Document: 04.05.2007   Fachinformation (deutsch) change

• 04.05.2007   Fachinformation (deutsch)
• 27.02.2007   Fachinformation (deutsch)

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ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Ralenova 2 mg/ml Lösung zur Injektion/Infusion nach Verdünnung

Wirkstoff: Mitoxantronhydrochlorid

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 ml Injektionslösung bzw. Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 2,328 mg Mitoxantronhydrochlorid, entsprechend 2 mg Mitoxantron

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1

3. DARREICHUNGSFORM

Lösung zur Injektion/Infusion nach Verdünnung

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Ralenova ist indiziert für die Behandlung von nicht-rollstuhlpflichtigen Patienten mit sekundär-progredienter oder progressiv-schubförmiger Multipler Sklerose mit einem EDSS von 3 bis einschließlich 6 mit und ohne überlagernden Schüben bei Versagen oder Unverträglichkeit einer Vortherapie mit Immunmodulatoren, die sich in einem aktiven Krankheitsstadium, definiert durch zwei Schübe oder eine EDSS-Verschlechterung um mindestens einen Punkt in 18 Monaten, befinden.

Anmerkung: “EDSS” (Kurtzke Expanded Disability Status Scale) ist eine multifaktorielle Bewertungsmethode, bei der die Beeinträchtigungen verschiedener neurologischer Funktionssysteme wie z.B. Sehen, Blase, Hirnstamm bewertet werden.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen kann eine Reduzierung der nachstehend genannten Dosis in Abhängigkeit von den Leberwerten (ab Gesamt-Bilirubin 2,0 mg%) notwendig sein. Für die Reduktion gibt es keine allgemein gültigen Erfahrungswerte (siehe Abschnitt 5.2).

Die zu verabreichende Menge Mitoxantron wird auf der Basis der Körperoberfläche errechnet.

Die Dosis beträgt 12 mg Mitoxantron/m² Körperoberfläche, verabreicht alle 3 Monate.

Die Dosisanpassung bei wiederholter Gabe sollte sich am Ausmaß und der Dauer der Knochenmarkssuppression orientieren. Innerhalb von 21 Tagen nach der Applikation sollte mehrmals und erneut vor der nächsten Applikation (bis zu 7 Tagen vorher) die zu erwartende Knochenmarkssuppression gemessen werden. In Abhängigkeit von der möglicherweise verbliebenen Knochenmarkssuppression sollte eine Dosisanpassung gemäß Tabelle 1 (21 Tage nach der Applikation) und Tabelle 2 (bis zu 7 Tagen vor der nächsten Applikation) erfolgen.

Tabelle 1:

	WHO-Grad 0	WHO-Grad 1	WHO-Grad 2	WHO-Grad 3	WHO-Grad /4
Leukozyten (109/l)	4,0	3,0 – 3,99	2,0 – 2,99	1,0 – 1,99	< 1,0
und/oder
Thrombozyten (109/l)	100	75 – 99	50 – 74	25 - 49	< 25
Folgende Dosierung	12 mg/m²			10 mg/m²	8 mg/m²

Tabellenunterschrift:

Angaben gelten für Blutbildbestimmungen in den ersten 21 Tagen nach der Infusion.

Weitere Kriterien zur Dosisadjustierung sind:

Wenn der (Haus-)Arzt in den 3 Wochen nach Applikation festgestellt hat:

Folgende Dosis 10 mg/m²

Folgende Dosis 8 mg/m²

Sollte eine Dosisanpassung aufgrund der Knochenmarkssuppression in den ersten 21 Tagen nach der Infusion notwendig werden, sollte die Therapie nach 3 Monaten mit der niedrigeren Dosis fortgeführt werden (siehe Tabelle 1), auch wenn sich das Blutbild bis dahin erholt hat.

Lag bei den Blutbildbestimmungen innerhalb der ersten 21 Tage nach Verabreichung der letzten Dosis keine Knochenmarkssuppression, wie in Tabelle 1 dargestellt, vor, wird jedoch bis zu 7 Tage vor der Applikation der nächsten Dosis eine Beeinträchtigung der Knochenmarksfunktion, wie in Tabelle 2 ausgeführt, festgestellt, ist die Dosis wie in Tabelle 2 gezeigt zu reduzieren.

Tabelle 2:

	WHO-Grad 0		WHO-Grad 1		WHO-Grad 2	WHO-Grad 3	WHO-Grad /4
Leukozyten (109/l)	4,0		3,0 – 3,99		2,0 – 2,99	1,0 – 1,99	< 1,0
und/oder
Thrombozyten (109/l)	100		75 – 99		50 – 74	25 - 49	< 25
Folgende Dosierung	12 mg/m²	9 mg/m²		6 mg/m²		Abbruch der Behandlung

Tabellenunterschrift:

Angaben gelten für Blutbildbestimmungen bis zu 7 Tagen vor der Infusion.

Bei nicht-hämatologischen Toxizitäten der Grade 2 – 3 sollte die folgende Dosis 10 mg/m² betragen, bei nicht-hämatologischen Toxizitäten des Grades 4 sollte die Behandlung abgebrochen werden.

Hinweis:

Ralenova sollte nur von in der Behandlung der Multiplen Sklerose erfahrenen Ärzten angewendet werden.

Art der Anwendung:

Ralenova muss vor Gebrauch verdünnt werden.

Ralenova muss streng intravenös gegeben werden.

Ralenova kann in eine gut laufende intravenöse Infusion von isotoner Natriumchloridlösung (50 – 100 ml) oder 5 % Glucose (50 – 100 ml) als Kurzinfusion langsam über einen Zeitraum von nicht unter 5 Minuten gegeben werden.

Das Infusionsbesteck sollte vorzugsweise in eine Hauptvene eingestochen werden.

Paravasate sind zu vermeiden. Falls es zu paravenöser Infiltration kommt, ist die Behandlung umgehend zu beenden. Über schwere lokale Reaktionen (Nekrosen) infolge von Paravasaten wurde bislang in Einzelfällen berichtet.

Dauer der Anwendung:

Erfahrungen aus einer randomisierten, doppelblinden Studie zur Verwendung von Ralenova bei der Behandlung der Multiplen Sklerose liegen bis zu einer kumulativen Gesamtdosis von 96 mg/m²Körperoberfläche (24 Monate Behandlungsdauer) vor. Außerhalb dieser Studie wurden Patienten auch länger, bis zu einer kumulativen Dosis von über 100 mg/m²behandelt.

Die Entscheidung über eine Behandlung über 2 Jahre hinaus und bis zu einer kumulativen Gesamtdosis von maximal 140 mg/m² sollte vom behandelnden Arzt, der MS-Spezialist sein oder sich mit einem MS-Spezialisten besprechen sollte, im Einzelfall unter strenger Nutzen-Risiko-Abwägung und gleichzeitiger Überwachung der Herzfunktion (vor allem EKG und LVEF, vgl. 4.4.) getroffen werden.

4.3 Gegenanzeigen

Bis zum Vorliegen weiterer Erfahrungen aus der Anwendung von Ralenova bei der Behandlung der Multiplen Sklerose sollten die Erfahrungen aus der (i.d.R. höher dosierten) Anwendung von Mitoxantron in der Onkologie beachtet werden.

Ralenova darf nicht angewendet werden bei Überempfindlichkeit gegenüber Mitoxantron, Natriumdisulfit oder einen der anderen Bestandteile.

1 ml Ralenova enthält max. 0,1 mg Natriumdisulfit entsprechend 0,06 mg Sulfit (SO₃^2-).

Ralenova darf nicht während der Schwangerschaft und Stillzeit angewendet werden (siehe Abschnitt 4.6).

Bei schweren floriden Infekten darf Ralenova nicht angewendet werden.

Bei Patienten mit Herzerkrankungen in der Vorgeschichte sollte die Behandlung mit Ralenova mit besonderer Vorsicht vorgenommen und sorgfältig überwacht werden.

Ralenova sollte nicht angewendet werden bei Patienten, die bereits eine kumulative Lebenszeitdosis von 100 mg/m² erhalten haben (siehe Abschnitt 4.4).

Ralenova darf nicht angewendet werden bei Patienten, die entweder eine LVEF von unter 50 % oder eine klinisch signifikante Reduktion der LVEF haben.

Außer bei der Therapie der akuten nicht-lymphozytären Leukämie darf Mitoxantron bei Patienten mit einem Ausgangswert der Neutrophilenzahl von unter 1500 Zellen/mm³ generell nicht angewendet werden.

Bei Patienten mit schwerer Leber- oder Niereninsuffizienz soll Ralenova mit Vorsicht eingesetzt werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Vor Beginn der Therapie mit Ralenova und im gesamten Therapieverlauf ist durch geeignete Untersuchungsmethoden (z.B. durch Echokardiogramm, ECHO oder MUGA) eine normale kardiale Funktion sicherzustellen.

Die Kardiotoxizität, die sich in ihrer schwersten Form als möglicherweise tödlich verlaufendes kongestives Herzversagen darstellt, kann entweder schon während der Therapie mit Mitoxantron oder Monate bis Jahre nach Therapieende auftreten. Mitoxantron wurde mit dem Auftreten einer Kardiotoxizität in Verbindung gebracht. Das Risiko steigt mit der kumulativen Dosis. Eine kumulative Gesamtdosis von 100 mg Mitoxantron pro m²Körperoberfläche darf auch bei Patienten ohne kardiale Risikofaktoren bis zum Vorliegen weiterer Daten bei MS-Patienten nicht überschritten werden, es sei denn, der zu erwartende Nutzen überwiegt das Risiko (siehe Abschnitt 4.2).

Eine Kardiotoxizität unter Mitoxantron kann auch ohne Vorliegen kardiologischer Risikofaktoren schon bei niedrigeren kumulativen Dosen (unter 100 mg/m²) auftreten, wobei das Vorliegen einer aktiven oder verborgenen kardiovaskulären Erkrankung, vorhergehende oder zeitgleiche Strahlentherapie des Mediastinums/perikardialen Bereichs, vorherige Therapie mit anderen Anthracyclinen oder Anthracendionen, oder zeitgleiche Anwendung von anderen kardiotoxischen Arzneimitteln das Risiko einer Kardiotoxizität erhöhen können.

Plötzlicher Tod wurde bei Patienten mit Multipler Sklerose berichtet. Der mögliche Zusammenhang mit der Anwendung von Mitoxantron ist unbekannt.

Vor Beginn der Behandlung mit Ralenova ist eine floride Infektion auszuschließen und entsprechend zu therapieren.

Im allgemeinen ist unter immunsuppressiver Therapie, wie z.B. mit Ralenova, der Impferfolg beeinträchtigt oder in Frage gestellt.

Die Impfung mit Lebendimpfstoffen kann zu schweren Reaktionen wie Vaccinia gangraenosa, generalisierten Kuhpocken oder Tod führen (siehe Abschnitt 4.5).

Die Therapie mit Ralenova sollte durch eine engmaschige Überwachung der hämatologischen und chemischen Laborwerte sowie Beobachtung des Patienten begleitet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Es liegen einzelne Berichte über das Auftreten einer akuten Leukämie nach der Therapie der Multiplen Sklerose mit Mitoxantron vor. Manche dieser Leukämien verliefen tödlich.

Mitoxantron kann, unabhängig von der Dosis, zur Myelosuppression führen.

Mitoxantron darf bei Multiple-Sklerose-Patienten mit einem Ausgangswert der Neutrophilenzahl von unter 1500 Zellen/mm³ generell nicht angewendet werden.

Aufgrund des Gehaltes an Natriumdisulfit kann es, insbesondere bei Bronchialasthmatikern, zu Überempfindlichkeitsreaktionen kommen, die sich als Erbrechen, Durchfall, keuchende Atmung, akuter Asthmaanfall, Bewusstseinsstörungen oder Schock äußern können.

Zur Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung bei pädiatrischen MS-Patienten liegen keine Daten vor.

Wenn möglich, muss die Gabe in Venen oberhalb von Gelenken oder in Extremitäten mit beeinträchtigtem venösen oder lymphatischen Abfluss vermieden werden.

Ein Leberfunktionstest wird vor jeder Anwendung von Ralenova empfohlen.

Eine Mitoxantron-Therapie wird bei Patienten mit abnormalen Leberfunktionstests nicht empfohlen, da die Mitoxantron-Clearance durch Leberfunktionsstörungen beeinträchtigt ist und es keine Laborparameter gibt, die die Clearance und Dosisadjustierung voraussagen können.

Die Sicherheit der Anwendung von Mitoxantron bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist nicht etabliert.

Ralenova darf niemals subkutan, intramuskulär oder intraarteriell verabreicht werden.

Es liegen Berichte über lokale/regionale Neuropathien, manchmal irreversibel, nach intraartieller Injektion vor.

Ralenova darf niemals intrathekal verabreicht werden.

Intrathekale Verabreichung kann zu schweren Schäden mit dauerhaften Folgen führen. Es liegen Berichte über Neuropathien und Neurotoxizität, in beiden Fällen zentral und peripher, nach der intrathekalen Injektion vor. Diese Berichte schließen Anfälle, die zum Koma und schweren neurologischen Folgen führten, und Paralyse mit Darm- und Blasenfunktionsstörungen ein.

Die Behandlung von Patienten mit Topoisomerase II-Inhibitoren (wie z.B. Mitoxantron) in Kombination mit anderen Zytostatika und/oder Bestrahlungstherapie in der Onkologie wurde mit Fällen von akuter myeloischer Leukämie (AML) oder myelodysplastischem Syndrom in Zusammenhang gebracht.

Empfängnisverhütende Maßnahmen

Mitoxantron kann erbgutschädigend wirken. Männer, die mit Ralenova behandelt werden, dürfen während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zeugen. Aufgrund tierexperimenteller Befunde sollten sich Männer vor Therapiebeginn wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität durch die Therapie mit Ralenova über eine Spermakonservierung beraten lassen.

Frauen müssen während einer Therapie mit Ralenova eine anerkannt sichere Methode zur Empfängnisverhütung anwenden.

Zu Handhabung, Entsorgung und Reinigung siehe Abschnitt 6.6.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Im Falle einer Tumorerkrankung kann die Wirkung von Mitoxantron durch andere Zytostatika bis in den akut toxischen Bereich verstärkt werden. Der Patient ist im Falle einer Tumorerkrankung unter Hinweis auf die Verwendung von Mitoxantron zur Therapie der Multiplen Sklerose an einen onkologischen Facharzt zu überweisen.

Die Behandlung von Patienten mit Topoisomerase II-Inhibitoren (wie z.B. Mitoxantron) in Kombination mit anderen Zytostatika und/oder Bestrahlungstherapie in der Onkologie wurde mit Fällen von akuter myeloischer Leukämie (AML) oder myelodysplastischem Syndrom in Zusammenhang gebracht. Einige Fälle von AML führten zum Tod.

Aufgrund der derzeit nur begrenzt vorliegenden Erfahrung bei der Anwendung von Mitoxantron zur Monotherapie der Multiplen Sklerose kann das potentielle Risiko, dass die Patienten in der Folge maligne Erkrankungen (Leukämien) entwickeln, noch nicht abgeschätzt werden.

Zu Wechselwirkungen zwischen Mitoxantron bei Anwendung bei der multiplen Sklerose und anderen, nicht-onkologischen Arzneimitteln liegen bislang kaum Erfahrungen vor.

Aufgrund des kardiotoxischen Potentials von Mitoxantron darf Ralenova nicht zusammen mit anderen kardiotoxischen Substanzen angewandt werden.

Im Rahmen einer placebo-kontrollierten Phase- III Studie traten bei 25 Frauen, die Ralenova erhielten und orale Kontrazeptiva (“Pille”) verwendeten, keine Schwangerschaften auf. Eine negative Beeinflussung der Wirkung der “Pille” erscheint nach derzeitigem Kenntnisstand unwahrscheinlich.

Die gleichzeitige oder vorherige Anwendung von Solcoseryl (einem eiweißfreien Blut-Dialysat vom Kalb) und Mitoxantron in vivoergab keinen Hinweis auf eine Verstärkung der Toxizität von Mitoxantron.

In vitrowurde gezeigt, dass Mitoxantron unterhalb von 10 mg/l keinen eigenen antimikrobiellen Effekt besitzt. Bei Kombination von Mitoxantron mit den Antibiotika Ampicillin, Trimethoprimsulfadiazin, Cephadroxil und Doxycyclin wurde in vitroweder ein synergistischer noch antagonistischer Effekt nachgewiesen. Bei Imipenem wurde bei je 1 Stamm von je 5 Stämmen von Escherichia coliund Staphylococcus aureusein synergistischer Effekt (Wirkungsverstärkung des Antibiotikums) beobachtet.

Im allgemeinen ist unter immunsuppressiver Therapie, wie z.B. mit Ralenova, der Impferfolg beeinträchtigt oder in Frage gestellt.

Die Impfung mit Lebendimpfstoffen kann zu schweren Reaktionen wie Vaccinia gangraenosa, generalisierten Kuhpocken oder Tod führen. Die Verwendung von Lebendvirus-Impfstoffen ist sorgfältig abzuwägen.

Im Tierversuch wurde bei Anwendung von Metoclopramid (Antiemetikum) und Nitrendipin (Calciumantagonist) in Kombination mit Mitoxantron zur Behandlung von Leukämien keine Verstärkung der toxischen Wirkung von Mitoxantron beobachtet.

Erfahrungen zur Beurteilung der Wechselwirkungen von Amifostin (einem zytoprotektiven Agens) und Mitoxantron liegen nicht vor.

Natriumdisulfit ist eine sehr reaktionsfähige Verbindung. Es muss deshalb damit gerechnet werden, dass mit Ralenova zusammen verabreichtes Thiamin (Vitamin B 1) abgebaut wird.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Vor jeder Anwendung von Ralenova sollte das Ergebnis eines Schwangerschaftstests vorliegen.

Im Tierversuch zeigten sich keine Hinweise auf ein teratogenes (fruchtschädigendes) Potential von Mitoxantron. Mitoxantron kann jedoch erbgutschädigend wirken und die Entwicklung eines Embryos beeinträchtigen. Ralenova darf daher nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, da im Rahmen einer MS-Therapie in der Regel keine vitale Indikation vorliegt (siehe Abschnitt 4.3).

Während der Behandlung mit Ralenova ist eine sichere Kontrazeption durchzuführen. Tritt dennoch während der Behandlung eine Schwangerschaft ein oder sollte eine vitale Indikation zur Behandlung einer schwangeren Patientin vorliegen, muss eine medizinische Beratung über das mit der Behandlung verbundene Risiko von fruchtschädigenden Wirkungen für das Kind erfolgen.

Ralenova wird mit der Muttermilch ausgeschieden, und 28 Tage nach seiner letzten Anwendung wurden signifikante Konzentrationen (18 ng/ml) berichtet. Daher ist die Behandlung mit Ralenova während der Stillzeit und auch danach kontraindiziert. Vor einer Behandlung mit Ralenova muss abgestillt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

Sehr häufig:	10 %
Häufig:	1 % - < 10 %
Gelegentlich:	0,1 % - < 1%
Selten:	0,01 % - < 0,1 %
Sehr selten:	< 0,01 % oder unbekannt

Infektionen und parasitäre Erkrankungen:

Sehr häufig: Harnwegsinfektion, Infektion der oberen Atemwege

Häufigkeit unbekannt: Infektion, Pneumonie, Sepsis, opportunistische Infektionen

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen):

Häufigkeit unbekannt: Akute myeloide therapiebedingte Leukämie, myelodysplastisches Syndrom, akute Leukämie

Die Behandlung von Patienten mit Topoisomerase II-Inhibitoren (wie z.B. Mitoxantron) in Kombination mit anderen Zytostatika und/oder Bestrahlungstherapie in der Onkologie wurde mit Fällen von akuter myeloischer Leukämie (AML) oder myelodysplastischem Syndrom in Zusammenhang gebracht. Einige Fälle von AML führten zum Tod.

Aufgrund der derzeit nur begrenzt vorliegenden Erfahrung bei der Anwendung von Mitoxantron zur Monotherapie der Multiplen Sklerose kann das potentielle Risiko, dass die Patienten in der Folge maligne Erkrankungen (Leukämien) entwickeln, noch nicht abgeschätzt werden.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Sehr häufig: Myelosuppression, Thrombozytopenie, Leukozytopenie

Häufig: Granulozytopenie, Anämie

Häufigkeit unbekannt: Knochenmarkshypoplasie, Neutropenie, Blutung (Hämorrhagie), Myeloaplasie, abnormales weißes Blutbild

Leukozytopenien wurden bei der Anwendung in der klinischen Erprobung von Ralenova in der Indikation “Multiple Sklerose” beobachtet, jedoch nicht als “schwer” eingestuft. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass es bei Patienten in schlechtem Allgemeinzustand zu einer ausgeprägten Knochenmarkshemmung kommen kann. Ein Abfall der Blutplättchen wird selten gefunden.

Zur Überwachung der Therapie werden entsprechende Blutbildkontrollen während eines Behandlungszyklus sowie vor jeder Verabreichung von Ralenova empfohlen (siehe Tab. 1 + 2, Seite [bei Drucklegung einfügen]).

Erkrankungen des Immunsystems:

Häufigkeit unbekannt: Anaphylaxie/anaphylaktische Reaktionen (einschl. anaphylaktischer Schock), Immunsuppression

Erkrankungen desNervensystems:

Häufig: Kopfschmerzen

Häufigkeit unbekannt: Angstgefühl, Verwirrung, Schläfrigkeit, Parästhesien, Anorexie

Gelegentlich wurde über das Auftreten von unspezifischen neurologischen Ausfällen berichtet. Ein Zusammenhang mit der Mitoxantron-Behandlung ist hierbei jedoch schwer zu beurteilen.

Herzerkrankungen:

Sehr häufig: Arrhythmie, abnormales Elektrokardiogramm

Häufigkeit unbekannt: kongestives Herzversagen, asymptomatische Abnahme der linksventrikulären Auswurffraktion, Kardiomyopathie, Sinusbradykardie, Myokardinfarkt, niedriger Blutdruck

Geringe bis mittelschwere kardiovaskuläre Veränderungen wurden während der klinischen Erprobung in der Indikation “Multiple Sklerose” beobachtet. Es handelt sich hierbei um vorübergehende EKG-Veränderungen und verminderte linksventrikuläre Auswurffraktion.

Eine Vorbehandlung der Patienten mit Anthracyclinen und/oder Strahlentherapie (z.B. im Rahmen einer Krebstherapie) erhöht das Risiko kardialer Veränderungen.

Erkrankungen der Atemwege:

Häufigkeit unbekannt: Atemnot

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Sehr häufig: Übelkeit, Durchfall, Verstopfung, Stomatitis

Häufigkeit unbekannt: Erbrechen, gastrointestinale Blutungen, Mukositis, Pankreatitis

Ralenova kann zu vorübergehender Übelkeit mit Erbrechen von leichter oder mittlerer - selten schwerer - Ausprägung führen. Auch wurde über Durchfall, Leibschmerzen und Verstopfung sowie Zahnschmerzen berichtet.

Leber- und Gallenerkrankungen:

Häufig: erhöhte Spiegel der Leberenzyme (AST, ALT, γ‑GT)

Häufigkeit unbekannt: Hepatotoxizität

Vorübergehender Anstieg der Leberenzym-Werte und des Gesamt-Bilirubins wurde vereinzelt beobachtet.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Sehr häufig: Alopezie

Häufigkeit unbekannt: Gewebsnekrose, Rötung, bläuliche Verfärbung der Haut und Skleren, Veränderungen des Nagelbettes, Paravasate

Gering- bis mittelgradiger Haarausfall, der nach Absetzen der Therapie meistens reversibel ist, wurde nach Verabreichung von Ralenova in der klinischen Erprobung in der Indikation “Multiple Sklerose” beobachtet und ist selten schwer.

In Einzelfällen wurde eine reversible Blauverfärbung der Venen, des perivenösen Gewebes, der Nägel (und deren Ablösung) beobachtet.

Über eine Phlebitis sowie schwere lokale Reaktionen (Nekrosen) infolge von Paravasaten wurde bislang in Einzelfällen berichtet (siehe Abschnitt 4.9 c).

Erkrankungen der Nieren und Harnwege:

Sehr häufig: erhöhte Blutharnstoff-Spiegel

Häufig: erhöhte Serumkreatininspiegel

Häufigkeit unbekannt: Nierentoxizität, blau-grüne Verfärbung des Urins

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse:

Sehr häufig: Menstruationsstörungen (Dys- und Amenorrhöe)

Die Amenorrhöe kann länger andauern und in eine vorzeitige Menopause übergehen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Sehr häufig: abdominale Schmerzen

Sehr selten: Gewichtsveränderungen

Häufigkeit unbekannt: Fatigue, Schwäche, Ödeme, Fieber

Plötzlicher Tod wurde bei Patienten mit Multipler Sklerose berichtet. Der mögliche Zusammenhang mit der Anwendung von Mitoxantron ist unbekannt.

Natriumdisulfit kann sehr selten, insbesondere bei Bronchialasthmatikern, Überempfindlichkeitsreaktionen hervorrufen (siehe Abschnitt 4.4).

4.9 Überdosierung

Bis zum Vorliegen weiterer Erfahrungen aus der Anwendung von Ralenova bei der Behandlung der Multiplen Sklerose sollten die Erfahrungen aus der (i.d.R. höher dosierten) Anwendung von Mitoxantron in der Onkologie beachtet werden.

a) Symptome der Intoxikation

Bei Überdosierung kommt es zu einer Verstärkung der beobachteten unerwünschten Wirkungen. Die Hauptnebenwirkung ist eine Myelosuppression mit einem Abfall der Zellzahlen des peripheren Blutbildes; der tiefste Wert wird in der Regel 10-12 Tage nach Applikation beobachtet.

Bei den bisher beschriebenen Fällen von akuter Überdosierung bestand die Hauptkomplikation in einer ausgeprägten Myelosuppression mit einer langdauernden Aplasie (ca. 3 Wochen).

Über akute kardiale Symptome wurde bei Überdosierung in Einzelfällen berichtet.

b) Therapie von Intoxikationen

Ein spezifisches Antidot steht nicht zur Verfügung. Ralenova kann aufgrund der raschen Elimination aus dem Plasma und der hohen Gewebeaffinität nicht durch Dialyse entfernt werden.

An Maßnahmen zur Behandlung einer Überdosierung können daher nur supportive Maßnahmen (hämatologische Unterstützung, antimikrobielle Therapie während länger anhaltender Myelosuppression) empfohlen werden.

c) Paravasate

Mitoxantron gilt als “reizend”/”geringe lokale Toxizität”.

Im Fall eines Paravasates besteht das Risiko einer lokalen Entzündung oder Nekrose. Außerdem können, besonders bei empfindlichen Patienten, Schmerzen auftreten.

Die extravenöse Gabe von Ralenova ist als iatrogene Schädigung immer wie ein akuter Notfall zu behandeln, um die akute und chronische Schädigung für den Patienten zu vermeiden.

Alle Paravasate, Vorgehensweisen und Maßnahmen müssen genauestens dokumentiert werden.

Maßnahmen beim Auftreten eines Paravasates:

Die Infusion bzw. Injektion ist sofort zu unterbrechen.

Die Kanüle bzw. Injektionsnadel muss dabei in situverbleiben.

5 ml-Spritze auf den Zugang aufsetzten und nach Möglichkeit Paravasat aspirieren, danach Nadel entfernen. Bei Hautblasen oder großem Paravasat transkutan abpunktieren.

Danach DMSO 99 % alle 3 - 4 Stunden für mindestens 3 Tage (bis zu 14 Tagen) mit Watteträger auf gesamtes Paravasatgebiet auftragen und trocknen lassen.

Zusätzlich ggf. Extremität in den ersten 24 – 48 Stunden hochlagern, bei Bedarf lokale Eiskühlung (schmerzlindernd).

Bei progredienter Gewebsnekrose/Ulzeration sollte der Patient frühzeitig beim Chirurgen vorgestellt werden. Ggf. Debridement/Nekrosenentfernung/plastische Deckung.

Der Patient sollte über mindestens 6 Wochen beobachtet werden (nekrotisierende Veränderungen treten z.T. erst nach Wochen oder Monaten auf).

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunmodulator (Immunsuppressivum)

ATC‑Code: L01DB07

Ralenova (Mitoxantronhydrochlorid) ist ein synthetisches Anthracendion.

Mitoxantron ist ein wirksamer Inhibitor der DNA- und RNA-Synthese und verursacht Zellkern-Aberrationen und ein chromosomales "Scattering". Mitoxantron interkaliert in die DNA und führt durch Bindung an den Topoisomerase II-DNA-Komplex zu DNA Einzel- und Doppelstrangbrüchen. Diese Wirkungen können den Zelltod oder eine Blockierung des Zellzyklus in der G₂-Phase mit einer Zunahme an zellulärer RNA und Polyploidie zur Folge haben.

Der Wirkungsmechanismus von Mitoxantron bei Multipler Sklerose ist noch nicht völlig geklärt. Mitoxantron ist ein starkes, unselektives Immunsuppressivum. Es führt zu einer Verminderung der Sekretion von entzündungsspezifischen Cytokinen durch CD4-Zellen, einer Verringerung der Antikörperproduktion durch B-Zellen und zu einer Abnahme der Myelin-Zerstörung durch Makrophagen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Pharmakokinetische Untersuchungen haben ergeben, dass Mitoxantron nach intravenöser Gabe rasch aus dem Plasma eliminiert wird und bei extensiver Gewebeverteilung ein entsprechend großes Verteilungsvolumen (Verteilungsvolumen im “Steady State” [V_ss] 3792 ± 1156 l) besitzt.

5 - 22 Stunden nach einer Injektion von Mitoxantron liegen die Konzentrationen im Gewebe höher als im Plasma.

Liquorgängigkeit:

Verhältnis: Serum-Liquor

In Tiermodellen kam es nur zu einem minimalen Übertritt von Mitoxantron über die Blut-Hirn-Schranke.

Plazentagängigkeit und Übergang in die Muttermilch:

Über die Plazentagängigkeit beim Menschen liegen derzeit noch keine Daten vor. Mitoxantron geht in die Muttermilch über.

Eiweißbindung:

ca. 90 %

Biologische Halbwertszeit:

Bei den meisten Patienten kann die Elimination aus dem Plasma mit einem 3-Kompartimentmodell mit einer langen terminalen Halbwertzeit (T1/2 y) von ca. 215 Stunden (ca. 9 Tage) beschrieben werden.

Die Ausscheidung von Mitoxantron erfolgt sowohl beim Tier als auch beim Menschen sehr langsam über die Nieren und über den hepatobiliären Weg. Beim Menschen werden nach Applikation einer Einmaldosis von 12 mg/m²ca. 10,1 % der Dosis über den Urin innerhalb von 120 Stunden ausgeschieden; der Hauptanteil davon während der ersten 24 Stunden. 6,5 % wurden als unverändertes Mitoxantron, 3,6 % als Metaboliten identifiziert. Die renale Clearance beträgt nur 5 % der totalen Körper-Plasma-Clearance.

Elimination bei eingeschränkter Nierenfunktion:

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen fand sich kein signifikanter Unterschied hinsichtlich der renalen Clearance der Substanz. Eine Dosisanpassung bei Patienten mit leichten bis mittleren Nierenfunktionsstörungen ist nicht erforderlich.

Elimination bei eingeschränkter Leberfunktion:

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen (Lebermetastasen bzw. Lebertumor) liegen nur sehr wenige pharmakokinetische Untersuchungen vor. Es zeigt sich ein Trend zu einer Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit.

Bei geringen bis mäßiggradigen Leberfunktionsstörungen scheint eine Dosisanpassung nicht erforderlich.

Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Gesamt-Bilirubin höher als 3,4 mg/dl) haben im Vergleich zu Gesunden bei gleicher Dosis eine 3-fache AUC. Derzeit gibt es jedoch keine Labordaten, die eine Empfehlung zum Umfang der Dosisreduktion ermöglichen. Dosismodifikationen oder Verlängerung des Dosierungsintervalls müssten sich daher nach der klinischen bzw. hämatologischen Verträglichkeit richten.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität

Die akute Toxizität wurde bei Mäusen, Ratten, Hunden und Affen untersucht. Die folgenden Angaben beziehen sich auf Mitoxantron als freie Base (siehe Tabelle).

Akute Toxizität von Mitoxantron (LD₅₀)

LD ₅₀(Berechnet nach Lichtfield und Wilcoxon)

Spezies	Applikationsart	männl.	weibl.
		(mg/kg KG)	(mg/kg KG)
Maus	i. v.	11,3	9,7
	i. p.	16,5	19,7
Ratte	i. v.	4,8	5,2
	i. p.	8,0	11,7
	p. o.	682	721

KG = Köpergewicht

Die niedrigste letale i.v.Einzeldosis bei Hunden betrug 0,5 mg Mitoxantron pro kg/KG.

Die niedrigste letale i.v.Einzeldosis bei Affen betrug 1 mg Mitoxantron pro kg/KG.

Sämtliche untersuchten Tierspezies vertrugen geringere Dosen als der Mensch.

Subchronische und chronische Toxizität

Subchronische und chronische Toxizitätsstudien wurden an Ratten, Hunden und Affen durchgeführt:

Subchronische Toxizitätsstudien:

Intermittierende Dosierungsschemata minimieren toxische Effekte und erlauben deren rasche Erholung. Dies betrifft vorwiegend die Myelosuppression, die die Hauptnebenwirkung darstellt. Bei Ratten waren auch Veränderungen der Niere festzustellen. Es waren keine Kardiotoxizität oder Kardiomyopathie, wie sie für Anthracycline charakteristisch sind, festzustellen.

Chronische Toxizitätsstudien:

Der hervorstechende Befund war eine reversible Suppression der Hämatopoese; im allgemeinen waren myeloide Elemente stärker betroffen als erythroide Elemente.

Mitoxantron führte in chronischen Toxizitätsstudien zu Veränderungen in der Feinstruktur der Myocyten, jedoch war keine für Anthracycline typische Kardiotoxizität oder Kardiomyopathie nachweisbar. An äußerlichen Hauptsymptomen war festzustellen:

Bei Ratten:

gefärbter Tränenfluss, verminderte Futteraufnahme, verminderte Körpergewichtszunahme.

Bei Hunden:

Speichelfluss, Erbrechen, weiche Stühle, Diarrhoe, Hodenatrophie.

Fertilität

Bei Ratten wurden Fertilität der F₀, F₁und F₂-Generation sowie Überlebensrate, Entwicklung und Verhalten der F₁- und F₂-Generation, durch die Gabe von Mitoxantron an die F₀-Generation, bei kumulativen Dosierungen, die, berechnet auf einer mg/m²Basis, allerdings unter der für die Humantherapie empfohlenen Dosierungen lagen, nicht beeinflusst.

Teratogenität

Im Tierversuch an Ratte und Kaninchen zeigten sich keine Hinweise auf ein teratogenes Potential von Mitoxantron (siehe Abschnitt 4.6), wobei die Dosen deutlich unter den für den Menschen empfohlenen lagen.

Die Behandlung trächtiger Ratten mit Dosen von 0,05 mg/kg/d (0,03 % der empfohlenen Dosis beim Menschen bezogen auf mg/m²) oder höher während der fetalen Organogenese war mit einer Verzögerung des fetalen Wachstums verbunden. Bei trächtigen Kaninchen kam es bei Dosen von 0,01 mg/kg/d (0,01 % der empfohlenen Dosis beim Menschen bezogen auf mg/m²) oder höher zu einem erhöhten Auftreten von vorzeitigen Würfen.

Mutagenität und Kanzerogenität

In mehreren in vitround in vivoTestsystemen wurde ein mutagenes Potential festgestellt.

Die intravenöse Verabreichung von Mitoxantron, einmal alle 21 Tage für 25 Monate, führte bei Ratten, bei einer Dosis von 0,1 mg/kg (ca. 1/5 der empfohlenen Humandosis auf einer mg/m²Basis), zu einer erhöhten Inzidenz von Tumoren des äußeren Gehörgangs und bei männlichen Mäusen, bei einer Dosierung von 0,1 bzw. 0,2 mg/kg (ca. 1/10 bzw. 1/5 der empfohlenen Humandosis auf einer mg/m²Basis) zu einer erhöhten Inzidenz von hepatozellulären Adenomen bzw. Karzinomen. Hinsichtlich eines möglichen kanzerogenen Potentials bei Anwendung am Menschen siehe Abschnitt 4.8.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumdisulfit (max. 0,1 mg/ml), Natriumchlorid, Natriumsulfat, Natriumacetat, Essigsäure (99 %) und Wasser für Injektionszwecke.

6.2 Inkompatibilitäten

Ralenova soll nicht mit anderen Medikamenten in der gleichen Infusion gemischt werden.

Heparin darf Ralenova-Lösungen nicht zugesetzt werden, da es hierbei zu Ausfällungen kommen kann.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

Für die gebrauchsfertigen Injektions- und Infusionslösungen wurde die chemische und physikalische Stabilität für 72 Stunden bei 23 °C nachgewiesen.

Andere Zeiten und Bedingungen bei Gebrauch unterliegen der Verantwortung des Anwenders.

Vom mikrobiologischen Punkt aus betrachtet kann Ralenova nach Anbruch 7 Tage bei Raumtemperatur aufbewahrt werden. Andere Lagerzeiten und Lagerbedingungen unterliegen der Verantwortung des Anwenders.

6.4 Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (nicht über 25 °C) lagern. Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren(unter 8 °C).

Lagerungsbedingungen des verdünnten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Durchstechflasche aus Klarglas (Typ I) mit einem Butylgummistopfen und einer Aluminumbördelkappe mit einem farbigen “flip-off”-Deckel aus Plastik.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

• 3 Durchstechflaschen mit je 20 mg Mitoxantron in 10 ml Injektionslösung bzw. Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung /N1/

• Klinikpackung mit 10 x 1 Durchstechflasche mit je 20 mg Mitoxantron in 10 ml Injektionslösung bzw. Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

• Durchstechflasche mit 25 mg Mitoxantron in 12,5 ml Injektionslösung bzw. Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung /N1/

• 3 Durchstechflaschen mit je 25 mg Mitoxantron in 12,5 ml Injektionslösung bzw. Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung /N1/

• Klinikpackung mit 10 x 1 Durchstechflasche mit je 25 mg Mitoxantron in 12,5 ml Injektionslösung bzw. Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

• Durchstechflasche mit 30 mg Mitoxantron in 15 ml Injektionslösung bzw. Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung /N1/

• 3 Durchstechflaschen mit je 30 mg Mitoxantron in 15 ml Injektionslösung bzw. Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung /N1/

• Klinikpackung mit 10 x 1 Durchstechflasche mit je 30 mg Mitoxantron in 15 ml Injektionslösung bzw. Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Personen, die mit Zytostatika umgehen oder in Bereichen arbeiten, in denen diese verwendet werden, können durch Luft oder Kontakt mit kontaminierten Objekten Zytostatika ausgesetzt werden. Mögliche Gesundheitsrisiken können durch das Befolgen von Arbeitsanweisungen der jeweiligen Einrichtung, veröffentlichten Richtlinien oder lokalen Vorschriften Herstellung, Transport und Entsorgung gefährlicher Güter verringert werden. Es besteht kein allgemeines Einverständnis darüber, dass alle Prozeduren, die in den Richtlinien empfohlen werden, notwendig oder angemessen sind.

Beim Umgang mit Ralenova ist das Tragen von Handschuhen empfehlenswert. Haut und Schleimhaut-Kontakte mit Ralenova sind zu vermeiden. Im Falle einer Kontamination die betroffenen Stellen sofort mit reichlich warmem (nichtheißem) Wasser abspülen. Bei Augenkontakt sollte eine entsprechende Spülung fachmännisch erfolgen, ggf. sollten weitere augenärztliche Kontrollen durchgeführt werden.

Reste des Arzneimittels sowie sämtliche Materialien, die bei der Applikation verwendet wurden, müssen entsprechend krankenhausüblicher Standardverfahren für zytotoxische Stoffe unter Beachtung der gesetzlichen Vorschriften für die Entsorgung überwachungsbedürftiger Abfälle vernichtet werden.

Gegenstände, die mit Ralenova Lösung Kontakt hatten, können mit einer Lösung aus 5,5 Gewichtsteilen Calciumhypochlorit in 13 Teilen Wasser gereinigt werden. Hierbei sollten Handschuhe und Schutzbrille getragen werden.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Wyeth Pharma GmbH

Wienburgstr. 207

48159 Münster

Telefon: (02 51) 204 0

www.wyeth.de

Bei Anfragen: Tel. 01802 – 78 39 93 (6 ct/Anruf)

8. ZULASSUNGSNUMMER

48571.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Zulassung: 07.11.2002

10. STAND DER INFORMATION

Mai 2007

Verschreibungspflichtig