Fachinformation

(Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels / SPC)

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Ramipril dura® N 2,5 mg Tabletten

Ramipril dura® N 5 mg Tabletten

Ramipril dura® N 10 mg Tabletten

Wirkstoff: Ramipril

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Ramipril dura N 2,5 mg Tabletten

1 Tablette enthält: 2,5 mg Ramipril

Ramipril dura N 5 mg Tabletten

1 Tablette enthält: 5 mg Ramipril

Ramipril dura N 10 mg Tabletten

1 Tablette enthält: 10 mg Ramipril.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Tabletten

Ramipril dura N 2,5 mg Tabletten

Gelbe, oblonge, flache Tabletten mit einseitiger Bruchkerbe und Seitensteg, markiert mit R2

Ramipril dura N 5 mg Tabletten

Pinke, oblonge, flache Tabletten mit einseitiger Bruchkerbe und Seitensteg, markiert mit R3

Ramipril dura N 10 mg Tabletten

Weiße bis cremefarbene, oblonge, flache Tabletten mit einseitiger Bruchkerbe und Seitensteg, markiert mit R4

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Hinweise:

Insbesondere bei Patienten mit Salz- und/oder Flüssigkeitsmangel (z. B. Erbrechen/Diarrhö, Diuretikatherapie), Herzinsuffizienz - insbesondere nach akutem Myokardinfarkt - oder schwerer Hypertonie kann es zu Beginn der Therapie mit Ramipril dura N Tablettenzu einem übermäßigen Blutdruckabfall kommen.

Salz- und/oder Flüssigkeitsmängel sollen vor Beginn der Therapie mit Ramipril dura N Tablettenausgeglichen und eine bestehende Diuretika-Therapie reduziert bzw. mindestens 2-3 Tage vorher abgesetzt werden. (Bei Patienten mit Herzinsuffizienz ist dies allerdings gegen das Risiko einer Volumenüberlastung abzuwägen). Bei diesen Patienten ist die Therapie mit der geringsten Einzeldosis von 1,25 mg Ramipril morgens zu beginnen.

Nach Gabe der ersten Dosis, aber auch bei Erhöhung der Dosierung von Ramipril oder/und Schleifendiuretika sind diese Patienten mindestens acht Stunden ärztlich zu überwachen, um eine unkontrolliert auftretende hypotone Reaktion zu vermeiden.

Bei einigen älteren Patienten (über 65 Jahre) kann die Reaktion auf einen ACE-Hemmer stärker sein als bei jüngeren Patienten. Daher ist bei älteren Patienten ebenso wie bei Patienten, die durch einen unerwünscht starken Blutdruckabfall besonders gefährdet würden (z. B. Patienten mit Stenosen der Koronargefäße oder der hirnversorgenden Gefäße), die niedrigste Anfangsdosis (1,25 mg Ramipril täglich) in Erwägung zu ziehen.

Bei Patienten mit maligner Hypertonie oder bei Herzinsuffizienz - insbesondere nach akutem Myokardinfarkt - soll die Einstellung der Therapie mit Ramipril dura N Tablettenunter stationären Bedingungen erfolgen.

Für Patienten mit normaler Nierenfunktion gelten, soweit nicht anders verordnet, folgende Dosierungsrichtlinien.

Essentielle Hypertonie

Üblicherweise beträgt die Anfangsdosis entsprechend 2,5 mg Ramipril morgens. Diese Dosis ist in der Regel auch Erhaltungsdosis. Wird mit dieser Dosis keine Blutdrucknormalisierung erreicht, kann nach frühestens 3 Wochen eine Dosiserhöhung vom Arzt auf 5 mg Ramipril pro Tag erfolgen. Die Maximaldosis beträgt 10 mg Ramipril pro Tag.

Ist die blutdrucksenkende Wirkung von 5 mg Ramipril täglich nicht ausreichend, wird empfohlen die zusätzliche Anwendung z. B. eines Diuretikums oder Calciumantagonisten zu erwägen. Hierdurch kann der blutdrucksenkende Effekt von Ramipril verstärkt werden.

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 60 ml/min)

Die Anfangsdosis beträgt 1,25 mg Ramipril morgens. Die Erhaltungsdosis beträgt in der Regel 2,5 mg Ramipril pro Tag. Die Maximaldosis von 5 mg Ramipril pro Tag sollte nicht überschritten werden.

Die Einnahme von Ramipril dura N Tablettenkann vor, zu oder nach den Mahlzeiten mit ausreichend Flüssigkeit erfolgen. Die Resorption des Wirkstoffs Ramipril wird durch Nahrung nicht wesentlich beeinträchtigt.

Die angegebene Tagesmenge soll bei Patienten mit Herzinsuffizienz nach akutem Myokardinfarkt zunächst verteilt auf ­2 Einzelgaben (morgens und abends) eingenommen werden. Sonst kann die Einnahme der Tagesdosis morgens auf einmal erfolgen.

Bei Patienten, die eine Herzinsuffizienz nach einem akuten Myokardinfarkt entwickeln, darf die Therapie mit Ramipril dura N Tablettenfrühestens 2 Tage nach dem Infarktereignis, sollte aber spätestens am 10. Tag nach dem Infarktereignis begonnen werden und es wird empfohlen, bei der Anwendung von Ramipril dura N Tabletten die Dauer von 15 Monaten nicht zu unterschreiten

4.3 Gegenanzeigen

Ramipril dura N Tablettendarf nicht eingenommen werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Ramipril, einen anderen ACE-Hemmer oder einen der sonstigen Bestandteile von Ramipril dura N Tabletten

• klinisch relevanten Elektrolytstörungen (z. B. Hyperkaliämie, Hyponatriämie)

• anamnestisch bekanntem angioneurotischem Ödem (hereditär oder idiopathisch, z.B. infolge einer früheren ACE-Hemmer-Therapie)

• Nierenarterienstenose (beidseitig bzw. einseitig bei Einzelniere)

• Zustand nach Nierentransplantation

• hämodynamisch relevanter Aorten- oder Mitralklappenstenose bzw. hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie

• primärem Hyperaldosteronismus

• Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitt 4.4 und 4.6)

Beim Einsatz von Ramipril dura N Tablettenbei geringer bis mäßiger Herzinsuffizienz nach akutem Myokardinfarkt sind darüber hinaus folgende Gegenanzeigen zu beachten:

• anhaltende Hypotonie (systolisch unter 90 mmHg)

• orthostatische Dysregulation

• schwere Herzinsuffizienz (NYHA IV)

• instabile Angina pectoris

• lebensbedrohliche ventrikuläre Arrhythmien

• Cor pulmonale.

Da keine ausreichenden Therapieerfahrungen vorliegen, darf Ramipril dura N Tabletten nicht angewendet werden bei:

• Nephropathie, die mit Steroiden, nichtsteroidalen Antiphlogistika, Immunmodulatoren und/oder zytotoxischen Substanzen behandelt wird

• Dialyse

• primärer Lebererkrankung oder Leberinsuffizienz

• unbehandelter dekompensierter Herzinsuffizienz

• Kindern.

Die gleichzeitige Anwendung von Ramipril dura N Tablettenoder anderen ACE-Hemmern und extrakorporalen Therapieverfahren, die zum Kontakt von Blut mit negativ geladenen Oberflächen führen, ist zu vermeiden, da schwere anaphylaktoide Reaktionen bis hin zum lebensbedrohlichen Schock auftreten können (siehe folgende Beispiele):

So darf während der Therapie mit Ramipril dura N Tablettenkeine Dialyse oder Hämofiltration mit Poly(acrylonitril, natrium-2-methylallyl-sulfonat)-high-flux-Membranen (z. B. "AN 69") und keine LDL (low density lipoprotein)-Apherese mit Dextransulfat erfolgen.

Im Falle einer notfallmäßigen Dialyse oder Hämofiltration

oder der Notwendigkeit einer LDL-Apherese muss deshalb vorher auf ein anderes für das betreffende Anwendungsgebiet geeignetes Arzneimittel - keinen ACE-Hemmer - umgestellt werden, oder eine andere Dialysemembran verwendet werden.

Während einer Desensibilisierungstherapie gegen Insektengifte (z. B. von Bienen oder Wespen) und gleichzeitiger Anwendung eines ACE-Hemmers können z. T. lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen (z. B. Blutdruckabfall, Atemnot, Erbrechen, allergische Hautreaktionen) auftreten. Überempfindlichkeitsreaktionen können auch nach Insektenstichen (wie Bienen- oder Wespenstich) vorkommen.

Falls eine Desensibilisierungstherapie gegen Insektengifte notwendig ist, ist der ACE-Hemmer vorübergehend durch ein geeignetes Arzneimittel aus einer anderen Stoffklasse zu ersetzen.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Warnhinweis

Wenn ein angioneurotisches Ödem während der Behandlung auftritt, muss Ramipril dura N Tablettensofort abgesetzt werden. Ein durch ACE-Hemmer ausgelöstes angioneurotisches Ödem kann mit Beteiligung von Kehlkopf, Rachen und/oder Zunge verlaufen (siehe Abschnitt 4.9)

Ramipril dura N Tabletten darf nur nach sehr kritischer Nutzen-Risiko-Abwägung unter regelmäßiger Kontrolle repräsentativer, klinischer und laborchemischer Parameter angewendet werden bei:

Bei Patienten mit erhöhter Aktivität des Renin-Angiotensin-Systems besteht das Risiko, dass ein plötzlicher ausgeprägter Blutdruckabfall und eine Verschlechterung der Nierenfunktion aufgrund der ACE-Hemmung auftritt. Wenn Ramipril dura N Tabletten in solchen Fällen zum ersten Mal oder erstmals in höherer Dosierung angewendet wird, ist der Blutdruck so lange sorgfältig zu kontrollieren, bis keine weitere akute Blutdrucksenkung mehr zu erwarten ist.

Eine erhöhte Aktivität des Renin-Angiotensin-Systems ist beispielsweise zu erwarten bei:

• Patienten mit Herzinsuffizienz - insbesondere nach akutem Myokardinfarkt

• Patienten mit linksventrikulärer Ein- oder Ausfluss­behinderung (z.B. Aorten- oder Mitralklappenstenose, hypertrophe Kardiomyopathie)

• Patienten mit einer hämodynamisch relevanten Nierenarterienstenose (Das Absetzen einer bestehenden Diuretika-Therapie kann erforderlich sein).

Zu Therapiebeginn sind auch folgende Patienten besonders sorgfältig zu überwachen:

• ältere Patienten (über 65 Jahre):
  Bei diesen Patienten sollte, insbesondere wenn sie unter einer Hypertonie oder einem Diabetes mellitus leiden, vor Behandlung der Blutdruck im Sitzen und im Stehen gemessen werden. Bei Auftreten einer symptomatischen orthostatischen Hypotonie mit einem systolischen Blutdruckabfall von > 10 mmHg verbunden mit Schwindel und Müdigkeit sollte erwogen werden, einen höheren Zielblutdruck anzustreben.
  
  

• Patienten, die durch einen unerwünscht starken Blutdruckabfall besonders gefährdet würden (z. B. Patienten mit Stenosen der Koronargefäße oder der hirnversorgenden Gefäße).

Vor Anwendung von Ramipril dura N Tablettenmuss die Nierenfunktion überprüft worden sein. Es wird empfohlen, die Nierenfunktion besonders in den ersten Wochen der Behandlung zu überwachen. Dies gilt insbesondere für:

Insbesondere zu Behandlungsbeginn und bei Risikopatienten (Patienten mit Niereninsuffizienz, vor allem bei gleichzeitiger Diuretikatherapie, Kollagenerkrankungen), Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die Blutbildveränderungen verursachen können (z.B. Immunsuppressiva, Zytostatika, Allopurinol, Procainamid) sind Kontrollen der Serumelektrolyt- und Serumkreatininkonzentrationen sowie des Blutbildes (besosnders der Leukozytenzahl) kurzfristig angezeigt.

Sollten im Verlauf der Therapie mit Ramipril dura N TablettenSymptome wie Fieber, Lymphknotenschwellungen und/oder Halsentzündung auftreten, muss umgehend das weiße Blutbild untersucht werden.

Eine Behandlung mit ACE-Hemmern sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit ACE-Hemmern ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitt 4.3 und 4.6).

Patienten mit der seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, Laktase-Mangel oder Glucose-Galaktose-Malabsorption sollten Ramipril dura N Tabletten nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen können bei gleichzeitiger Anwendung von Ramipril dura N Tablettenoder anderen ACE-Hemmern und den nachfolgend genannten Arzneimitteln bzw. Substanzen auftreten:

• Allopurinol, Procainamid, Zytostatika, Immunsuppressiva, systemische Kortikoide und andere Arzneimittel, die das Blutbild verändern können: Erhöhte Wahrscheinlichkeit hämatologischer Reaktionen, insbesondere Abnahme der Leukozytenzahl im Blut, Leukopenie

• Lithium: Erhöhung der Serum-Lithium-Konzentration und dadurch Verstärkung der kardio- und neurotoxischen Wirkung des Lithiums (regelmäßige Kontrolle der Serum-Lithium-Konzentration erforderlich!).

• Kochsalz: Verminderte Blutdrucksenkung und geringere Wirkung auf Symptome der Herzinsuffizienz

• Alkohol: Verstärkte Blutdrucksenkung und verstärkte Wirkung von Alkohol.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Anwendung von ACE-Hemmern wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von ACE-Hemmern im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Sofern ein Fortsetzen der ACE-Hemmer-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit ACE-Hemmern während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe auch Abschnitt 5.3). Im Falle einer Exposition mit ACE-Hemmern ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitt 4.3 und 4.4).

Stillzeit

Da ungenügende Erkenntnisse zur Anwendung von Ramipril dura N Tabletten in der Stillzeit vorliegen, wird Ramipril dura N Tabletten nicht empfohlen. Eine alternative antihypertensive Therapie mit einem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Die Behandlung mit diesem Arzneimittel bedarf der regelmäßigen ärztlichen Kontrolle. Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen kann das Reaktionsvermögen so weit verändert sein, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Unter der Therapie mit Ramipril dura N Tablettenoder anderen ACE-Hemmern können die nachfolgend genannten Nebenwirkungen auftreten.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig ( 1/10)

Häufig ( 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich ( 1/1.000 bis < 1/100)

Selten ( 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Erkrankungen des Nervensystems

Gelegentlich können Kopfschmerzen, Müdigkeit und Gleichgewichtsstörungen, selten Benommenheit und Somnolenz, Depressionen, Schlafstörungen, Impotenz, Libidoabnahme, Verwirrtheit, Angstgefühl, Nervosität, Unruhe, Tremor, Hörstörungen (z. B. Tinnitus), verschwommenes Sehen sowie Geruchsstörungen, Geschmacksveränderungen oder vorübergehender Geschmacksverlust auftreten. Sehr selten können Parästhesien auftreten.

Herz- und Gefäßerkrankungen

Gelegentlich, insbesondere zu Beginn der Therapie mit Ramipril dura N Tabletten sowie bei Patienten mit Salz- und/oder Flüssigkeitsmangel (z. B. Diuretika-Vorbehandlung), Herzinsuffizienz - insbesondere nach akutem Myokardinfarkt -, schwerer Hypertonie, aber auch bei Erhöhung der Dosierung von Ramipril und/oder Diuretika kann eine übermäßige Blutdrucksenkung (Hypotonie, Orthostase) mit Symptomen wie Schwindel, Leeregefühl im Kopf - unter Umständen mit Konzentrationsstörungen -, Schwitzen, Schwächegefühl, Sehstörungen, selten auch mit Bewusstseinsverlust (Synkope), auftreten.

Im Zusammenhang mit einem verstärkten Blutdruckabfall können folgende Nebenwirkungen auftreten: gelegentlich Tachykardie, selten Palpitationen und Angina Pectoris, sehr selten Myokardinfarkt, TIA, ischämischer zerebraler Insult. Selten können Herzrhythmusstörungen auftreten oder verstärkt werden. Durchblutungsstörungen infolge einer Gefäßstenose können sich sehr selten unter der Therapie mit Ramipril dura N Tablettenverschlechtern.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums

Häufig tritt ein trockener Reizhusten auf. Selten können Bronchospasmus, Atemnot, Bronchitis, Sinusitis oder Rhinitis auftreten.

Selten verliefen durch ACE-Hemmer ausgelöste angioneurotische Ödeme mit Beteiligung von Kehlkopf, Rachen und/oder Zunge (siehe Abschnitt 4.9).

Bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe wurde im Vergleich zu Patienten mit nicht-schwarzer Hautfarbe eine höhere Inzidenz von Angioödemen unter ACE-Hemmer-Therapie berichtet.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Gelegentlich treten Übelkeit und Appetitlosigkeit auf.

Selten können Beschwerden wie Magenschmerzen, Oberbauchbeschwerden (selten mit Erhöhung der Pankreasenzyme), Verdauungsstörungen, Erbrechen, Diarrhö oder Obstipation auftreten.

Selten kam es zu Entzündungen der Mund- bzw. Zungenschleimhaut oder des Magen-Darm-Trakts, Mundtrockenheit und Durst.

Sehr selten wurden Pankreatitis und (Sub-)Ileus beschrieben.

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr selten wurde unter ACE-Hemmer-Behandlung ein Syndrom beobachtet, das mit cholestatischem Ikterus beginnt und bis zur hepatischen Nekrose fortschreitet (manchmal mit letalem Ausgang).

Sehr selten wurden Leberfunktionsstörungen (einschließlich akutes Leberversagen) und Hepatitis beschrieben.

Bei Auftreten von Ikterus oder bei einem deutlichen Anstieg der Leberenzyme ist die Therapie mit Ramipril dura N Tablettenabzubrechen und der Patient ärztlich zu überwachen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes, allergische Reaktionen

Gelegentlich können Haut- oder Schleimhautreaktionen (z.B. als Ausdruck einer allergischen Reaktion) wie Ausschlag, Urtikaria, Pruritus oder ein angioneurotisches Ödem mit Beteiligung von Lippen, Gesicht und/oder Extremitäten auftreten und zum Absetzen von Ramipril dura N Tablettenzwingen. Auch leichtere nichtangioneurotische Ödeme, z. B. im Bereich der Sprunggelenke, sind möglich.

Gelegentlich trat eine Konjunktivitis, selten ein Flush auf. Sehr selten wurden schwerwiegende Hautreaktionen wie Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom oder toxische epidermale Nekrolyse beschrieben. Sehr selten wurden makulopapuläres Ex- oder Enanthem, Pemphigus, Verschlimmerung einer Psoriasis, psoriasiforme, pemphigoide oder lichenoide Haut- oder Schleimhautveränderungen, Photosensibilität, Alopezie, Onycholyse, Vaskulitis und Verstärkung oder Auslösung einer Raynaud-Symptomatik beobachtet.

Manche Hautveränderungen können mit Fieber, Myalgien, Arthralgien/Arthritis, Vaskulitiden, Eosinophilie und/oder erhöhten ANA-Titern einhergehen.

Bei Verdacht auf eine schwerwiegende Hautreaktion muss sofort der behandelnde Arzt aufgesucht und ggf. die Therapie mit Ramipril dura N Tablettenabgebrochen werden.

Überempfindlichkeitsreaktionen auf Insektengifte können unter ACE-Hemmern eher auftreten und schwerer verlaufen.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich können Nierenfunktionsstörungen auftreten oder verstärkt werden, sehr selten bis zum akuten Nierenversagen. Sehr selten wurde eine Proteinurie, teilweise mit gleichzeitiger Verschlechterung der Nierenfunktion, beobachtet.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen und andere

Sehr selten können Muskelkrämpfe, Myalgien, Arthralgien oder Fieber auftreten.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems/ Laborparameter

Selten können Hämoglobinkonzentration, Hämatokrit, Leukozyten- oder Thrombozytenzahl abfallen. Selten kann es - insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, Kollagenkrankheiten oder gleichzeitiger Therapie mit Allopurinol, Procainamid oder bestimmten Arzneimitteln, die die Abwehrreaktionen unterdrücken - zu Anämie, Thrombozytopenie, Neutropenie, Eosinophilie, sehr selten zu Agranulozytose oder Panzytopenie (z. B. infolge Myelosuppression) kommen. Sehr selten wurden erhöhte ANA-Titer beobachtet.

Sehr selten wurde von Hämolyse/hämolytischer Anämie - auch im Zusammenhang mit Glukose-6-Phosphatdehydrogenase-Mangel - berichtet.

Insbesondere bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen können gelegentlich die Serumkonzentrationen von Harnstoff und Kreatinin, selten die Kaliumkonzentration im Serum ansteigen sowie die Natriumkonzentration im Serum abfallen. Bei Patienten mit Diabetes mellitus wurde ein Serum-Kalium-Anstieg beobachtet.

Gelegentlich kann es zu einer Erhöhung der Bilirubin- und Leberenzymkonzentration, selten zu einer Erhöhung der Pankreasenzyme im Serum kommen.

Im Urin kann sehr selten eine vermehrte Eiweißausscheidung auftreten.

Hinweise:

Die o.g. Laborparameter sollen vor und regelmäßig während der Behandlung mit Ramipril dura N Tabletten kontrolliert werden. (Siehe auch Abschnitt 4.4)

4.9 Überdosierung

Symptome der Intoxikation

In Abhängigkeit vom Ausmaß der Überdosierung sind folgende Symptome möglich: Schwere Hypotonie, Bradykardie, Kreislaufschock, Elektrolytstörungen, Nierenversagen.

Therapie von Intoxikationen

Bei Überdosierung bzw. Intoxikation richten sich die Therapiemaßnahmen nach Art und Zeitpunkt der Verabreichung sowie nach Art und Schwere der Symptome.

Neben allgemeinen Maßnahmen, die der Elimination von Ramipril dienen (z. B. Magenspülung, Verabreichung von Adsorbentien und Natriumsulfat innerhalb von 30 Minuten nach der Einnahme von Ramipril dura N Tabletten) müssen unter intensivmedizinischen Bedingungen die vitalen Parameter überwacht bzw. korrigiert werden. Ramipril ist kaum dialysierbar.

Bei Hypotonie sollte zunächst eine Kochsalz- und Volumensubstitution erfolgen, bei Nichtansprechen sollten dann zusätzlich Katecholamine intravenös gegeben werden. Eine Therapie mit Angiotensin II kann erwogen werden. Bei therapierefraktärer Bradykardie sollte eine Schrittmachertherapie durchgeführt werden.

Elektrolyt- und Kreatininkonzentrationen im Serum sind ständig zu überwachen

Notfalltherapie eines angioneurotischen Ödems

Bei einem lebensbedrohlichen angioneurotischen Ödem mit Zungen-, Glottis- und/oder Kehlkopfbeteiligung werden folgende Notfallmaßnahmen empfohlen:

Sofortige subkutane Gabe von 0,3-0,5 mg Epinephrin bzw. langsame intravenöse Gabe von 0,1 mg Epinephrin (Verdünnungsanweisung beachten!) unter EKG- und Blutdruckkontrolle, im Anschluss daran systemische Glukokortikoidgabe.

Ferner wird die intravenöse Gabe von Antihistaminika (H₁- und -H₂-Rezeptor-Antagonisten) empfohlen. Zusätzlich zur Epinephrin-Anwendung kann bei bekanntem C₁-Inaktivator-Mangel die Gabe von C₁-Inaktivator erwogen werden.

Der Patient sollte unverzüglich ins Krankenhaus eingewiesen und mindestens 12 bis 24 Stunden lang überwacht werden. Er sollte erst entlassen werden, wenn die Symptome sich vollständig zurückgebildet haben.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer

ATC-Code: C09AA05

Ramipril wird in der Leber durch Esterasen zu Ramiprilat umgewandelt, einem Hemmstoff des Angiotensin-Converting-Enzyms. Das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) ist eine Peptidyldipeptidase, welche die Umwandlung von Angiotensin I zu der vasokonstriktorisch wirksamen Substanz Angiotensin II bewirkt.

Eine Hemmung von ACE führt zu einer verminderten Bildung des vasokonstriktorisch wirksamen Angiotensin II in Gewebe und Plasma, wodurch es zur Abnahme der Aldosteron-Sekretion und somit zu einem Anstieg der Serum-Kalium-Konzentration kommen kann. Aus dem Fortfall der negativen Rückkopplung von Angiotensin II auf die Reninsekretion resultiert eine Erhöhung der Plasmareninaktivität.

Da ACE auch Bradykinin, ein vasodepressorisches Peptid, abbaut, resultiert aus der Hemmung von ACE eine erhöhte Aktivität zirkulierender und lokaler Kallikrein-Kinin-Systeme (und somit eine Aktivierung des Prostaglandin-Systems).

Es wird diskutiert, dass dieser Mechanismus an der blutdrucksenkenden und metabolischen Wirksamkeit der ACE-Hemmer beteiligt und für bestimmte Nebenwirkungen mitverantwortlich ist.

Pharmakodynamik

Ramipril führt bei Patienten mit Hypertoniezu einer Senkung des Blutdrucks im Liegen und im Stehen, ohne dass die Herzfrequenz kompensatorisch ansteigt.

Bei hämodynamischen Untersuchungen bewirkte Ramipril eine deutliche Verringerung des peripheren arteriellen Widerstandes. In der Regel kam es zu keinen klinisch relevanten Veränderungen von renalem Plasmafluss und glomerulärer Filtrationsrate.

Bei den meisten Patienten zeigte sich der Beginn der antihypertensiven Wirkung ca. 1,5 Stunden nach oraler Gabe von Ramipril, die maximale Wirkung wurde nach 5-9 Stunden erreicht. Der maximale blutdrucksenkende Effekt einer definierten Ramipril-Dosis war in der Regel nach 3-4 Wochen ersichtlich. Bei der empfohlenen täglichen Dosis bleibt die antihypertensive Wirkung auch während der Langzeittherapie erhalten. Kurzfristiges Absetzen von Ramipril führt zu keinem schnellen, übermäßigen Blutdruckanstieg (Rebound).

Bei Patienten mit Herzinsuffizienzzeigten hämodynamische Untersuchungen, dass Ramipril eine Abnahme des systemischen Widerstandes und eine Erhöhung der venösen Kapazität bewirkte. Daraus resultierte eine Senkung der Vor- und Nachlast des Herzens (Abnahme der ventrikulären Füllungsdrücke). Ferner wurde eine Zunahme von Herzminutenvolumen, Schlagarbeitsindex und Belastungskapazität unter der Behandlung mit Ramipril beobachtet.

Eine placebokontrollierte Studie (AIRE) an ca. 2000 Patienten mit gering bis mäßig ausgeprägter Herzinsuffizienz nach akutem Myokardinfarkt (2-9 Tage) zeigte, dass die Gesamtsterblichkeit unter Ramipril im Vergleich zu Placebo um 27 % verringert war.

In einer Studie an überwiegend Patienten mit nicht-diabetischer glomerulärer Nephropathie(REIN; n = 292) trat der kombinierte Endpunkt “Notwendigkeit einer Dialyse oder Nierentransplantation oder Verdoppelung der Serum-Kreatininkonzentration” unter Ramipril seltener auf als unter Placebo.

Bei Patienten mit einem erhöhten kardiovaskulären Risikoaufgrund vaskulärer Erkrankungen (z. B. manifeste koronare Herzkrankheit, periphere arterielle Verschlußkrankheit oder Schlaganfall in der Anamnese) oder Diabetes mellitus mit mindestens einem zusätzlichen Risikofaktor (Mikroalbuminurie, Hypertonie, erhöhtes Gesamtcholesterin, erniedrigtes HDL-Cholesterin, Rauchen) wurde Ramipril in einer placebokontrollierten Studie (HOPE) an über 9200 Patienten zusätzlich zur Standardtherapie präventiv angewendet. Diese Studie zeigte, dass Ramipril die Häufigkeit von Myokardinfarkten, Schlaganfällen oder kardiovaskulären Todesfällen hochsignifikant verringert.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Resorption von Ramipril nach oraler Gabe erfolgt schnell und wird durch gleichzeitig aufgenommene Nahrung praktisch nicht beeinflusst. Die Elimination erfolgt rasch mit einer Halbwertszeit von etwa 1 Stunde.

Nach Resorption wird Ramipril fast vollständig, bevorzugt in der Leber, zur wirksamen Substanz Ramiprilat hydrolysiert. Maximale Ramiprilat-Plasmakonzentrationen werden zwischen 2 und 4 Stunden nach oraler Gabe von Ramipril erreicht. Die Elimination von Ramiprilat erfolgt in mehreren Phasen. In der Verteilungs- und Eliminationsphase fällt die Ramiprilat-Plasmakonzentration mit einer Halbwertszeit von etwa 3 Stunden ab. Es folgt eine Übergangsphase mit einer Halbwertszeit von etwa 15 Stunden und eine lange terminale Phase mit sehr niedrigen Ramiprilat-Plasmakonzentrationen und einer Halbwertszeit von etwa 4 bis 5 Tagen. Die lange terminale Phase ist bedingt durch die langsame Dissoziation von Ramiprilat aus der engen, aber sättigbaren Bindung an das Konversionsenzym. In vitro wurde eine Dissoziationshalbwertszeit von 10,7 Stunden bestimmt. Trotz der langen terminalen Halbwertszeit ist das Fließgleichgewicht ("steady state") mit gleichbleibenden Ramiprilat-Plasmakonzentrationen bei Mehrfachgabe von Ramipril in einer Dosierung von 2,5 mg und mehr bereits nach etwa 4 Tagen erreicht. Nach Mehrfachgabe wird deshalb eine für die Dosierung relevante "effektive" Halbwertszeit von 13-17 Stunden ermittelt. Das Verteilungsvolumen von Ramipril beträgt etwa 90 Liter, das relative Verteilungsvolumen von Ramiprilat etwa 500 Liter. Die Serumproteinbindung beträgt für Ramipril etwa 73 % und für Ramiprilat etwa 56 %.

Bei eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 60 ml/min) ist die renale Ausscheidung von Ramiprilat vermindert, wobei die renale Ramiprilat-Clearance proportional zur Kreatinin-Clearance abnimmt. Daraus resultieren erhöhte Ramiprilat-Plasmakonzentrationen, die langsamer abklingen als bei Nierengesunden.

Eine eingeschränkte Leberfunktion führt bei hohen Dosen (10 mg) zu einer verzögerten Aktivierung von Ramipril zum Ramiprilat und einer langsameren Elimination des Ramiprilats.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz wurde nach einer 2-wöchigen Behandlung mit 5 mg Ramipril eine Erhöhung der Ramiprilat-Plasmakonzentrationen sowie der AUC-Werte um das 1,5-1,8fache beobachtet.

Bei Älteren (65-76 Jahre) war die Ramipril- und Ramiprilat-Kinetik derjenigen junger, gesunder Probanden vergleichbar.

Nach oraler Gabe radioaktiv markierten Ramiprils werden ­39 % der Radioaktivität mit den Fäzes und etwa 60 % mit dem Urin ausgeschieden. Auch nach intravenöser Gabe von Ramipril werden zwischen 50 und 60 % der Dosis als Ramipril und seine Metaboliten im Urin wiedergefunden. Wird Ramiprilat intravenös gegeben, finden sich ca. 70 % der Dosis als Ramiprilat und seine Metaboliten im Urin wieder. Entsprechend wird nach intravenöser Gabe sowohl von Ramipril als auch von Ramiprilat ein erheblicher Dosisanteil (etwa 50 bzw. 30 %) nicht-renal ausgeschieden. Bei Patienten mit Gallengangsdrainage werden innerhalb von 24 Stunden nach oraler Einnahme von 5 mg Ramipril nahezu gleiche Dosisanteile im Urin und in der Gallenflüssigkeit wiedergefunden.

Aufgrund der ausgeprägten First-pass-Aktivierung/Metabo­lisierung nach oraler Gabe werden nur geringe Mengen an unverändertem Ramipril im Urin wiedergefunden. Neben der Aktivierung zu Ramiprilat wird Ramipril auch zu inaktivem Diketopiperazin umgewandelt und glukuronidiert. Auch Ramiprilat wird glukuronidiert und zu Diketopiperazinsäure umgewandelt. Mit Ausnahme von Ramiprilat sind alle gebildeten Metabolite und Ramipril selbst pharmakologisch inaktiv.

Stillzeit:

Nach einer oralen Einzeldosis von 10 mg Ramipril konnte eine Ramipril-Konzentration in der Muttermilch nicht nachgewiesen werden. Die Auswirkungen nach Mehrfachdosen ist jedoch nicht bekannt.

Bioverfügbarkeit

Die Bioverfügbarkeit von Ramipril nach oraler Gabe liegt zwischen 15 % für 2,5 mg Ramipril und 28 % für 5 mg Ramipril. Die Bioverfügbarkeit des aktiven Metaboliten Ramiprilat nach oraler Gabe von 2,5 und 5 mg Ramipril beträgt etwa 45 % bezogen auf intravenöse Gabe gleicher Dosen von Ramipril.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Untersuchungen zur Reproduktionstoxizität von Ramipril an der Ratte, am Kaninchen und am Affen erbrachten keine teratogenen Eigenschaften der Substanz. Eine Verabreichung von Ramipril an Ratten während der Fetalperiode und während der Laktationszeit führt bei den Nachkommen zu nicht reversiblen Schädigungen der Nieren (Nierenbeckenerweiterung). Fertilitätsstörungen bei männlichen und weiblichen Ratten wurden nicht beobachtet.

Präklinische Daten auf der Basis von konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, chronischen Toxizität, Genotoxizität und Kanzerogenität zeigen keine weiteren Risiken für den Menschen.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Ramipril dura N 2,5 mg Tabletten:

Croscarmellose-Natrium, Lactose-Monohydrat, Natriumhydrogencarbonat, Natriumstearylfumarat, vorverkleisterte Stärke (Mais), Eisen(III)-hydroxid-oxid x 2 H₂O (E172).

Ramipril dura N 5 mg Tabletten:

Croscarmellose-Natrium, Lactose-Monohydrat, Natriumhydrogencarbonat, Natriumstearylfumarat, vorverkleisterte Stärke (Mais), Eisen(III)-hydroxid-oxid x 2 H₂O (E172), Eisen(III)-oxid (E172).

Ramipril dura N 10 mg Tabletten:

Croscarmellose-Natrium, Lactose-Monohydrat, Natriumhydrogencarbonat, Natriumstearylfumarat, vorverkleisterte Stärke (Mais).

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Ramipril dura N2,5 mg Tabletten , Ramipril dura N 5 mg Tabletten , Ramipril dura N 10 mg Tabletten:

Die Dauer der Haltbarkeit im unversehrten Behältnis beträgt 2 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Durchdrückpackung aus mit Polyethylen geringer Dichte (LDPE) laminierter Aluminiumfolie.

Packungen mit 20, 30, 50 oder 100 Tabletten.

Musterpackung mit 10 Tabletten.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

Mylan dura GmbH

Postfach 10 06 35

64206 Darmstadt

8. Zulassungsnummern

55939.00.00

55939.01.00

55939.02.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

30.12.2003

10. Stand der Information

Oktober 2009

11. Verkaufsabgrenzung
Verschreibungspflichtig