Racecadotril Boehringer Ingelheim 100 Mg Hartkapseln
FACHINFORMATION
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Racecadotril Boehringer Ingelheim, 100 mg Hartkapseln
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Kapsel enthält 100 mg Racecadotril.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:
1 Kapsel enthält 41 mg Lactose.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Hartkapsel
Elfenbeinfarbene Hartkapseln (Kapselgröße 2), die ein weißes Pulver mit schwefeligem Geruch enthalten.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Racecadotril Boehringer Ingelheim ist angezeigt zur symptomatischen Behandlung des akuten Durchfalls bei Erwachsenen über 18 Jahren, sofern eine kausale Therapie nicht möglich ist.
Sollte eine kausale Therapie möglich sein, kann Racecadotril als ergänzende Therapie gegeben werden.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Erwachsene:
Eine Hartkapsel 3-mal täglich, vorzugsweise vor den Hauptmahlzeiten. Am ersten Behandlungstag zusätzlich initial eine Hartkapsel ungeachtet der Tageszeit. Die Behandlung sollte bis zum Auftreten von 2 geformten Stühlen fortgesetzt werden. Die Behandlungsdauer sollte jedoch 3 Tage nicht überschreiten.
Eine Langzeitbehandlung mit Racecadotril wird nicht empfohlen.
Kinder und Jugendliche
Für Säuglinge, Kinder und Jugendliche stehen spezielle Formulierungen des Wirkstoffes Racecadotril zur Verfügung.
Ältere Patienten:
Eine Dosisanpassung ist bei älteren Patienten nicht notwendig.
Vorsicht ist geboten bei Patienten mit beeinträchtigter Leber- oder Nierenfunktion (siehe Abschnitt 5.2).
Art der Anwendung
Zum Einnehmen.
4.3 Gegenanzeigen
• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
• Racecadotril Boehringer Ingelheim darf nicht angewendet werden bei Durchfällen, die mit Fieber und/oder blutigem oder schleimigem (eitrigem) Stuhl einhergehen, da diese auf das Vorliegen invasiver Bakterien oder anderer schwerer Erkrankungen hinweisen. In diesen Fällen sollte ein Arzt konsultiert werden.
• Racecadotril Boehringer Ingelheim darf nicht angewendet werden bei Durchfällen, die während oder nach der Einnahme von Antibiotika auftreten (pseudomembranöse Colitis).
• Patienten, bei denen unter der Therapie mit ACE-Hemmern (z.B. Captopril, Enalapril, Lisinopril, Perindopril, Ramipril) Angioödeme aufgetreten sind.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung:
Die Anwendung von Racecadotril Boehringer Ingelheim verändert nicht die üblichen Rehydratationsmaßnahmen.
Bei einem akuten Schub einer Colitis ulcerosa sollte ein Arzt konsultiert werden.
Es gibt nur begrenzte Daten bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz. Diese Patienten sollten mit besonderer Vorsicht und nur nach ärztlicher Verordnung mit Racecadotril Boehringer Ingelheim behandelt werden (siehe Abschnitt 5.2).
Bei Patienten mit anhaltendem Erbrechen ist möglicherweise die Verfügbarkeit des Wirkstoffes reduziert.
Bei chronischem Durchfall ist ein Arzt zu konsultieren.
Warnhinweis:
Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Racecadotril Boehringer Ingelheim nicht einnehmen.
Unter Anwendung von Racecadotril Boehringer Ingelheim wurde von Hautreaktionen berichtet. In den meisten Fällen sind diese mild ausgeprägt und bedürfen keiner Behandlung. In einigen Fällen können diese jedoch schwerwiegend bis lebensbedrohlich sein (Stevens-Johnson Syndrom, toxisch-epidermale Nekrolyse, Hautabschälungen, Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms [DRESS]). Ein Zusammenhang mit Racecadotril kann nicht vollständig ausgeschlossen werden. Daher soll bei Auftreten von schweren Hautreaktionen (z. B. progredientes Exanthem oft mit Blasenbildung oder Schleimhautläsionen) die Behandlung mit Racecadotril Boehringer Ingelheim sofort beendet werden. Patienten sollten auf die Anzeichen und Symptome hingewiesen und sorgfältig im Hinblick auf Hautreaktionen überwacht werden.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
ACE-Hemmer (z.B. Captopril, Enalapril, Lisinopril, Perindopril, Ramipril) sind dafür bekannt, Angioödeme zu verursachen. Dieses Risiko könnte erhöht sein bei gleichzeitiger Anwendung von Racecadotril Boehringer Ingelheim..
Eine kombinierte Behandlung mit Racecadotril und Loperamid oder Nifuroxazid verändert die Kinetik von Racecadotril beim Menschen nicht.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft:
Es liegen keine ausreichenden Daten über die Anwendung von Racecadotril bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, Fertilität, embryo-fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3). Da jedoch keine spezifischen klinischen Studien verfügbar sind, sollte Racecadotril Boehringer Ingelheim schwangeren Frauen nicht verabreicht werden.
Stillzeit:
Aufgrund mangelnder Daten zum Übertritt von Racecadotril in die Muttermilch sollte dieses Medikament bei stillenden Frauen nicht angewendet werden.
Fertilität:
Fertilitätsstudien mit Racecadotril an Ratten zeigten keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Race Boehringer Ingelheim hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
4.8 Nebenwirkungen
Es liegen Daten aus klinischen Studien zur Behandlung von akuter Diarrhoe vor, in welchen 2.193 erwachsene Patienten mit Racecadotril und 282 Patienten mit Placebo behandelt wurden.
Die folgenden, unten aufgelisteten Nebenwirkungen sind nach Anwendung von Racecadotril öfter aufgetreten als nach Placebo oder sind nach dem Inverkehrbringen berichtet worden. Bei den Nebenwirkungshäufigkeiten werden folgende Häufigkeitskategorien zugrunde gelegt:
|
sehr häufig |
> 1/10 |
|
häufig |
> 1/100 bis < 1/10 |
|
gelegentlich |
> 1/1.000 bis < 1/100 |
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selten |
> 1/10.000 bis < 1/1.000 |
|
sehr selten |
< 1/10.000 |
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nicht bekannt |
Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar |
Erkrankungen des Nervensystems
Erkrankungen der Haut und des Unterhautfettgewebes (siehe Abschnitt 4.4)
Gelegentlich: Hautausschlag, Erythem
Häufigkeit nicht bekannt:Erythema multiforme, Zungenödem, Gesichtsödem, Lippenödem, Augenlidödem, Angioödem, Urtikaria, Erythema nodosum, papulöser Hautausschlag, Prurigo, Pruritus, toxisches Exanthem
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.
Bei Erwachsenen hatten Einmalgaben von über 2 g (entsprechend der 20-fachen Menge der therapeutischen Dosis) keine schädlichen Wirkungen.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Antidiarrhoika
ATC-Code: A07XA04
Racecadotril ist ein ,,pro-drug", das zu dem aktiven Metaboliten Thiorphan hydrolisiert wird. Dieser ist ein Inhibitor der Enkephalinase, einer Zellmembran-Peptidase, die in verschiedenen Geweben, insbesondere im Dünndarmepithel lokalisiert ist. Dieses Enzym trägt sowohl zur Hydrolyse exogener Peptide als auch zum Abbau endogener Peptide wie den Enkephalinen bei. Racecadotril schützt die Enkephaline vor enzymatischem Abbau (der bei akutem Durchfall verstärkt ist), wodurch ihre Wirkung an den enkephalinergen Synapsen im Dünndarm verlängert und damit die Hypersekretion verringert wird, ohne dass die basale Sekretion beeinflusst wird.
Racecadotril wirkt ausschließlich im Darm antisekretorisch. Es verringert die durch Choleratoxine oder Entzündung induzierte intestinale Hypersekretion von Wasser und Elektrolyten und hat keinen Effekt auf die basale Sekretion. Durch die Potenzierung der Enkephalinwirkung auf Delta-Opioidrezeptoren hat Racecadotril eine schnelle antidiarrhoische Wirkung, ohne den intestinalen Transit zu verändern.
Racecadotril bewirkt kein geblähtes Abdomen oder erhöhte Bauchdeckenspannung. Im Verlauf der klinischen Entwicklung war das Auftreten einer sekundären Obstipation unter Racecadotril vergleichbar mit Placebo. Bei oraler Anwendung ist die Aktivität von Racecadotril ausschließlich peripher, ohne Auswirkungen auf das zentrale Nervensystem.
In randomisierten doppelblinden Vergleichsstudien bei Patienten mit akutem Durchfall zeigte sich für den Sekretionshemmer Racecadotril im Vergleich zu dem Motilitätshemmer
Loperamid kein Unterschied bezüglich Wirkeintritt, Reduktion der Stuhlfrequenz und Durchfalldauer.
Eine randomisierte Crossover-Studie zeigte, dass Racecadotril 100 mg Kapseln (Race Boehringer Ingelheim) in therapeutischen Dosen (1 Kapsel) oder supratherapeutischen Dosen (4 Kapseln) bei 56 gesunden Probanden keine QT/QTc-Verlängerung induzierten (im Gegensatz zu Moxifloxacin, das als positive Kontrolle eingesetzt wurde).
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Nach oraler Gabe wird Racecadotril schnell resorbiert.
Die Bioverfügbarkeit von Racecadotril wird durch Nahrung nicht verändert, aber die Spitzenaktivität ist um ungefähr 1% Stunden verzögert.
Verteilung
Nach oraler Gabe von C14-markiertem Racecadotril bei gesunden Probanden, war die Racecadotril-Konzentration im Plasma mehr als 200-fach höher als in Blutzellen und im Plasma 3-fach höher als im gesamten Blut. Somit hat der Wirkstoff nicht in signifikantem Umfang an Blutzellen gebunden. Die Radiocarbonverteilung in anderen Körpergeweben war moderat, wie es das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen im Plasma von 66,4 kg andeutet.
90 % des aktiven Metaboliten von Racecadotril, Thiorphan (RS)-N-(1-oxo-2-(mercaptomethyl)-3-phenylpropyl)glycin, liegt an Plasmaproteine (hauptsächlich Albumin) gebunden vor.
Biotransformation
Die Halbwertszeit von Racecadotril, gemessen als Plasma-Enkephalinase-Hemmung, beträgt ca. 3 Stunden.
Racecadotril wird schnell zum aktiven Metaboliten Thiorphan (RS)-N-(1-oxo-2-(mercaptomethyl)-3-phenylpropyl)glycin hydrolisiert, der wiederum zu inaktiven Metaboliten transformiert wird, identifiziert als S-Methylthiorphan-Sulfoxid, S-Methylthiorphan, 2-Methansulfinylmethylpropionsäure und
2-Methylsulfanylmethylpropionsäure. Die Menge dieser gebildeten Metabolite übersteigt jeweils 10 % der systemischen Exposition des Ausgangsstoffes. Zusätzliche unbedeutendere Metabolite wurden im Urin und Faeces ebenfalls detektiert und quantifiziert.
Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge
Dauer und Ausmaß der Racecadotril-Wirkung sind dosisabhängig. Die Plasma-Enkephalinase wird signifikant innerhalb der ersten 30 Minuten nach Einnahme inhibiert. Die maximale Hemmung der Plasma-Enkephalinase wird nach ca. 2 Stunden erreicht und entspricht einer Inhibition von 75 % bei einer Dosis von 100 mg. Bei dieser Dosis beträgt die Dauer der Plasma-Enkephalinase-Hemmung ca. 8 Stunden.
Die wiederholte Anwendung von Racecadotril verursacht keine Akkumulation im Körper. In-vitro-Daten zeigen, dass Racecadotril/Thiorphan und die vier inaktiven Hauptmetabolite die bedeutendsten CYP-Enzym-Isoformen 3A4, 2D6, 2C9, 1A2 und 2C19 nicht in klinisch relevantem Ausmaß inhibieren.
In-vitro-Daten zeigen, dass Racecadotril/Thiorphan und die vier Haupmetabolite die CYP-Enzym-Isoformen (3A-Familie, 2A6, 2B6, 2C9/2C19, 1A-Familie, 2E1) und UGT-bindende Enzyme nicht in klinisch relevantem Ausmaß inhibieren.
Racecadotril verändert nicht die Proteinbindung von Wirkstoffen mit starker Proteinbindung, wie Tolbutamid, Warfarin, Niflumat, Digoxin oder Phenytoin.
Bei Patienten mit Leberversagen (Zirrhose Grad B der Child-Pugh-Klassifikation) zeigte das kinetische Profil des aktiven Metaboliten von Racecadotril ähnliche Tmax und T1/2 und geringere Cmax (-65 %) und AUC (-29 %) im Vergleich zu gesunden Probanden.
Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 11 - 39 ml/min) zeigte das kinetische Profil des aktiven Metaboliten von Racecadotril kleinere Cmax (-49 %) und größere AUC (+16 %) und T1/2 im Vergleich zu gesunden Probanden (Kreatinin-Clearance >70 ml/min).
In der Kinderpopulation waren die pharmakokinetischen Ergebnisse ähnlich den Ergebnissen der Erwachsenenpopulation. Cmax wurde nach 2 Stunden und 30 Minuten nach Einnahme erreicht. Nach Mehrfachdosierung alle 8 Stunden für 7 Tage kam es zu keiner Akkumulation.
Elimination
Racecadotril wird in Form aktiver und inaktiver Metabolite eliminiert, hauptsächlich renal (81,4 %) und in einem wesentlich geringeren Ausmaß über den Stuhl (etwa 8 %). Eine signifikante Ausscheidung über die Lunge findet nicht statt (weniger als 1 % der Dosis).
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Chronische 4 -Wochen Toxizitätsstudien bei Affen und Hunden, die für die Behandlung am Menschen relevant sind, zeigten keine Auswirkungen bei Dosen bis zu 1.250 mg/kg/Tag bzw. 200 mg/kg/Tag, jeweils entsprechend den Sicherheitsabständen von 625 und 62 (vs. Mensch). Racecadotril war bei Mäusen, denen es für bis zu 1 Monat gegeben wurde, nicht immuntoxisch. . Längere Exposition (1 Jahr) bei Affen zeigten bei einer Dosis von 500 mg/kg/Tag generalisierte Infektionen und reduzierte AntikörperReaktionen auf eine Impfung und keine Infektion/Immundepression bei 120 mg/kg/Tag. Ähnlich waren einige Infektions-/Immunsystems-Parameter bei den Hunden, die 200 mg/kg/Tag für 26 Wochen erhalten haben, betroffen. Die klinische Relevanz ist unbekannt (siehe Abschnitt 4.8).
Es wurden keine mutagenen oder clastogenen Wirkungen von Racecadotril in den Standard-In-vitro-und In-vivo-Tests gefunden.
Studien zur Karzinogenität wurden mit Racecadotril nicht durchgeführt, da das Medikament zur Kurzzeitbehandlung vorgesehen ist.
Reproduktions- und Entwicklungstoxizitätsstudien (Fertilität und frühe embryonale Entwicklungsstudien, pränatale und postnatale Entwicklung einschließlich maternaler Funktion, embryo-fetale Entwicklungsstudien) haben keine besonderen Auswirkungen von Racecadotril aufgezeigt..
Andere präklinische Effekte (z. B. schwere, wahrscheinliche aplastische Anämie, erhöhte Diurese, Ketonurie und Durchfall) wurden nur nach Expositionen über der als ausreichend betrachteten maximalen Exposition beobachtet. Deren klinische Relevanz ist un bekannt. Andere Studien zur pharmakologischen Sicherheit wiesen keine schädlichen Auswirkungen von Racecadotril auf das zentrale Nervensystem, das HerzKreislaufsystem und die Atemfunktion auf.
Bei Tieren verstärkte Racecadotril die Wirkung von Butylhyoscin auf die Darmpassage und auf die antikonvulsive Wirkung von Phenytoin.
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Kapselinhalt (Pulver)
Lactose
Vorverkleisterte Stärke (Mais) Magnesiumstearat, pflanzlich (Ph. Eur.) Hochdisperses Siliciumdioxid
Kapselhülle
Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172) Titandioxid (E 171)
Gelatine (bovinen Ursprungs)
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
T ransparente PVC-PVDC/Aluminium-Blisterpackung Originalpackung mit 6 und 10 Hartkapseln.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Straße 173 55216 Ingelheim am Rhein
92165.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG
29 September 2015
10. STAND DER INFORMATION
Juli 2016
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Apothekenpflichtig
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