Fachinformation

1.    BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

Ramipril HCTad® 2,5 mg/12,5 mg Tabletten Ramipril HCTad® 5 mg/25 mg Tabletten

2.    QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Wirkstoffe:    Ramipril    und

Hydrochlorothiazid.

Ramipril HCTad 2,5 mg/12,5 mg Tabletten:

1 Tablette enthält 2,5 mg Ramipril und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Ramipril HCTad 2,5 mg/12,5 mg Tablette enthält 61,27 mg Lactose.

Ramipril HCTad 5 mg/25 mg Tabletten:

1 Tablette enthält 5 mg Ramipril und 25 mg Hydrochlorothiazid.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Ramipril HCTad 5 mg/25 mg Tablette enthält 122,55 mg Lactose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe, Abschnitt 6.1.

3.    DARREICHUNGSFORM

Tablette

Ramipril HCTad 2,5 mg/12,5 mg Tabletten: Weiße bis gebrochen weiße, kapselförmige, nicht überzogene, flache Tabletten, 4x8 mm, Bruchrille auf einer Seite.

Markierung: 12,5.

Die Kerbe dient nicht zum Teilen der Tablette.

Ramipril HCTad 5 mg/25 mg Tabletten: Weiße bis gebrochen weiße, kapselförmige, nicht überzogene, flache Tabletten, 5 x 10 mm, Bruchrille auf einer Seite.

Markierung: 25.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4.    KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Essentielle Hypertonie, die durch RamiprilMonotherapie nicht ausreichend kontrolliert werden kann.

4.2    Dosierung und Art der Anwendung

Art der Anwendung

Die Tabletten müssen mit genügend Flüssigkeit eingenommen werden. Die Tabletten können unabhängig von den Mahlzeiten, vorzugsweise morgens, eingenommen wer

den.

Dosierung

Die Anwendung der fixen Kombination Ramipril HCTad Tabletten wird erst nach vorangegangener individueller Dosiseinstellung mit den Einzelsubstanzen empfohlen. Falls klinisch vertretbar, kann ein direkter Wechsel von der Monotherapie zur fixen Kombination in Erwägung gezogen werden. Falls nicht anders verordnet, gelten folgende Dosierungsrichtlinien für alle Patienten mit normaler Nierenfunktion:

Die Anfangsdosis beträgt 1-mal täglich 2,5 mg Ramipril und 12,5 mg Hydrochloro-thiazid morgens. Die Tabletten der Stärke 2,5 mg/12,5 mg dürfen nicht geteilt werden.

Bei unzureichender Blutdrucksenkung kann die Dosis von Ramipril oder Hydrochloro-thiazid - in Abständen von mindestens 3 Wochen - bis auf die Höchstdosis von 5 mg Ramipril und 25 mg Hydrochlorothiazid pro Tag erhöht werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion Eine mittelschwere Niereninsuffizienz macht eine Dosisreduktion erforderlich. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 60 ml/min sollte die Dosistitration der Einzelsubstanzen besonders sorgfältig erfolgen.

Über die Therapiedauer entscheidet der behandelnde Arzt.

Kinder (2-11 Jahre)

Da keine ausreichenden therapeutischen Erfahrungen vorliegen, darf Ramipril HCTad bei Kindern nicht angewendet werden.

4.3 Gegenanzeigen

Ramipril/Hydrochlorothiazid darf in den folgenden Fällen nicht angewendet werden:

-    Überempfindlichkeit    gegen    die

Wirkstoffe, Thiazide und Sulfonamide (bitte mögliche Kreuzreaktionen beachten) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

-    Anamnestisch bekanntes angioneuro-

tisches Ödem (z.B.    hereditär,    idio

pathisch oder infolge früherer ACE (An-giotensin-Converting-Enzym)-Hemmer-Therapie)

-    Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min)

-    Dialyse oder Hämofiltration mit negativ geladenen High-flux-Membranen (z.B. "AN69")

-    Nierenarterienstenose    (beidseitig    oder

einseitig bei Einzelniere)

-    Zustand nach Nierentransplantation

-    Hämodynamisch relevante Aorten- oder Mitralklappenstenose oder hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie

-    Unbehandelte, dekompensierte Herzinsuffizienz

-    Primärer Hyperaldosteronismus

-    Schwere Leberfunktionsstörung (Prä-koma/Coma hepaticum) oder primäre Lebererkrankung

-    Patienten, bei denen ein ausgeprägter Blutdruckabfall ein besonderes Risiko darstellt (z.B. Patienten mit Stenosen der Herzkranzgefäße oder der hirnversorgenden Gefäße)

-    Klinische relevante Elektrolytstörungen (Hyperkalzämie, Hyponatriämie, Hypo-kaliämie)

-    zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitt 4.4 und 4.6)

-    Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)

-    Ramipril/Hydrochlorothiazid darf bei Kindern nicht angewendet werden

-    Patienten mit Behinderung des Harnabflusses (z.B. bei Prostatahyperplasie), da es auf Grund eines plötzlich einsetzenden Harnflusses zu Harnverhalt mit akuter Überdehnung der Harnblase kommen kann

-    LDL-(low-density-lipoprotein)-Apherese

-    Hyposensibilisierungstherapie

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Risiko einer symptomatischen Hypotonie Bei Bluthochdruck-Patienten, insbesondere bei Patienten mit vermindertem Blutvolumen infolge vorausgegangener Diuretika-Thera-pie, salzarmer Diät, Dialyse, Durchfall oder Erbrechen, kann es zu einem symptomatischen Blutdruckabfall kommen. Diese Patienten müssen über mindestens 8 Stunden medizinisch überwacht werden.

Die Nierenfunktion sollte überwacht werden. Bei eingeschränkter Nierenfunktion muss eine entsprechende Dosisreduktion vorgenommen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten, die sich einem größeren operativen Eingriff unterziehen oder während einer Anästhesie, bei der es zu einer Blutdrucksenkung kommt, kann Ramipril/Hydro-chlorothiazid die Bildung von Angiotensin II nach kompensatorischer Renin-Freisetzung hemmen. Dadurch kann es zu einem Blutdruckabfall oder hypotensiven Schock kommen. Falls ein Absetzen der Kombination nicht möglich ist, muss der Flüssigkeitshaushalt sorgfältig überwacht werden.

In den folgenden Situationen darf Ramipril/ Hydrochlorothiazid nur nach vorheriger sehr sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung und auch dann nur unter regelmäßiger Kontrolle relevanter klinischer Parameter und Laborparameter eingesetzt werden:

-    Klinisch relevante Proteinurie (mehr als 1 g/Tag)

-    Gestörte Immunreaktion oder Kollagenosen (z.B. Lupus erythematodes, Sklerodermie)

-    Gleichzeitige Behandlung mit systemischen Immunsuppressiva (z.B. Kortikosteroide, Zytostatika, Antimetaboliten), Allopurinol, Procainamid oder Lithium

-    Gicht

-    Hypovolämie

-    Koronarsklerose

-    Leberfunktionsstörung

-    Manifester oder latenter Diabetes mellitus

-    Zerebralsklerose Hinweis:

Vor Behandlungsbeginn muss Salz- und/oder Flüssigkeitsmangel (z.B. infolge salzarmer Ernährung, Erbrechen, Durchfall oder vorangegangener diuretischer Behandlung) behandelt werden.

Ramipril/Hydrochlorothiazid darf insbesondere zu Beginn der Behandlung nur unter intensiver Kontrolle von Blutdruck und/oder relevanten Laborparametern eingesetzt werden bei:

-    Patienten mit Niereninsuffizienz (Kreati-nin-Clearance 30-60 ml/min)

-    Patienten mit schwerem Bluthochdruck

-    Patienten über 65 Jahren

Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit ACE-Hemmern/AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitt 4.3 und 4.6).

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Ramipril HCTad 2,5 mg/12,5 mg Tabletten/-5 mg/25 mg Tabletten nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Kontraindiziert:

-    High-flux-Dialyse-Membranen: Risiko lebensbedrohlicher anaphylaktoider Reaktionen (siehe Abschnitt 4.3).

-    LDL-(low-density-lipoprotein)-Apherese (siehe Abschnitt 4.3)

-    Hyposensibilisierungstherapie (siehe Abschnitt 4.3)

Begleitmedikationen, die besondere Vorsicht erfordern:

-    Antihypertensiva (andere Diuretika, Nitrate, ß-Blocker, Vasodilatatoren): Potenzierung der blutdrucksenkenden Wirkung; regelmäßige Kontrollen des Natrium-Serumspiegels empfohlen.

-    Barbiturate, Phenothiazine, tricyclische Antidepressiva: Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung.

-    Hypnotika, Narkotika, Anästhetika: Verstärkung des Blutdruckabfalls; der Anästhesist muss informiert werden.

-    Allopurinol, Procainamid, Zytostatika, Immunsuppressiva, systemische Kortikosteroide und andere Substanzen, die das Blutbild verändern können: erhöhte

Wahrscheinlichkeit für hämatologische Reaktionen, insbesondere für einen Abfall der Leukozytenzahl im Blut, Leukopenie. Ramipril HCTad kann die zytotoxische Wirkung einiger Zytostatika verstärken.

Lithium: Anstieg der Lithium-Serumkonzentrationen und dadurch Anstieg der kardiotoxischen und neurotoxischen Wirkungen von Lithium (regelmäßige Kontrollen der Lithium-Serumspiegel erforderlich).

Orale Antidiabetika und Insulin: auf Grund möglicher Abschwächung der Insulin-Resistenz, Potenzierung der blutzuckersenkenden Wirkung durch Ramipril mit Hypoglykämie-Risiko (insbesondere zu Beginn der Behandlung; eine sorgfältige Kontrolle der Blutzuckerspiegel ist empfehlenswert).

Heparin: möglicher Anstieg der Kalium-

5 mg/25 mg Tabletten

Serumspiegel.

-    Natriumchlorid: Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung.

-    Diuretika, Lakritze, Amphotericin B (parenteral), Penicillin G: Ramipril HCTad kann ein Elektrolytungleichgewicht verstärken, insbesondere Hypokaliämie und Hypomagnesiämie

-    Kalium, kaliumsparende    Diuretika:

Ramipril HCTad kann ein Elektrolytungleichgewicht verstärken, insbesondere Hyperkaliämie

-    Herzglykoside: Verstärkung der Digitalis-Toxizität bei durch Thiazide verursachtem Kaliummangel

Weitere, zu berücksichtigende Wechselwirkungen:

-    Nichtsteroidale Antiphlogistika, Analgetika (z.B. Indometacin, Acetylsalicylsäure): mögliche Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung und erhöhtes Risiko einer Verschlechterung der Nierenfunktion sowie eines Anstiegs der Kalium-Serumspiegel.

-    Hochdosierte Salicylate: Verstärkung der toxischen Wirkungen der Salicylate auf das zentrale Nervensystem (ZNS) durch Hydrochlorothiazid.

-    Vasopressorisch wirksame Sympathomi

metika: mögliche Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung von Ramipril HCTad (engmaschige Blutdruckkontrollen    empfohlen).

Ramipril HCTad kann die Wirksamkeit der Vasopressoren vermindern.

-    Antacida: Verringerung der Bioverfügbarkeit von ACE-Hemmern.

-    Alkohol: Potenzierung der blutdrucksenkenden Wirkungen und der Wirkungen des Alkohols.

-    Bei Behandlung mit Laxantien und Glukokortikoiden kann es zu einer vermehrten Kaliumausscheidung kommen.

-    Die Wirkungen von Muskelrelaxantien vom Curare-Typ können verstärkt werden; der Anästhesist ist zu informieren.

-    Die Wirkung von Arzneimitteln zur Senkung des Harnsäure-Spiegels kann abgeschwächt werden.

-    Colestyramin oder Colestipol: mögliche Verringerung der Resorption von Hy-drochlorothiazid.

-    Methyldopa: In Einzelfällen kam es auf Grund der Bildung von Antikörpern gegenüber dem Wirkstoff Hydrochlorothia-zid zu Hämolysen.

-    Trimethoprim:    Bei gleichzeitiger

Anwendung von Ramipril HCTad 2,5 mg/12,5 mg Tabletten/- 5 mg/25 mg Tabletten mit Trimethoprim ist das Risiko einer Hyperkaliämie erhöht.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schw angerschaft_

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Sofern ein Fortsetzen der ACE-Hemmer-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung    mit    ACE-Hemmern

unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit ACE-Hemmern/AIIRAs während des zweiten und dritten    Schwangerschaftstrimesters

fetotoxische    Effekte (verminderte

Nierenfunktion,    Oligohydramnion,

verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe auch Abschnitt 5.3). Im Falle einer Exposition mit ACE-Hemmern ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie, Oligurie und Hyperkaliämie untersucht werden (siehe auch Abschnitt 4.3 und 4.4).

Hydrochlorothiazid

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Hydrochlorothiazid in der Schwangerschaft vor, insbesondere während des ersten Trimesters. Ergebnisse aus Tierstudien sind unzureichend.

Hydrochlorothiazid ist plazentagängig. Auf Grund    des    pharmakologischen

Wirkmechanismus von Hydrochlorothiazid kann es bei Anwendung während des zweiten und dritten Trimesters zu einer Störung der feto-plazentaren Perfusion und zu fetalen und neonatalen Auswirkungen wie Ikterus, Störung des Elektrolythaushalts und Thrombozytopenien kommen.

Hydrochlorothiazid kann bei längerfristiger Anwendung während des letzten Trimenons der Schwangerschaft zu einer fetoplazentaren Ischämie sowie zum Risiko einer Wachstumsverzögerung führen. Desweiteren wurden bei einer Anwendung gegen Ende der Schwangerschaft seltene Fälle von Hypoglykämie und Thrombozytopenie beim Neugeborenen berichtet. Hydrochlorothiazid kann das Plasmavolumen sowie die uteroplazentare Blutversorgung vermindern.

Auf Grund des Risikos eines verringerten Plasmavolumens und einer plazentaren Hypoperfusion, ohne den Krankheitsverlauf günstig zu beeinflussen, sollte Hydrochlorothiazid bei Schwangerschaftsödemen, Schwangerschaftshypertonie oder einer Präeklampsie nicht zur Anwendung kommen.

Bei essentieller Hypertonie schwangerer Frauen sollte Hydrochlorothiazid nur in den seltenen Fällen, in denen keine andere Behandlung möglich ist, angewandt werden.

Stillzeit

Ramipril HCTad ist kontraindiziert während der Stillzeit. Ramipril und Hydrochloro-thiazid werden in solchen Mengen in die Muttermilch ausgeschieden, dass bei Anwendung von therapeutischen Dosen von Ramipril und Hydrochlorothiazid bei stillenden Frauen eine Wirkung auf das Stillkind wahrscheinlich ist.

Ramipril

Da ungenügende Erkenntnisse zur Anwendung von Ramipril in der Stillzeit vorliegen, wird Ramipril HCTad nicht empfohlen. Eine alternative antihypertensive Therapie mit einem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.

5 mg/25 mg Tabletten

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid geht in die Muttermilch über. Die Anwendung von Thiaziden bei stillenden Müttern wurde mit einer Verminderung oder sogar Unterdrückung des Milchflusses in Verbindung gebracht. Es kann zu einer Überempfindlichkeit gegenüber Sulfonamidderivaten, zu Hypokaliämie und Kernikterus kommen. Da die Anwendung beider Wirkstoffe bei Stillkindern zu schweren Nebenwirkungen führen kann, sollte entschieden werden, ob entweder das Stillen weitergeführt oder die Therapie - unter Berücksichtigung der Wichtigkeit der Therapie für die Mutter -abgebrochen wird.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Ramipril HCTad hat geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Es liegen keine spezifischen Studien zu diesem Thema vor. Zeitweise kann es zu Schwindel oder Müdigkeit kommen. Die Behandlung mit diesen Arzneimitteln erfordert eine regelmäßige ärztliche Kontrolle. In Anbetracht der individuell unterschiedlichen Reaktionen kann es zu einer Einschränkung der Fahrtüchtigkeit und der Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen bzw. zu sicherem Arbeiten kommen. Dies gilt insbesondere zu Beginn der Behandlung, bei Dosissteigerungen und bei Präparatewechsel sowie in Verbindung mit Alkohol.

4.8    Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (> 10 %)

Häufig (> 1 % - < 10 %)

Gelegentlich (> 0,1 % - < 1 %)

Selten (> 0,01 % - < 0,1 %)

Sehr selten (<0,01 % oder unbekannt)

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Schwindel und Kopfschmerz.

Störungen des Blut- und Lymphsystems Selten (> 1/10.000, < 1/1000) : Leukopenie, Agranulozytose, aplastische Anämie, hämolytische Anämie, Thrombozytopenie.

Sehr selten (< 1/10.000): Panzytopenie und Knochenmarkdepression.

Störungen des Immunsystems

Selten (> 1/10.000, < 1/1000): Anaphylak-

tische Reaktionen.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Häufig (> 1/100, < 1/10): Hyperurikämie, Hyperglykämie.

Gelegentlich (> 1/1000, < 1/100): Hypo-magnesiämie, Hyponatriämie, Hyperkalzämie, Hypochlorämie, Alkalose, Hypophos-phatämie.

Psychische Störungen

Selten (> 1/10.000, < 1/1000): Depression, Verwirrtheit, Schlafstörungen.

Störungen des Nervensystems

Selten (> 1/10.000, < 1/1000): Parästhesien,

Tremor.

Sehr selten (< 1/10.000): Neuropathie. Augenleiden

Selten (> 1/10.000, < 1/1000): Sehstörungen, Konjunktivitis.

Sehr selten: Sehr selten wurde das Auftreten eines Glaukoms unter Behandlung mit Hydrochlorothiazid beschrieben. Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs

Selten (> 1/10.000, < 1/1000): Tinnitus, Gleichgewichts- und Hörstörungen.

Funktionsstörungen des Herzens Gelegentlich (> 1/1000, < 1/100): Hypotonie, Tachykardie, Extrasystolen, Synkopen. Selten (> 1/10.000, < 1/1000): Palpitationen, Myokardinfarkt, Arrhythmien.

Orthostase, schwere Hypotonie mit Schock und verschwommenem Sehen sowie Angina pectoris und transitorische zerebrale Ischämie (TIA) wurden beobachtet.

Funktionsstörungen der Gefäße Selten (> 1/10.000, < 1/1000): Raynaud-Phänomen, ischämische zerebrale Hämorrhagie.

Respiratorische, thorakale und mediastinale

Funktionsstörungen

Häufig (> 1/100, < 1/10): Husten.

Selten (> 1/10.000, < 1/1000): Bronchospasmus, Verschlechterung eines Asthma bronchiale, Atemnot (einschließlich Pneumonie und Lungenödem), Rhinitis, Sinusitis.

Bronchitis und Dyspnoe wurden beobachtet.

Gastrointestinale Beschwerden Häufig (> 1/100, < 1/10): Übelkeit. Gelegentlich (> 1/1000, < 1/100): Dyspepsie, Abdominalbeschwerden, Erbrechen, Durchfall, Obstipation, Anorexie.

Selten (> 1/10.000, < 1/1000): Geschmacksveränderungen, Mundtrockenheit, Stomatitis.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle Selten (> 1/10.000, < 1/1000): Hepatitis, intrahepatische cholestatische Hepatitis, Anstieg von Serum-Bilirubin und/oder der Leberenzyme, Pankreatitis, Leberversagen.

Bei Auftreten von Ikterus oder Erhöhung der Leberenzyme ist medizinische Überwachung erforderlich.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautgewebes

Gelegentlich (> 1/1000, < 1/100): Exantheme, Pruritus, Urtikaria. Es kann zu folgenden Hautreaktionen kommen: makulopapulöses oder lichenoides Exanthem oder En-anthem, z.B. als Manifestation einer allergischen Reaktion.

Selten (> 1/10.000, < 1/1000): Angioödem (Schwellung von Gesicht, Lippen, Lunge, Glottis, Kehlkopf und/oder Extremitäten und Schleimhäuten), das ein Absetzen der Therapie erforderlich macht. Nicht-angioneuro-tische Ödeme, z.B. im Bereich der Knöchel, sind ebenso möglich. Vaskulitis, Purpura, Photosensibilität, Alopezie, Onycholyse.

In der schwarzen Bevölkerung wurde das Auftreten von Angioödemen häufiger beobachtet.

Sehr selten (< 1/10.000): Erythema multi-forme, Stevens-Johnson-Syndrom, kutaner Lupus erythematodes (Einzelfälle unter Hy-drochlorothiazid). Die Hautveränderungen können von Fieber, Myalgien, Arthralgien/ Arthritis, Vaskulitis, Eosinophilie, Leukozytose und/oder erhöhten ANA-Titern (antinukleare Antikörper) und beschleunigter Blutsenkung begleitet sein.

Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen Selten (> 1/10.000, < 1/1000): Muskelkrämpfe, Myalgie, Arthralgie.

Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege

Selten (> 1/10.000, < 1/1000): Niereninsuffizienz, interstitielle Nephritis.

Nierenversagen wurde beobachtet.

Funktionsstörungen der Fortpflanzungsorgane und der Brust

Selten (> 1/10.000, < 1/1000): Impotenz. Sehr selten (< 1/10.000): Gynäkomastie.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Häufig (> 1/100, < 1/10): Allgemeine Schwäche.

Selten (> 1/10.000, < 1/1000): Fieber, Brustschmerzen, Schwitzen.

Symptomenkomplex aus einem oder mehreren der folgenden Symptome: Fieber, Sero-sitis, Vaskulitis, Myalgien, Myositis, Ar-thralgien/Arthritis, positiver ANA-Nachweis, beschleunigte Blutsenkung, Eosinophilie, Leukozytose, Exanthem, Photosensibilität und andere dermatologische Reaktionen unterschiedlichen Schweregrades.

Angioödem

Bei mit ACE-Hemmern behandelten Patienten kann es insbesondere in den ersten Behandlungswochen, zu Angioödemen kommen. In seltenen Fällen sind aber auch nach Langzeit-Therapie mit ACE-Hemmern schwere Angioödeme möglich. In diesen Fällen muss die Behandlung unverzüglich beendet und durch eine Substanz einer anderen Wirkstoffgruppe ersetzt werden. Angioödeme mit Beteiligung der Zunge, Glottis und/oder des Kehlkopfs können tödlich verlaufen.

In lebensbedrohlichen Fällen von angio-neurotischem Ödem mit Beteiligung von Zunge, Glottis und/oder Kehlkopf langsam intravenös Epinephrin 0,1 mg geben und kontinuierlich EKG und Blutdruck überwachen. Alternativ subkutan Epinephrin 0,30,5 mg injizieren und anschließend systemische Glukokortikoide verabreichen. Darüber hinaus wird die intravenöse Anwendung von Antihistaminika und H2-Rezeptor-antagonisten empfohlen. Bei Patienten mit bekanntem Cl-Inaktivator-Mangel kann zusätzlich zu Epinephrin die Gabe von Cl-Inaktivator erwogen werden.

Die Patienten müssen stationär aufgenommen und über 12-24 Stunden beobachtet werden. Sie dürfen nur nach vollständigem Abklingen der Symptome entlassen werden.

Laborparameter

Gelegentlich (> 1/1000, < 1/100): Abnahme von Hämoglobin, Hämatokrit, Leukozytenoder Thrombozytenzahl.

Selten (> 1/10.000, < 1/1000): Insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, Kollagenose oder Begleittherapie mit Allopurinol, Procainamid oder bestimmten Immunsuppressiva, können Anämie (einschließlich aplastischer Anämie und in einzelnen Fällen hämolytische Anämie, auch in Verbindung mit einem Glukose-6-phosphat-Dehydrogenasemangel), Thrombozytopenie, Leukopenie, Neutropenie, Eosinophilie und in Einzelfällen Agranulozytose und Panzyto-penie (z.B. durch Myelosuppression) auftreten. Insbesondere bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung können Serum-Harnstoff,

-Kreatinin und -Kalium (Hyperkaliämie) ansteigen und Serum-Natrium abfallen. Es kann zu einer vermehrten Proteinausscheidung im Harn kommen.

Sehr selten (< 1/10.000): hämolytische Anämie. Anstieg der Leberenzyme und der Bilirubinspiegel, Leukozytosen, erhöhte ANA-Titer und eine beschleunigte Blutsenkung.

Hydrochlorothiazid kann darüber hinaus zu Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, Hyperkalzämie und metabolischer Azidose führen. Anstiege der Cholesterin-, Triglycerid- und Amylase-Serumspiegel wurden ebenfalls beobachtet. Bei Patienten mit besonderer Veranlagung können die Harnsäurespiegel ansteigen oder ein Gichtanfall ausgelöst werden. Eine Glucoseintoleranz kann sich verschlechtern. Ein latenter Diabetes mellitus kann in einen manifesten Diabetes übergehen, ein manifester Diabetes mellitus kann sich verschlechtern.

Anmerkung:

Die oben genannten Laborparameter sind vor und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung mit Ramipril/Hydrochlorothia-zid zu bestimmen. Insbesondere zu Beginn der Therapie und bei Patienten mit erhöhtem Risiko (Patienten mit Nierenfunktionsstörung, Diabetes mellitus, ältere Patienten, Patienten mit Kollagenosen, Behandlung mit Immunsuppressiva, Zytostatika, Allopurinol, Procainamid, Digitalisglykosiden, Glukokortikoiden und Laxantien) ist über einen kurzen Zeitraum eine Überwachung der Elektrolyt- und Kreatinin-Serumspiegel sowie des Blutzuckers und des Blutbildes indiziert.

Treten im Verlauf einer Behandlung mit Ramipril/Hydrochlorothiazid Symptome wie Fieber, Lymphknotenschwellung und/oder Rachenentzündung oder eine erhöhte Blutungsneigung (z.B. schwer zu stoppendes Zahnfleischbluten) auf, muss unverzüglich eine Blutbildkontrolle erfolgen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des NutzenRisiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3,    D-53175 Bonn, Website:

www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome

Je nach Ausmaß der Überdosierung können die folgenden Symptome auftreten:

-    Hypotonie

-    Diurese

-    Elektrolytstörungen

-    Bewusstseinsverlust (auch Koma)

-    Krampfanfälle

-    Paresen

-    Herzrhythmusstörungen

-    Bradykardie

-    Kreislaufschock

-    Nierenversagen

-    Paralytischer Ileus

Behandlung einer Überdosierung

-    Magenentleerung, falls die Einnahme nicht zu lange zurückliegt

-    Innerhalb von 30 Minuten nach der Einnahme Gabe von Adsorbentien und Natriumsulfat

-    Ausgleich eines Flüssigkeitsmangels

-    Kontrolle des Flüssigkeits-, Elektrolyt-und Säure-Basen-Haushaltes, des Blutzuckerspiegels und der Diurese. Bei Auftreten einer Hypokaliämie ist eine Kaliumsubstitution erforderlich.

-    Behandlung einer Hypotonie durch Salz-und Volumensubstitution. Bei mangelndem Ansprechen intravenöse Katecholamin-Gabe.

-    Praktisch nicht dialysierbar

5. PHARMAKOLOGISCHE

EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Ramipril

und Diuretika

ATC Code: C09BA05

Ramipril/Hydrochlorothiazid ist ein Kombinationsprodukt aus Ramipril, einem ACE-Hemmer, und Hydrochlorothiazid, einem Thiaziddiuretikum. Die beiden Bestandteile besitzen komplementäre Wirkmechanismen und üben eine additive blutdrucksenkende Wirkung aus.

Ramipril

Ramipril ist ein Derivat der Aminosäure L-Alanin und ein reines Enantiomer.

Wirkmechanismus:

Ramipril ist ein Prodrug, das nach Resorption aus dem Magen-Darm-Trakt in der Leber zum aktiven Metaboliten, Ramiprilat, hydrolysiert wird. Ramiprilat ist ein potenter, langwirksamer ACE-Hemmer. Durch die ACE-Hemmung bewirkt Ramipril einen Anstieg der Plasma-Renin-Aktivität und eine Verringerung der Plasmakonzentrationen von Angiotensin II und Aldosteron. Die hämodynamische Wirkung der ACE-Hem-mer ist Folge der Senkung der Angiotensin-II-Konzentrationen, die eine Dilatation der peripheren Gefäße und Reduktion des Gefäßwiderstandes zur Folge hat. Es liegen Hinweise darauf vor, dass das Gewebs-ACE -insbesondere im Gefäßsystem - und weniger das zirkulierende ACE der ausschlaggebende Faktor für die hämodynamischen Eigenschaften der ACE-Hemmer ist.

ACE ist mit Kininase II identisch, einem der Enzyme, das Bradykinin abbaut.

Die Gabe von Ramipril-Tabletten an Patienten mit Bluthochdruck bewirkt eine Senkung des Blutdrucks im Stehen und im Liegen. Die blutdrucksenkende Wirkung zeigt sich 12 Stunden nach der Einnahme von Ramipril. Die maximale Wirkung wird 3-6 Stunden nach der Einnahme beobachtet und bleibt nach üblicher Dosierung über mindestens 24 Stunden erhalten.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid stimuliert das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System und hat dadurch additive Wirkungen zu Ramipril. Die Substanz ist ein Sulfonamid-Diuretikum und gehört zu den blutdrucksenkenden Substanzen. Nach oraler Anwendung von Hydro-chlorothiazid setzt die Diurese innerhalb von 2 Stunden ein, erreicht nach 4 Stunden ihr Maximum und dauert zwischen 6 und 12 Stunden an. Der alleinige Einsatz von Hy-drochlorothiazid hat eine vermehrte Renin-Sekretion zur Folge. Hydrochlorothiazid hat bei normalem Blutdruck keine Wirkung.

Ramipril senkt zwar auch als Einzelsubstanz und selbst bei Patienten mit Low-Renin-Hypertonus den Blutdruck, allerdings fällt die Blutdrucksenkung bei gleichzeitiger Anwendung von Hydrochlorothiazid ausgeprägter aus. Ramipril schwächt den mit Hy-drochlorothiazid einhergehenden Kaliumverlust ab.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die gemeinsame Anwendung von Ramipril und Hydrochlorothiazid hat nur geringe oder keine Auswirkungen auf die Bioverfügbarkeit der beiden Substanzen. Die Kombinations-Tablette ist der gleichzeitigen Anwendung der separaten Wirkstoffe bioäquivalent.

Ramipril

Ramipril wird nach oraler Anwendung schnell aus dem Magen-Darm-Trakt resor-

biert. Maximale Ramipril-Plasmakonzentrationen werden innerhalb 1 Stunde erzielt. Die mittlere minimale Resorption beträgt etwa 75 %. Die maximalen Plasmakonzentrationen des aktiven Metaboliten, Ramiprilat, werden innerhalb von 2-4 Stunden erreicht. Die Bioverfügbarkeit von Ramiprilat beträgt etwa 40 %. Die Ramiprilat-Plasmakonzentra-tionen nehmen polyphasisch ab. Die effektive Halbwertszeit von Ramiprilat beträgt nach wiederholter einmal täglicher Gabe von Ramipril (5-10 mg) 13-17 Stunden. Bei niedrigeren Ramipril-Dosen (1,25-2,5 mg) fällt sie deutlich länger aus. Dieser Unterschied beruht auf der langen terminalen Phase der Ramiprilat-Konzentrations-Zeit-Kurve, die bei sehr niedrigen Plasmakonzentrationen beobachtet wird. Die terminale Phase ist dosisunabhängig, was auf eine Sättigung der Ramiprilat-Bindungskapazität hinweist. Stea-dy-state-Plasmakonzentrationen von Rami-prilat werden nach einmal täglicher Einnahme üblicher Ramipril-Dosen innerhalb von etwa 4 Behandlungstagen erreicht.

Ramipril wird fast vollständig metabolisiert und über die Nieren ausgeschieden. Neben dem bioaktiven Metaboliten Ramiprilat wurden weitere inaktive Metaboliten wie Diketopiperazin-Ester, Diketopiperazin-Säure und Konjugate nachgewiesen.

Ramipril und Ramiprilat sind zu 73 % bzw. 56 % an Plasmaproteine gebunden.

Stillzeit:

Nach einer oralen Einzeldosis von 10 mg Ramipril konnte eine RamiprilKonzentration in der Muttermilch nicht nachgewiesen werden. Die Auswirkungen nach Mehrfachdosen sind jedoch nicht bekannt.

Hydrochlorothiazid

Nach oraler Anwendung werden innerhalb von 2-6 Stunden maximale Serumkonzentrationen erreicht. Die Bioverfügbarkeit von Hydrochlorothiazid beträgt etwa 70 %. Die Plasmaeliminations-Halbwertszeit beträgt bei Patienten mit normaler Nierenfunktion etwa 6,5 Stunden und steigt bei nachlassender Nierenfunktion an. Mindestens 61 % der Dosis werden innerhalb von 24 Stunden unverändert ausgeschieden. Hydrochlorothiazid liegt zu 40 % an Plasmaproteine gebunden vor. Hydrochlorothiazid passiert die Plazenta aber nicht die Blut-Hirn-Schranke.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Ramipril

Studien zur Reproduktionstoxizität an Ratten, Kaninchen und Affen ergaben keine te-ratogenen Eigenschaften. Weder bei männlichen noch bei weiblichen Ratten wurde die Fertilität beeinträchtigt. Die Verabreichung von Ramipril in einer Tagesdosis von 50 mg/ kg Körpergewicht und darüber an tragende oder säugende Ratten hatte bei den Nachkommen irreversible Nierenschädigungen zur Folge. Studien zur Mutagenität und Kan-zerogenität verliefen negativ.

Hydrochlorothiazid

Die Ergebnisse der Studien weisen darauf hin, dass in den empfohlenen Dosen keine Sicherheitsbedenken für das Arzneimittel bestehen. Präklinische Daten auf der Basis von konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, chronischen Toxizität, Geno-toxizität, Kanzerogenität und Reproduktionstoxizität zeigen keine besonderen Risiken für den Menschen.

Zu den Auswirkungen auf den Fetus siehe Abschnitt 4.6 "Schwangerschaft und Stillzeit".

6.    PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumhydrogencarbonat, Lactose-Monohydrat, Croscarmellose-Natrium, Vorverkleisterte Stärke (aus Maisstärke), Natrium-stearylfumarat (Ph. Eur.).

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

24 Monate.

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25°C lagern.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Ramipril HCTad 2,5 mg/12,5 mg Tabletten Blisterpackungen (Aluminium/Aluminium) 20, 50 und 100 Tabletten.

Ramipril HCTad 5 mg/25 mg Tabletten Blisterpackungen (Aluminium/Aluminium) 20, 48, 50, 98 und 100 Tabletten.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7.    INHABER DER ZULASSUNG

TAD Pharma GmbH Heinz-Lohmann-Straße 5 27472 Cuxhaven

5 mg/25 mg Tabletten

Telefon: (0 47 21) 6 06-0 Telefax: (0 47 21) 6 06-333 email: info@tad.de

8.    ZULASSUNGSNUMMERN

Ramipril HCTad 2,5 mg/12,5 mg Tabletten: 58305.00.00

Ramipril HCTad 5 mg/25 mg Tabletten: 58305.01.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/ VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

19.01.2004/19.01.2009/25.02.2013

10.    STAND DER INFORMATION

September 2013

11.    VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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