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Fachinformation

Ralnea® 2 mg/- 4 mg/- 8 mg Retardtab letten

1.    BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Ralnea® 2 mg Retardtabletten Ralnea® 4 mg Retardtabletten Ralnea® 8 mg Retardtabletten

2.    QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Ralnea 2 mg Retardtabletten

Jede Retardtablette enthält 2 mg Ropinirol

(als Hydrochlorid).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Jede Retardtablette enthält 156,48 mg Lactose.

Ralnea 4 mg Retardtabletten

Jede Retardtablette enthält 4 mg Ropinirol

(als Hydrochlorid).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Jede Retardtablette enthält 154,32 mg Lactose.

Ralnea 8 mg Retardtabletten

Jede Retardtablette enthält 8 mg Ropinirol

(als Hydrochlorid).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Jede Retardtablette enthält 149,99 mg Lactose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    DARREICHUNGSFORM

Retardtablette

Ralnea 2 mg Retardtabletten Rosafarbene, bikonvexe, ovale Tabletten (Länge: ca. 15,1 mm, Breite: ca. 8,1 mm, Höhe: ca. 6 mm).

Ralnea 4 mg Retardtabletten Leicht bräunliche, bikonvexe, ovale Tabletten (Länge: ca. 15,1 mm, Breite: ca. 8,1 mm, Höhe: ca. 6 mm).

Ralnea 8 mg Retardtabletten Rot-braune, bikonvexe, ovale Tabletten (Länge: ca. 15,1 mm, Breite: ca. 8,1 mm, Höhe: ca. 6 mm).

4.    KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Zur Behandlung des Morbus Parkinson unter folgenden Gegebenheiten:

- Initialbehandlung als Monotherapie, um den Einsatz von Levodopa hinauszuzögern.

- In Kombination mit Levodopa während des Verlaufs der Erkrankung, wenn die Wirksamkeit von Levodopa nachlässt oder unregelmäßig wird und Schwankungen in der therapeutischen Wirkung auftreten („end of dose“- oder „on/off“-Fluktuationen).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung Dosierung

Erwachsene

Eine individuelle Einstellung der Dosis unter Berücksichtigung von Wirksamkeit und Verträglichkeit wird empfohlen.

Dosistitration zu Therapiebeginn Die Initialdosis von Ropinirol-Retardtabletten ist in der ersten Woche 2 mg einmal täglich; diese sollte ab der zweiten Behandlungswoche auf 4 mg einmal täglich erhöht werden. Ein Ansprechen auf die Behandlung kann möglicherweise bei einer Dosierung von 4 mg Ropinirol-Retardtabletten einmal täglich gesehen werden.

Patienten, die die Behandlung mit Ropini-rol-Retardtabletten 2 mg täglich beginnen und die darunter Nebenwirkungen zeigen, die nicht zumutbar sind, können möglicherweise von einer Umstellung auf eine niedrigere, auf drei gleiche Dosen verteilte Tagesdosis von Ropinirol-Filmtabletten (mit sofortiger Wirkstofffreisetzung) profitieren.

Therapieschema

Die Patienten sollten auf der niedrigsten Erhaltungs-Dosis von Ropinirol-Retardtabletten, bei der eine ausreichende Kontrolle der Symptome erzielt wird, eingestellt werden.

Wenn keine ausreichende Kontrolle der Symptome bei einer Dosis von 4 mg Ropi-nirol-Retardtabletten einmal täglich erzielt oder aufrechterhalten werden kann, so kann in wöchentlichen oder längeren Zeitintervallen die Tagesdosis um 2 mg bis zu einer Dosis von 8 mg Ropinirol-Retardtabletten einmal täglich erhöht werden.

Wenn bei einer Dosis von 8 mg Ropinirol-Retardtabletten einmal täglich immer noch keine ausreichende Kontrolle der Symptome erzielt oder aufrechterhalten werden kann, so kann in zweiwöchentlichen oder längeren Zeitintervallen die Tagesdosis um 2 mg bis 4 mg erhöht werden. Die maximale Tagesdosis von Ropinirol-Retardtabletten ist 24 mg.

Es wird empfohlen, den Patienten die nied-rigstmögliche Anzahl von Ropinirol-Retardtabletten, die notwendig ist, um die erforderliche Dosis zu erzielen, zu verschreiben, indem die jeweils höchste verfügbare Stärke von Ropinirol-Retardtabletten genutzt wird.

Wenn die Behandlung für einen Tag oder länger unterbrochen wird, sollte die Wiederaufnahme der Behandlung durch eine schrittweise Aufdosierung wie zu Therapiebeginn (siehe oben) in Betracht gezogen werden.

Wenn Ralnea Retardtabletten als Adjuvans zur Levodopa-Therapie verabreicht werden, kann es möglich sein, die gleichzeitig verabreichte Levodopa-Dosis entsprechend des symptomatischen Ansprechens schrittweise zu reduzieren. In klinischen Studien wurde die Levodopa-Dosis bei Patienten, die gleichzeitig mit Ropinirol-Retardtabletten behandelt wurden, um etwa 30 % schrittweise reduziert. Bei Patienten mit fortgeschrittenem Morbus Parkinson können während der Aufdosierung mit Ralnea Re-tardtabletten bei einer Kombinationsbehandlung mit Levodopa Dyskinesien auftreten. In klinischen Studien wurde gezeigt, dass eine Reduktion der Levodopa-Dosis die Dyskinesien bessern kann (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Umstellung von einem anderen Dopamin-Agonisten auf Ropinirol sind die Absetzrichtlinien des Zulassungsinhabers zu beachten, bevor die Ropinirol-Therapie begonnen wird.

Ebenso wie andere Dopamin-Agonisten sollte auch Ropinirol schrittweise abgesetzt werden, indem die Tagesdosis über einen Zeitraum von einer Woche verringert wird.

Umstellung von Ropinirol-Filmtabletten (mit sofortiger Wirkstofffreisetzung) auf Ralnea Retardtabletten Patienten können über Nacht von Ropini-rol-Filmtabletten (mit sofortiger Wirkstofffreisetzung) auf Ralneal Retardtablet-ten umgestellt werden. Die Dosis von Ral-nea Retardtabletten sollte auf der GesamtTagesdosis von Ropinirol-Filmtabletten (mit sofortiger Wirkstofffreisetzung) beruhen, die der Patient eingenommen hat. Die unten stehende Tabelle zeigt die empfohlene Dosis von Ralnea Retardtabletten für Patienten, die von Ropinirol-Filmtabletten (mit sofortiger Wirkstofffreisetzung) umgestellt werden:

Ralnea® 2 mg/- 4 mg/- 8 mg Retardtabletten

Umstellung von Ropinirol-Filmtabletten (mit sofortiger Wirkstoffreisetzung) auf Ralnea Retardtabletten

Ropinirol-Filmtabletten (mit sofortiger Wirkstofffreisetzung) Gesamt-Tagesdosis (mg)	Ralnea Retardtabletten Gesamt-Tagesdosis (mg)
0,75-2,25	2
3-4,5	4
6	6
7,5-9	8
12	12
15-18	16
21	20
24	24

Nach Umstellung auf Ralnea Retardtabletten kann die Dosis abhängig vom Ansprechen auf die Behandlung angepasst werden (siehe oben unter „Therapiebeginn“ und „Therapieschema“).

Ältere Patienten

Die Ropinirol-Clearance ist bei Patienten im Alter von 65 Jahren oder darüber um etwa 15% vermindert. Obwohl keine Dosisanpassung notwendig ist, sollte die Ro-pinirol-Dosis individuell unter sorgfältiger Berücksichtigung der Verträglichkeit an das optimale klinische Ansprechen angepasst werden. Für Patienten über 75 Jahre kann eine langsamere Aufdosierung während des Therapiebeginns in Betracht gezogen werden.

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 50 ml/min) wurde keine Veränderung der Ropinirol-Clearance beobachtet, so dass eine Dosisanpassung in dieser Patientengruppe nicht erforderlich erscheint.

Eine Studie zum Einsatz von Ropinirol bei Patienten mit chronischem Nierenversagen (Hämodialyse-Patienten) zeigte, dass bei diesen Patienten folgende Dosisanpassung erforderlich ist: Die empfohlene Initialdosis von Ralnea Retardtabletten ist 2 mg einmal täglich. Weitere Dosissteigerungen sollten nach Wirksamkeit und Verträglichkeit erfolgen. Die empfohlene Maximaldosis bei Patienten mit regelmäßiger Hämodialyse ist 18 mg am Tag. Zusätzliche Dosen nach der Hämodialyse sind nicht notwendig (siehe Abschnitt 5.2)

Der Einsatz von Ropinirol bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (CK kleiner als 30 ml/min) ohne regelmäßige Hämodialyse ist nicht untersucht worden.

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung von Ralnea Retardtablet-

ten bei Kindern und Jugendlichen unter 18

Jahren wird wegen fehlender Daten zur

Unbedenklichkeit und Wirksamkeit nicht

empfohlen.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Ralnea Retardtabletten sollten einmal täglich, jeweils zum gleichen Zeitpunkt, eingenommen werden. Die Retardtabletten können entweder mit einer Mahlzeit oder unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Ralnea Retardtabletten müssen im Ganzen eingenommen werden und dürfen nicht zerkaut, zerkleinert oder zerteilt werden, da der Filmüberzug die verzögerte Freisetzung sicherstellen soll.

4.3    Gegenanzeigen

-    Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

-    Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) ohne regelmäßige Hämodialyse.

-    Leberinsuffizienz.

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Ropinirol wurde mit übermäßiger Schläfrigkeit (Somnolenz) und plötzlichem Einschlafen in Verbindung gebracht, vor allem bei Patienten mit Morbus Parkinson. Gelegentlich wurde über plötzliches Einschlafen während Alltagsaktivitäten berichtet. In einigen Fällen traten solche Episoden ohne vorherige Warnzeichen oder unbewusst auf. Die Patienten müssen hierüber informiert und darauf hingewiesen werden, vorsichtig zu sein, wenn sie während der Behandlung mit Ropinirol ein Kraftfahrzeug führen oder eine Maschine bedienen. Patienten, bei denen übermäßige Schläfrigkeit (Somnolenz) und/oder plötzliches Einschlafen aufgetreten ist, dürfen kein Kraftfahrzeug führen oder Maschinen bedienen. Eine Dosisreduktion oder ein Absetzen des Arzneimittels sollte erwogen werden.

Patienten mit schweren psychiatrischen oder psychotischen Störungen oder mit einer

Vorgeschichte solcher Störungen sollten nur nach sorgfältiger Abwägung des Nut-zen-Risiko-Verhältnisses mit DopaminAgonisten behandelt werden.

Impulskontrollstörungen Die Patienten sollten regelmäßig hinsichtlich der Entwicklung von Impulskontroll-störungen überwacht werden. Patienten und Betreuer sollten darauf aufmerksam gemacht werden, dass bei Patienten, die mit Dopaminagonisten, einschließlich Ralnea, behandelt werden, Verhaltensauffälligkeiten im Sinne von Impulskontrollstörungen auftreten können, einschließlich pathologischer Spielsucht, Libidosteigerung, Hypersexualität, zwanghaftes Geldausgeben oder Einkaufen, Essattacken und Esszwang. Wenn sich solche Symptome entwickeln, sollte eine Dosisreduktion bzw. eine ausschleichende Behandlung in Erwägung gezogen werden.

Malignes neuroleptisches Syndrom Symptome, die auf ein malignes neuroleptisches Syndrom hinweisen, wurden bei abruptem Absetzen einer dopaminergen Therapie berichtet. Daher wird eine ausschleichende Behandlung empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Ralnea Retardtabletten sind für eine 24 Stunden-Freisetzung des Wirkstoffes entwickelt worden. Bei schneller Gastrointestinalpassage kann das Risiko einer unvollständigen Freisetzung des Wirkstoffes und von Medikamentenrückständen im Stuhl auftreten.

Bei Patienten mit schwerer kardiovaskulärer Erkrankung (insbesondere Koronarinsuffizienz) wird vor allem bei Beginn der Behandlung aufgrund der Gefahr einer Hypotonie eine Überwachung des Blutdrucks empfohlen.

Ralnea enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz,

Ralnea® 2 mg/- 4 mg/- 8 mg Retardtabletten

Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten diese Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es gibt keine pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Ropinirol und Levodopa oder Domperidon, die eine Dosisanpassung bei diesen Arzneimitteln erfordern würde.

Neuroleptika und andere zentral wirksame Dopamin-Antagonisten wie Sulpirid oder Metoclopramid können die Wirksamkeit von Ropinirol herabsetzen; daher sollte die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel vermieden werden.

Erhöhte Ropinirol-Spiegel im Plasma wurden bei Patienten unter Behandlung mit hochdosierten Östrogenen beobachtet. Bei Patienten, die bereits unter Hormonsubstitutionstherapie stehen, kann mit der Ropini-rol-Behandlung in der üblichen Weise begonnen werden. Wenn jedoch eine Hormonsubstitutionstherapie während der Behandlung mit Ropinirol abgesetzt oder begonnen wird, kann, abhängig vom Ansprechen auf die Behandlung, eine Dosisanpassung von Ropinirol erforderlich sein.

Ropinirol wird in erster Linie durch das Cytochrom P450-Isoenzym CYP1A2 metabo-lisiert. Eine Pharmakokinetik-Studie (mit einer Dosierung von dreimal täglich 2 mg Ropinirol-Filmtabletten [mit sofortiger Wirkstofffreisetzung]) bei Patienten mit Morbus Parkinson zeigte, dass Ciprofloxacin die Cmax- und AUC-Werte von Ropini-rol um 60 % bzw. 84 % erhöhte. Daraus ergibt sich ein potenzielles Risiko für Nebenwirkungen. Daher muss gegebenenfalls bei Patienten, die bereits Ropinirol erhalten, deren Ropinirol-Dosis angepasst werden, wenn sie zusätzlich Arzneimittel erhalten, die CYP1A2 hemmen, z. B. Ciprofloxacin,

Enoxacin oder Fluvoxamin. Dies gilt auch, wenn diese Arzneimittel wieder abgesetzt werden.

Eine Pharmakokinetik-Studie bei Patienten mit Morbus Parkinson zu Interaktionen zwischen Ropinirol (in einer Dosierung von dreimal täglich 2 mg Ropinirol-Filmtabletten [mit sofortiger Wirkstofffreisetzung]) und Theophyllin, einem Substrat von CYP1A2, zeigte weder eine Änderung der Pharmakokinetik von Ropinirol noch der von Theophyllin.

Es ist bekannt, dass Rauchen den CYP1A2-Metabolismus induziert. Daher kann bei Patienten, die während der Behandlung mit Ropinirol mit dem Rauchen anfangen oder aufhören, eine Dosisanpassung erforderlich sein.

Bei Patienten, die die Kombination von Vitamin K Antagonisten und Ropinirol erhalten, sind Fälle von Abweichungen der INR berichtet worden. Eine verstärkte klinische und labormedizinische Überwachung wird angeraten.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Ropinirol bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Da das mögliche Risiko für den Menschen nicht bekannt ist, wird empfohlen, Ropinirol während der Schwangerschaft nicht anzuwenden, es sei denn, der mögliche Nutzen für den Patienten überwiegt das potenzielle Risiko für den Foetus.

Stillzeit

Ropinirol sollte nicht bei stillenden Müttern angewendet werden, da es die Milchbildung hemmen kann.

Fertilität

Es liegen keine Daten zur humanen Fertilität vor.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Ralnea hat einen großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Patienten, bei denen unter Behandlung mit Ropinirol übermäßige Schläfrigkeit (Somnolenz) und/oder plötzliches Einschlafen auftreten bzw. aufgetreten sind, müssen darauf hingewiesen werden, kein Kraftfahrzeug zu führen oder Tätigkeiten auszuüben, bei denen eine beeinträchtigte Aufmerksamkeit sie selbst oder andere dem Risiko einer Verletzung aussetzen oder in Lebensgefahr bringen kann (z. B. eine Maschine bedienen). Dies gilt so lange, bis solche wiederkehrenden Episoden und Somnolenz nicht mehr auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

4.8    Nebenwirkungen

Sicherheitsprofil

Nachfolgend sind die Nebenwirkungen nach Systemorganklassen und Häufigkeit aufgelistet. Es ist vermerkt, ob diese Nebenwirkungen in klinischen Prüfungen mit Ropinirol als Monotherapie oder als Kombinationstherapie mit Levodopa berichtet wurden.

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100); selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Die folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden entweder aus klinischen Studien bei Morbus Parkinson mit Ropinirol-Retardtabletten oder mit Tabletten mit sofortiger Wirkstofffreisetzung in Dosen bis zu 24 mg täglich oder nach Markteinführung berichtet.

Bei Monotherapie Bei Kombinationstherapie
Erkrankungen des Immunsystems
Nicht bekannt	Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich Urticaria, Angioödem, Hautausschlag, Juckreiz).
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig	Halluzinationen
	| Verwirrtheit
Gelegentlich	Psychotische Reaktionen (andere als Halluzinationen), einschließlich Delir, Wahnsymptomen, paranoiden Störungen.
Nicht bekannt	Pathologische Spielsucht, Libidosteigerung, Hypersexualität, zwanghaftes Geldausgeben oder Einkaufen, Essattacken und Esszwang können bei Patienten auftreten, die mit Dopaminagonisten, einschließlich Ropinirol, be-

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	handelt werden (siehe Abschnitt 4.4 „	Besondere Warnhinweise und Vor-
	sichtsmaßnahmen für die Anwendung“).
Nicht bekannt	Aggression*, dopaminerges Dysregulations-Syndrom
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig	Übermäßige Schläfrigkeit (Somnolenz)	Dyskinesie***
	Synkope	Übermäßige Schläfrigkeit (Somnolenz)**
Häufig	Schwindel (einschließlich Drehschwindel)
Gelegentlich	Plötzliches Einschlafen, übermäßige Tagesmüdigkeit
Gefäßerkrankungen
Häufig		Orthostatische Hypotonie, Hypotonie
Gelegentlich	Orthostatische Hypotonie, Hypotonie
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig	Übelkeit	Übelkeit1
Häufig	Obstipation, Sodbrennen
	Erbrechen, Bauchschmerzen
Leber- und Gallenerkrankungen
Nicht bekannt	Hepatische Reaktionen, vor allem Anstieg der Leberenzyme
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig	Peripheres Ödem
	Beinödem

^! Aggression war sowohl verbunden mit psychotischen Reaktionen als auch mit zwanghaften Symptomen.

** Übermäßige Schläfrigkeit (Somnolenz) wurde sehr häufig in klinischen Studien bei Kombinationstherapie mit den Tabletten mit sofortiger Wirkstofffreisetzung berichtet und häufig in klinischen Studien bei Kombinationstherapie mit den Re-tardtabletten.

*** Bei Patienten mit fortgeschrittenem Morbus Parkinson können während der anfänglichen Aufdosierung von Ropinirol Dyskinesien auftreten. In klinischen Prüfungen wurde gezeigt, dass eine Dosisreduktion von Levodopa Dyskinesien vermindern kann (siehe Abschnitt 4.2).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Phar-makovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3,    D-53175 Bonn, Webseite:

www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome

Die Symptome einer Ropinirol-Überdosierung hängen mit der dopaminergen Wirkung des Arzneistoffes zusammen.

Behandlung

Diese Symptome können durch entsprechende Behandlung mit DopaminAntagonisten, wie z. B. Neuroleptika oder Metoclopramid, gemildert werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE SCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiparkinsonmittel, Dopaminerge Mittel, Dopamin-Agonisten ATC-Code: N04BC04

Wirkmechanismus

Ropinirol ist ein nicht-ergoliner D2/D3-Dopamin-Agonist, der die DopaminRezeptoren im Striatum stimuliert.

Pharmakodynamische Wirkungen Ropinirol mildert die Symptome eines Dopamin-Mangels, der den Morbus Parkinson charakterisiert, durch Stimulierung der Dopamin-Rezeptoren im Striatum.

Ropinirol bewirkt im Hypothalamus und in der Hypophyse eine Hemmung der Prolaktin-Sekretion.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit Eine 36-wöchige, doppelblinde, dreiphasige Crossover-Studie in Monotherapie, die mit 161 Patienten im frühen Stadium des Morbus Parkinson durchgeführt wurde, zeigte, dass Ropinirol-Retardtabletten den Ropini-rol-Filmtabletten (mit sofortiger Wirkstofffreisetzung) im primären Endpunkt, dem Behandlungsunterschied gegenüber dem Ausgangswert im Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) MotorScore, nicht unterlegen waren (bei Definition einer Non-Inferioritätsgrenze von maximal 3 Punkten). Der adjustierte mittlere Unterschied zwischen Ropinirol-Retardtabletten und Ropinirol-Filmtabletten (mit sofortiger Wirkstofffreisetzung) betrug zum Studienendpunkt -0,7 Punkte (95 % CI: [-1,51; 0,10], p = 0,0842).

Nach Umstellung über Nacht auf eine ähnliche Dosis der alternativen Tablettenformulierung zeigte sich kein Unterschied im Nebenwirkungsprofil und weniger als 3 % der Patienten benötigten eine Dosisanpassung (alle Dosisanpassungen waren Erhöhungen um eine Dosisstufe; kein Patient benötigte eine Dosissenkung).

Eine 24-wöchige, doppelblinde, placebokontrollierte Parallel-Gruppen Studie mit Ropinirol-Retardtabletten bei Patienten mit Morbus Parkinson, deren Symptome nicht optimal mit Levodopa eingestellt waren, zeigte gegenüber Placebo eine klinisch relevante und statistisch signifikante Überlegenheit im primären Endpunkt, der Ände-

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rung zum Ausgangswert der „Off“-Zeit im Wachzustand (adjustierter mittlerer Behandlungsunterschied -1,7 Stunden (95 % CI: [-2,34; -1,09], p < 0,0001). Dies wurde durch sekundäre Wirksamkeitsparameter, der Änderung zum Ausgangswert der Ge-samt-„On“-Zeit im Wachzustand (+1,7 Stunden (95 % CI: [1,06; 2,33], p < 0,0001) und der Gesamt-„On“-Zeit im Wachzustand ohne behindernde Dyskinesien (+1,5 Stunden (95 % CI: [0,85; 2,13], p < 0,0001), unterstützt. Wichtig ist, dass weder aus den Daten der Tagebucheintragungen noch aus der UPDRS ein Hinweis auf eine Erhöhung der „On“-Zeit im Wachzustand mit behindernden Dyskinesien zum Ausgangswert vorlag.

Studie zur Wirkung von Ropinirol auf die Repolarisation am Herzen Eine sorgfältige Studie zur QT-Zeit-Verlängerung, durchgeführt an männlichen und weiblichen gesunden Freiwilligen, die eine Dosis von 0,5, 1, 2 und 4 mg Ropini-rol-Filmtabletten (mit sofortiger Wirkstofffreisetzung) einmal täglich erhielten, zeigte eine maximale Verlängerung des QT-Intervalls bei der 1 mg Dosis um 3,46 Millisekunden (Punktschätzer), verglichen mit Placebo. Die obere Grenze des einseitigen 95 %-Konfidenzintervalls für den größten durchschnittlichen Wert der QT-Zeit-Verlängerung lag bei weniger als 7,5 Millisekunden. Der Effekt von Ropinirol bei höheren Dosen ist nicht systematisch untersucht worden.

Die verfügbaren klinischen Daten aus einer Studie zur QT-Zeit-Verlängerung weisen bei der Einnahme von Ropinirol-Dosierungen bis zu 4 mg täglich nicht auf ein Risiko zur QT-Zeit-Verlängerung hin. Ein diesbezügliches Risiko kann nicht ausgeschlossen werden, da eine entsprechende Studie zur QT-Zeit-Verlängerung mit Dosierungen bis zu 24 mg täglich nicht durchgeführt wurde.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Die Bioverfügbarkeit von Ropinirol beträgt etwa 50 % (36-57 %). Nach oraler Verabreichung von Ropinirol-Retardtabletten steigen die Plasmakonzentrationen langsam an, wobei C_max im Median nach 6-10 Stunden erreicht wird.

In einer Steady-State-Studie an 25 Parkinson Patienten, die Ropinirol-Retardtabletten in einer Dosierung von 12 mg einmal täglich eingenommen haben, erhöhte sich durch eine fettreiche Mahlzeit die systematische Bioverfügbarkeit von Ropinirol, und zwar zeigte sich ein durchschnittlicher Anstieg der AUC um 20 % und ein durchschnittlicher Anstieg der Cmax um 44 %. Die T_max war um 3 Stunden verzögert. Diese Unterschiede scheinen jedoch nicht klinisch relevant zu sein (z. B. erhöhtes Auftreten von Nebenwirkungen).

Die systemische Bioverfügbarkeit von Ro-pinirol ist bei gleicher Tagesdosis für Ropi-nirol-Retardtabletten und Ropinirol-Filmtabletten (mit sofortiger Wirkstofffreisetzung) vergleichbar.

Verteilung

Die Plasmaproteinbindung von Ropinirol ist gering (10-40 %). Wie aufgrund seiner hohen Lipophilie zu erwarten, zeigt Ropini-rol ein großes Verteilungsvolumen (etwa 7 l/kg).

Biotransformation

Ropinirol wird hauptsächlich über den CYP1A2-Metabolismus abgebaut und seine Metaboliten werden in erster Linie im Urin ausgeschieden. Tiermodelle zum Nachweis der dopaminergen Funktion haben ergeben, dass der Hauptmetabolit über höchstens ein Hundertstel der Wirksamkeit von Ropinirol verfügt.

Elimination

Ropinirol wird aus dem systemischen Kreislauf mit einer durchschnittlichen Eliminationshalbwertszeit von etwa 6 Stunden ausgeschieden. Die Zunahme der systemischen Bioverfügbarkeit (C_max und AUC) von Ropinirol ist über den gesamten therapeutischen Dosisbereich etwa proportional. Nach einmaliger oder wiederholter oraler Verabreichung wurde keine Änderung in der oralen Clearance gesehen. Es wurde eine große interindividuelle Variabilität der pharmakokinetischen Parameter beobachtet. Nach Verabreichung von Ropinirol-Retardtabletten im Steady state betrug die interindividuelle Variabilität für C_max zwischen 30 % und 55 % und für die AUC lag sie zwischen 40 % und 70 %.

Eingeschränkte Nierenfunktion Es wurde keine Änderung der Pharmakokinetik von Ropinrol bei Parkinson-Patienten mit leichter bis mäßiger Einschränkung der Nierenfunktion festgestellt.

Bei Patienten mit chronischem Nierenversagen, die eine regelmäßige Hämodialyse erhalten, ist die orale Clearance von Ropi-nirol um etwa 30% reduziert. Die orale Clearance der Metabolite SKF-104557 und SKF-89124 war ebenfalls reduziert um 80% bzw. 60%. Daher ist die empfohlene Maximaldosis bei diesen ParkinsonPatienten auf 18 mg pro Tag begrenzt (siehe Abschnitt 4.2).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Reproduktionstoxikologie Die Verabreichung von Ropinirol an trächtige Ratten in maternal toxischen Dosen resultierte in einer Abnahme des fötalen Körpergewichtes bei Dosen von 60 mg/kg/Tag (dies entspricht ungefähr der doppelten AUC beim Menschen nach Verabreichung der Höchstdosis), in einer Zunahme von fötalen Todesfällen bei 90 mg/kg/Tag (dies entspricht ungefähr der 3-fachen AUC beim Menschen nach Verabreichung der Höchstdosis) und in Fehlbildungen der Zehen bei Dosen von 150 mg/kg/Tag (dies entspricht ungefähr der 5-fachen AUC beim Menschen nach Verabreichung der Höchstdosis). Teratogene Wirkungen wurden bei Ratten bei Dosen von 120 mg/kg/Tag (dies entspricht ungefähr der 4-fachen AUC beim Menschen nach Verabreichung der Höchstdosis) nicht beobachtet und es gab keinen Hinweis auf eine Entwicklungsbeeinflussung beim Kaninchen.

Toxikologie

Das toxikologische Profil wird hauptsächlich durch die pharmakologische Wirkung von Ropinirol bestimmt: Verhaltensänderungen, Hypoprolaktinämie, Blutdruckabfall und Abnahme der Herzfrequenz, Ptosis und erhöhter Speichelfluss. Nur bei der Albinoratte wurde in einer Langzeitstudie mit einer Höchstdosis (50 mg/kg/Tag) eine Degeneration der Retina beobachtet, wahrscheinlich in Verbindung mit einer erhöhten Lichtexposition.

Genotoxizität

In der üblichen Untersuchungsreihe von In vitro- und In vivo-Tests wurde keine Ge-notoxizität beobachtet.

Karzinogenität

An Mäusen und Ratten wurden Zweijahresstudien mit Dosierungen von bis zu 50 mg/kg/Tag durchgeführt. In der Mäusestudie zeigte sich kein Hinweis auf eine karzinogene Wirkung. In der Rattenstudie waren eine Hyperplasie der Leydig-Zellen und Testisadenome als Folge der hypoprolak-tinämischen Wirkung von Ropinirol die einzigen substanzbezogenen Läsionen. Diese Läsionen sind als artspezifisches Phänomen anzusehen und stellen kein Risiko für die klinische Anwendung von Ropinirol dar.

Sicherheitspharmakologie In vitro-Studien haben gezeigt, dass Ropi-nirol den Ionenstrom durch hERG-Kanäle inhibiert. Die IC50 ist 5-mal höher als die erwartete maximale Plasmakonzentration bei Patienten, die mit der höchsten empfohlenen Dosis (24 mg/Tag) behandelt werden (siehe Abschnitt 5.1).

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Hypromellose

Lactose-Monohydrat

Ralnea® 2 mg/- 4 mg/- 8 mg Retardtabletten

Hochdisperses Siliciumdioxid Carbomer 4000-11000 mPa s Hydriertes Rizinusöl Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Ralnea 2 mg Retardtabletten Filmüberzug:

Hypromellose Titandioxid (E 171)

Macrogol 400 Eisen(III)-oxid (E 172) Eisen(rn)-hydroxid-oxid x H₂O (E 172)

Ralnea 4 mg und 8 mg Retardtabletten Filmüberzug:

Hypromellose Titandioxid (E 171)

Macrogol 400 Eisen(III)-oxid (E 172) Eisen(IH)-hydroxid-oxid x H₂O (E 172) Eisen(H,HI)-oxid (E 172)

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3    Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

10.    STAND DER INFORMATION

12.2015

11.    VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

OPA/Al/PVC//Al-Blisterpackungen Packungen mit 21, 28, 42 und 84 Retard-tabletten

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

TAD Pharma GmbH Heinz-Lohmann-Straße 5 27472 Cuxhaven Tel.: (04721) 606-0 Fax: (04721) 606-333 E-Mail: info@tad.de Internet: www.tad.de

8.    ZULASSUNGSNUMMERN

Ralnea 2 mg Retardtabletten: 80778.00.00 Ralnea 4 mg Retardtabletten: 80779.00.00 Ralnea 8 mg Retardtabletten: 80780.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/ VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung:

28. März 2011

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung:

23. Juni 2014

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Übelkeit wurde sehr häufig in klinischen Studien bei Kombinationstherapie mit den Tabletten mit sofortiger Wirkstofffreisetzung berichtet und häufig in klinischen Studien bei Kombinationstherapie mit den Retardtabletten.