Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung der Arzneimittel

Rami-Q 1,25 mg Hartkapseln

Rami-Q 2,5 mg Hartkapseln

Rami-Q 5 mg Hartkapseln

Rami-Q 10 mg Hartkapseln

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Rami-Q 1,25 mg:

1 Hartkapsel enthält 1,25 mg Ramipril

Rami-Q 2,5 mg:

1 Hartkapsel enthält 2,5 mg Ramipril

Sonstige Bestandteile: Farbstoffe Ponceau 4R (E124) und Gelborange S (E110).

Rami-Q 5 mg:

1 Hartkapsel enthält 5 mg Ramipril

Sonstige Bestandteile: Farbstoffe Azorubin (E122) und Gelborange S (E110).

Rami-Q 10 mg:

1 Hartkapsel enthält 10 mg Ramipril

Sonstige Bestandteile: Farbstoff Ponceau 4R (E124).

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. Darreichungsform

Hartkapsel

Rami-Q 1,25 mg:

Kapseloberteil: gelb-opak, markiert mit “”,

Kapselunterteil: gelb-opak, markiert mit “RP 1,25”,
die Markierung ist in schwarzem Aufdruck.

Rami-Q 2,5 mg:

Kapseloberteil: orange-opak, markiert mit “”,

Kapselunterteil: orange-opak, markiert mit “RP 2,5”,
die Markierung ist in schwarzem Aufdruck.

Rami-Q 5 mg:

Kapseloberteil: rot-opak, markiert mit “”,

Kapselunterteil: rot-opak markiert mit “RP 5”,

die Markierung ist in schwarzem Aufdruck

Rami-Q 10 mg:

Kapseloberteil: blau-opak, markiert mit “”,

Kapselunterteil: blau-opak, markiert mit “RP 10”,
die Markierung ist in schwarzem Aufdruck

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Ramipril Kapseln werden zur Senkung des Risikos einen Myokardinfarkt, Schlaganfall oder kardiovaskulären Tod zu erleiden sowie bei Bedarf für ein Revaskularisationsverfahren bei Patienten über 55 Jahren angewendet:

• Patienten, bei denen ein klinischer Hinweis einer kardiovaskulären Erkrankung vorliegt (vorhergehender Myokardinfarkt, instabile Angina oder multivessel CABG (Coronary Artery Bypass Grafting) oder multivessel PTCA (percutaneous transluminal coronary angioplasty), Schlaganfall oder periphere Gefäßkrankheit.

• bei Patienten mit Diabetes, die mindestens einen oder mehrere der folgenden klinischen Befunde aufweisen: Hypertonie (systolischer Blutdruck > 160 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 90 mmHg), hoher Gesamtcholesterinspiegel (> 5,2 mmol/L), geringes HDL Cholesterin (< 0,9 mmol/L), derzeitige Raucher, bekannte Mikroalbuminurie, klinischer Hinweis auf vorhergehende Gefäßkrankheit.

Ramipril Kapseln sind ebenso angezeigt zur Behandlung einer essentiellen Hypertonie.

Es konnte gezeigt werden, dass Ramipril Kapseln bei Patienten, die einen akuten Myokardinfarkt mit klinischem Befund einer Herzinsuffizienz überlebt haben, die Mortalität reduzieren.

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Ramipril Kapseln sollten mit einem Glas Wasser eingenommen werden. Die Aufnahme von Ramipril wird durch Nahrung nicht beeinträchtigt.

Zur Senkung des Risikos von Myokardinfarkt, Schlaganfall oder kardiovaskulärem Tod und/oder die Notwendigkeit eines Revaskularisationsverfahrens:

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 2,5 mg Ramipril einmal täglich.

Abhängig von der Verträglichkeit, sollte die Dosis schrittweise erhöht werden. Es wird daher empfohlen die Dosis nach einer Behandlungswoche zu verdoppeln. Nach weiteren 3 Wochen sollte die Dosis letztlich auf 10 mg Ramipril täglich erhöht werden. Die übliche Erhaltungsdosis beträgt 10 mg Ramipril einmal täglich.

Patienten, die bereits auf niedrigere Dosen für andere Indikationen mit Ramipril eingestellt sind, sollten nach Möglichkeit auf 10 mg Ramipril einmal täglich hochdosiert werden.

Hypertonie:

Die empfohlene Anfangsdosis bei Patienten, die keine Diuretika erhalten und nicht an dekompensierter Herzinsuffizienz leiden, beträgt 1,25 mg bis 2,5 mg Ramipril einmal täglich. Die Dosierung sollte in Abständen von 1 – 2 Wochen stufenweise erhöht werden. Diese sollte in Abhängigkeit vom Ansprechen des Patienten schrittweise bis auf maximal 10 mg einmal täglich erhöht werden.

Eine Dosis von 1,25 mg wird nur bei wenigen Patienten einen therapeutischen Effekt erzielen. Die übliche Erhaltungsdosis beträgt 2,5 – 5 mg als Einzeltagesdosis. Sollte das Ansprechen des Patienten noch bei einer Dosis von 10 mg Ramipril nicht zufrieden stellend sein, wird eine Kombinationstherapie empfohlen.

Bei Patienten, die mit Diuretika behandelt werden, sollte das Diuretikum

2 – 3 Tage vor Beginn der Therapie mit Ramipril abgesetzt werden, um die Wahrscheinlichkeit einer symptomatischen Hypotonie zu verringern.

Falls erforderlich kann die Diuretikumgabe später fortgesetzt werden.

Bei Patienten mit Bluthochdruck, die außerdem an dekompensierter Herzinsuffizienz mit oder ohne assoziierte Niereninsuffizienz leiden, wurde nach der Behandlung mit ACE-Hemmern eine symptomatische Hypotonie beobachtet. Die Behandlung muss bei diesen Patienten mit einer Dosis von 1,25 mg unter enger medizinischer Überwachung im Krankenhaus begonnen werden.

Nach Myokardinfarkt:

Beginn der Therapie:

Die Behandlung muss in einem Krankenhaus nach einem akutem Myokardinfarkt zwischen dem 3. und 10. Tag begonnen werden, wobei die Anfangsdosis 2,5 mg zweimal täglich beträgt und nach 2 Tagen auf 5 mg zweimal täglich erhöht wird. Wenn die Anfangsdosis von 2,5 mg nicht vertragen wird, sollte eine Dosis von 1,25 mg zweimal täglich für 2 Tage gegeben werden, bevor die Dosis auf 2,5 mg und dann 5 mg zweimal täglich erhöht wird. Wenn die Dosis nicht auf 2,5 mg zweimal täglich erhöht werden kann, sollte die Behandlung abgebrochen werden.

Erhaltungsdosis: 2,5 mg bis 5 mg zweimal täglich.

Dosisanpassung bei Nierenfunktionsstörung:

Für Patienten mit einer eingeschränkten Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance zwischen 20 und 50 ml/min/1,73m²) werden 1,25 mg Ramipril als Anfangsdosis empfohlen, die maximale Tagesdosis liegt bei 5 mg Ramipril einmal täglich.

Für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <20 ml/min/1,73m² beträgt die Anfangsdosis 1,25 mg Ramipril jeden zweiten Tag, wobei die maximale Tagesdosis nicht mehr als 2,5 mg Ramipril einmal täglich betragen darf.

Dosierung bei Leberfunktionsstörung:

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist der Abbau der Ausgangsverbindung Ramipril und damit die Bildung des aktiven Metaboliten Ramiprilat auf Grund der verminderten Esterasenaktivität in der Leber verlangsamt. Dies führt zu erhöhten Ramipril-Plasmaspiegeln. Die Behandlung mit Ramipril sollte daher bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion mit einer Dosis von 1,25 mg unter engmaschiger medizinischer Überwachung begonnen werden.

Ältere Patienten:

Vorsicht ist geboten bei der Anwendung bei älteren Patienten, die gleichzeitig Diuretika einnehmen, an dekompensierter Herzinsuffizienz oder Nieren-, oder Leberinsuffizienz leiden. Zur Einstellung des Blutdrucks muss die Dosis sorgfältig aufdosiert werden.

Kinder:

Die Anwendung von Ramipril Kapseln wurde in dieser Patientengruppe nicht untersucht, deshalb wird die Gabe bei Kindern nicht empfohlen.

FI 4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen Ramipril oder einen der sonstigen Bestandteile oder anderen ACE-Hemmern

• Angioneurotisches Ödem in der Anamnese in Verbindung mit einer vorherigen Behandlung mit ACE-Hemmern

• Hereditäres oder idiopathisches angioneurotisches Ödem

• Zweites und drittes Trimester der Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6)

• Hämodynamisch relevante Nierenarterienstenose (beidseitig) oder unilaterale Stenose in einer Einzelniere,

• Stillzeit.

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Symptomatische Hypotonie:

Bei Patienten mit unkomplizierter Hypertonie wurde selten eine symptomatische Hypotonie beobachtet. Bei Patienten mit Hypertonie, die Ramipril erhalten, tritt eine Hypotonie mit höherer Wahrscheinlichkeit auf, wenn eine Volumenmangelsituation z.B. auf Grund einer längeren Behandlung mit Diuretika, salzarmer Ernährung, Dialyse, Durchfall oder Erbrechen vorliegt sowie bei Patienten mit schwerer Renin-abhängiger Hypertonie (siehe Abschnitt 4.5 und 4.8). Bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit oder ohne assoziierte Niereninsuffizienz wurde eine symptomatische Hypotonie beobachtet. Das Auftreten ist bei Patienten mit einer Herzinsuffizienz schwereren Grades wahrscheinlicher, widergespiegelt durch die Einnahme hoher Dosen an Schleifendiuretika, Hyponatriämie oder funktionelle Beeinträchtigung der Nierenfunktion. Bei Patienten mit einem erhöhtem Risiko einer symptomatischen Hypotonie soll der Beginn der Therapie und die Anpassung der Dosierung engmaschig überwacht werden. Ähnlich zu betrachten sind Patienten mit ischämischer Herz- oder cerebrovaskulären Erkrankung, bei denen ein übermäßiger Abfall des Blutdrucks einen Myokardinfarkt oder einen Schlaganfall zur Folge hätte.

Sollte eine symptomatische Hypotonie auftreten, sollte der Patient in Rückenlage gebracht werden, und, falls erforderlich, eine intravenöse Infusion mit physiologischer Kochsalzlösung erhalten. Das vorübergehende Auftreten einer Hypotonie stellt keine Gegenanzeige für die Einnahme weiterer Dosen Ramipril dar. In der Regel kann die Behandlung mit Ramipril nachdem der Blutdruck durch Wiederherstellung des Blutvolumens wieder angestiegen ist, wieder aufgenommen werden.

Bei einigen Patienten mit Herzinsuffizienz, die einen normalen oder niedrigen Blutdruck haben, kann der systemische Blutdruck unter der Einnahme von Ramipril zusätzlich gesenkt werden. Diese Wirkung ist voraussehbar und normalerweise kein Grund für die Unterbrechung der Behandlung. Wenn die Hypotonie zu einer symptomatischen Hypotonie wird, kann die Reduktion der Dosis oder das Absetzen des Ramipril erforderlich sein.

Hypotonie bei akutem Myokardinfarkt

Patienten mit einem akuten Myokardinfarkt sollten mit Ramipril nicht behandelt werden, wenn das Risiko besteht, dass sich die haemodynamische Situation nach der Behandlung mit einem Vasodilatator ernsthaft verschlechtert. Dies sind Patienten mit einem systolischen Blutdruck von 100 mm Hg oder weniger oder Patienten mit einem kardiogenem Schock.

Aorten- und Mitralklappenstenose / Hypertrophische Kardiomyopathie

Wie bei anderen ACE-Hemmern sollte Ramipril bei Patienten mit Mitralklappenstenose und bei Verengungen im Ausfluss des linken Ventrikels wie bei Aortenstenose oder hypertrophischer Kardiomyopathie nur mit Vorsicht gegeben werden. In haemodynamisch bedeutsamen Fällen sollte Ramipril nicht gegeben werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Vorliegen einer eingeschränkten Nierenfunktion (Kreatinin Clearance 30 ml/min) soll die Anfangsdosis von Ramipril an die Kreatinin Clearance des Patienten angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2), danach je nach Ansprechen des Patienten auf die Behandlung. Die regelmäßige Kontrolle der Kalium- und Kreatinin-Werte ist Teil der vorgesehenen medizinischen Betreuung dieser Patienten.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz kann eine Hypotonie in Folge eines Therapiebeginns mit ACE-Hemmern zu einer weiteren Verschlechterung der Nierenfunktion führen. Akutes Nierenversagen, welches üblicherweise reversibel ist, wurde für diese Situationen beschrieben.

Bei einigen Patienten mit beidseitiger Nierenarterienstenose oder mit einer Stenose der Arterien in einer Einzelniere, die mit ACE-Hemmern behandelt wurden, wurde ein Anstieg des Blutharnstoff und Serumkreatinin beobachtet. Diese Erscheinungen waren nach Unterbrechung der Therapie normalerweise reversibel. Patienten mit einer Niereninsuffizienz sind hiervon besonders betroffen. Falls zusätzlich eine renovaskuläre Hypertonie auftritt, besteht ein erhöhtes Risiko für eine schwere Hypotonie und eine Niereninsuffizienz. Die Behandlung dieser Patienten sollte unter enger medizinischer Überwachung mit niedrigen Dosen und einer vorsichtigen Dosisanpassung erfolgen. Die Behandlung mit Diuretika unterstützt die oben genannten Wirkungen, daher sollten sie abgesetzt werden und die Nierenfunktion sollte während der ersten Wochen der Ramipril Behandlung überwacht werden.

Bei Patienten mit Bluthochdruck und vorbestehender, nicht manifester Nierenfunktionsstörung kann es bei Gabe von Ramipril, besonders bei gleichzeitiger Anwendung mit einem Diuretikum, zu geringfügigen und meist vorübergehenden Anstiegen von Blutharnstoff und Serumkreatinin kommen. Patienten mit vorbestehender Nierenfunktionsstörung sind hiervon eher betroffen.

Dosisreduktion und/oder Absetzen des Diuretikums und/oder des Ramipril können erforderlich sein.

Im Falle eines akuten Myokardinfarktes sollte die Behandlung mit Ramipril bei Patienten nicht begonnen werden, die nachweislich an einer Nierenfunktionsstörung leiden, belegt mit einer Serumkreatinin Konzentration > 177µmol/l und/oder Proteinurie > 500 mg/24 h. Sollte sich während der Behandlung mit Ramipril eine Nierenfunktionsstörung entwickeln (Serumkreatinin Konzentration > 265 µmol/l oder eine Verdopplung des Wertes vor der Behandlung) sollte der behandelnde Arzt den Abbruch der Behandlung mit Ramipril in Erwägung ziehen.

Überempfindlichkeitsreaktionen/ Angioneurotisches Ödem

Bei Patienten, die mit ACE-Hemmern, einschließlich Ramipril, behandelt wurden, wurde in seltenen Fällen über angioneurotische Ödeme des Gesichts, der Extremitäten, der Lippen, der Zunge, der Glottis und/oder des Kehlkopfs berichtet. Diese können jederzeit während der Behandlung auftreten. In solchen Fällen sollte Ramipril sofort abgesetzt und eine geeignete Behandlung und Überwachung eingeleitet werden, um die vollständige Rückbildung der Symptome vor der Entlassung der Patienten zu gewährleisten. Auch bei den Patienten, bei denen nur die Zunge, ohne Atemnot, angeschwollen ist, ist unter Umständen eine längere Beobachtung notwendig, da die Behandlung mit Antihistaminika und Kortikosteroiden möglicherweise nicht ausreichend wirksam ist.

Sehr selten wurde über Todesfälle bedingt durch angioneurotische Ödeme in Zusammenhang mit Kehlkopfödemen oder Zungenödemen berichtet. Bei Patienten, bei denen die Zunge, die Glottis oder der Kehlkopf beteiligt sind, tritt wahrscheinlich eine Atemwegsobstruktion auf, insbesondere bei Patienten mit einer Operation im Bereich der Atemwege in der Vorgeschichte. In solchen Fällen sollte sofort eine Notfalltherapie eingeleitet werden. Diese kann in der Anwendung von Adrenalin und/oder dem Freihalten der Atemwege bestehen. Der Patient sollte sorgfältig ärztlich überwacht werden, bis die Symptome vollständig und anhaltend beseitigt sind.

ACE- Hemmer führen bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe häufiger zu angioneurotischen Ödemen als bei Patienten mit nicht schwarzer Hautfarbe.

Bei Patienten mit einem angioneurotischen Ödem in der Anamnese, das nicht im Zusammenhang mit einer Therapie mit einem ACE-Hemmer stand, kann das Risiko für ein angioneurotisches Ödem unter Therapie mit einem ACE- Hemmer erhöht sein (siehe Abschnitt 4.3).

Anaphylaktische Reaktionen bei Dialysepatienten

Bei Patienten, bei denen eine Dialyse mit High Flux Membranen (z.B. AN 69) durchgeführt wurde und die gleichzeitig mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden, sind anaphylaktische Reaktionen beschrieben worden. Deshalb sollte die Verwendung eines anderen Dialysemembrantyps in Erwägung gezogen werden oder Antihypertensiva einer anderen Klasse angewendet werden.

Anaphylaktische Reaktionen während einer LDL-Lipoprotein-Apherese

In seltenen Fällen sind bei Patienten unter ACE-Hemmern während einer

LDL-Apherese mit Dextransulfat lebensbedrohliche anaphylaktische Reaktionen aufgetreten. Diese Reaktionen wurden durch eine zeitweilige Unterbrechung der ACE-Hemmer Therapie vor jeder Apherese vermieden.

Desensibilisierung

Bei Patienten, die ACE-Hemmer während einer Desensibilisierungsbehandlung erhielten (z.B. Insektengift), sind anaphylaktische Reaktionen aufgetreten. Bei den gleichen Patienten konnten diese Reaktionen vermieden werden, wenn die ACE-Hemmer vorübergehend abgesetzt wurden. Allerdings traten sie nach versehentlicher Anwendung des Arzneimittels wieder auf.

Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit Leberinsuffizienz kann eine Einschränkung des Metabolismus die verminderte Bildung des aktiven Metaboliten Ramiprilat zur Folge haben.

Es liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor, um Dosierungsempfehlungen festzulegen. In sehr seltenen Fällen wurden ACE-Hemmer mit einem Syndrom in Verbindung gebracht, das mit cholestatischem Ikterus oder Hepatitis beginnt, und sich zu einer fulminanten Lebernekrose und (manchmal) bis hin zum Tod weiterentwickelt. Die genauen Abläufe bei diesem Syndrom sind nicht bekannt. Patienten, die ACE-Hemmer erhalten und bei denen es zu Gelbsucht oder einer erheblichen Erhöhung der Leberenzymwerte kommt, sollten den ACE-Hemmer absetzen und entsprechend behandelt werden.

Neutropenie/Agranulozytose

Bei Patienten, die ACE-Hemmer erhielten, ist über Neutropenie / Agranulozytose, Thrombozytopenie und Anämie berichtet worden. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion, die auch keine weiteren Komplikationen haben, tritt selten eine Neutropenie auf. Neutropenie und Agranulozytose sind nach Absetzen des ACE-Hemmers reversibel. Ramipril sollte mit ausgesprochener Vorsicht bei Patienten angewendet werden, bei denen einer oder mehrere der nachfolgenden Faktoren zutreffen: Patienten mit Gefäßkollagenosen, Patienten unter Immunsuppressionstherapie oder Patienten die mit Allopurinol oder Procainamid behandelt werden. Dies gilt insbesondere, wenn bereits eine Nierenfunktionsstörung vorliegt. Bei einigen dieser Patienten kam es zu schweren Infektionen, die in einigen wenigen Fällen nicht auf eine intensive Antibiotikatherapie ansprachen. Wenn Ramipril bei solchen Patienten angewendet wird, empfiehlt sich eine regelmäßige Kontrolle des weißen Blutbildes. Die Patienten sollten angewiesen werden, jedes Anzeichen einer Infektion mitzuteilen.

Ethnische Zugehörigkeit

ACE-Hemmer führen bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe häufiger zu angioneurotischen Ödemen als bei Patienten mit nicht schwarzer Hautfarbe.

Wie andere ACE-Hemmer senkt Ramipril den Blutdruck bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe unter Umständen weniger wirksam als bei Patienten mit anderer Hautfarbe. Dies ist möglicherweise auf eine höhere Prävalenz von niedrigen Reninwerten bei Hypertonikern mit schwarzer Hautfarbe zurückzuführen.

Husten

Unter einer Therapie mit ACE-Hemmern ist über Husten berichtet worden. Charakteristischerweise ist der Husten nicht-produktiv, anhaltend und verschwindet beim Absetzen der Therapie. Im Rahmen einer Differentialdiagnose des Hustens sollte an einen Husten gedacht werden, der durch ACE-Hemmer induziert wurde.

Operationen /Anästhesie

Ramipril kann die Bildung von Angiotensin II als Folge einer kompensatorischen Freisetzung von Renin blockieren. Dies ist z. B. bei Patienten, die sich einer größeren Operation unterziehen oder während einer Anästhesie mit Substanzen, die eine Hypotonie hervorrufen können, möglich. Sollte eine Hypotonie auftreten und auf diesen Mechanismus zurückgeführt werden, kann diese durch Volumenersatz korrigiert werden.

Hyperkaliämie

Eine Erhöhung des Serumkaliumspiegels wurde bei einigen Patienten beobachtet, die mit ACE-Hemmern, einschließlich Ramipril, behandelt wurden. Bei folgenden Patienten besteht ein Risiko für die Entwicklung einer Hyperkaliämie: Patienten mit Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus, gleichzeitige Anwendung von kaliumsparenden Diuretika, von Kaliumzusatzstoffen oder von kaliumhaltigen Salzen, oder Patienten, die andere Arzneimittel anwenden, die mit einer Erhöhung des Serumkaliumspiegels verbunden sind (z. B. Heparin). Eine regelmäßige Kontrolle des Serumkaliumspiegels wird empfohlen, wenn die gleichzeitige Anwendung der oben genannten Arzneimittel für notwendig erachtet wird (siehe Abschnitt 4.5).

Patienten mit Diabetes

Bei Diabetikern, die mit oralen Antidiabetika oder Insulin behandelt werden, sollte eine engmaschige Kontrolle des Blutzuckers im ersten Monat der Behandlung mit einem ACE-Hemmer durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.5).

Lithium

Eine Kombination von Lithium und Ramipril wird im Allgemeinen nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Diuretika

Wenn ein Diuretikum zusätzlich zur Therapie mit Ramipril angewendet wird, ist die antihypertensive Wirkung in der Regel additiv.

Bei Patienten, die bereits mit Diuretika behandelt werden und insbesondere bei solchen, bei denen erst vor kurzem mit der Therapie begonnen wurde, kann es gelegentlich zu einem übermäßigen Blutdruckabfall kommen, wenn Ramipril zusätzlich angewendet wird. Die Wahrscheinlichkeit des Auftretens einer symptomatischen Hypotonie unter Ramipril kann vermindert werden, indem das Diuretikum vor Beginn der Behandlung mit Ramipril abgesetzt wird (siehe Abschnitt 4.4).

Kaliumzusatzstoffe, kaliumsparende Diuretika oder kaliumhaltige Salze

Obwohl die Serumkaliumspiegel in den klinischen Studien üblicherweise innerhalb normaler Grenzwerte lagen, trat bei einigen Patienten eine Hyperkaliämie auf. Risikofaktoren für die Entwicklung einer Hyperkaliämie sind Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus und die gleichzeitige Anwendung kaliumsparender Diuretika (z. B. Spironolacton, Triamteren oder Amilorid), von Kaliumzusatzstoffen oder von kaliumhaltigen Salzen. Die Anwendung kaliumsparender Diuretika, von Kaliumzusatzstoffen, oder von kaliumhaltigen Salzen kann zu einem erheblichen Anstieg der Serumkaliumwerte führen, insbesondere bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion.

Eine Diuretika induzierte Hypokaliämie kann gebessert werden, wenn Ramipril zusammen mit einem kaliumausscheidenden Diuretikum angewendet wird.

Lithium

Bei gleichzeitiger Anwendung von Lithium und ACE-Hemmern wurde über einen reversiblen Anstieg der Serumlithiumkonzentration und der Lithiumtoxizität berichtet. Die gleichzeitige Anwendung von Thiaziddiuretika kann das Risiko einer Lithiumtoxizität erhöhen und eine bereits bestehende erhöhte Lithiumtoxizität in Kombination mit ACE-Hemmern noch weiter verstärken. Die gleichzeitige Anwendung von Ramipril und Lithium wird nicht empfohlen. Wird die Kombination dennoch als notwendig erachtet, sollten die Serumlithiumwerte sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Nichtsteroidale entzündungshemmende Antirheumatika (NSAR) einschließlich

Acetylsalicylsäure = 3g/Tag

Die Anwendung von NSAR als Langzeittherapie kann die blutdrucksenkende Wirkung eines ACE-Hemmers reduzieren. NSAR und ACE-Hemmer haben eine additive Wirkung auf den Anstieg des Serumkaliums und können zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen. Diese Wirkungen sind normalerweise reversibel. In seltenen Fällen kann eine akute Niereninsuffizienz auftreten, besonders bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion wie z. B. bei älteren oder dehydrierten Patienten.

Andere blutdrucksenkende Mittel

Die gleichzeitige Anwendung dieser Mittel kann die blutdrucksenkenden Wirkungen von Ramipril erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung zusammen mit Glyceroltrinitrat und anderen Nitraten oder anderen Vasodilatatoren kann den Blutdruck weiter erniedrigen.

Trizyklische Antidepressiva /Antipsychotika /Anästhetika

Die gleichzeitige Anwendung bestimmter Anästhetika, trizyklischer Antidepressiva und Antipsychotika mit ACE-Hemmern kann zu einem weiteren Abfall des Blutdrucks führen (siehe Abschnitt 4.4)

Sympathomimetika

Sympathomimetika können die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern reduzieren.

Antidiabetika

Aus epidemiologischen Studien haben sich Hinweise ergeben, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Antidiabetika (Insuline, orale Antidiabetika) zu einer erhöhten blutzuckersenkenden Wirkung mit dem Risiko einer Hypoglykämie führen kann. Dieses Phänomen trat mit größerer Wahrscheinlichkeit in den ersten Wochen einer kombinierten Behandlung und bei Patienten mit Niereninsuffizienz auf.

Acetylsalicylsäure, Thrombolytika, Betablocker, Nitrate

Ramipril kann zusammen mit Acetylsalicylsäure (in kardiologischen Dosierungen), Thrombolytika, Betablockern und/oder Nitraten angewendet werden.

FL 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Ramipril sollte im ersten Trimenon einer Schwangerschaft nicht angewendet werden. Wenn eine Schwangerschaft geplant oder bestätigt ist, sollte sobald wie möglich auf eine andere Therapie umgestellt werden. Es wurden keine kontrollierten Studien mit ACE-Hemmern beim Menschen durchgeführt. In einer begrenzten Anzahl von Fällen, bei denen es während der ersten drei Monate zu einer Exposition gekommen ist, sind keine Missbildungen aufgrund von Fetotoxizität, wie weiter unten beschrieben, aufgetreten.

Im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimenon ist Ramipril kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Es ist bekannt, dass eine längere Einnahme eines ACE-Hemmers im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimenon beim Menschen zu Fetotoxizität (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Ossifikation des Schädels) und zu neonataler Toxizität (Niereninsuffizienz, Hypotonie, Hyperkaliämie) führt (siehe Abschnitt 5.3).

Sollte es während oder nach dem zweiten Schwangerschaftstrimenon zu einer Exposition mit Ramipril gekommen sein, wird eine Ultraschalluntersuchung der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Kinder, deren Mütter Ramipril eingenommen haben, sollten sorgfältig im Hinblick auf eine Hypotonie, Oligurie und Hyperkaliämie überwacht werden. ACE-Hemmer, welche plazentagängig sind, konnten mit einigem klinischen Nutzen durch Peritonealdialyse aus dem neonatalen Kreislauf entfernt werden. Theoretisch kann Ramipril auch durch Austauschtransfusion entfernt werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Ramipril beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Allerdings geht Ramipril bei Ratten in die Milch über. Die Anwendung von Ramipril ist bei stillenden Frauen kontraindiziert.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

In einzelnen Fällen kann die Behandlung mit Ramipril Kapseln die Fähigkeit, am Straßenverkehr teilzunehmen und Maschinen zu bedienen, auf Grund der blutdrucksenkenden Wirkung beeinflussen. Dies trifft besonders bei Behandlungsbeginn, beim Wechsel von anderen Arzneimitteln und bei gleichzeitigem Konsum von Alkohol zu. Nach der ersten Dosis und folgenden Dosiserhöhungen ist es für mehrere Stunden nicht ratsam, ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Im Allgemeinen sind die Nebenwirkungen leicht und vorübergehend und erfordern nicht den Abbruch der Behandlung. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Übelkeit, Schwindel und Kopfschmerz.

Die folgenden Nebenwirkungen sind während einer Behandlung mit Ramipril und anderen ACE-Hemmern beobachtet und berichtet worden:

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (>1/10)

Häufig (>1/100 bis <1/10)

Gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100)

Selten (>1/10.000 bis <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000) einschließlich Einzelfälle

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

selten: Verminderung des Hämoglobins, Verminderung des Hämatokrits

sehr selten: Knochenmarksdepression, Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Agranulozytose (siehe Abschnitt 4.4), hämolytische Anämie, Lymphadenopathie, Autoimmunerkrankung

Diese Änderungen im Blutbild erscheinen besonders bei Patienten mit Niereninsuffizienz und bei Patienten mit Kollagenkrankheit, solche wie Lupus erythematodes und Sklerodermie, und bei der gleichzeitigen Einnahme von Arzneimitteln, die ebenfalls Änderungen des Blutbildes bewirken (siehe Abschnitt 4.4 und 4.5).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

sehr selten: Hypoglykämie

Erkrankungen des Nervensystems und psychiatrische Erkrankungen

häufig: Benommenheit, Kopfschmerz

gelegentlich: Stimmungsschwankungen, Parästhesie, Schwindel, Geschmacksstörungen, Schlafstörungen

selten: geistige Verwirrung

Herzerkrankungen/Gefäßerkrankungen

häufig: orthostatische Wirkungen (einschließlich Hypotonie)

gelegentlich: Herzinfarkt oder zerebrovaskuläres Ereignis, möglicherweise sekundär nach einem übermäßigen Blutdruckabfall bei Patienten mit hohem Risiko (siehe Abschnitt 4.4), Herzklopfen, Tachykardie, Raynaud-Syndrom

Erkrankungen der Atemwege des Brustraums und des Mediastinums:

häufig: Husten

gelegentlich: Kurzatmigkeit, Rhinitis

sehr selten: Bronchospasmus, Sinusitis, allergische Alveolitis/eosinophile Pneumonie

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

häufig: Durchfall, Erbrechen

gelegentlich: Übelkeit, Bauchschmerzen und Verdauungsstörungen, Appetitlosigkeit

selten: Mundtrockenheit

sehr selten: Pankreatitis, intestinales angioneurotisches Ödem, Hepatitis, entweder hepatozellulär oder cholestatisch, Gelbsucht

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

gelegentlich: Hautausschlag, Juckreiz

selten: Allergisches/angioneurotisches Ödem: angioneurotisches Ödem des Gesichts, der Extremitäten, Lippen, Zunge, Glottis und/oder des Kehlkopfes (siehe Abschnitt 4.4), Urtikaria, Alopezie, Psoriasis

sehr selten: Diaphorese, Pemphigus, toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme

Es wurde von einem Symptomenkomplex berichtet, der eines oder mehrere der folgenden Symptome beinhalten kann: Fieber, Vaskulitis, Myalgie, Gelenkschmerzen/Arthritis, positive antinukleäre Antikörper (ANA), erhöhte Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit (BSG), Eosinophilie und Leukozytose, Hautausschlag, Photosensitivität und andere dermatologische Erscheinungsformen können ebenfalls auftreten.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege:

häufig: Nierenfunktionsstörungen

selten: Urämie, akutes Nierenversagen

sehr selten: Oligurie/Anurie

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse:

gelegentlich: Impotenz

Selten: Gynäkomastie

Allgemeine Störungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

gelegentlich: Müdigkeit, Schwäche

Untersuchungen:

gelegentlich: Anstieg des Blutharnstoffs, Anstieg des Serumkreatinins, Anstieg der Leberenzyme, Hyperkaliämie

selten: Anstieg des Serumbilirubins, Hyponatriämie

FO 4.9 Überdosierung

Zur Überdosierung beim Menschen stehen nur begrenzt Daten zur Verfügung. Symptome, die mit der Überdosierung eines ACE-Hemmers in Zusammenhang gebracht werden, sind Hypotonie, Kreislaufschock, Elektrolytstörungen, Nierenversagen, Hyperventilation, Tachykardie, Herzklopfen, Bradykardie, Benommenheit, Ängstlichkeit und Husten.

Die empfohlene Maßnahme bei Überdosierung ist eine intravenöse Infusion einer physiologischen Kochsalzlösung 0,9 mg/ml (0,9%). Falls verfügbar, sollte eine Behandlung mit einer Angiotensin-II-Infusion und/oder intravenösen Katecholaminen in Erwägung gezogen werden. Wenn die Einnahme noch nicht lange zurückliegt, müssen Maßnahmen ergriffen werden, die darauf abzielen, Ramipril aus dem Körper zu eliminieren (z. B. Erbrechen, Magenspülung,

Anwendung von Adsorbenzien und Natriumsulfat). Ramipril kann durch Hämodialyse aus dem allgemeinen Blutkreislauf entfernt werden (siehe Abschnitt 4.4). Bei therapieresistenter Bradykardie ist ein Schrittmacher indiziert. Vitalfunktionen, Serumelektrolyte und die Kreatininkonzentrationen sollten häufig kontrolliert werden.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:

Mittel mit Wirkung auf das Renin-Angiotensin-System, ACE-Hemmer, rein

ATC-Code: C09A A05

Ramipril ist ein Prodrug, das nach Resorption aus dem Gastrointestinaltrakt in der Leber hydrolisiert und so in den aktiven Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-Hemmer Ramiprilat, einen potenten und langwirksamen ACE-Hemmer, hydrolisiert wird. Die Gabe von Ramipril Kapseln führt zu einem Anstieg der Plasmareninaktivität und zu einer Abnahme der Plasmakonzentrationen von Angiotensin II und Aldosteron. Die aus der ACE-Hemmung resultierenden positiven hämodynamischen Effekte sind bedingt durch die Verringerung der Angiotensin-II-Konzentration, die eine Dilatation der peripheren Gefäße und eine Verringerung des Gefäßwiderstandes zur Folge hat. Es gibt Hinweise darauf, dass Gewebs-ACE vor allem in den Gefäßen eher als frei zirkulierendes ACE den entscheidenden Faktor für die hämodynamischen Wirkungen darstellt.

Angiotensin-Converting-Enzym ist identisch mit Kinase II, einem der für den Abbau von Bradykinin verantwortlichen Enzyme. Es gibt Hinweise darauf, dass die ACE-Hemmung durch Ramiprilat einen Einfluss auf die Kallikrein-Kinin-Prostaglandinsysteme hat. Man geht davon aus, dass diese Mechanismen zur blutdrucksenkenden Wirkung von Ramipril beitragen.

Die Gabe von Ramipril Kapseln führt bei hypertensiven Patienten sowohl in liegender als auch in stehender Position zu einer Absenkung des Blutdrucks. Der blutdrucksenkende Effekt ist innerhalb von 1 – 2 Stunden nach Einnahme nachweisbar, der maximale Effekt tritt 3 – 6 Stunden nach Einnahme auf und hält nach Gabe therapeutischer Dosierungen für mindestens 24 Stunden an.

Eine umfassende Endpunkt Studie (HOPE = Heart Outcomes Prevention Evaluation) zeigte, dass Ramipril im Vergleich zum Placebo das Auftreten von Schlaganfall, Myokardinfarkt und/oder kardiovaskulären Todesfällen signifikant reduzierte. Davon profitierten hauptsächlich Patienten mit normalem Blutdruck und es konnte gezeigt werden, unter Anwendung der Standard-Regressionsanalysenmethoden, dass dies nur teilweise auf die relativ geringe Senkung des Blutdrucks zurückführen ist wie die Studie zeigt. Die 10 mg Dosis, die sich gegenwärtig als höchstsichere Dosis bewährt hat, wurden von den HOPE-Versuchsleitern aus vorangegangenen dosisbezogenen Studien ausgewählt (SECURE, HEART) und wurde als die Dosis angesehen, die eine vollständige Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems bewirkt. Diese und andere Studien weisen darauf hin, dass ACE-Hemmer wie Ramipril möglicherweise weitere direkte Auswirkungen auf das Herz-Kreislauf-System haben. Diese können den Antagonismus der durch Angiotensin II vermittelten

Vasokonstriktion, die Hemmung der Proliferation der glatten Gefäßmuskulatur und Abriss von Plaque, die Steigerung der Endothelfunktion, die Reduzierung der LV-Hypertrophie und positive Auswirkungen auf die Fibrinspaltung einschließen. Zusätzliche Auswirkungen bei Diabetikern können beispielsweise die Wirkung auf die Insulinclearance und den pankreatischen Blutfluss beeinflussen.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Absorption

Nach oraler Anwendung wird Ramipril rasch aus dem Magen-Darm-Trakt aufgenommen, Plasmaspitzenkonzentrationen von Ramipril werden innerhalb einer Stunde erreicht. Ramipril wird in der Leber schnell durch Esterasen in das aktive Ramiprilat transformiert. Nur Ramiprilat ist die aktive Wirksubstanz, Ramipril zeigt keine Aktivität.

In klinischen Studien wurden für die pharmakokinetischen Parameter erhebliche Unterschiede zwischen den Testpersonen gefunden.

Plasmaspitzenkonzentrationen des aktiven Metaboliten Ramiprilat werden innerhalb von 2 – 4 Stunden nach Einnahme der Ramipril Kapseln erreicht.

Die Absorptionsrate variiert zwischen 50 – 60%, dies wurde anhand radioaktiv markiertem Ramipril und den Metaboliten, die im Urin gefunden wurden, festgestellt. Die gleichzeitige Nahrungsaufnahme hat keinen oder nur einen begrenzten Einfluss auf die Absorption des Ramipril.

Verteilung

Die Proteinbindungsrate liegt bei 73% für Ramipril und bei 56% für Ramiprilat.

Biotransformation

Ramipril wird fast vollständig metabolisiert und seine Metaboliten werden hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Zusätzlich zu dem bioaktiven Metaboliten Ramiprilat wurden andere Metaboliten identifiziert: der Diketopiperazinester des Ramipril und das Diketopiperazinsäure Derivat sowie Konjugate.

In einer begrenzten Tierstudie konnte keine pharmakologische Aktivität für diese Metaboliten nachgewiesen werden.

Ausscheidung

Nach der oralen Einnahme von 5 mg Ramipril wurde eine renale Clearance von Ramipril zwischen 10 und 55 ml/min und eine nicht renale Clearance von 750 ml/min gemessen. Für Ramiprilat lagen die Messwerte bei 70 – 120 ml/min bzw. bei 140 ml/min.

Die Ausscheidung des Ramiprilat erfolgt mehrphasig. Bei sehr niedrigen Plasmakonzentrationen wird eine verlängerte terminale Phase beobachtet, die offenbar auf dem an ACE gebundenen Ramiprilat basiert. Diese terminale Phase ist unabhängig von der Dosis, welches auf einen Sättigungseffekt der Bindung von Enzym und Ramiprilat schließen lässt. Trotz dieser terminalen Phase sind die Plasmaspiegel im steady state nach ungefähr 4 Tagen erreicht.

Die Halbwertzeit von Ramiprilat nach mehrfacher täglicher Einmalgabe von Ramipril beträgt 13 – 17 Stunden für 5 – 10 mg Ramipril und deutlich länger für niedrigere Dosen von 1,25 – 2,5 mg Ramipril.

Besondere Populationen

Bei Patienten mit einer verminderten Leberfunktion ist die Umwandlung von Ramipril zum Ramiprilat durch den relativen Mangel an Esteraseaktivität verlangsamt. Hierdurch bedingt ist der Plasmaspiegel des Ramipril deutlich erhöht. Dies ist jedoch klinisch nicht von Bedeutung.

Bei Patienten mit einer eingeschränkten Nierenfunktion sind die Elimination von Ramipril und Ramiprilat aus dem Plasma und die Ausscheidung über die Nieren verzögert. Es wird daher empfohlen, die Dosis in Abhängigkeit vom Ausmaß der Beeinträchtigung der Nierenfunktion herabzusetzen, um eine Akkumulation

zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.2).

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In Tierstudien konnten die mit der pharmakologischen Klasse verbundenen Auswirkungen für Ramipril gezeigt werden, da hohe Dosen eine renal-tubuläre Degeneration bewirken.

Teratogene Effekte konnten nicht gezeigt werden. Fetotoxizität konnte bezogen auf die pharmakologische Wirkung des Ramiprils bei Mäusen und Ratten induziert werden. Eine mutagene Wirkung konnte für Ramipril nicht gezeigt werden, und Studien zur Karzinogenität ließen einen negativen Effekt erkennen.

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

alle Stärken:

Vorverkleisterte Maisstärke

Schwarze Drucktinte:

Schellack

Ethanol

2-Propanol

Butan-1-ol

Propylenglycol

Gereinigtes Wasser

Konzentrierte Ammoniak-Lösung (27 – 31%)

Kaliumhydroxid

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Rami-Q 1,25 mg

Zusammensetzung der Hartgelatinekapsel:

Titandioxid (E 171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E 172)

Gelatine.

Rami-Q 2,5 mg

Zusammensetzung der Hartgelatinekapsel:

Titandioxid (E171)

Patenblau V (E131)

Ponceau 4R (E124)

Gelborange S (E110)

Gelatine

Rami-Q 5 mg

Zusammensetzung der Hartgelatinekapsel:

Titandioxid (E171)

Gelborange S (E110)

Azorubin (E122)

Chinolingelb (E104)

Gelatine

Rami-Q 10 mg

Zusammensetzung der Hartgelatinekapsel:

Titandioxid (E171)

Indigocarmin(E132)

Ponceau 4R (E124)

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Gelatine

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

Rami-Q 1,25 mg: 18 Monate

Rami-Q 2,5 mg: 2 Jahre

Rami-Q 5 mg: 2 Jahre

Rami-Q 10 mg: 2 Jahre

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25ºC lagern.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackungen aus OPA-Aluminium/Aluminiumfolie:

Rami-Q 1,25 mg: Packungsgrößen mit 20, 50 und 100 Kapseln.

Rami-Q 2,5 mg: Packungsgrößen mit 20, 50 und 100 Kapseln.

Rami-Q 5 mg: Packungsgrößen mit 20, 50 und 100 Kapseln.

Rami-Q 10 mg: Packungsgrößen mit 20, 50 und 100 Kapseln.

HDPE Behältnisse mit Innensiegel, Silicagel-Trockenmittel- Sachet und PP Verschluß:

Rami-Q 2,5 mg: Packungsgrößen mit 20, 50 und 100 Kapseln.

Rami-Q 5 mg: Packungsgrößen mit 20, 50 und 100 Kapseln.

Rami-Q 10 mg: Packungsgrößen mit 20, 50 und 100 Kapseln.

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

FZ 7. Inhaber der Zulassung

Juta Pharma GmbH

Gutenbergstraße 13

D-24941 Flensburg

Tel: 0461-39936

Fax.: 0461-39956

Mitvertrieb:

Q-Pharm AG

Bismarckallee 14-16

D-23795 Bad Segeberg

F5 8. Zulassungsnummern

Rami-Q 1,25 mg: 64360.00.00

Rami-Q 2,5 mg: 64361.00.00

Rami-Q 5 mg: 64362.00.00

Rami-Q 10 mg: 64363.00.00

F6 9. Datum der Erteilung der Zulassung

[siehe Unterschrift]

F10 10. Stand der Information

Mai 2007

F11 11. Verkaufabgrenzung

Verschreibungspflichtig