Document: 20.02.2009   Fachinformation (deutsch) change

• 08.12.2014   Fachinformation (deutsch)
• 20.02.2009   Fachinformation (deutsch)

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1. Bezeichnung der Arzneimittel

Ramicard^®2,5 mg Tabletten

Ramicard^®5 mg Tabletten

Ramicard^®10 mg Tabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Ramicard 2,5 mg Tabletten

1 Tablette enthält 2,5 mg Ramipril.

Ramicard 5 mg Tabletten

1 Tablette enthält 5 mg Ramipril.

Ramicard 10 mg Tabletten

1 Tablette enthält 10 mg Ramipril.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Tablette

Ramicard 2,5 mg Tabletten

gelbe, längliche, nicht überzogene, flache Tabletten, Größe 10,0 x 5,0 mm, einseitige Bruchkerbe (einschließlich Seitenränder), Markierung: R2.

Ramicard 5 mg Tabletten

pinkfarbene, längliche, nicht überzogene, flache Tabletten, Größe 8,8 x 4,4 mm, einseitige Bruchkerbe (einschließlich Seitenränder), Markierung: R3.

Ramicard 10 mg Tabletten

weiße bis gebrochen weiße, längliche, nicht überzogene, flache Tabletten, Größe 11,0 x 5,5 mm, einseitige Bruchkerbe (einschließlich Seitenränder), Markierung: R4.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiet

Essentielle Hypertonie

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Ramipril kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden, aber sollte mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen werden. Die Resorption des Wirkstoffs Ramipril wird durch Nahrung nicht wesentlich beeinträchtigt.

Dosierung bei Patienten mit normaler Nierenfunktion

Die übliche Anfangsdosis beträgt 2,5 mg Ramipril morgens. Bei unzureichendem Ansprechen kann die Dosis auf 5 mg Ramipril pro Tag erhöht werden.

Die Erhaltungsdosis beträgt in der Regel 2,5-5 mg und die Höchstdosis 10 mg Ramipril pro Tag.

Das zeitliche Intervall zwischen den Dosiserhöhungen sollte mindestens 3 Wochen betragen.

Bei unzureichender Blutdrucksenkung durch 5 mg Ramipril pro Tag sollte die zusätzliche Gabe z. B. eines Diuretikums oder Calciumantagonisten erwogen werden. Hierdurch kann die blutdrucksenkende Wirkung von Ramipril verstärkt werden.

Bei Patienten mit Salz- und/oder Volumenmangel (z. B. infolge von Erbrechen/Durchfall, Diuretikatherapie), Herzinsuffizienz (insbesondere nach akutem Myokardinfarkt) oder schwerer Hypertonie, sollte die Behandlung mit der niedrigsten Einzeldosis von 1,25 mg Ramipril morgens begonnen werden.

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit mittelschwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance weniger als 60 ml/min) beträgt die Anfangsdosis 1,25 mg Ramipril morgens. Die Erhaltungsdosis beträgt in der Regel 2,5 mg Ramipril pro Tag. Die Höchstdosis von 5 mg Ramipril pro Tag darf nicht überschritten werden.

Eingeschränkte Leberfunktion

Ramipril darf bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht angewendet werden.

Ältere Patienten (über 65 Jahre)

Bei einigen älteren Patienten (über 65 Jahre) kann die Reaktion auf ACE(Angiotensin-Converting-Enzym)-Hemmer stärker ausfallen als bei jüngeren Patienten. Daher sollte bei älteren Patienten und bei Patienten, bei denen ein ausgeprägter Blutdruckabfall ein besonderes Risiko darstellt (z. B. Patienten mit Koronar- oder Zerebralgefäßstenosen), eine niedrigere Anfangsdosis (1,25 mg Ramipril pro Tag) erwogen werden.

Kinder

Da keine ausreichenden therapeutischen Erfahrungen vorliegen, darf Ramipril bei Kindern nicht angewendet werden.

Ramicard ist in 3 verschiedenen Stärken erhältlich:

4.3 Gegenanzeigen

Ramipril darf nicht angewendet werden:

Da keine ausreichenden therapeutischen Erfahrungen vorliegen, darf Ramipril nicht angewendet werden:

4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Warnhinweis:

Zu Beginn der Behandlung mit Ramipril kann es, insbesondere bei Patienten mit Salz- und/oder Volumenmangel (z. B. infolge von Erbrechen/Durchfall, Diuretikatherapie), Herzinsuffizienz (insbesondere nach akutem Myokardinfarkt) oder schwerem Bluthochdruck, zu einem übermäßigen Blutdruckabfall kommen.

Vor Beginn der Behandlung mit Ramipril sollten, sofern möglich, ein Salz- und/oder Volumenmangel ausgeglichen oder eine bestehende Diuretika-Therapie reduziert bzw. - falls erforderlich - mindestens 2-3 Tage vorher abgesetzt werden. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz sind diese Maßnahmen jedoch gegenüber dem Risiko einer Volumenüberlastung abzuwägen.

Sowohl nach der Anfangsdosis als auch nach einer Dosiserhöhung von Ramipril und/oder Schleifendiuretika sollten die Patienten für mindestens 8 Stunden medizinisch überwacht werden, um einen unkontrollierten Blutdruckabfall zu vermeiden.

Bei Patienten mit maligner Hypertonie oder Herzinsuffizienz (insbesondere nach akutem Myokardinfarkt) sollte die Einstellung der Therapie mit Ramipril stationär erfolgen.

Bei Patienten mit erhöhter Aktivität des Renin-Angiotensin-Systems besteht die Gefahr eines plötzlichen ausgeprägten Blutdruckabfalls und einer Verschlechterung der Nierenfunktion auf Grund der ACE-Hemmung. In diesen Fällen muss nach der erstmaligen Anwendung von Ramipril oder nach einer Dosiserhöhung der Blutdruck so lange engmaschig kontrolliert werden, bis kein weiterer akuter Blutdruckabfall zu erwarten ist.

Eine erhöhte Aktivität des Renin-Angiotensin-Systems ist z. B. bei folgenden Patienten zu erwarten:

Folgende Patienten müssen zu Beginn der Behandlung sorgfältig überwacht werden:

Vor einer Anwendung von Ramipril muss die Nierenfunktion überprüft werden. Es wird empfohlen die Nierenfunktion insbesondere in den ersten Wochen zu überwachen. Dies gilt insbesondere für:

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung sind häufigere Kontrollen des Serum-Kaliums erforderlich.

Unter einer ACE-Hemmer-Therapie kann es zu einer Hyperkaliämie kommen. Dies gilt insbesondere für Patienten mit Nierenfunktionsstörung und/oder Herzinsuffizienz. Von einer Kaliumzufuhr oder Gabe kaliumsparender Diuretika wird im Allgemeinen abgeraten, da dies einen deutlichen Anstieg der Kalium-Serumspiegel zur Folge haben kann. Wird der Einsatz der oben genannten Substanzen als vertretbar erachtet, sollte parallel dazu eine engmaschige Kontrolle der Kalium-Serumspiegel erfolgen.

Das Neutropenie-Risiko scheint dosisabhängig zu sein und ist von dem klinischen Zustand des Patienten abhängig. Bei Patienten ohne Begleiterkrankungen wurde selten eine Neutropenie beobachtet, hingegen häufiger bei Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung, insbesondere bei gleichzeitiger Erkrankung des Gefäß- und Bindegewebesystems, z. B. systemischem Lupus erythematodes, Sklerodermie und bei gleichzeitiger immunsuppressiver Therapie. Neutropenie ist nach Absetzen des ACE-Hemmers reversibel.

Die Tabletten enthalten Lactose-Monohydrat. Diese Arzneimittel sind deshalb ungeeignet für Patienten, die an der selten vorkommenden hereditären Galactose-Intoleranz, einem Lapp-Lactase-Mangel oder einer Glucose-Galactose-Malabsorption leiden.

Tritt während der Therapie mit Ramipril ein angioneurotisches Ödem auf, muss Ramipril unverzüglich abgesetzt werden. Ein durch ACE-Hemmer verursachtes angioneurotisches Ödem kann Kehlkopf, Rachen und/oder Zunge betreffen. Zur Notfalltherapie bei angioneurotischem Ödem siehe Abschnitt 4.8 - Nebenwirkungen.

Während der Schwangerschaft sollte eine Behandlung mit ACE-Hemmern nicht begonnen werden. Patientinnen, die mit ACE-Hemmern behandelt werden und eine Schwangerschaft planen, sollten auf eine alternative antihypertensive Therapie mit einem bekannten Sicherheitsprofil während der Schwangerschaft umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, sollte die ACE-Hemmer-Behandlung umgehend beendet und eine alternative Therapie begonnen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Kontraindizierte Kombinationen

Die Verwendung von High-flux-Dialyse-Membranen ist auf Grund des Risikos von lebensbedrohlichen Überempfindlichkeitsreaktionen, bis hin zum Schock, kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 - Gegenanzeigen).

Nicht empfohlene Kombinationen

Kalium, kaliumsparende Diuretika (z. B. Amilorid, Triamteren, Spironolacton): ausgeprägter Anstieg der Serum-Kaliumspiegel (ist eine begleitende Therapie mit diesen Arzneimitteln angezeigt, ist eine engmaschige Kontrolle der Serum-Kaliumspiegel erforderlich).

Kombinationen, die besondere Vorsicht erfordern

Antihypertensiva (insbesondere Diuretika) und andere Wirkstoffe die den Blutdruck senken können (z. B. Nitrate, tricyclische Antidepressiva) potenzieren die blutdrucksenkende Wirkung von Ramipril (bei Begleittherapie mit Diuretika werden regelmäßige Kontrollen der Serum-Natriumspiegel empfohlen).

Hypnotika, Narkotika, Anästhetika: Verstärkung des Blutdruckabfalls (falls eine Anwendung erforderlich ist, muss der Anästhesist über die Behandlung mit Ramipril informiert werden).

Allopurinol, Procainamid, Zytostatika, Immunsuppressiva, systemische Kortikosteroide und andere blutbildverändernde Substanzen: erhöhte Wahrscheinlichkeit hämatologischer Reaktionen, insbesondere eines Abfalls der Leukozytenzahlen im Blut, Leukopenie.

Lithium: Anstieg der Lithium-Serumkonzentrationen und dadurch Zunahme der kardio- und neurotoxischen Wirkungen von Lithium (regelmäßige Kontrollen der Lithium-Serumspiegel erforderlich!).

Orale Antidiabetika (z. B. Sulfonylharnstoff-Derivate, Biguanide), Insulin: wegen möglicher Abschwächung der Insulin-Resistenz Potenzierung der blutzuckersenkenden Wirkung durch Ramipril mit Hypoglykämie-Risiko (zu Beginn der Behandlung ist eine besonders sorgfältige Kontrolle der Blutzuckerspiegel empfehlenswert).

Heparin: möglicher Anstieg der Serum-Kaliumspiegel.

Natriumchlorid: Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung von Ramipril.

Weitere, zu berücksichtigende Wechselwirkungen

Nicht steroidale Antiphlogistika, Analgetika (z. B. Indometacin, Acetylsalicylsäure): mögliche Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung von Ramipril und möglicherweise erhöhtes Risiko einer Verschlechterung der Nierenfunktion sowie eines Anstiegs des Serum-Kaliumspiegels.

Vasopressorisch wirksame Sympathomimetika (z. B. Epinephrin): mögliche Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung von Ramipril (engmaschige Blutdruckkontrollen empfohlen).

Antacida: Verringerung der Bioverfügbarkeit von ACE-Hemmern.

Alkohol: Potenzierung der blutdrucksenkenden Wirkungen und der Wirkungen des Alkohols.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Die Einnahme von ACE-Hemmern im ersten Trimenon der Schwangerschaft wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Im 2. und 3. Trimenon der Schwangerschaft ist die Einnahme von ACE-Hemmern kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Epidemiologische Belege für ein teratogenes Risiko nach ACE-Hemmer-Exposition während des ersten Trimenons der Schwangerschaft sind nicht zu finden. Trotzdem kann ein leicht erhöhtes Risiko nicht ausgeschlossen werden.

Patientinnen, die mit ACE-Hemmern behandelt werden und eine Schwangerschaft planen, sollten auf eine alternative antihypertensive Therapie mit einem bekannten Sicherheitsprofil während der Schwangerschaft umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, sollte die Behandlung mit ACE-Hemmern umgehend beendet und eine alternative Therapie begonnen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Eine Einnahme von ACE-Hemmern während des 2. und 3. Trimenon der Schwangerschaft kann zur Schädigung des Feten (eingeschränkte Nierenfunktion, Oligohydramnie, Schädeldeformationen) und des Neugeborenen (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) führen (siehe auch Abschnitt 5.3 - Präklinische Daten zur Sicherheit). Sollte es zu einer ACE-Hemmer-Exposition im 2. und 3. Trimenon der Schwangerschaft gekommen sein, wird eine Ultraschalluntersuchung der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen. Säuglinge, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, sollten engmaschig auf Anzeichen einer Hypotonie überwacht werden (siehe auch Abschnitte 4.3 und 4.4)

Auf Grund der unzureichenden Datenlage über die Anwendung von Ramipril während der Stillzeit (siehe Abschnitt 5.2) wird die Anwendung von Ramicard während der Stillzeit nicht empfohlen. Alternative Therapien mit einem besser bekannten Sicherheitsprofil während der Stillzeit sind vorzuziehen, besonders während des Stillens von Neu- und Frühgeborenen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Ramipril hat geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Da die Reaktionen auf Ramipril jedoch individuell unterschiedlich sein können, ist es möglich, dass das Reaktionsvermögen eingeschränkt ist. Die Fahrtüchtigkeit, die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen und die Fähigkeit zum Arbeiten ohne sicheren Halt können eingeschränkt sein. Dies gilt insbesondere zu Beginn der Behandlung, nach Dosissteigerung und bei Präparatewechsel sowie in Verbindung mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Schwindel (etwa 4 %), Übelkeit (etwa 3 %) und Kopfschmerz (etwa 2 %).

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Sehr selten (< 1/10 000), einschließlich Einzelfälle: hämolytische Anämie, Agranulozytose, Panzytopenie, Knochenmarkdepression.

Störungen des Immunsystems

In seltenen Fällen wurde über einen Symptomkomplex aus einem oder mehreren der folgenden Symptome berichtet: Fieber, Serositis, Vaskulitis, Myalgie, Myositis, Arthralgie/Arthritis, positiver ANA-Nachweis, BSG-Erhöhung, Eosinophilie, Leukozytose, Exanthem, Photosensibilität oder andere dermatologische Reaktionen unterschiedlichen Schweregrades.

Psychische Störungen

Selten (> 1/10 000, < 1/1000): Depression, Verwirrtheit, Nervosität.

Störungen des Nervensystems

Selten (> 1/10 000, < 1/1000): Parästhesien, Tremor.

Sehr selten (< 1/10 000), einschließlich Einzelfälle: Neuropathie.

Augenleiden

Selten (> 1/10 000, < 1/1000): Sehstörungen, Konjunktivitis.

Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs

Selten (> 1/10 000, < 1/1000): Tinnitus, Gleichgewichts- und Hörstörungen.

Funktionsstörungen des Herzens

Häufig (> 1/100, < 1/10): Synkope, orthostatische Reaktionen einschließlich Hypotonie.

Selten (> 1/10 000, < 1/1000): Tachykardie, Palpitation, Myokardinfarkt, Herzrhythmusstörungen.

Funktionsstörungen der Gefäße

Selten (> 1/10 000, < 1/1000): Raynaud-Phänomen, ischämische zerebrale Hämorrhagie.

Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen

Häufig (> 1/100, < 1/10): Husten.

Selten (> 1/10 000, < 1/1000): Bronchitis, Bronchospasmus, Dyspnoe, Verschlechterung eines Asthma bronchiale, Rhinitis, Sinusitis.

Gastrointestinale Beschwerden

Häufig (> 1/100, < 1/10): Übelkeit, Durchfall, Abdominalschmerzen.

Selten (> 1/10 000, < 1/1000): Geschmacksveränderungen, Mundtrockenheit, Stomatitis, Erbrechen, Obstipation, Pankreatitis, Appetitverlust.

Funktionsstörungen der Leber und Galle

Selten (> 1/10 000, < 1/1000): Erhöhung von Serumbilirubin und/oder der Leberenzyme, hepatozelluläre oder cholestatische Hepatitis, Leberversagen.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautgewebes

Häufig (> 1/100, < 1/10): Exantheme, Pruritus, Urtikaria (mitunter mit Fieber).

Selten (> 1/10 000, < 1/1000): Angioödem mit Schwellung von Gesicht, Extremitäten, Zunge, Glottis und/oder Larynx, Alopezie, Onycholyse, Erythema multiforme, Photosensibilität.

Sehr selten (< 1/10 000), einschließlich Einzelfälle: makulopapulöses Exanthem, Pemphigus, Psoriasis und psoriasiformes pemphigoides oder lichenoides Exanthem und Enanthem wurden berichtet.

Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen

Selten (> 1/10 000, < 1/1000): Muskelkrämpfe, Myalgie, Arthralgie.

Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege

Selten (> 1/10 000, < 1/1000): Nierenfunktionsstörungen bis zum Nierenversagen, Anstieg des Serum-Kreatinin.

Insbesondere bei Patienten mit vorbestehender Nierenfunktionsstörung oder unter relativ hohen ACE-Hemmer-Dosen kann eine Proteinurie auftreten.

Funktionsstörungen der Fortpflanzungsorgane und der Brust

Selten (> 1/10 000, < 1/1000): Impotenz.

Sehr selten (< 1/10 000), einschließlich Einzelfälle: Gynäkomastie.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Häufig (> 1/100, < 1/10): Schwindel, Kopfschmerzen, Müdigkeit.

Selten (> 1/10 000, < 1/1000): Brustschmerzen, Schwitzen, Schlafstörungen.

Laborparameter

Selten (> 1/10 000, < 1/1000): Der Serum-Natriumspiegel kann erniedrigt sein. Insbesondere bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist ein Anstieg von Serum-Harnstoff und -Kalium möglich. Es wurde über Abnahmen von Hämoglobin sowie der Erythrozyten-, Leukozyten- und Thrombozytenzahl berichtet. ACE-Hemmer können eine bestehende Proteinurie verschlechtern, in der Regel reduzieren sie diese jedoch.

Es kann Neutropenie auftreten. Das Neutropenie-Risiko ist von der Dosis und dem klinischen Zustand des Patienten abhängig (siehe Abschnitt 4.4 - Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

Anaphylaktoide Reaktionen

Bei mit ACE-Hemmern behandelten Patienten kann es, insbesondere in den ersten Behandlungswochen, zu einem Angioödem des Gesichts, der Extremitäten, Lippen, Schleimhäute, Zunge, Glottis und/oder des Kehlkopfes kommen. In seltenen Fällen kann sich aber auch nach Langzeit-Therapie mit einem ACE-Hemmer ein schweres Angioödem entwickeln. In diesen Fällen muss die Behandlung unverzüglich beendet und der ACE-Hemmer durch eine Substanz einer anderen Wirkstoffklasse ersetzt werden. Angioödeme der Zunge, der Glottis oder des Larynx können tödlich verlaufen.

Notfalltherapie bei angioneurotischem Ödem

In lebensbedrohlichen Fällen eines angioneurotischen Ödems der Zunge, der Glottis oder des Larynx werden die folgenden Notfallmaßnahmen empfohlen:

4.9 Überdosierung

Symptome einer Überdosierung sind ausgeprägte Hypotonie, Schock, Stupor, Bradykardie, Elektrolytstörungen und Nierenversagen.

Nach Einnahme einer Überdosis muss der Patient eng überwacht werden, vorzugsweise auf einer Intensivstation. Serum-Elektrolyte und -Kreatinin sind regelmäßig zu kontrollieren. Die therapeutischen Maßnahmen sind von der Art und dem Schweregrad der Symptome abhängig. Resorptionsverhindernde Maßnahmen wie Magenspülung, Gabe von Adsorbentien und Natriumsulfat innerhalb von 30 Minuten nach Einnahme sowie eliminationsbeschleunigende Maßnahmen können sinnvoll sein wenn die Einnahme nicht zu lange zurückliegt.

Bei Blutdruckabfall muss der Patient in Schocklage gebracht werden und umgehend Volumensubstitution erhalten. Die Gabe von Angiotensin II kann erwogen werden. Bradykardie oder ausgeprägte vagale Reaktionen sollten mit Atropin behandelt werden. Der Einsatz eines Schrittmachers kann erwogen werden. ACE-Hemmer können aus dem Kreislauf durch Hämodialyse entfernt werden. Der Einsatz von High-flux-Polyacrylnitril-Membranen muss vermieden werden.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: ACE-Hemmer

ATC Code: C09AA05

Eigenschaften

Klassifikation: ACE-Hemmer (ACE: Angiotensin-Converting-Enzym).

Ramipril ist ein Derivat der Aminosäure L-Alanin. Ramipril ist ein reines Enantiomer.

Wirkmechanismus

Ramipril ist ein Prodrug, das nach Resorption aus dem Magen-Darm-Trakt in der Leber zum aktiven Metaboliten Ramiprilat hydrolysiert wird. Ramiprilat ist ein potenter, langwirksamer ACE-Hemmer. Ramipril bewirkt einen Anstieg der Plasma-Renin-Aktivität und eine Verringerung der Plasmakonzentrationen von Angiotensin II und Aldosteron. Die hämodynamische Wirkung der ACE-Hemmer ist Folge der Senkung der Angiotensin-II-Konzentrationen, die eine Dilatation der peripheren Gefäße und Verringerung des Gefäßwiderstandes zur Folge hat. Es liegen Hinweise darauf vor, dass das Gewebs-ACE - insbesondere im Gefäßsystem - und weniger das zirkulierende ACE der ausschlaggebende Faktor für die hämodynamischen Eigenschaften ist.

Das Angiotensin-Converting-Enzym ist mit Kininase II identisch, einem der Enzyme das Bradykinin abbaut. Die Gabe von Ramipril an Patienten mit Bluthochdruck bewirkt eine Senkung des Blutdrucks sowohl im Stehen als auch im Liegen. Die blutdrucksenkende Wirkung zeigt sich 1-2 Stunden nach der Einnahme von Ramipril. Die maximale Wirkung tritt 3-6 Stunden nach der Einnahme ein und wurde nach üblicher Dosierung über mindestens 24 Stunden nachgewiesen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Ramipril wird nach oraler Anwendung schnell aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert, maximale Ramipril-Plasmakonzentrationen werden innerhalb von 1 Stunde erzielt. Die maximalen Plasmakonzentrationen des aktiven Metaboliten Ramiprilat werden innerhalb von 2-4 Stunden erreicht. Die Ramiprilat-Plasmakonzentrationen nehmen polyphasisch ab. Die effektive Halbwertszeit von Ramiprilat beträgt nach wiederholter 1-mal täglicher Gabe von 5-10 mg Ramipril 13-17 Stunden. Bei niedrigeren Ramipril-Dosen (1,25-2,5 mg) fällt sie deutlich länger aus. Dieser Unterschied beruht auf der langen terminalen Phase der Ramiprilat-Konzentrations-Zeit-Kurve, die bei sehr niedrigen Plasmakonzentrationen beobachtet wird. Die terminale Phase ist dosisunabhängig, was auf eine Sättigung der Ramiprilat-Bindungskapazität hinweist. Steady-state-Plasmakonzentrationen von Ramiprilat werden nach einmal täglicher Einnahme üblicher Ramipril-Dosen innerhalb von etwa 4 Behandlungstagen erreicht.

Die Bioverfügbarkeit von Ramipril nach oraler Gabe liegt zwischen 15 % für 2,5 mg und 28 % für 5 mg Ramipril. Die Bioverfügbarkeit des aktiven Metaboliten Ramiprilat nach oraler Gabe von 2,5 und 5 mg Ramipril beträgt etwa 45 % im Vergleich zur intravenösen Gabe äquivalenter Ramipril-Dosen.

Verteilung

Ramipril und Ramiprilat haben ein hohes Verteilungsvolumen von etwa 90 l (Ramipril) und 430 l (Ramiprilat). Die Serumproteinbindung beträgt für Ramipril etwa 73 % und für Ramiprilat etwa 56 %.

Metabolisierung

Ramipril wird fast vollständig metabolisiert. Die Metaboliten im Urin und Serum/Plasma des Menschen zeigen eine Metabolisierung mit drei Hauptmetaboliten. Neben dem bioaktiven Metaboliten Ramiprilat wurden weitere inaktive Metaboliten wie Diketopiperazin-Ester, Diketopiperazin-Säure und Konjugate nachgewiesen.

Elimination

Nach oraler Gabe von Ramipril werden etwa 60 % der Muttersubstanz und ihrer Metaboliten mit dem Urin ausgeschieden, etwa 40 % mit den Faeces. Nach oraler Gabe von C14-markiertem Ramipril wurden 56 % der Radioaktivität mit dem Urin und weniger als 40 % mit den Faeces ausgeschieden.

Bei eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 60 ml/min) ist die renale Ausscheidung von Ramiprilat vermindert, wobei die renale Ramiprilat-Clearance proportional zur Kreatinin-Clearance abnimmt. Daraus resultieren erhöhte Ramiprilat-Plasmakonzentrationen, die langsamer abklingen als bei Nierengesunden.

Eine eingeschränkte Leberfunktion führt bei hohen Dosen (10 mg) zu einer verzögerten Aktivierung von Ramipril zum Ramiprilat und einer langsameren Elimination des Ramiprilats.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz wurde nach einer 2-wöchigen Behandlung mit 5 mg Ramipril eine 1,5- bis 1,8-fache Erhöhung der Ramiprilat-Plasmakonzentrationen sowie der AUC-Werte beobachtet.

Die Einmalgabe von 10 mg Ramipril erbrachte keinen nachweisbaren Ramipril-Spiegel in der Muttermilch. Die Auswirkung bei wiederholter Gabe ist nicht bekannt.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In Tierversuchen zeigte Ramipril eine der pharmakologischen Gruppe entsprechende Wirkung, wobei hohe Dosen eine Degeneration der Nierentubuli zur Folge hatten. Eine teratogene Eigenschaft wurde nicht festgestellt. Eine Fetotoxizität kann entsprechend der pharmakologischen Wirkung der Substanz bei Mäusen und Kaninchen induziert werden. Studien zur Mutagenität und Kanzerogenität verliefen negativ.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumhydrogencarbonat

Lactose-Monohydrat

Croscarmellose-Natrium

vorverkleisterte Stärke (aus Maisstärke)

Natriumstearylfumarat

Ramicard 2,5 mg Tabletten zusätzlich

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E 172)

Ramicard 5 mg Tabletten zusätzlich

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E 172)

Eisen(III)-oxid (E 172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

24 Monate

6.4 Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25 C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackungen (Al/Al).

Packungen mit 20 (N1), 50 (N2) und 100 (N3) Tabletten, Bündelpackung mit 100 (2 x 50) Tabletten.

6.6 Hinweise für die Handhabung und Entsorgung

Keine speziellen Hinweise.

7. pharmazeutischer Unternehmer

AWD.pharma GmbH & Co. KG

Wasastraße 50

D-01445 Radebeul

Telefon: (0351) 834-0

Telefax: (0351) 834-2199

8. Zulassungsnummern

Ramicard 2,5 mg Tabletten

58544.00.00

Ramicard 5 mg Tabletten

58544.01.00

Ramicard 10 mg Tabletten

58544.02.00

9. Datum der erteilung der Zulassungen / Datum der Verlängerungen

21.01.2004 / 27.08.2008

10. Stand der Information

August 2008 Februar 2009

11. Verschreibungsstatus / Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig