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• 11.08.2015   Fachinformation (deutsch)
• 25.10.2012   Fachinformation (deutsch)

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Fachinformation

Ramipril Piretanid-Actavis 5 mg/6 mg Tabletten

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Ramipril Piretanid-Actavis 5 mg/6 mg Tabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Tablette enthält 5mg Ramipril und 6 mg Piretanid.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Tablette

Weiße bis cremefarbene runde, nicht überzogene, flache Tablette, Durchmesser 8,0 mm, mit beidseitiger Bruchkerbe, Prägung: „RP“.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Essentielle Hypertonie.

Ramipril Piretanid-Actavis ist indiziert bei Patienten, deren Blutdruck mit Ramipril allein nicht ausreichend gesenkt werden konnte.

Hinweise:

Grundsätzlich sollte die Behandlung des Bluthochdrucks mit einem Einzelwirkstoff in niedriger Dosierung einschleichend begonnen werden.

Die Gabe der fixen Kombination Ramipril/Piretanid wird erst nach vorangegangener individueller Dosiseinstellung (Dosistitration) mit den Einzelsubstanzen (d. h. Ramipril und Piretanid) empfohlen. Wenn klinisch vertretbar, kann eine direkte Umstellung von der Monotherapie auf die fixe Kombination in Erwägung gezogen werden.

Da es bei der Umstellung von der Monotherapie auf die Kombination Ramipril/Piretanid und bei Erhöhung der Dosierung von Ramipril bzw. Piretanid – insbesondere bei Patienten mit Salz- und/oder Flüssigkeitsmangel (z. B. Erbrechen/Diarrhoe, Diuretikavorbehandlung), Herzinsuffizienz oder schwerer Hypertonie – zu einem übermäßigen Blutdruckabfall kommen kann, sind diese Patienten mindestens 8 Stunden ärztlich zu überwachen.

In der Regel wird die fixe Kombination Ramipril/Piretanid nach vorangegangener Therapie mit der freien Kombination aus Ramipril und Piretanid angewendet, wenn die Erhaltungsdosen der Einzelwirkstoffe denen der fixen Kombination entsprechen und damit eine Normalisierung des Blutdrucks bewirkt werden konnte. In den meisten Fällen beträgt die Dosierung 1 Tablette Ramipril Piretanid-Actavis (5 mg Ramipril und 6 mg Piretanid) täglich. Die tägliche Maximaldosis von 2 Tabletten Ramipril Piretanid-Actavis (10 mg Ramipril und 12 mg Piretanid) sollte nicht überschritten werden.

Bei Patienten, die mit einem Diuretikum vorbehandelt sind und bisher noch keinen ACE-Hemmer erhalten haben, ist zu erwägen, dieses wenigstens 2 bis 3 Tage vor Beginn der Behandlung mit Ramipril Piretanid-Actavis abzusetzen oder zumindest in der Dosis zu verringern.

Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 60 ml/min) und älteren Patienten:

Die Dosiseinstellung ist besonders sorgfältig vorzunehmen (Titration der Einzelkomponenten). Die Erhaltungsdosis beträgt ½ Tablette Ramipril Piretanid-Actavisdie Maximaldosis 1 Tablette Ramipril Piretanid-Actavis täglich.

Art der Anwendung:

Ramipril Piretanid-Actavis ist unzerkaut und mit ausreichend Flüssigkeit (etwa ½ Glas Wasser) vor, während oder nach einer Mahlzeit einzunehmen. Grundsätzlich wird empfohlen, die verordnete Tagesmenge morgens auf einmal einzunehmen.

Ramipril Piretanid-Actavis darf nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen Ramipril, einen anderen ACE-Hemmer, Piretanid sowie Sulfonamide (mögliche Kreuzreaktionen beachten) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile .

• anamnestisch bekanntem angioneurotischem Ödem (z. B. infolge einer früheren ACE-Hemmer-Therapie).

• schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Blutspiegel > 1,8 mg/dl, Kreatinin-Clearance < 30 ml/min).

• Nierenarterienstenose (beidseitig bzw. einseitig bei Einzelniere).

• Zustand nach Nierentransplantation.

• hämodynamisch relevanter Aorten- oder Mitralklappenstenose bzw. hypertropher Kardiomyopathie.

• primärem Hyperaldosteronismus.

• schweren Leberfunktionsstörungen (Praecoma/Coma hepaticum) oder primärer Lebererkrankung

• klinisch relevanten Elektrolytstörungen, die sich durch Behandlung mit Ramipril Piretanid-Actavis verschlechtern können (z. B. Hyponatriämie, Hypokaliämie).

• Hypovolämie.

• Schwangerschaft (vorheriger Ausschluss sowie Verhütung des Eintritts einer Schwangerschaft!).

• Stillzeit (Abstillen!).

• hypotensiven oder hämodynamisch instabilen Patienten.

Da keine ausreichenden Therapieerfahrungen vorliegen, darf Ramipril Piretanid-Actavis 5 mg/6 mg Tabletten nicht angewendet werden bei:

• Nephropathie, die mit Steroiden, nichtsteroidalen Antiphlogistika, Immunmodulatoren und/oder zytotoxischen Substanzen behandelt wird

• Dialysepatienten

• dekompensierter Herzinsuffizienz

• Kindern.

Die gleichzeitige Anwendung von Ramipril Piretanid-Actavis oder anderen ACE-Hemmern und extrakorporalen Therapieverfahren, die zum Kontakt von Blut mit negativ geladenen Oberflächen führen, ist zu vermeiden, da schwere anaphylaktoide Reaktionen bis hin zum lebensbedrohlichen Schock auftreten können (siehe folgende Beispiele).

So darf während der Therapie mit Ramipril Piretanid-Actavis keine Dialyse oder Hämofiltration mit Poly(acrylonitril,natrium-2-methylallylsulfonat)-high-flux-Membranen (z. B. „AN 69“) und keine LDL(low-density lipoprotein)-Apherese mit Dextransulfat erfolgen.

Im Falle einer notfallmäßigen Dialyse oder Hämofiltration oder der Notwendigkeit einer LDL-Apherese muss deshalb vorher auf ein anderes Arzneimittel gegen Hypertonie – keinen ACE-Hemmer – umgestellt werden oder eine andere Dialysemembran verwendet werden.

Während einer Desensibilisierungstherapie gegen Insektengifte (z. B. von Bienen oder Wespen) und gleichzeitiger Anwendung eines ACE-Hemmers können z. T. lebensbedrohliche Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Blutdruckabfall, Atemnot, Erbrechen, allergische Hautreaktionen) auftreten. Überempfindlichkeitsreaktionen können auch nach Insektenstichen (wie Bienen- oder Wespenstich) vorkommen.

Falls eine Desensibilisierungstherapie gegen Insektengifte notwendig ist, ist Ramipril Piretanid-Actavis vorübergehend durch andere Arzneimittel gegen Hypertonie – keinen ACE-Hemmer – zu ersetzen.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Angioödem – Kopf, Hals oder Extremitäten
Wenn ein Angioödem während der Behandlung auftritt, muss Ramipril Piretanid-Actavis sofort abgesetzt werden. Ein durch ACE-Hemmer ausgelöstes Angioödem kann mit Beteiligung von Kehlkopf, Rachen und/oder Zunge verlaufen (siehe Abschnitt 4.8). Angioödeme der Lippen, des Gesichts und der Extremitäten können ebenfalls auftreten. Die Notfallbehandlung lebensbedrohlicher Angioödeme beinhaltet die sofortige Gabe von Epinephrin (subkutan oder langsam intravenös injiziert) unter EKG-Kontrolle und Blutdrucküberwachung. Der Patient sollte hospitalisiert, über mindestens 12 bis 24 Stunden überwacht und erst nach vollständigem Abklingen der Symptome entlassen werden.

Intestinales Angioödem
IntestinaleAngioödeme wurden unter Behandlung mit ACE-Hemmern beobachtet. Die Patienten hatten abdominale Schmerzen (mit oder ohne Übelkeit und Erbrechen). Die Symptome verschwanden, nachdem der ACE-Hemmer abgesetzt wurde.

Die Behandlung mit Ramipril Piretanid-Actavis erfordert regelmäßige ärztliche Überwachung.

Patienten mit überstimuliertem Renin-Angiotensin-System
Bei Patienten mit erhöhter Aktivität des Renin-Angiotensin-Systems besteht das Risiko, dass ein plötzlicher ausgeprägter Blutdruckabfall und eine Verschlechterung der Nierenfunktion aufgrund der ACE-Hemmung auftreten. Wenn Ramipril Piretanid-Actavis in solchen Fällen zum ersten Mal oder erstmals in höherer Dosierung angewendet wird, ist der Blutdruck so lange sorgfältig zu kontrollieren, bis keine weitere akute Blutdrucksenkung mehr zu erwarten ist (siehe Abschnitt 4.2).

Eine erhöhte Aktivität des Renin-Angiotensin-Systems ist beispielsweise zu erwarten bei:

• Patienten mit schwerer und maligner Hypertonie. Zu Behandlungsbeginn ist eine enge ärztliche Überwachung erforderlich.

• Patienten mit gleichzeitig vorhandener Herzinsuffizienz. Bei schwerer Herzinsuffizienz ist zu Behandlungsbeginn eine enge ärztliche Überwachung erforderlich.

• mit Diuretika vorbehandelten Patienten. Wenn das Diuretikum nicht abgesetzt oder in seiner Dosis reduziert werden kann, ist zu Behandlungsbeginn eine enge ärztliche Überwachung erforderlich.

• Patienten mit Salz- oder Flüssigkeitsmangel oder bei Patienten, bei denen sich diese wegen unzureichender Flüssigkeits- oder Salzaufnahme entwickeln könnten, z. B. bei Durchfall, Erbrechen oder übermäßigem Schwitzen und unzureichendem Salz- und Flüssigkeitsersatz.

• Patienten mit linksventrikulärer Ein- oder Ausflussbehinderung (z. B. Aorten- oder Mitral­klappenstenose, hypertrophe Kardiomyopathie).

• Patienten mit einer hämodynamisch relevanten Nierenarterienstenose. Das Absetzen einer bestehenden Diuretikatherapie kann erforderlich sein.

Patienten mit einem besonderen Risiko für eine starke Blutdrucksenkung
Bei Patienten, die durch einen unerwünscht starken Blutdruckabfall besonders gefährdet würden (z. B. Patienten mit hämodynamisch relevanten Stenosen der Koronargefäße oder der hirnversorgenden Gefäße), erfordert die Initialphase der Behandlung eine enge ärztliche Überwachung.

Ältere Patienten
Manche älteren Patienten (über 65 Jahre) könnten besonders stark auf ACE-Hemmer reagieren.
Zu Beginn der Behandlung wird eine Überprüfung der Nierenfunktion empfohlen.

Überwachung der Nierenfunktion
Vor Anwendung von Ramipril Piretanid-Actavis muss die Nierenfunktion überprüft worden sein. Es wird empfohlen, die Nierenfunktion besonders in den ersten Wochen der Behandlung zu überwachen. Dies gilt insbesondere für:

• Patienten mit Herzinsuffizienz,

• Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion,

• Patienten mit einseitiger Nierenarterienstenose (in diesem Fall kann bereits ein geringer Serumkreatininanstieg Hinweis auf den Ausfall der betroffenen Niere sein).

Ein Salz-/Flüssigkeitsmangel (z. B. durch kochsalzarme Diät, Erbrechen, Durchfall oder Vorbehandlung mit Diuretika) muss vor Beginn der Therapie ausgeglichen werden.

Kontrolle der Blutwerte
Während der Therapie mit Ramipril Piretanid-Actavis sollten die Serumelektrolyte (insbesondere Kalium, Natrium, Calcium), die Harnsäure, das Serumkreatinin sowie der Blutzucker regelmäßig kontrolliert werden. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind häufigere Kontrollen der Serumkaliumkonzentration erforderlich.

Hämatologische Kontrolle
Es wird empfohlen, die Leukozytenzahl zu kontrollieren, um eine mögliche Leukopenie zu erkennen. Eine engere Überwachung ist in der Initialphase der Behandlung ratsam und bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder Kollagenerkrankungen (z. B. Lupus erythematodes oder Sklerodermie) oder bei Patienten, die mit anderen Arzneimitteln behandelt werden, die das Blutbild verändern können (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Sollten im Verlauf der Therapie mit Ramipril Piretanid-Actavis Symptome wie Fieber, Lymphknotenschwellungen und/oder Halsentzündungen bzw. eine erhöhte Blutungsneigung (z. B. schwer stillbares Zahnfleischbluten) auftreten, muss umgehend das Blutbild untersucht werden.

Insbesondere zu Behandlungsbeginn und bei Risikopatienten(Patienten mit Diabetes mellitus, eingeschränkter Nierenfunktion, Kollagenerkrankungen, älteren Patienten, Behandlung mit Immunsuppressiva, Zytostatika, Allopurinol, Procainamid, Digitalisglykosiden, Glukokortikoiden, Laxanzien) sind Kontrollen der o. g. Blutwerte bzw. des Blutbildes in kürzeren Abständen angezeigt.

Ramipril Piretanid-Actavis darf nur nach sehr kritischer Nutzen-Risiko-Abwägung unter regelmäßiger Kontrolle repräsentativer klinischer und laborchemischer Parameter angewendet werden bei:

• klinisch relevanter Proteinurie (mehr als 1 g/Tag),

• Gicht,

• eingeschränkter Leberfunktion,

• gestörter Immunreaktion oder Kollagenkrankheit (z. B. Lupus erythematodes, Sklerodermie),

• gleichzeitiger systemischer Therapie mit Arzneimitteln, die die Abwehrreaktionen unterdrücken (z. B. Kortikoide, Zytostatika, Antimetaboliten), Allopurinol, Procainamid oder Lithium,

• zerebraler Gefäßsklerose,

• Koronarsklerose,

• Patienten mit einer Harnabflussbehinderung (z. B. bei Prostatahyperplasie, Hydronephrose, Ureterstenose).

Bei Patienten mit Miktionsstörungen (z. B. bei Prostatahyperplasie) darf Ramipril Piretanid-Actavis nur angewendet werden, wenn für freien Harnabfluss gesorgt wird, da eine plötzlich einsetzende Harnflut zu einem akuten Harnverhalt mit Überdehnung der Blase führen kann.

Schwangerschaft
Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit Ramipril Piretanid-Actavis unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Auswirkungen bei Fehlgebrauch zu Dopingzwecken
Die Anwendung von Ramipril Piretanid-Actavis kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Zudem kann es bei Anwendung von Ramipril Piretanid-Actavis als Dopingmittel zu einer Gefährdung der Gesundheit kommen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen können bei gleichzeitiger Anwendung von Ramipril Piretanid-Actavis und den nachfolgend genannten Arzneimitteln bzw. Substanzen auftreten:

Nahrungsmittel

Die Resorption von Ramipril wird durch Nahrungsmittel nicht signifikant beeinflusst.

Kontraindizierte Kombinationen

Extrakorporale Behandlungen, die zu Blutkontakt mit negativ geladenen Oberflächen führen (z.B. Dialyse oder Hämofiltration mit bestimmten High-Flux-Membranen, z.B. Polyacrylnitril-Membranen, oder LDL-Lipoprotein-Apherese mit Dextransulfat): Es besteht die Gefahr einer schweren anaphylaktoiden Reaktion (siehe Abschnitt 4.3). Bei Patienten, die eine Notfalldialyse oder -hämofiltration benötigen, muss daher eine andere Art von Dialysemembran verwendet werden. Ansonsten sind die Patienten auf eine Behandlung mit einem Antihypertensivum, das nicht zur Gruppe der ACE-Hemmer gehört, umzustellen.

Nicht empfohlene Arzneimittelkombinationen

Vorsicht bei der Anwendung

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Anwendung von ACE-Hemmern in der Schwangerschaft ist kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit ACE-Hemmern während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) haben kann (siehe auch Abschnitt 5.3). Im Falle einer Exposition mit ACE-Hemmern ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nieren und des Schädels empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitte 4.3 und 4.4).

Stillzeit

Sowohl Ramipril als auch Piretanid gehen in die Muttermilch über. Da ungenügende Erkenntnisse zur Anwendung von Ramipril Piretanid-Actavis in der Stillzeit vorliegen, ist eine alternative antihypertensive Therapie mit einem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit anzuwenden, insbesondere wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden

Die Behandlung des Bluthochdrucks mit diesem Arzneimittel bedarf der regelmäßigen ärztlichen Kontrolle. Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen kann das Reaktionsvermögen so weit verändert sein, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt im verstärkten Maß bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Da Ramipril Piretanid-Actavis ein Antihypertensivum ist, resultieren viele seiner Nebenwirkungen aus dem blutdrucksenkenden Effekt, der zu adrenerger Gegenregulation oder verminderter Organdurchblutung führt. Viele andere Wirkungen (z. B. Wirkungen auf das Elektrolytgleichgewicht, bestimmte anaphylaktoide Reaktionen oder Entzündungsreaktionen der Schleimhäute) sind auf die ACE-Hemmung zurückzuführen oder auf andere pharmakologische Wirkungen von Ramipril oder Piretanid.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Behandlung mit Ramipril Piretanid-Actavis, seinen Bestandteilen Ramipril und Piretanid, anderen ACE-Hemmern oder vergleichbaren Diuretika beobachtet.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Nebenwirkungen von Ramipril:

	Häufig	Gelegentlich	Selten	Sehr selten	Nicht bekannt
Herzerkrankungen		Myokardiale Ischämie inkl. Angina Pectoris oder Myokardinfarkt, Tachykardie, Arrhythmie, Palpitationen, periphere Ödeme
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems		Eosinophilie	Erniedrigte Anzahl von Leukozyten (inkl. Neutropenie oder Agranulozytose), Erythrozyten, Thrombozyten; Hämoglobin erniedrigt	Leukozytose, BSG erhöht	Knochenmark­depression, Panzytopenie, hämolytische Anämie, Hämatokrit erniedrigt
Erkrankungen des Nervensystems	Kopfschmerzen, Schwindelgefühl (Benommenheit)	Vertigo, Parästhesien, Geschmacksverlust, Geschmacksstörungen	Tremor, Gleich­gewichtsstörungen		Zerebrale Ischämie inkl. ischämischen Schlaganfalls und transitorischer ischämischer Attacken, Beeinträchtigung psychomotorischer Fähigkeiten (beeinträchtigte Reaktionen), brennendes Gefühl, Geruchsstörungen
Augenerkrankungen		Sehstörungen inkl. verschwommenen Sehens	Konjunktivitis
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths			Hörstörungen, Tinnitus
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Trockener Reiz­husten, Bronchitis, Sinusitis, Dyspnoe	Bronchospasmus inkl. Verschlimmerung von Asthma, Rhinitis, Nasenschleimhaut­schwellung
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Gastrointestinale Entzündungen, Verdauungsstörun­gen, abdominale Beschwerden, Dyspepsie, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen	Pankreatitis (in Ausnahmefällen mit Todesfolge), erhöhte Pankreasenzyme, intestinales Angio­ödem, Schmerzen im Oberbauch inkl. Gastritis, Obstipation, Mundtrockenheit	Glossitis		Stomatitis aphtosa (entzündliche Reaktionen der Mundhöhle)
Erkrankungen der Nieren und Harnwege		Eingeschränkte Nierenfunktion inkl. akuten Nierenver­sagens, vermehrte Urinausscheidung, Verschlechterung einer bestehenden Protein­urie, Blutharnstoff erhöht, Kreatinin im Blut erhöht
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Exanthem, insbe­sondere maculo­papulös	Angioödem (höhere Inzidenz bei Patienten mit schwarzer Haut­farbe; kann lebens­bedrohlich werden, selten kann ein ernst­hafter Verlauf zu einer tödlichen Obstruktion der Atemwege führen), Pruritus, Hyperhidrosis	Exfoliative Dermatitis, Urtikaria, Onycholyse	Photosensibilität	Toxische epider­male Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multi­forme, Pemphigus, Verschlimmerung einer Psoriasis, psoriasiforme Dermatitis, pemphigoides oder lichenoides Exanthem oder Enanthem, Alopezie
Sklelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Muskelkrämpfe, Myalgie	Arthralgie		Arthritis
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Kalium im Blut erhöht	Anorexie, verminderter Appetit			Natrium im Blut erniedrigt
Gefäßerkrankungen	Hypotonie, ortho­statische Regula­tionsstörungen, Synkope	Erröten (Flush)	Gefäßstenose, Minderdurchblutung (Exazerbation von Durchblutungs­störungen), Vaskulitis	Schock	Raynaud-Syndrom
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Schmerzen im Brustkorb, Müdigkeit	Fieber	Asthenie
Erkrankungen des Immunsystems					Anaphylaktische oder anaphylaktoide Reaktionen (schwere anaphy­laktische und anaphylaktoide Reaktionen auf Insektenstiche werden unter ACE-Hemmung ver­stärkt), antinukleäre Antikörper erhöht
Leber- und Gallenerkrankungen		Leberenzyme und/oder konjugiertes Bilirubin erhöht	Cholestatischer Ikterus, Leber­zellschädigung	Cholangitis, (Sub-)Ileus	Akutes Leberver­sagen, cholestati­sche oder zytolyti­sche Hepatitis (in Ausnahmefällen mit Todesfolge)
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse		Vorübergehende Erektionsstörungen, verminderte Libido			Gynäkomastie
Psychiatrische Erkrankungen		Depressive Verstimmungen, Angst, Nervosität, Unruhe, Schlafstörungen inkl. Somnolenz	Verwirrtheit, Apathie		Aufmerksamkeits­störungen

Nebenwirkungen von Piretanid:
(Hier werden nur Nebenwirkungen aufgeführt, die unter Ramipril noch nicht genannt wurden.)

	Nebenwirkungen
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Hämokonzentration
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Symptome einer Harnabflussbehinderung bei Patienten mit gestörter Blasenentleerung oder Prostatahyperplasie, Entwicklung eines Flüssigkeitsdefizits
Sklelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Muskelschwäche, neuromuskuläre Übererregbarkeit und Tetanie
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Dehydratation, Hypovolämie, Hypokaliämie, Hypochlorämie, Hypomagnesiämie, Hypokalzämie, Erhöhung der Konzentration von Cholesterin und Triglyceriden im Serum, Entwicklung oder Verschlimmerung einer metabolischen Alkalose, Zunahme der Harnsäurekonzentration im Serum, Auslösung von Gichtanfällen, Blutzuckererhöhung, Verschlechterung der Glukosetoleranz, Manifestation eines latenten Diabetes mellitus, Verschlechterung eines manifesten Diabetes mellitus, Glukosurie, Durst
Gefäßerkrankungen	Erhöhte Thromboseneigung

Bei Auftreten von Ikterus oder bei einem deutlichen Anstieg der Leberenzyme ist die Therapie mit Ramipril Piretanid-Actavisabzubrechen und der Patient ärztlich zu überwachen.

Bei Verdacht auf eine schwerwiegende Hautreaktion muss sofort der behandelnde Arzt aufgesucht und ggf. die Therapie mit Ramipril Piretanid-Actavis abgebrochen werden.

Hinweis:

Die o. g. Laborparameter sollen vor und regelmäßig während der Behandlung mit Ramipril Piretanid-Actavis kontrolliert werden.

4.9. Überdosierung

Symptome der Überdosierung bzw. Intoxikation

In Abhängigkeit vom Ausmaß der Überdosierung sind folgende Symptome möglich: anhaltende Diurese, Elektrolytstörungen, schwere Hypotonie, Bewusstseinsstörungen (bis zum Koma), Konvulsionen, Paresen, Herzrhythmusstörungen, Bradykardie, Kreislaufschock, Nierenversagen, paralytischer Ileus. Durch plötzlich einsetzende Harnflut kann es z. B. bei Patienten mit Prostatahyperplasie zu einer Harnsperre mit akuter Überdehnung der Blase kommen.

Therapie von Intoxikationen

Bei Überdosierung bzw. Intoxikation richten sich die Therapiemaßnahmen nach Art und Zeitpunkt der Verabreichung sowie nach Art und Schwere der Symptome.

Neben allgemeinen Maßnahmen, die der Elimination von Ramipril Piretanid-Actavis 5 mg/6 mg Tabletten dienen (z. B. Magenspülung, Verabreichung von Adsorbenzien und Natriumsulfat innerhalb von 30 Minuten nach Ramipril Piretanid-Einnahme), müssen unter intensivmedizinischen Bedingungen die vitalen Parameter überwacht bzw. korrigiert werden. Ramipril bzw. Piretanid sind kaum dialysierbar.

Bei Hypotonie sollte zunächst eine Kochsalz- und Volumensubstitution erfolgen, bei Nichtansprechen sollten dann zusätzlich Katecholamine intravenös gegeben werden. Eine Therapie mit Angiotensin II kann erwogen werden. Bei therapierefraktärer Bradykardie sollte eine Schrittmacher-Therapie durchgeführt werden.

Kontrollen des Wasser-, Elektrolyt- und des Säure-Basen-Haushaltes sowie des Blutzuckers und der harnpflichtigen Substanzen müssen ständig durchgeführt werden. Bei Hypokaliämie ist eine Kaliumsubstitution erforderlich.

Notfalltherapie eines angioneurotischen Ödems

Bei einem lebensbedrohlichen angioneurotischen Ödem mit Zungen-, Glottis- und/oder Kehlkopfbeteiligung werden folgende Notfallmaßnahmen empfohlen:

Sofortige subkutane Gabe von 0,3 – 0,5 mg Epinephrin bzw. langsame intravenöse Gabe von 0,1 mg Epinephrin (Verdünnungsanweisung beachten!) unter EKG- und Blutdruckkontrolle, im Anschluss daran systemische Glucocorticoidgabe.

Ferner wird die intravenöse Gabe von Antihistaminika und H₂-Rezeptor-Antagonisten empfohlen. Zusätzlich zur Epinephrin-Anwendung kann bei bekanntem C₁-Inaktivator-Mangel die Gabe von C₁-Inaktivator erwogen werden.

Der Patient sollte ins Krankenhaus eingewiesen und mindestens 12 bis 24 Stunden lang überwacht werden. Er sollte erst entlassen werden, wenn die Symptome sich vollständig zurückgebildet haben.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Kombination von ACE-Hemmer (Ramipril) und Schleifendiuretikum (Piretanid), Antihypertonikum

ATC-Code: C09BA05

Wirkmechanismus

Ramipril

Ramipril wird in der Leber durch Esterasen zu Ramiprilat, einem Hemmstoff des Angiotensin-Converting-Enzyms, umgewandelt.

Das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) ist eine Peptidyldipeptidase, welche die Umwandlung von Angiotensin I zu der vasokonstriktorisch wirksamen Substanz Angiotensin II bewirkt. Eine Hemmung von ACE führt zu einer verminderten Bildung des vasokonstriktorisch wirksamen Angiotensin II in Gewebe und Plasma, wodurch es zur Abnahme der Aldosteron-Sekretion und somit zu einem Anstieg der Serum-Kalium-Konzentration kommen kann. Aus dem Fortfall der negativen Rückkopplung von Angiotensin II auf die Reninsekretion resultiert eine Erhöhung der Plasmareninaktivität.

Da ACE auch Bradykinin, ein vasodepressorisches Peptid, abbaut, resultiert aus der Hemmung von ACE eine erhöhte Aktivität zirkulierender und lokaler Kallikrein-Kinin-Systeme (und somit eine Aktivierung des Prostaglandin-Systems). Es wird diskutiert, dass dieser Mechanismus auch an der blutdrucksenkenden Wirkung der ACE-Hemmer beteiligt ist. Außerdem wird dieses System für bestimmte Nebenwirkungen mitverantwortlich gemacht.

Piretanid

Piretanid ist ein Schleifendiuretikum. Der Wirkmechanismus besteht in der Blockierung des Na⁺/K⁺/2Cl^--Carriers im aufsteigenden Ast der Henle’schen Schleife. Auf diese Weise wird die Rückresorption von Natrium- und Chloridionen gehemmt. Die fraktionelle Natriumausscheidung kann dabei bis zu 35 % des glomerulär filtrierten Natriums betragen. Als Folge der erhöhten Natriumausscheidung kommt es sekundär durch osmotisch gebundenes Wasser zu einer verstärkten Harnausscheidung und zu einer Steigerung der distal-tubulären K⁺-Sekretion. Ebenfalls erhöht ist die Ausscheidung der Ca²⁺- und Mg²⁺-Ionen. Neben den Verlusten an vorgenannten Elektrolyten kann es zu einer verminderten Harnsäureausscheidung und zu Störungen des Säure-Basen-Haushalts in Richtung metabolische Alkalose kommen.

Die antihypertensive Wirkung von Piretanid wird neben dem diuretischen Effekt auf die Normalisierung einer gestörten Elektrolytbalance zurückgeführt, hauptsächlich auf eine Reduktion der bei essentiellen Hypertonikern erhöhten Aktivität des freien Ca²⁺in den Zellen der arteriellen Gefäßmuskulatur. Dadurch wird vermutlich die erhöhte Kontraktilität bzw. Ansprechbarkeit der Gefäße gegenüber körpereigenen pressorischen Substanzen, wie z. B. Katecholaminen, reduziert. Das Absinken des erhöhten Blutdrucks parallel zur intrazellulären Ca²⁺-Aktivität (gemessen in Erythrozyten) nach Piretanidgabe spricht für einen solchen Zusammenhang.

Zudem bewirkt Piretanid Prostaglandin-vermittelt und diureseunabhängig eine Zunahme der venösen Kapazität.

Pharmakodynamik

Ramipril

Ramipril führt bei Patienten mit Hypertonie zu einer Senkung des Blutdrucks im Liegen und im Stehen, ohne dass die Herzfrequenz kompensatorisch ansteigt.

Bei hämodynamischen Untersuchungen bewirkte Ramipril eine deutliche Verringerung des peripheren arteriellen Widerstandes. In der Regel kam es zu keinen klinisch relevanten Veränderungen von renalem Plasmafluss und glomerulärer Filtrationsrate.

Bei den meisten Patienten zeigte sich der Beginn der antihypertensiven Wirkung ca. 1,5 Stunden nach oraler Gabe von Ramipril, die maximale Wirkung wird in der Regel nach 5 bis 9 Stunden erreicht. Die antihypertensive Wirksamkeit hält bei den empfohlenen Dosierungen über 24 Stunden an. Der maximale blutdrucksenkende Effekt einer definierten Ramipril-Dosis war in der Regel nach 3 bis 4 Wochen ersichtlich.

Bei der empfohlenen täglichen Dosis bleibt die antihypertensive Wirkung auch während der Langzeittherapie erhalten. Kurzfristiges Absetzen von Ramipril führt zu keinem schnellen, übermäßigen Blutdruckanstieg (Rebound).

Piretanid

Während die diuretische Wirkung in der Regel schnell, d. h. innerhalb der ersten Stunde nach Einnahme, beginnt und nach 4 bis 6 Stunden abgeklungen ist, stellt sich die blutdrucksenkende Wirkung langsam und schonend über 1 bis 2 Wochen ein. Eine 24 Stunden anhaltende Blutdrucksenkung kann dann mit einer Einmalgabe pro Tag erreicht werden.

Unter Behandlung mit Piretanid bleiben glomeruläre Filtrationsrate und renaler Plasmafluss stabil.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Pharmakokinetik von Ramipril

Die Resorption von Ramipril nach oraler Gabe erfolgt schnell und wird durch gleichzeitig aufgenommene Nahrung praktisch nicht beeinflusst. Maximale Ramipril-Plasmakonzentrationen werden innerhalb einer Stunde erreicht. Die Elimination erfolgt rasch mit einer Halbwertszeit von etwa 1 Stunde. Nach Resorption wird Ramipril fast vollständig, bevorzugt in der Leber zur wirksamen Substanz Ramiprilat hydrolysiert.

Maximale Ramiprilat-Plasmakonzentrationen werden zwischen 2 und 4 Stunden nach oraler Gabe von Ramipril erreicht. Die Elimination von Ramiprilat erfolgt in mehreren Phasen. In der Verteilungs- und Eliminationsphase fällt die Ramiprilat-Plasmakonzentration mit einer Halbwertszeit von etwa 3 Stunden ab. Es folgt eine Übergangsphase mit einer Halbwertszeit von etwa 15 Stunden und eine lange terminale Phase mit sehr niedrigen Ramiprilat-Plasmakonzentrationen und einer Halbwertszeit von etwa 4 bis 5 Tagen. Die lange terminale Phase ist bedingt durch die langsame Dissoziation von Ramiprilat aus der engen, aber sättigbaren Bindung an das Konversionsenzym. In vitro wurde eine Dissoziationshalbwertszeit von 10,7 Stunden bestimmt.

Trotz der langen terminalen Halbwertszeit ist das Fließgleichgewicht (”steady state”) mit gleichbleibenden Ramiprilat-Plasmakonzentrationen bei Mehrfachgabe von Ramipril in einer Dosierung von 2,5 mg und mehr bereits nach etwa 4 Tagen erreicht. Nach Mehrfachgabe wird deshalb eine für die Dosierung relevante ”effektive” Halbwertszeit von 13 – 17 Stunden ermittelt.

Das Verteilungsvolumen von Ramipril beträgt etwa 90 Liter, das relative Verteilungsvolumen von Ramiprilat etwa 500 Liter. Die Serumproteinbindung beträgt für Ramipril etwa 73 % und Ramiprilat etwa 56 %.

Bei eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 60 ml/min) ist die renale Ausscheidung von Ramiprilat vermindert, wobei die renale Ramiprilat-Clearance proportional zur Kreatinin-Clearance abnimmt. Daraus resultieren erhöhte Ramiprilat-Plasmakonzentrationen, die langsamer abklingen als bei Nierengesunden.

Eine eingeschränkte Leberfunktion führt bei hohen Dosen (10 mg) zu einer verzögerten Aktivierung von Ramipril zum Ramiprilat und einer langsameren Elimination des Ramiprilats.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz wurde nach einer 2-wöchigen Behandlung mit 5 mg Ramipril eine Erhöhung der Ramiprilat-Plasmakonzentrationen sowie der AUC-Werte um das 1,5 – 1,8fache beobachtet.

Bei Älteren (65 – 76 Jahre) war die Ramipril- und Ramiprilat-Kinetik derjenigen junger, gesunder Probanden vergleichbar.

Nach oraler Gabe radioaktiv-markierten Ramiprils werden 39 % der Radioaktivität mit den Faeces und etwa 60 % mit dem Urin ausgeschieden. Auch nach intravenöser Gabe von Ramipril werden zwischen 50 – 60 % der Dosis als Ramipril und seine Metabolite im Urin wieder gefunden. Wird Ramiprilat intravenös gegeben, finden sich ca. 70 % der Dosis als Ramiprilat und seine Metabolite im Urin wieder.

Sowohl nach der intravenösen Gabe von Ramipril als auch Ramiprilat werden etwa 50 bzw. 30 % nicht-renal ausgeschieden. Bei Patienten mit Gallengangsdrainage werden innerhalb von 24 Stunden nach oraler Einnahme von 5 mg Ramipril nahezu gleiche Dosisanteile im Urin und in der Gallenflüssigkeit wieder gefunden.

Aufgrund der ausgeprägten first-passAktivierung/Metabolisierung nach oraler Gabe werden nur geringe Mengen des unveränderten Ramiprils im Urin wieder gefunden. Neben der Aktivierung zum Ramiprilat wird Ramipril auch zum inaktiven Diketopiperazin umgewandelt und glucuronidiert. Auch Ramiprilat wird glucuronidiert und zur Diketopiperazinsäure umgewandelt. Mit Ausnahme von Ramiprilat sind alle gebildeten Metabolite und Ramipril selbst pharmakologisch inaktiv.

Stillzeit:

Nach einer oralen Einzeldosis von 10 mg Ramipril konnte Ramipril in der Muttermilch nicht nachgewiesen werden. Die Auswirkungen nach Mehrfachdosen ist jedoch nicht bekannt.

Pharmakokinetik von Piretanid

Piretanid wird nach oraler Gabe schnell resorbiert. Die maximale Serum-Konzentration ist etwa 1 Stunde nach Einnahme erreicht.

Sowohl bei normaler als auch eingeschränkter Nierenfunktion beträgt die Bioverfügbarkeit 80 bis 90 % – bei vergleichsweise geringer inter- und intraindividueller Variabilität.

Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion beträgt die Eliminationshalbwertszeit von Piretanid etwa 1 bis 1,7 Stunden, bei Patienten mit Niereninsuffizienz bis zu 9 Stunden. Weder bei nierengesunden noch bei niereninsuffizienten Patienten wurde eine Kumulation beobachtet.

Die Serumproteinbindung von Piretanid beträgt etwa 90 %.

Piretanid wird überwiegend unverändert ausgeschieden. Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich über die Nieren; bei Patienten mit normaler Nierenfunktion werden 40 bis 70 % einer gegebenen Dosis im Urin gefunden. Die renale Ausscheidung geschieht in erster Linie über eine aktive Sekretion in den proximalen Tubulus.

Es werden wenige hydroxylierte Metabolite als Konjugate in Urin und Faeces gefunden, Hauptmetabolit ist dabei ein Gamma-Aminobutanolderivat des Piretanids.

Üblicherweise ist bei älteren Patienten keine Dosisanpassung erforderlich.

Pharmakokinetik von Ramipril und Piretanid

Bei kombinierter Gabe von Ramipril und Piretanid kam es zu einem mäßigen Anstieg der maximalen Serumkonzentration (C_max) von Ramipril und Ramiprilat sowie der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC). Die Wiederfindung von Ramiprilat im Urin war erhöht, die Gesamtwiederfindung von Ramipril und seinen Metaboliten im Urin blieb jedoch unverändert.

Die maximale Serum-Konzentration von Piretanid (C_max) war bei gleichzeitiger Gabe von Ramipril leicht erniedrigt, unbeeinflusst blieben jedoch AUC, die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Serumkonzentration (t_max) sowie die Eliminationshalbwertszeit (t_1/2). Auch die Wiederfindung von Piretanid im Urin war nicht signifikant verändert.

Die beschriebene Pharmakokinetik bei gleichzeitiger Gabe beider Substanzen führte zu keiner Beeinflussung der pharmakodynamischen Effekte von Ramipril oder Piretanid.

Bioverfügbarkeit

Die Bioverfügbarkeit von Ramiprilliegt zwischen 15 % für 2,5 mg Ramipril und 28 % für 5 mg Ramipril. Die Bioverfügbarkeit des aktiven Ramiprilatsnach oraler Gabe von 2,5 mg und 5 mg Ramipril beträgt etwa 45 % bezogen auf gleiche intravenös gegebene Dosen von Ramipril.

Sowohl bei normaler als auch eingeschränkter Nierenfunktion beträgt die Bioverfügbarkeit von Piretanid80 bis 90 % – bei vergleichsweise geringer inter- und intraindividueller Variabilität.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität nach wiederholter Gabe, Mutagenität und Kanzerogenität ergaben keine Hinweise auf besondere Risiken bei therapeutischer Anwendung beim Menschen.

Untersuchungen zur Reproduktionspharmakologie von Ramipril an der Ratte, am Kaninchen und am Affen erbrachten keine Hinweise auf teratogene Eigenschaften der Substanz. Eine Verabreichung von Ramipril an Ratten während der Fetalperiode und während der Laktationszeit führt bei Nachkommen pharmakologisch bedingt zu irreversiblen Schädigungen der Nieren (Nierenbeckenerweiterung). Fertilitätsstörungen bei männlichen und weiblichen Ratten wurden nicht beobachtet.

Tierexperimentelle Studien zu Piretanid lassen nicht auf schädliche Auswirkungen auf die Fertilität, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schließen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumhydrogencarbonat

Calciumsulfat-Dihydrat

Vorverkleisterte Stärke (aus Maisstärke)

Natriumstearylfumarat (Ph. Eur.)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 ºC lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Al/Al-Blisterpackungen

30 (N1), 50 (N2) und 100 (N3) Tabletten

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegur 76 – 78

220 Hafnarfjördur

Island

Mitvertrieb:

Actavis Deutschland GmbH & Co. KG

Willy-Brandt-Allee 2

81829 München

Telefon: 089/558909 - 0

Telefax: 089/558909 - 240

8. ZULASSUNGSNUMMER

64577.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 19. Februar 2008

10. STAND DER INFORMATION

Juli 2012

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig