oxid, Ethanol, Butan-1-ol (Rabeprazol Eisai 10 mg);

Schellack, Eisen(III)-oxid, Carnaubawachs, Glycerol(mono/di/tri)alkanoat, Ethanol, Butan-1-ol(Rabeprazol Eisai 20 mg)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Lagerung

Nicht über 25°C lagern.

Nicht im Kühlschrank lagern.

Art und Inhalt des Behältnisses

6.5

Rabeprazol Eisai 10 mg / 20 mg

Einzeldosen-Blisterstreifen (Aluminium/Aluminium)

Packungsgrößen: 28 (N2) und 98 (N3) Tabletten

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen

7. Inhaber der Zulassung

Eisai GmbH Lyoner Str. 36 60528 Frankfurt am Main Telefon: 069/66585-0 Telefax: 069/66585-25

8. Zulassungsnummern

44260.00.00 (Rabeprazol Eisai 10 mg)

44260.01.00 (Rabeprazol Eisai 20 mg)

9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

11. November 1998/06. Mai 2008

10. Stand der Information

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig