1. Bezeichnung der Arzneimittel

Ramipril AURUS 2,5 mg

Ramipril AURUS 5 mg

Ramipril AURUS 10 mg

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Wirkstoff: Ramipril

Ramipril AURUS 2,5 mg

1 Filmtablette enthält 2,5 mg Ramipril.

Ramipril AURUS 5 mg

1 Filmtablette enthält 5 mg Ramipril.

Ramipril AURUS 10 mg

1 Filmtablette enthält 10 mg Ramipril.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Filmtablette

Weiße bis gebrochen weiße, runde, bikonvexe Filmtabletten.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Ramipril AURUS 2,5 mg/-5 mg/
-10 mg Filmtabletten:

• Essentielle Hypertonie.

• Zur Senkung des Risikos einen Myokardinfarkt, Schlaganfall oder kardiovaskulären Tod zu erleiden, bei Patienten mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko wie manifester koronarer Herzkrankheit,
  Diabetes mellitus mit mindestens einem zusätzlichen Risikofaktor, peripherer arterieller Verschlusskrankheit oder Schlaganfall in der Anamnese.

Ramipril AURUS 2,5 mg/-5 mg Filmtabletten zusätzlich:

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Was ist zu Beginn der Behandlung zu beachten:

Insbesondere bei Patienten mit Salz- und/oder Flüssigkeitsmangel (z.B. Erbrechen/Diarrhö, Diuretikatherapie), Herzinsuffizienz - insbesondere nach akutem Myokardinfarkt - oder schwerer Hypertonie kann es zu Beginn der Therapie mit Ramipril zu einem übermäßigen Blutdruckabfall kommen.

Salz- und/oder Flüssigkeitsmängel sollen vor Beginn der Therapie mit
Ramipril ausgeglichen und eine bestehende Diuretikatherapie reduziert bzw. mindestens 2-3 Tage vorher abgesetzt werden. (Bei Patienten mit Herzinsuffizienz ist dies allerdings gegen das Risiko einer Volumenüberlastung abzuwägen).

Bei diesen Patienten ist die Therapie mit der geringsten Einzeldosis von
1,25 mg Ramipril morgens zu beginnen. Hierfür stehen Darreichungsformen mit geeigneter Stärke zur Verfügung.

Nach Gabe der ersten Dosis, aber auch bei Erhöhung der Dosierung von
Ramipril oder/und Schleifendiuretika sind diese Patienten mindestens acht Stunden ärztlich zu überwachen, um eine unkontrolliert auftretende hypotone Reaktion zu vermeiden.

Bei einigen älteren Patienten (über
65 Jahre) kann die Reaktion auf einen ACE-Hemmer stärker sein als bei jüngeren Patienten. Daher ist bei älteren Patienten ebenso wie bei Patienten, die durch einen unerwünscht starken Blutdruckabfall besonders gefährdet würden (z.B. Patienten mit Stenosen der Koronargefäße oder der hirnversorgenden Gefäße), die niedrigste Anfangsdosis (1,25 mg Ramipril täglich) in Erwägung zu ziehen. Hierfür stehen Darreichungsformen mit geeigneter Stärke zur Verfügung.

Bei Patienten mit maligner Hypertonie oder bei Herzinsuffizienz - insbesondere nach akutem Myokardinfarkt - soll die Einstellung der Therapie mit Ramipril AURUS unter stationären Bedingungen erfolgen.

Für Patienten mit normaler Nierenfunktion gelten, soweit nicht anders verordnet, folgende Dosierungsrichtlinien:

Essentielle Hypertonie

Üblicherweise beträgt die Anfangsdosis entsprechend 2,5 mg Ramipril morgens. Diese Dosis ist in der Regel auch Erhaltungsdosis. Wird mit dieser Dosis keine Blutdrucknormalisierung erreicht, kann nach frühestens 3 Wochen eine Dosiserhöhung vom Arzt auf 5 mg
Ramipril pro Tag erfolgen. Die Maximaldosis beträgt 10 mg Ramipril pro Tag.

Ist die blutdrucksenkende Wirkung von 5 mg Ramipril täglich nicht ausreichend, wird empfohlen die zusätzliche Anwendung z.B. eines Diuretikums
oder Calciumantagonisten zu erwägen. Hierdurch kann der blutdrucksenkende Effekt von Ramipril verstärkt werden.

Nicht-diabetische glomeruläre Nephropathie

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 1,25 mg Ramipril einmal täglich.

Abhängig davon, wie der Patient das Arzneimittel verträgt, sollte die Dosis gesteigert werden. Es wird empfohlen die Dosis in Zeitabständen von 2 bis
3 Wochen zu verdoppeln. Die Erhaltungsdosis beträgt in der Regel 5 mg Ramipril pro Tag. Für höhere Dosierungen existieren derzeit keine hinreichenden Therapieerfahrungen. Bei
Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 60ml/min soll die Maximaldosis von
5 mg Ramipril pro Tag nicht überschritten werden.

Zur Senkung des Risikos einen Myokardinfarkt, Schlaganfall oder kardiovaskulären Tod zu erleiden, bei Patienten mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 2,5 mg Ramipril einmal täglich. Abhängig von der Verträglichkeit wird die Dosis allmählich erhöht. Es wird empfohlen nach einer Woche die Dosis zu verdoppeln und nach weiteren 3 Wochen auf 10 mg Ramipril täglich als übliche Erhaltungsdosis zu erhöhen

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 60 ml/min)

Die Anfangsdosis beträgt 1,25 mg Ramipril morgens. Hierfür stehen Darreichungsformen mit geeigneter Stärke zur Verfügung.

Die Erhaltungsdosis beträgt in der Regel 2,5 mg Ramipril pro Tag.

Die Maximaldosis von 5 mg Ramipril pro Tag sollte nicht überschritten werden.

Art der Anwendung:

Die Einnahme von Ramipril AURUS kann vor, zu oder nach den Mahlzeiten mit ausreichend Flüssigkeit erfolgen.

Die Resorption des Wirkstoffs Ramipril wird durch Nahrung nicht wesentlich beeinträchtigt.

Die angegebene Tagesmenge soll bei Patienten mit Herzinsuffizienz nach akutem Myokardinfarkt zunächst verteilt auf 2 Einzelgaben (morgens und
abends) eingenommen werden. Sonst kann die Einnahme der Tagesdosis morgens auf einmal erfolgen.

Bei Patienten, die eine Herzinsuffizienz nach einem akuten Myokardinfarkt entwickeln, darf die Therapie mit Ramipril frühestens 2 Tage nach Infarktereignis, sollte aber spätestens am 10. Tag nach dem Infarktereignis begonnen werden.

4.3 Gegenanzeigen

Ramipril AURUS darf nicht eingenommen werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Ramipril, einen anderen ACE-Hemmer oder einen der sonstigen Bestandteile von Ramipril AURUS,

• anamnestisch bekanntem angioneurotischem Ödem (hereditär oder idiopathisch, z.B. infolge einer früheren ACE-Hemmer-Therapie,

• Nierenarterienstenose (beidseitig bzw. einseitig bei Einzelniere),

• Zustand nach Nierentransplantation,

• hämodynamisch relevanter Aorten- oder Mitralklappenstenose bzw. hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie,

• primärem Hyperaldosteronismus,

• Schwangerschaft (vorheriger Ausschluss sowie Verhütung des Eintritts der Schwangerschaft),

• Stillzeit (Abstillen!).

Bei Patienten mit geringer bis mäßiger Herzleistungsschwäche nach akutem Herzinfarkt darf Ramipril AURUS darüber hinaus nicht eingenommen werden bei:

• anhaltender Hypotonie (systolisch unter 90 mmHg),

• orthostatische Dysregulation,

• schwerer Herzinsuffizienz (NYHA IV),

• instabiler Angina pectoris,

• lebensbedrohlichen ventrikulären Arrhythmien,

• Cor pulmonale.

Da keine ausreichenden Therapieerfahrungen vorliegen, darf Ramipril AURUS nicht angewendet werden bei:

• Nephropathie, die mit Steroiden, nichtsteroidalen Antiphlogistika, Immunmodulatoren und/oder zytotoxischen Substanzen behandelt wird,

• Dialyse,

• primärer Lebererkrankung oder Leberinsuffizienz,

• unbehandelter dekompensierter Herzinsuffizienz,

• Kindern.

Die gleichzeitige Anwendung von Ramipril AURUS oder anderen ACE-Hemmern und extrakorporalen Therapieverfahren, die zum Kontakt von Blut mit negativ geladenen Oberflächen führen, ist zu vermeiden, da schwere
anaphylaktoide Reaktionen bis hin zum lebensbedrohlichen Schock auftreten können (siehe folgende Beispiele).

So darf während der Therapie mit Ramipril AURUS keine Dialyse oder Hämofiltration mit Poly-(acrylonitril, natrium-2-methy-lallyl-sulfonat)-high-flux-Membranen (z.B. "AN 69") und keine LDL (low density lipoprotein)-Apherese mit Dextransulfat erfolgen.

Im Falle einer notfallmäßigen Dialyse oder Hämofiltration oder der Notwendigkeit einer LDL-Apherese muss deshalb vorher auf ein anderes für das betreffende Anwendungsgebiet geeignetes Arzneimittel - keinen ACE-Hemmer - umgestellt werden, oder eine andere Dialysemembran verwendet werden.

Während einer Hyposensibilisierungstherapie gegen Insektengifte (z.B. von Bienen oder Wespen) und gleichzeitiger Anwendung eines ACE-Hemmers können z.T. lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen (z.B. Blutdruckabfall, Atemnot, Erbrechen, allergische Hautreaktionen) auftreten. Überempfindlichkeitsreaktionen können auch nach Insektenstichen (wie Bienen- oder Wespenstich) vorkommen.

Falls eine Hyposensibilisierungsther-apie gegen Insektengifte notwendig ist, ist der ACE-Hemmer vorübergehend durch ein geeignetes Arzneimittel aus einer anderen Stoffklasse zu ersetzen.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Warnhinweis

Wenn ein angioneurotisches Ödem während der Behandlung auftritt, muss Ramipril AURUS sofort abgesetzt werden. Ein durch ACE-Hemmer ausgelöstes angioneurotisches Ödem kann mit Beteiligung von Kehlkopf, Rachen und/oder Zunge verlaufen (siehe Abschnitt 4.9).

Ramipril AURUS darf nur nach sehr kritischer Nutzen-Risiko-Abwägung unter regelmäßiger Kontrolle repräsentativer, klinischer und laborchemischer Parameter angewendet werden bei:

• klinisch relevanten Elektrolytstörungen,

• gestörter Immunreaktion oder Kollagenkrankheit (z. B. Lupus erythematodes, Sklerodermie),

• gleichzeitiger systemischer Therapie mit Arzneimitteln, die die Abwehrreaktionen unterdrücken (z.B. Kortikoide, Zytostatika, Antimetabolite), Allopurinol, Procainamid oder Lithium.

Bei Patienten mit erhöhter Aktivität des Renin - Angiotensin - Systems besteht das Risiko, dass ein plötzlicher ausgeprägter Blutdruckabfall und eine Verschlechterung der Nierenfunktion aufgrund der ACE-Hemmung auftritt.

Wenn Ramipril AURUS in solchen Fällen zum ersten Mal oder erstmals in höherer Dosierung angewendet wird, ist der Blutdruck so lange sorgfältig zu kontrollieren, bis keine weitere akute Blutdrucksenkung mehr zu erwarten ist.

Eine erhöhte Aktivität des Renin-Angiotensin-Systems ist beispielsweise zu erwarten bei:

• Patienten, die mit Diuretika vorbehandelt sind,

• Patienten mit Salz- und/oder Flüssigkeitsmangel,

• Patienten mit schwerer Hypertonie,

• Patienten mit Herzinsuffizienz - insbesondere nach akutem Myokardinfarkt,

• Patienten mit linksventrikulärer Ein- oder Ausflussbehinderung (z.B. Aorten- oder Mitralklappenstenose, hypertrophe Kardiomyopathie),

• Patienten mit einer hämodynamisch relevanten Nierenarterienstenose. (Das Absetzen einer bestehenden Diuretikatherapie kann erforderlich sein.)

Zu Therapiebeginn sind auch folgende Patienten besonders sorgfältig zu überwachen:

• ältere Patienten (über 65 Jahre),

• Patienten, die durch einen unerwünscht starken Blutdruckabfall besonders gefährdet würden (z.B. Patienten mit Stenosen der Koronargefäße oder der hirnversorgenden Gefäße).

Vor Anwendung von Ramipril AURUS muss die Nierenfunktion überprüft worden sein. Es wird empfohlen, die Nierenfunktion besonders in den ersten Wochen der Behandlung zu überwachen.

Dies gilt insbesondere für:

• Patienten mit Herzinsuffizienz,

• Patienten mit einseitiger Nierenarterienstenose (in diesem Fall kann bereits ein geringer Serum-Kreatinin-Anstieg Hinweis auf den Ausfall der betroffenen Niere sein),

• Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind häufigere Kontrollen der Serum - Kalium - Konzentration erforderlich.

Insbesondere zu Behandlungsbeginn und bei Risikopatienten (Patienten mit Niereninsuffizienz, Kollagenerkrankungen), bei Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die Blutbildveränderungen verursachen können (z.B. Immunsuppressiva, Zytostatika, Allopurinol, Procainamid) sind Kontrollen der Serumelektrolyt- und Serumkreatininkonzentrationen sowie des Blutbildes (besonders der Leukozytenzahl) kurzfristig angezeigt.

Sollten im Verlauf der Therapie mit Ramipril AURUS Symptome wie Fieber, Lymphknotenschwellungen und/ oder Halsentzündung auftreten, muss umgehend das weiße Blutbild untersucht werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen können bei gleichzeitiger Anwendung von Ramipril AURUS oder anderen ACE-Hemmern und den nachfolgend genannten Arzneimitteln bzw. Substanzen auftreten:

Verstärkte Zunahme der Serum-Kalium-Konzentration. (Wenn eine gleichzeitige Behandlung mit diesen Arzneimitteln angezeigt ist, erfordert dies eine engmaschige Überwachung des Serum-Kaliums.)

Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung von Ramipril AURUS. (Bei gleichzeitiger Therapie mit Diuretika wird die regelmäßige Kontrolle der Serum - Natrium - Konzentration empfohlen.)

Verstärkter Blutdruckabfall (ggf. Information des Anästhesisten über die Therapie mit Ramipril AURUS).

Mögliche Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung von Ramipril AURUS (engmaschige Blutdruckkontrollen empfohlen).

Erhöhte Wahrscheinlichkeit hämatologischer Reaktionen, insbesondere Abnahme der Leukozytenzahl im Blut, Leukopenie.

Erhöhung der Serum - Lithium - Konzentration und dadurch Verstärkung der kardio- und neurotoxischen Wirkung des Lithiums (regelmäßige Kontrolle der Serum - Lithium – Konzen-tration erforderlich!).

Durch mögliche Verminderung der Insulinresistenz Verstärkung des blutzuckersenkenden Effektes durch Ramipril AURUS mit dem Risiko einer Hypoglykämie; (zu Behandlungsbeginn besonders sorgfältige Kontrolle des Blutzuckers empfohlen).

Mögliche Abschwächung des blutdrucksenkenden Effektes von Ramipril AURUS; möglicherweise erhöhtes Risiko einer Verschlechterung der Nierenfunktion und eines Anstiegs der Serum - Kalium - Konzentration.

Möglicher Anstieg der Serum-Kalium-Konzentration.

Verminderte Blutdrucksenkung und geringere Wirkung auf Symptome der Herzinsuffizienz.

Verstärkte Blutdrucksenkung und verstärkte Wirkung von Alkohol.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Für den Menschen liegen unzureichende Erfahrungen über die Sicherheit einer Anwendung von Ramipril in der Schwangerschaft vor.

Für ACE-Inhibitoren sind in den letzten Jahren Fälle eines fetalen Syndroms beschrieben worden, dass durch schwere Hypoplasie der Schädelknochen, intrauterine Wachstumsretardierung, Oligohydramnion und neonatale Anurie gekennzeichnet ist und zum Tod des Neugeborenen führen kann. Als Ursache wird die hypotensive Wirkung auf den Feten während des 2. und
3. Trimesters der Schwangerschaft angenommen. Es ist nicht bekannt, ob eine aus das erste Trimenon beschränkte Anwendung von Ramipril AURUS den Feten schädigen kann.

Vor der Anwendung von Ramipril AURUS ist bei Frauen im gebärfähigem Alter eine Schwangerschaft auszuschliessen. Während einer Behandlung mit Ramipril AURUS müssen bei diesen Frauen geeignete Maßnahmen zur Schwangerschaftsverhütung getroffen werden.

Wird dennoch unter der Behandlung mit Ramipril AURUS eine Schwangerschaft festgestellt, muss so früh wie möglich unter ärztlicher Beratung eine Umstellung auf andere für das Kind
risikoärmere Therapiemöglichkeiten erfolgen, da es bei der Einnahme von Ramipril, insbesondere während der letzten 6 Monate der Schwangerschaft, zur Schädigung des Kindes, auch mit Todesfolge kommen kann.

Stillzeit

Im Tierversuch geht Ramipril in die Muttermilch über. Da nicht bekannt ist, ob Ramipril auch beim Menschen in die Muttermilch übertritt und zu unerwünschten Wirkungen beim gestillten Kind führt, ist die Einnahme von Ramipril AURUS in der Stillzeit kontraindiziert.

Falls eine Behandlung in der Stillzeit erforderlich ist, muss abgestillt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Die Behandlung mit diesem Arzneimittel bedarf der regelmäßigen ärztlichen Kontrolle. Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen kann das Reaktionsvermögen so weit verändert sein, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird.

Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Unter der Therapie mit Ramipril AURUS oder anderen ACE-Hemmern können die nachfolgend genannten Nebenwirkungen auftreten.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

Sehr häufig:	≥ 1/10
Häufig:	≥ 1/100 - <1/10
Gelegentlich:	≥ 1/1.000 - <1/100
Selten:	≥ 1/10.000 < 1/1.000
Sehr selten:	< 1/10.000
Unbekannt	Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar.

Nervensystem

Gelegentlich können Kopfschmerzen, Müdigkeit und Gleichgewichtsstörungen, selten Benommenheit und Somnolenz, Depressionen, Schlafstörungen, Impotenz, Libidoabnahme, Verwirrtheit, Angstgefühl, Nervosität, Unruhe, Tremor, Hörstörungen (z.B. Tinnitus), verschwommenes Sehen sowie Geruchsstörungen, Geschmacksveränderungen oder vorübergehender Geschmacksverlust auftreten. Sehr selten können Parästhesien auftreten.

Herz-Kreislauf

Gelegentlich, insbesondere zu Beginn der Therapie mit Ramipril AURUS sowie bei Patienten mit Salz- und/oder Flüssigkeitsmangel (z.B. Diuretika-Vorbehandlung), Herzinsuffizienz -insbesondere nach akutem Myokardinfarkt-, schwerer Hypertonie, aber auch bei Erhöhung der Dosierung von Ramipril und/oder Diuretika kann eine übermäßige Blutdrucksenkung (Hypotonie, Orthostase) mit Symptomen wie Schwindel, Leeregefühl im Kopf -unter Umständen mit Konzentrationsstörungen-, Schwitzen, Schwächegefühl, Sehstörungen, selten auch mit Bewusstseinsverlust (Synkope), auftreten.

Im Zusammenhang mit einem verstärkten Blutdruckabfall können folgende Nebenwirkungen auftreten: gelegentlich Tachykardie, selten Palpitationen und Angina Pectoris, sehr selten Myokardinfarkt, TIA, ischämischer zerebraler Insult. Selten können Herzrhythmusstörungen auftreten oder verstärkt werden. Durchblutungsstörungen infolge einer Gefäßstenose können sich sehr selten unter der Therapie mit Ramipril AURUS verschlechtern.

Atemwege

Häufig tritt ein trockener Reizhusten auf. Selten können Bronchospasmus, Atemnot, Bronchitis, Sinusitis oder Rhinitis auftreten.

Selten verliefen durch ACE-Hemmer ausgelöste angioneurotische Ödeme mit Beteiligung von Kehlkopf, Rachen und/oder Zunge (siehe Abschnitt 4.9).

Bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe wurde im Vergleich zu Patienten mit nicht-schwarzer Hautfarbe eine höhere Inzidenz von Angioödemen unter ACE-Hemmer-Therapie berichtet.

Verdauungstrakt

Gelegentlich treten Übelkeit und Appetitlosigkeit auf. Selten können Beschwerden wie Magenschmerzen, Oberbauchbeschwerden (selten mit Erhöhung der Pankreasenzyme), Verdauungsstörungen, Erbrechen, Diarrhö oder Obstipation auftreten.

Gelegentlich kam es zu Entzündungen der Mund- bzw. Zungenschleimhaut oder des Magen-Darm-Trakts, Mundtrockenheit und Durst.

Sehr selten wurden Pankreatitis und (Sub-) Ileus beschrieben.

Leber

Sehr selten wurde unter ACE -Hemmer - Behandlung ein Syndrom beobachtet, das mit cholestatischem Ikterus beginnt und bis zur hepatischen Nekrose fortschreitet (manchmal mit letalem Ausgang).

Sehr selten wurden Leberfunktionsstörungen (einschließlich akutes Leberversagen) und Hepatitis beschrieben.

Bei Auftreten von Ikterus oder bei einem deutlichen Anstieg der Leberenzyme ist die Therapie mit Ramipril AURUS abzubrechen und der Patient ärztlich zu überwachen.

Haut, allergische Reaktionen

Gelegentlich können Haut- oder Schleimhautreaktionen (z.B. als Ausdruck einer allergischen Reaktion) wie Ausschlag, Urtikaria, Pruritus oder ein angioneurotisches Ödem mit Beteiligung von Lippen, Gesicht und/oder Extremitäten auftreten und zum Absetzen von Ramipril AURUS zwingen. Auch leichtere nicht angioneurotische Ödeme, z.B. im Bereich der Sprunggelenke, sind möglich.

Gelegentlich trat eine Konjunktivitis, selten ein Flush auf. Sehr selten wurden schwerwiegende Hautreaktionen wie Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom oder toxische epidermale Nekrolyse beschrieben. Sehr selten wurden makulopapuläres Ex- oder Enanthem, Pemphigus, Verschlimmerung einer Psoriasis, psoriasiforme, pemphigoide oder lichenoide Haut- oder Schleimhautveränderungen, Photosensibilität, Alopezie, Onycholyse, Vaskulitis und Verstärkung oder Auslösung einer Raynaud-Symptomatik beobachtet.

Manche Hautveränderungen können mit Fieber, Myalgien, Arthralgien/ Arthritis, Vaskulitiden, Eosinophilie und/oder erhöhten ANA-Titern einhergehen.

Bei Verdacht auf eine schwerwiegende Hautreaktion muss sofort der behandelnde Arzt aufgesucht und ggf. die Therapie mit Ramipril AURUS abgebrochen werden.

Überempfindlichkeitsreaktionen auf Insektengifte können unter ACE-Hemmern eher auftreten und schwerer verlaufen.

Nieren

Gelegentlich können Nierenfunktionsstörungen auftreten oder verstärkt werden, sehr selten bis zum akuten Nierenversagen. Sehr selten wurde eine Proteinurie, teilweise mit gleichzeitiger Verschlechterung der Nierenfunktion, beobachtet.

Bewegungsapparat und andere

Sehr selten können Muskelkrämpfe, Myalgien, Arthralgien oder Fieber auftreten.

Blutbildveränderungen, Laborparameter

Selten können Hämoglobinkonzentration, Hämatokrit, Leukozyten- oder Thrombozytenzahl abfallen. Selten kann es - insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, Kollagenkrankheiten oder gleichzeitiger Therapie mit Allopurinol, Procainamid oder bestimmten Arzneimitteln, die die Abwehrreaktionen unterdrücken - zu Anämie, Thrombozytopenie, Neutropenie, Eosinophilie, sehr selten zu Agranulozytose oder Panzytopenie (z. B. infolge Myelosuppression) kommen. Sehr selten wurden erhöhte ANA-Titer beobachtet.

Sehr selten wurde von Hämolyse/hämolytischer Anämie - auch im Zusammenhang mit Glukose - 6 - Phosphatdehydrogenase - Mangel - berichtet.

Insbesondere bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen können gelegentlich die Serumkonzentrationen von Harnstoff und Kreatinin, selten die Kaliumkonzentration im Serum ansteigen sowie die Natriumkonzentration im Serum abfallen. Bei Patienten mit Diabetes mellitus wurde ein Serum-Kalium-Anstieg beobachtet.

Gelegentlich kann es zu einer Erhöhung der Bilirubin- und Leberenzymkonzentration, selten zu einer Erhöhung der Pankreasenzyme im Serum kommen.

Im Urin kann sehr selten eine vermehrte Eiweißausscheidung auftreten.

Hinweis

Die o.g. Laborparameter sollen vor und regelmäßig während der Behandlung mit Ramipril AURUS kontrolliert werden. (siehe auch Abschnitt 4.4)

4.9 Überdosierung

Symptome der Intoxikation

In Abhängigkeit vom Ausmaß der
Überdosierung sind folgende Symptome möglich: Schwere Hypotonie, Bradykardie, Kreislaufschock, Elektrolytstörungen, Nierenversagen.

Therapie von Intoxikationen

Bei Überdosierung bzw. Intoxikation richten sich die Therapiemaßnahmen nach Art und Zeitpunkt der Verabreichung sowie nach Art und Schwere der Symptome.

Neben allgemeinen Maßnahmen, die der Elimination von Ramipril dienen (z.B. Magenspülung, Verabreichung von Adsorbentien und Natriumsulfat innerhalb von 30 Minuten nach der Einnahme von Ramipril AURUS) müssen unter intensivmedizinischen Bedingungen die vitalen Parameter überwacht bzw. korrigiert werden. Ramipril ist kaum dialysierbar. Bei Hypotonie sollte zunächst eine Kochsalz- und Volumen­substitution erfolgen, bei Nichtansprechen sollten dann zusätzlich Katecholamine intravenös gegeben werden. Eine Therapie mit Angiotensin II kann erwogen werden. Bei therapierefraktärer Bradykardie sollte eine Schrittmachertherapie durchgeführt werden. Elektrolyt- und Kreatininkonzentrationen im Serum sind ständig zu überwachen.

Notfalltherapie eines angioneurotischen Ödems

Bei einem lebensbedrohlichen angioneurotischen Ödem mit Zungen-, Glottis- und/oder Kehlkopfbeteiligung werden folgende Notfallmaßnahmen empfohlen:

Sofortige subkutane Gabe von 0,3-
0,5 mg Epinephrin bzw. langsame intravenöse Gabe von 0,1 mg Epinephrin (Verdünnungsanweisung beachten!) unter EKG- und Blutdruckkontrolle, im Anschluss daran systemische Glukokortikoidgabe.

Ferner wird die intravenöse Gabe von Antihistaminika (H₁- und H₂-Rezeptor-Antagonisten) empfohlen. Zusätzlich zur Epinephrin-Anwendung kann bei bekanntem C₁-Inaktivator-Mangel die Gabe von C₁-Inaktivator erwogen werden.

Der Patient sollte ins Krankenhaus eingewiesen und mindestens 12 bis
24 Stunden lang überwacht werden. Er sollte erst entlassen werden, wenn die Symptome sich vollständig zurückgebildet haben.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:

ACE-Hemmer

ATC-Code: C09AA05

Ramipril wird in der Leber durch Esterasen zu Ramiprilat umgewandelt, einem Hemmstoff des Angiotensin-Converting-Enzyms. Das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) ist eine Peptidyldipeptidase, welche die Umwandlung von Angiotensin I zu der vasokonstriktorisch wirksamen Substanz Angiotensin II bewirkt.

Eine Hemmung von ACE führt zu einer verminderten Bildung des vasokonstriktorisch wirksamen Angiotensin II in Gewebe und Plasma, wodurch es zur Abnahme der Aldosteron-Sekretion und somit zu einem Anstieg der Serum-Kalium-Konzentration kommen kann. Aus dem Fortfall der negativen Rückkopplung von Angiotensin II auf die Reninsekretion resultiert eine Erhöhung der Plasmareninaktivität.

Da ACE auch Bradykinin, ein vasodepressorisches Peptid, abbaut, resultiert aus der Hemmung von ACE eine erhöhte Aktivität zirkulierender und
lokaler Kallikrein-Kinin-Systeme (und somit eine Aktivierung des Prostaglandin-Systems).

Es wird diskutiert, dass dieser Mechanismus an der blutdrucksenkenden und metabolischen Wirksamkeit der ACE-Hemmer beteiligt und für bestimmte Nebenwirkungen mitverantwortlich ist.

Pharmakodynamik

Ramipril führt bei Patienten mit Hypertonie zu einer Senkung des Blutdrucks im Liegen und im Stehen, ohne dass die Herzfrequenz kompensatorisch ansteigt.

Bei hämodynamischen Untersuchungen bewirkte Ramipril eine deutliche Verringerung des peripheren arteriellen Widerstandes. In der Regel kam es zu keinen klinisch relevanten Veränderungen von renalem Plasmafluss und glomerulärer Filtrationsrate.

Bei den meisten Patienten zeigte sich der Beginn der antihypertensiven Wirkung ca. 1,5 Stunden nach oraler Gabe von Ramipril, die maximale Wirkung wurde nach 5-9 Stunden erreicht. Der maximale blutdrucksenkende Effekt einer definierten Ramipril-Dosis war in der Regel nach 3-4 Wochen ersichtlich. Bei der empfohlenen täglichen Dosis bleibt die antihypertensive Wirkung auch während der Langzeittherapie erhalten. Kurzfristiges Absetzen von Ramipril führt zu keinem schnellen, übermäßigen Blutdruckanstieg (Rebound).

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz zeigten hämodynamische Untersuchungen, dass Ramipril eine Abnahme des systemischen Widerstandes und eine Erhöhung der venösen Kapazität bewirkte. Daraus resultierte eine Senkung der Vor- und Nachlast des Herzens (Abnahme der ventrikulären Füllungsdrücke). Ferner wurde eine Zunahme von Herzminutenvolumen, Schlagarbeitsindex und Belastungskapazität unter der Behandlung mit
Ramipril beobachtet.

Eine placebokontrollierte Studie(AIRE) an ca. 2000 Patienten mit gering bis mäßig ausgeprägter Herzinsuffizienz nach akutem Myokardinfarkt (2-9 Tage) zeigte, dass die Gesamtsterblichkeit unter Ramipril im Vergleich zu Placebo um 27 % verringert war.

In einer Studie an überwiegend Patienten mit nicht-diabetischer glomerulärer Nephropathie (REIN; n = 292) trat der kombinierte Endpunkt “Notwendigkeit einer Dialyse oder Nierentransplantation oder Verdoppelung der Serum-Kreatininkonzentration” unter Ramipril seltener auf als unter Placebo.

Bei Patienten mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko aufgrund vaskulärer Erkrankungen (z.B. manifeste koronare Herzkrankheit, periphere arterielle Verschlusskrankheit oder Schlaganfall in der Anamnese) oder Diabetes mellitus mit mindestens einem zusätzlichen Risikofaktor (Mikroalbuminurie, Hypertonie, erhöhtes Gesamtcholesterin, erniedrigtes HDL-Cholesterin, Rauchen) wurde Ramipril in einer placebokontrollierten Studie (HOPE) an über 9200 Patienten zusätzlich zur Standardtherapie präventiv angewendet. Diese Studie zeigte, dass Ramipril die Häufigkeit von Myokardinfarkten, Schlaganfällen oder kardiovaskulären Todesfällen hochsignifikant verringert.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Resorption von Ramipril nach oraler Gabe erfolgt schnell und wird durch gleichzeitig aufgenommene Nahrung praktisch nicht beeinflusst.

Die Elimination erfolgt rasch mit einer Halbwertszeit von etwa 1 Stunde. Nach Resorption wird Ramipril fast vollständig, bevorzugt in der Leber, zur wirksamen Substanz Ramiprilat hydrolysiert. Maximale Ramiprilat - Plasma-konzentrationen werden zwischen
2 und 4 Stunden nach oraler Gabe von Ramipril erreicht.

Die Elimination von Ramiprilat erfolgt in mehreren Phasen. In der Verteilungs- und Eliminationsphase fällt die Ramiprilat-Plasmakonzentration mit einer Halbwertszeit von etwa 3 Stunden ab. Es folgt eine Übergangsphase mit einer Halbwertszeit von etwa
15 Stunden und eine lange terminale Phase mit sehr niedrigen Ramiprilat-Plasmakonzentrationen und einer Halbwertszeit von etwa 4 bis 5 Tagen. Die lange terminale Phase ist bedingt durch die langsame Dissoziation von Ramiprilat aus der engen, aber sättigbaren Bindung an das Konversionsenzym. In vitro wurde eine Dissoziationshalbwertszeit von 10,7 Stunden bestimmt.

Trotz der langen terminalen Halbwertszeit ist das Fließgleichgewicht ("steady state") mit gleichbleibenden Ramiprilat-Plasmakonzentrationen bei Mehrfachgabe von Ramipril in einer Dosierung von 2,5 mg und mehr bereits nach etwa 4 Tagen erreicht. Nach Mehrfachgabe wird deshalb eine für die Dosierung relevante "effektive" Halbwertszeit von 13-17 Stunden ermittelt. Das Verteilungsvolumen von Ramipril beträgt etwa 90 Liter, das relative Verteilungsvolumen von Ramiprilat etwa 500 Liter. Die Serumproteinbindung beträgt für Ramipril etwa 73 % und für Ramiprilat etwa 56 %.

Bei eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 60 ml/min) ist die renale Ausscheidung von Ramiprilat vermindert, wobei die renale Ramiprilat-Clearance proportional zur Kreatinin-Clearance abnimmt. Daraus resultieren erhöhte Ramiprilat-Plasmakonzentrationen, die langsamer abklingen als bei Nierengesunden. Eine eingeschränkte Leberfunktion führt bei hohen Dosen (10 mg) zu einer verzögerten Aktivierung von Ramipril zum Ramiprilat und einer langsameren Elimination des Ramiprilats. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz wurde nach einer 2-wöchigen Behandlung mit 5 mg Ramipril eine Erhöhung der Ramiprilat-Plasmakonzentrationen sowie der AUC-Werte um das 1,5-1,8 fache beobachtet. Bei Älteren (65-76 Jahre) war die Ramipril- und Ramiprilat-Kinetik derjenigen junger, gesunder Probanden vergleichbar. Nach oraler Gabe radioaktiv markierten Ramiprils werden 39 % der Radioaktivität mit den Fäzes und etwa 60 % mit dem Urin ausgeschieden. Auch nach intravenöser Gabe von Ramipril werden zwischen
50 und 60 % der Dosis als Ramipril und seine Metaboliten im Urin wiedergefunden.

Wird Ramiprilat intravenös gegeben, finden sich ca. 70 % der Dosis als Ramiprilat und seine Metaboliten im Urin wieder. Entsprechend wird nach intravenöser Gabe sowohl von Ramipril als auch von Ramiprilat ein erheblicher Dosisanteil (etwa 50 bzw.
30 %) nicht-renal ausgeschieden. Bei Patienten mit Gallengangsdrainage werden innerhalb von 24 Stunden nach oraler Einnahme von 5 mg Ramipril nahezu gleiche Dosisanteile im Urin und in der Gallenflüssigkeit wiedergefunden.

Aufgrund der ausgeprägten First-Pass- Aktivierung/ Metabolisierung nach oraler Gabe werden nur geringe Mengen an unverändertem Ramipril im Urin wiedergefunden. Neben der Aktivierung zu Ramiprilat wird Ramipril auch zu inaktivem Diketopiperazin umgewandelt und glukuronidiert. Auch Ramiprilat wird glukuronidiert und zu
Diketopiperazinsäure umgewandelt. Mit Ausnahme von Ramiprilat sind alle gebildeten Metabolite und Ramipril selbst pharmakologisch inaktiv.

Bioverfügbarkeit

Die Bioverfügbarkeit von Ramipril nach oraler Gabe liegt zwischen 15 % für 2,5 mg Ramipril und 28 % für 5 mg Ramipril. Die Bioverfügbarkeit des aktiven Metaboliten Ramiprilat nach oraler Gabe von 2,5 und 5 mg Ramipril beträgt etwa 45 % bezogen auf intravenöse Gabe gleicher Dosen von Ramipril.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität nach wiederholter Gabe, Mutagenität und Kanzerogenität ergaben keine Hinweise auf besondere Risiken bei therapeutischer Anwendung beim Menschen.

Untersuchungen zur Reproduktionstoxizität von Ramipril an der Ratte, am Kaninchen und am Affen erbrachten keine teratogenen Eigenschaften der Substanz.

Eine Verabreichung von Ramipril an Ratten währen der Fetalperiode und während der Laktationszeit führt bei den Nachkommen zu nicht reversiblen Schädigungen der Nieren (Nierenbeckenerweiterung).

Fertilitätsstörungen bei männlichen und weiblichen Ratten wurden nicht beobachtet.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1. Liste der sonstige Bestandteile

Tablettenkern:

Mannitol (Ph. Eur.),

mikrokristalline Cellulose,

vorverkleisterte Maisstärke,

Natriumstearylfumarat (Ph. Eur.).

Filmüberzug:

Hypromellose, Hyprolose.

6.2 Inkompatibilitäten

nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf der Faltschachtel und der Durchdrückpackung angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Durchdrückpackung aus mit Polyethylen geringer Dichte (LDPE) laminierter Aluminiumfolie.

Ramipril AURUS 2,5 mg
ist erhältlich in

OP mit 20 Filmtabletten (N1)

OP mit 50 Filmtabletten (N2),

OP mit 100 Filmtabletten (N3).

Ramipril AURUS 5 mg/10 mg sind erhältlich in

OP mit 20 Filmtabletten (N1)

OP mit 50 Filmtabletten (N2),

OP mit 100 Filmtabletten (N3).

7. INHABER DER ZULASSUNG

QUISISANA PHARMA Deutschland GmbH

Schiffgraben 13

D-30159 Hannover

Telefon: (0511) 473919-0

Telefax: (0511) 473 919 29

Internet:http://www.quisisana-pharma.com

8. Zulassungsnummern

55943.00.00

55943.01.00

55943.02.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

10.08.2004

10. Stand der Information

Juli 2008

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig