Document: 14.05.2007   Fachinformation (deutsch) change

• 14.05.2007   Fachinformation (deutsch)
• 04.05.2015   Fachinformation (deutsch)

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Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Rantudil^®
Rantudil^®forte
Rantudil^®retard

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Wirkstoff: Acemetacin

Sonstige Bestandteile: Die vollständige Auflistung der Bestandteile siehe unter Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Rantudil

Hartkapsel

1 Hartkapsel enthält 30 mg Acemetacin

Rantudil forte

Hartkapsel

1 Hartkapsel enthält 60 mg Acemetacin

Rantudil retard

Retardkapsel

1 Retardkapsel enthält 90 mg Acemetacin

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Symptomatische Behandlung von Schmerz und Entzündung bei

- akuten Arthritiden (einschließlich Gichtanfall)

- chronischen Arthritiden, insbesondere bei rheumatoider Arthritis (chronische Polyarthritis)

- Spondylitis ankylosans (Morbus Bechterew) und anderen entzündlich-rheumatischen Wirbelsäulenerkrankungen

- Reizzuständen bei Arthrosen und Spondylarthrosen

- entzündlichen weichteilrheumatischen Erkrankungen

- schmerzhaften Schwellungen oder Entzündungen nach Verletzungen.

Wegen der verzögerten Wirkstofffreisetzung aus Rantudil retard ist dieses Arzneimittel nicht zur Einleitung der Behandlung von Erkrankungen geeignet, bei denen ein rascher Wirkungseintritt benötigt wird.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Acemetacin wird in Abhängigkeit der Schwere der Erkrankung dosiert. Der empfohlene Dosisbereich für Erwachsene liegt zwischen 30 und 180 mg Acemetacin pro Tag, verteilt auf 1 - 3 Einzelgaben.

Dosierung bei akutem Gichtanfall:

Beim akuten Gichtanfall beträgt die Dosis bis zum Abklingen der Symptome 180 mg Acemetacin am Tag.

Auf besondere Anweisung des Arztes können auch höhere Dosen angezeigt sein. Patienten ohne gastrointestinale Vorschäden können zu Beginn der Therapie 120 mg Acemetacin einnehmen, dann alle 6 Stunden weitere 60 mg Acemetacin, der Dosisbereich kann bis zu maximal 300 mg Acemetacin pro 24 Stunden betragen. Am 2. Tag der Therapie ist bei Bedarf die gleiche Dosis einzu­nehmen, sonst Dosisreduzierung.

Rantudil:

Alter:	Einzeldosis: (Kapseln)	Tagesgesamtdosis (Kapseln)
Erwachsene	1 - 2 (entsprechend 30 - 60 mg Acemetacin)	1 - 6 (entsprechend 30 - 180 mg Acemetacin)

Rantudil forte:

Alter:	Einzeldosis: (Kapseln)	Tagesgesamtdosis (Kapseln)
Erwachsene	1 (entsprechend 60 mg Acemetacin)	1 - 3 (entsprechend 60 - 180 mg Acemetacin)

Rantudil retard:

Alter:	Einzeldosis: (Kapseln)	Tagesgesamtdosis (Kapseln)
Erwachsene	1 (entsprechend 90 mg Acemetacin)	1 - 2 (entsprechend 90 - 180 mg Acemetacin)

Art und Dauer der Anwendung

Rantudil / - forte / - retard werden unzerkaut mit reichlich Flüssigkeit und nicht auf nüchternen Magen eingenommen. Bei empfindlichem Magen empfiehlt es sich,
Rantudil / - forte / - retard während der Mahlzeiten einzunehmen.

Über die Dauer der Anwendung entscheidet der behandelnde Arzt, wobei eine Behandlung über 180 mg Acemetacin pro Tag nicht länger als 7 Tage erfolgen soll.

Bei rheumatischen Erkrankungen kann die Einnahme / Anwendung von Rantudil / -forte / - retard über einen längeren Zeitraum erforderlich sein.

Nebenwirkungen können reduziert werden, indem die niedrigste wirksame Dosis über den kürzesten, zur Symptomkontrolle erforderlichen Zeitraum angewendet wird (s. Abschnitt 4.4).

Ältere Patienten:

Wegen des möglichen Nebenwirkungsprofils (s. Abschnitt 4.4) sollten ältere Menschen besonders sorgfältig überwacht werden.

Kinder und Jugendliche:

Bei Kindern und Jugendlichen wird die Anwendung von Rantudil / - forte / - retard nicht empfohlen, da für diese Altersklasse keine ausreichenden Erfahrungen vorliegen.

4.3 Gegenanzeigen

Rantudil / - forte / - retard darf nicht angewendet werden bei:

- bekannter Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Acemetacin, Indometacin oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels;

- ungeklärten Blutbildungsstörungen;

- gastrointestinalen Blutungen oder Perforation in der Anamnese im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie mit nicht-steroidalen Antirheumatika;

- bestehenden oder in der Vergangenheit wiederholt aufgetretenen peptischen Ulzera oder Hämorrhagien (mindestens 2 unterschiedliche Episoden nachgewiesener Ulzeration oder Blutung);

- schwerer Herzinsuffizienz

- Schwangerschaft im letzten Drittel;

- Kindern und Jugendlichen.

4.4 BesondereWarnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Gastrointestinale Sicherheit

Die Anwendung von Rantudil / - forte / - retard in Kombination mit NSAR, einschließlich selektiver Cyclooxigenase-2 Hemmer, sollte vermieden werden.

Nebenwirkungen können reduziert werden, indem die niedrigste wirksame Dosis über den kürzesten, zur Symptomkontrolle erforderlichen Zeitraum angewendet wird (s. Abschnitt 4.2 und gastrointestinale und kardiovaskuläre Risiken weiter unten).

Ältere Patienten:

Bei älteren Patienten kommt es unter NSAR-Therapie häufiger zu unerwünschten Wirkungen, vor allem zu gastrointestinalen Blutungen und Perforationen, auch mit letalem Ausgang (siehe Abschnitt 4.2)

Gastrointestinale Blutungen, Ulzera und Perforationen:

Gastrointestinale Blutungen, Ulzera oder Perforationen, auch mit letalem Ausgang, wurden unter allen NSAR berichtet. Sie traten mit oder ohne vorherige Warnsymptome bzw. schwerwiegende gastrointestinale Ereignisse in der Anamnese zu jedem Zeitpunkt der Therapie auf.

Das Risiko gastrointestinaler Blutung, Ulzeration oder Perforation ist höher mit steigender NSAR-Dosis, bei Patienten mit Ulzera in der Anamnese, insbesondere mit den Komplikationen Blutung oder Perforation (siehe Abschnitt 4.3) und bei älteren Patienten. Diese Patienten sollten die Behandlung mit der niedrigsten Dosis beginnen. Für diese Patienten sowie für Patienten, die eine begleitende Therapie mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure (ASS) oder anderen Arzneimitteln, die das gastrointestinale Risiko erhöhen können, benötigen (siehe Abschnitt 4.5), sollte eine Kombinationstherapie mit protektiven Arzneimitteln (z.B. Misoprostol oder Protonenpumpenhemmer) in Betracht gezogen werden (siehe unten und Abschnitt 4.5).

Patienten mit einer Anamnese gastrointestinaler Toxizität, insbesondere in höherem Alter, sollten jegliche ungewöhnliche Symptome im Bauchraum (vor allem gastrointestinale Blutungen) insbesondere am Anfang der Therapie beim behandelten Arzt melden.

Vorsicht ist angeraten, wenn die Patienten gleichzeitig Arzneimittel erhalten, die das Risiko für Ulzera oder Blutungen erhöhen können, wie z.B. orale Kortikosteroide, Antikoagulanzien wie Warfarin, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer oder Thrombozytenaggregationshemmer wie ASS (siehe Abschnitt 4.5)

Wenn es bei Patienten unter Anwendung von Rantudil / - forte / - retard zu gastrointestinalen Blutungen oder Ulzera kommt, ist die Behandlung abzusetzen.

NSAR sollten bei Patienten mit einer gastrointestinalen Erkrankung in der Anamnese (Colitis ulcerosa, Morbus Crohn) nur mit Vorsicht angewendet werden, da sich ihr Zustand verschlechtern kann (siehe Abschnitt 4.8)

Kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Wirkungen

Eine angemessene Überwachung und Beratung von Patienten mit Hypertonie und/oder leichter bis mittelschwerer dekompensierter Herzinsuffizienz in der Anamnese sind erforderlich, da Flüssigkeitseinlagerung und Ödeme in Verbindung mit NSAR-Therapie berichtet wurden.

Klinische Studien und epidemiologische Daten legen nahe, dass die Anwendung von manchen NSAR (insbesondere bei hohen Dosen und bei Langzeitbehandlung) möglicherweise mit einem geringfügig erhöhten Risiko von arteriellen thrombotischen Ereignissen (zum Beispiel Herzinfarkt oder Schlaganfall) verbunden ist. Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um ein solches Risiko für Acemetacin auszuschließen.

Patienten mit unkontrolliertem Bluthochdruck, Herzinsuffizienz, bestehender ischämischer Herzerkrankung, peripherer arterieller Verschlusskrankheit und/oder zerebrovaskulärer Erkrankung sollen mit Acemetacin nur nach sorgfältiger Abwägung behandelt werden. Vergleichbare Abwägungen sollten auch vor Initiierung einer längerdauernden Behandlung von Patienten mit Risikofaktoren für kardiovaskuläre Ereignisse (z.B. Hochdruck, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus, Rauchen) gemacht werden.

Hautreaktionen

Unter NSAR-Therapie wurde sehr selten über schwerwiegende Hautreaktionen, einige mit letalem Ausgang einschließlich exfoliative Dermatitis, Stevens-Jonson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom) berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Das höchste Risiko für derartige Reaktionen scheint zu Beginn der Therapie zu bestehen, da diese Reaktionen in der Mehrzahl der Fälle im ersten Behandlungsmonat auftraten. Beim ersten Anzeichen von Hautausschlägen, Schleimhautläsionen oder sonstigen Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion sollte Acemetacin abgesetzt werden.

Sonstige Hinweise:

Rantudil / - forte / - retard sollte nur unter strenger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses angewendet werden:

- bei induzierbaren Porphyrien;

- im ersten und zweiten Drittel der Schwangerschaft;

- während der Stillzeit.

Eine besonders sorgfältige ärztliche Überwachung ist erforderlich:

- bei vorgeschädigter Niere;

- bei schweren Leberfunktionsstörungen;

- direkt nach größeren chirurgischen Eingriffen;

- bei älteren Patienten.

Kinder und Jugendliche dürfen Rantudil / - forte / - retard nicht einnehmen, da hierfür keine ausreichenden Erfahrungen vorliegen.

Patienten, die an Heuschnupfen, Nasenpolypen oder chronisch obstruktiven Atemwegserkrankungen leiden, sowie Patienten mit Überempfindlichkeit gegen andere Schmerz- und Rheumamittel aus der Gruppe der nicht-steroidalen Antiphlogistika/Analgetika, dürfen Rantudil / - forte / - retard nur unter bestimmten Vorsichtsmaßnahmen (Notfallbereitschaft) und direkter ärztlicher Kontrolle anwenden, da für sie ein erhöhtes Risiko für das Auftreten allergischer Reaktionen besteht. Diese können sich äußern als Asthmaanfälle (sogenannte Analgetika-Intoleranz/Analgetika-Asthma), Quincke-Ödem oder Urtikaria.

Besondere Vorsicht ist auch geboten bei Patienten, die auf andere Stoffe allergisch reagieren, da für sie bei der Anwendung von Rantudil / - forte / - retard ebenfalls ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen besteht.

Rantudil / - forte / - retardkann vorübergehend die Thrombozytenaggregation hemmen. Patienten mit Gerinnungsstörungen sollten daher sorgfältig überwacht werden.

Bei längerdauernder Gabe von Rantudil / - forte / - retard ist eine regel­mäßige Kontrolle der Leberwerte, der Nieren­funktion sowie des Blutbildes erforderlich.

Besondere Vorsicht ist geboten bei der Gabe von Rantudil / - forte / - retard vor operativen Eingriffen.

Bei längerdauernder Gabe von Rantudil / - forte / - retard ist eine regelmäßige Kontrolle der Leberwerte, der Nierenfunktion, des Blutbildes sowie der Augen erforderlich.

Bei längerem hochdosiertem, nicht bestimmungsgemäßem Gebrauch von Schmerzmitteln können Kopfschmerzen auftreten, die nicht durch erhöhte Dosen des Arzneimittels behandelt werden dürfen.

Ganz allgemein kann die gewohnheitsmäßige Einnahme von Schmerzmitteln, insbesondere bei Kombination mehrerer schmerzstillender Wirkstoffe, zur dauerhaften Nierenschädigung mit dem Risiko eines Nierenversagens (Analgetika-Nephropathie) führen.

Besondere Vorsicht ist geboten, wenn Rantudil / - forte / - retard mit anderen zentral wirksamen Arzneimitteln oder zusammen mit Alkohol eingenommen wird.

4.5 Wechselwirkung mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Digoxin, Phenytoin, Lithium:

Die gleichzeitige Anwendung von Rantudil / - forte / - retard und Digoxin-, Phenytoin- oder Lithiumpräparaten kann den Plasmaspiegel dieser Arzneimittel erhöhen.

Diuretika, ACE-Hemmer:

Rantudil / - forte / - retard kann die Wirkung von Diuretika und Antihypertonika abschwächen. Furosemid beschleunigt die Ausscheidung von Acemetacin.

Rantudil / - forte / - retard kann die Wirkung von ACE-Hemmern abschwächen. Bei gleichzeitiger Anwendung kann weiterhin das Risiko für das Auftreten einer Nierenfunktionsstörung erhöht sein.

Die gleichzeitige Gabe von Rantudil / - forte / - retard und kaliumsparenden Diuretika kann zu einer Hyperkaliämie führen, daher ist eine Kontrolle der Kaliumwerte erforderlich.

Glucocorticoide:

Erhöhtes Risiko gastrointestinaler Ulzera oder Blutungen (siehe Abschnitt 4.4)

Methotrexat:

Die Gabe von Rantudil / - forte / - retard innerhalb von 24 Stunden vor oder nach Gabe von Methotrexat kann zu einer erhöhten Konzentration von Methotrexat und einer Zunahme seiner toxischen Wirkung führen.

Probenecid, Sulfinpyrazon:

Eine Verzögerung der Acemetacin-Ausscheidung kann durch Arzneimittel, die Probenecid oder Sulfinpyrazon enthalten, bewirkt werden.

Thromboxansynthese-Hemmung:

Wegen der Thromboxansynthese-Hemmung durch Acemetacin wird das Blutungsrisiko bei Kombinationen mit Anti­koagulantien erhöht. Deshalb wird bei gleichzeitiger Therapie eine entsprechende Kontrolle des Gerinnungsstatus empfohlen.

Ciclosporin:

Nicht-steroidale Antirheumatika (wie Acemetacin) können die Nierentoxizität von Ci-closporin erhöhen.

Sulfonylharnstoffen:

Klinische Untersuchungen haben Wechselwirkungen zwischen nicht-steroidalen Antiphlogistika und oralen Antidiabetika (Sulfonylharnstoffen) gezeigt. Obwohl Wechselwirkungen zwischen Acemetacin und Sulfonylharnstoffen bisher nicht beschrieben sind, wird vorsichtshalber bei gleichzeitiger Einnahme eine Kontrolle der Blutzuckerwerte empfohlen.

Triamteren:

Rantudil / - forte / - retard sollte nicht gleichzeitig mit Triamteren angewendet werden, da unter zusätzlicher Gabe von Triamteren während einer laufenden Therapie mit Indometacin, dem Hauptmetaboliten von Acemetacin, Fälle akuten Nierenversagens beobachtet wurden.

Diflunisal:

Rantudil / - forte / - retard sollte nicht gleichzeitig mit Diflunisal angewandt werden, da sonst mit einem deutlichen Anstieg der Plasmaspiegel von Indometacin, dem Hauptmetaboliten von Acemetacin, und damit verbunden mit einer Zunahme der unerwünschten Wirkungen zu rechnen ist.

Penicillin:

Acemetacin kann die Ausscheidung von Penicillin-Antibiotika verzögern.

Antikoagulanzien:

NSAR können die Wirkung von Antikoagulanzien wie Warfarin verstärken (siehe Abschnitt 4.4)

Thrombozytenaggregationshemmer wie Acetylsalicylsäure und selektive Serotonin Wiederaufnahmehemmer (SSRI):

Erhöhtes Risiko gastrointestinaler Blutungen (siehe Abschnitt 4.4)

Schwangerschaft

Die Hemmung der Prostaglandinsynthese kann die Schwangerschaft und/oder die embryo-fetale Entwicklung negativ beeinflussen. Daten aus epidemiologischen Studien weisen auf ein erhöhtes Risiko für Fehlgeburten sowie kardiale Missbildungen und Gastroschisis nach der Anwendung eines Prostaglandinsynthesehemmers in der Frühschwangerschaft hin. Es wird angenommen, dass das Risiko mit der Dosis und der Dauer der Therapie steigt.

Bei Tieren wurde nachgewiesen, dass die Gabe eines Prostaglandinsynthesehemmers zu erhöhtem prä- und post-implantärem Verlust und zu embryo-fetaler Letalität führt. Ferner wurden erhöhte Inzidenzen verschiedener Missbildungen, einschließlich kar-diovaskulärer Missbildungen, bei Tieren berichtet, die während der Phase der Organogenese einen Prostaglandinsynthesehemmer erhielten.

Während des ersten und zweiten Schwangerschaftstrimesters sollte Acemetacin nur gegeben werden, wenn dies unbedingt notwendig ist. Falls Acemetacin von einer Frau angewendet wird, die versucht schwanger zu werden oder wenn es während des ersten oder zweiten Schwangerschaftstrimesters angewendet wird, sollte die Dosis so niedrig und die Behandlungsdauer so kurz wie möglich gehalten werden.

Während des dritten Schwangerschaftstrimesters können alle Prostaglandinsynthesehemmer:

→ den Fötus folgenden Risiken aussetzen:

• kardiopulmonale Toxizität (mit vorzeitigem Verschluss des Ductus arteriosus und pulmonaler Hypertonie);

• Nierenfunktionsstörung, die zu Nierenversagen mit Oligohydramniose fortschreiten kann;

die Mutter und das Kind, am Ende der Schwangerschaft, folgenden Risiken aussetzen:

• mögliche Verlängerung der Blutungszeit, ein thrombozytenaggregationshemmer Effekt, der selbst bei sehr geringen Dosen auftreten kann;

• Hemmung von Uteruskontraktionen, mit der Folge eines verspäteten oder verlängerten Geburtsvorganges.

Daher ist Acemetacin während des dritten Schwangerschaftstrimesters kontraindiziert.

Stillzeit

Der Wirkstoff Acemetacin und seine Abbauprodukte gehen in geringen Mengen in die Muttermilch über. Eine Anwendung in der Stillzeit soll nach Möglichkeit vermieden werden.

Fertilität

Die Anwendung von Acemetacin kann, wie die Anwendung anderer Arzneimittel, die bekanntermaßen die Cyclooxigenase/Prostaglandinsynthese hemmen, die Fertilität beeinträchtigen und wird daher bei Frauen, die schwanger werden möchten, nicht empfohlen. Bei Frauen, die Schwierigkeiten haben schwanger zu werden oder bei denen Untersuchungen zur Infertilität durchgeführt werden, sollte das absetzen von Rantudil / - forte / - retard in Betracht gezogen werden

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Da bei der Anwendung von Rantudil / - forte / - retard zentralnervöse Nebenwirkungen wie Müdigkeit und Schwindel auftreten können, kann im Einzelfall die Fähigkeit zum Fahren eines Kraftfahrzeuges und/oder zum Bedienen von Maschinen eingeschränkt sein. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Bei den folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen muss berücksichtigt werden, dass sie überwiegend dosisabhängig und interindividuell unterschiedlich sind.

Sehr häufig: mehr als 1 von 10 Behandelten	Häufig weniger als 1 von 10, aber mehr als 1 von 100 Behandelten
Gelegentlich weniger als 1 von 100, aber mehr als 1 von 1.000 Behandelten	Selten Weniger als 1 von 1.000, aber mehr als 1 von 10.000 Behandelten
Sehr selten 1 Fall oder weniger von 10.000 Behandelten einschließlich Einzelfälle

Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen betreffen den Verdauungstrakt. Peptische Ulzera, Perforationen oder Blutungen, manchmal tödlich, können auftreten, insbesondere bei älteren Patienten (siehe Abschnitt 4.4). Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Blähungen, Verstopfung, Verdauungsbeschwerden, abdominale Schmerzen, Teerstuhl, Hämatemesis, ulcerative Stomatitis und Verschlimmerung von Colitis und Morbus Crohn (siehe Abschnitt 4.4) sind nach Anwendung berichtet worden. Weniger häufig wurde Gastritis beobachtet.

Ödeme, Bluthochdruck und Herzinsuffizienz wurden im Zusammenhang mit NSAR-Behandlung berichtet.

Klinische Studien und epidemiologische Daten legen nahe, dass die Anwendung von manchen NSAR (insbesondere bei hohen Dosen und bei Langzeitbehandlung) möglicherweise mit einem geringfügig erhöhten Risiko von arteriellen thrombotischen Ereignissen (zum Beispiel Herzinfarkt oder Schlaganfall) verbunden ist (siehe Abschnitt 4.4).

Funktionsstörungen des Herzens

Sehr selten wurde berichtet über: Palpitationen, pectanginöse Beschwerden, Bluthochdruck und Kreislaufkollaps.

Sehr selten kann es zu Herzinsuffizienz kommen.

Blutbildungsstörungen

Gelegentlich kann es zu Störungen der Blutbildung kommen (Anämie einschließlich aplastischer Anämie, Leukopenie, Agranulozytose, Thrombozytopenie). Erste Anzeichen können sein: Fieber, Halsschmerzen, oberflächliche Wunden im Mund, grippeartige Beschwer­den, starke Abgeschlagenheit, Nasenbluten und Haut­blutungen. In diesen Fällen ist das Arzneimittel sofort abzusetzen und der Arzt aufzusuchen. Eine Selbstmedikation mit Schmerzmitteln und fiebersenkenden Mitteln sollte unterbleiben. Bei der Lang­zeittherapie sollte das Blutbild regelmäßig kontrol­liert werden.

Sehr selten kam es zur hämolytischen Anämie. Eine Beeinflussung der Thrombozy-tenaggregation bei vermehrter Blutungsneigung ist möglich.

Erkrankungen des Nervensystems

Zentralnervöse Störungen wie Kopfschmerzen, Erregung, Reizbarkeit, Müdigkeit, Benommenheit und Schwindel sind häufig zu erwarten. Sehr selten wurden Sensibilitätsstörungen, Muskelschwäche, Hyperhidrosis, Störungen der Geschmacksempfindung, Ohrensausen und vorübergehende Hörstörungen, Gedächtnisstörungen, Desorientierung, Krämpfe, Angstgefühle, Reizbarkeit, Alpträume, Zittern, Psychosen, Halluzina-tionen und Depressionen mitgeteilt. Selten tritt ein vorübergehender Bewusstseinsverlust bis zum Koma auf. Eine Verstärkung der Symptome bei Epilepsie, Morbus Parkinson und psychiatrischen Vorerkrankungen ist unter Gabe von Rantudil / - forte / - retard möglich.

Augenerkrankungen

Sehr selten kann es zu Sehstörungen (Verschwommen- oder Doppeltsehen, Farbfleckensehen) und Keratitis kommen.

Im Verlauf einer Langzeitbehandlung kann es zu einer Pigmentdegeneration der Retina und Cornea-Trübungen kommen.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Mit dem Auftreten von Magen-Darm-Beschwerden, wie Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Durchfall und geringfügigen Blutverlusten aus dem Magen-Darm-Trackt, die in Ausnahmefällen eine Blutarmut verursachen können, ist sehr häufig zu rechnen.

Häufig kann es zu Verdauungsstörungen, Blähun­gen, Bauchkrämpfen, Appetitlosigkeit sowie zu Magen- oder Darmgeschwüren (unter Umständen mit Blutung und Durchbruch), gelegentlich zu blutigem Erbrechen, Blut im Stuhl oder blutigem Durchfall kommen.

Sehr selten wurde berichtet über:

Mundschleimhautentzündung, Zungenentzündung, Ösophagusläsionen, Sodbrennen, Beschwerden im Unterbauch (z. B. unspezifisch blutende Dickdarmentzündungen, Verstärkung eines Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa), Verstopfung.

Funktionsstörungen der Nieren

Sehr selten kann es zu einem Anstieg des Blutharnstoffes, einer akuten Niereninsuffizienz, Proteinurie, Hämaturie oder zu Nierenschädigungen (interstitielle Nephritis, nephrotisches Syndrom, Papillennekrose) kommen. Die Nierenfunktion sollte daher regelmäßig kontrolliert werden.

Sehr selten wurden Vaginalblutungen und Miktionsstörungen beschrieben.

Funktionsstörungen der Haut

Häufig sind Überempfindlichkeitsreaktionen wie Hautausschlag und Hautjucken beobachtet worden, gelegentlich Nesselsucht oder Haarausfall.

Hautausschlag mit Blasenbildung, Ekzeme, Enantheme, Erytheme, Lichtüberempfindlichkeit, klein- und großflächige Hautblutungen (auch allergisch bedingt) und BullöseHautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom) kommen sehr selten vor.

Funktionsstörungen der Leber

Häufig tritt eine Erhöhung der Leberenzyme im Blut (Serumtransaminasen) auf.

Gelegentlich ist mit Leberschäden zu rechnen (toxische Hepatitis mit oder ohne Ikterus, sehr selten fulminant verlaufend, auch ohne Prodromalsymptome). Die Leberwerte sollen daher regelmäßig kontrolliert werden.

Funktionsstörungen der Bauchspeicheldrüse

Sehr selten wurde über eine Entzündung der Bauch­speicheldrüse, Hyperglykämie und Glukosurie berichtet.

Systemische Reaktionen und andere Organsysteme

Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen sind möglich. Sie können sich äußern als: Gesichts- und Lidödem, Zungenschwellung, innere Kehlkopfschwellung mit Einengung der Luftwege (angioneurotisches Ödem), Luftnot bis zum Asthmaanfall, Herzjagen, Blutdruckabfall bis zum bedrohlichen Schock. Beim Auftreten einer dieser Erscheinungen, die schon bei Erstanwendung vorkommen können, ist sofortige ärztliche Hilfe erforderlich.

Sehr selten wurden allergisch bedingte Entzündungen der Blutgefäße (Vaskulitis) und der Lunge (Pneumonitis) beobachtet.

Gelegentlich kann es, besonders bei Patienten mit hohem Blutdruck oder eingeschränkter Nierenfunktion, zum Auftreten von Ödemen (z. B. periphere Ödeme) kommen.

Sehr selten ist im zeitlichen Zusammenhang mit der systemischen Anwendung von nicht-steroidalen Antiphlogistika eine Verschlechterung infektionsbedingter Entzündungen (z. B. Entwicklung einer nekrotisierenden Fasciitis) beschrieben worden. Dies steht möglicherweise im Zusammenhang mit dem Wirkmechanismus der nicht-steroidalen Antiphlogistika.

Wenn während der Anwendung von Rantudil / - forte / - retard Zeichen einer Infektion neu auftreten oder sich verschlimmern, wird dem Patienten daher empfohlen, unverzüglich den Arzt aufzusuchen. Es ist zu prüfen, ob die Indikation für eine antiinfektiöse/antibiotische Therapie vorliegt.

Sehr selten wurde über diaphragmaartige intestinale Strikturen berichtet.

4.9 Überdosierung

Als Symptome einer Überdosierung können zentralnervöse Störungen mit Kopfschmerzen, Schwindel, Benommenheit, Desorientiertheit, Lethargie, erhöhte Krampfbereitschaft und Bewusstlosigkeit bis hin zum Koma, sowie Abdominalschmerzen, Übelkeit und Erbrechen auftreten. Ferner kann es zu Blutungen im Magen-Darm-Trakt, Schwitzen, Elektrolytverschiebungen, Hypertonie, Knöchelödemen, Oligurie, Hämaturie, Atemdepression sowie zu Funktionsstörungen der Leber und der Nieren kommen.

Ein spezifisches Antidot existiert nicht. Im Falle einer Überdosierung wird empfohlen, unterstützende symptomatische Maßnahmen zu ergreifen. Abhängig vom Zustand des Patienten kann eine intensivmedizinische Überwachung und Behandlung erforderlich sein. Angezeigt sind absorptionsmindernde Maßnahmen und ggf. Substitution der Serumelektrolyte.

5. Pharmakologische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Indolessigsäurederivat, nicht-steroidales Antiphlogistikum-Analgetikum, Antirheumatikum

ATC code: M01AB11

Acemetacin gehört zu der Gruppe der Indolessigsäurederivate. Seine Wirkungen lassen sich überwiegend auf seinen Metaboliten Indometacin zurückführen. Acemetacin ist ein nicht-steroidales Antiphlogistikum-Analgetikum, das sich über die Prostaglandinsynthesehemmung in den üblichen tierexperimentellen Entzündungsmodellen als wirksam erwies. Beim Menschen reduziert Acemetacin entzündlich bedingte Schmerzen, Schwellungen und Fieber. Ferner hemmt Acemetacin die ADP-induzierte Plätt-chenaggregation.

Nach oraler Applikation wird Acemetacin rasch und vollständig resorbiert. Die Bioverfügbarkeit be­trägt nach Mehrfachapplikation (3mal/Tag bis zu 10 Tagen) nahezu 100 %.

Als biologisch aktiver Metabolit wird Indometacin gebildet.

Als pharmakologisch inaktive Metaboliten werden gefunden: O-Desmethyl-, Desp-chlorbenzoyl- und O-Desmethyl-des-p-chlorbenzoyl-Derivate von Acemetacin bzw. Indometacin, sowie deren Glucuronid-Konjugate.

Maximale Plasmaspiegel um 0,26 mg/l für Acemetacin und 0,59 mg/l für den aktiven Metaboliten Indometacin werden im Mittel nach 2 - 3 Stunden erreicht.

Maximale Blutspiegel werden beim Retard-Präparat signifikant (p<0,05) später erreicht als bei der nicht retardierten Form; die Blutspiegel sind auch 2 Stunden nach der oralen Applikation signifikant (p<0,01) niedriger. Nach 6 und 10 Stunden sind die Plasmakonzentrationen von retardiertem Acemetacin jedoch signifikant höher als die von nicht retardiertem Acemetacin.

Etwa 50 % des Wirkstoffs werden metabolisiert mit den Faeces ausgeschieden.

Etwa 40 % werden nach hepatischer Metabolisierung (Hydroxylierung und Konjugation) als pharmakologisch unwirksame Metaboliten renal eliminiert. Weitgehend unabhängig von der Leber- und Nierenfunktion beträgt die Eliminationshalbwertzeit ca. 4,5 Stunden. Die Plasmaproteinbindung ist hoch.

Acemetacin reichert sich im Entzündungsgebiet an. Nach 6tägiger Behandlung fanden sich 6 Stunden nach der letzten Applikation signifikant höhere Wirkstoffspiegel in Syno-vialflüssigkeit, Synovialmembran, Muskulatur und Knochen als im Blut.

Bioverfügbarkeit

Die Bioverfügbarkeit beträgt nach Mehrfachapplikation (3mal 60 mg/Tag bis zu 10 Tagesdosen) nahezu 100 %.

Die Fläche unter den Blutspiegelkurven (AUC) sind bei retardiertem und nicht retardiertem Acemetacin nicht signifikant verschieden, d.h. die Retardierung wurde unter voller Erhaltung der Bioverfügbarkeit erzielt.

	Rantudil® retard	Rantudil® forte
AUC 0-14 (μg x h/l)	540,68 (1,64)
AUC 0-∞ (μg x h/l)		632,9 (1,56)
Cmax (μg/l)	135,33 (1,86)	258,4 (1,63)
tmax (h)	4,41 (1,58)	2,3 (1,39)
t1/2 (h)	1,64 (1,42)	1,25 (1,78)

Angabe der Werte als geometrische Mittel und Standardabweichung (nach Einmalgabe)

A bb. 1: Mittlerer Plasmaspiegelverlauf nach Einmalgabe von Rantudil retard (Summe aus Acemetacin und Indometacin, n=28)

Die Verträglichkeit von Acemetacin wurde in zahlreichen akuten und chronischen Toxizitätsstudien an verschiedenen Tierspezies untersucht.

Die Prüfung der akuten Toxizität im Tierversuch hat keine besondere Empfindlichkeit ergeben. Vergiftungssymptome siehe Abschnitt 4.9.

Die chronische Toxizität von Acemetacin zeigte sich im Tierversuch in Form von Läsionen und Ulzera im Magen-Darm-Trakt, einer erhöhten Blutungsneigung, hepatischen und renalen Läsionen sowie Verände­rungen im Blutbild. Die no-effect-Dosen liegen bei der Ratte mit 1,0 mg/kg Körpergewicht im und beim Affen mit 4,5 mg/kg Körpergewicht über dem human­therapeutischen Bereich.

Acemetacin wurde bezüglich mutagener Wirkungen untersucht. Bisherige in vitro Tests zum Nachweis von Genmutationen und DNS-Reparatur verliefen negativ. In Langzeitstudien an Ratten wurden keine Hinweise auf ein tumorerzeugendes Potential von Acemetacin gefunden.

Das embryotoxische Potential von Acemetacin wurde an 2 Tierarten (Ratte, Kaninchen) untersucht. Fruchttod und Wachstumsretardierung traten bei Dosen im maternal-toxischen Bereich auf. Missbildungen wurden nicht beobachtet. Tragzeit und Dauer des Geburtsvorgangs wurden durch Acemetacin verlängert. Eine nachteilige Wirkung auf die Fertilität wurde nicht festgestellt.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Rantudil

Gelatine, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat (Ph. Eur.), Natriumdodecylsulfat, hochdisperses Siliciumdioxid, Talkum, Eisenoxidhydrat, Titandioxid

Rantudilforte

Eisenoxidhydrat, Eisen(III)-oxid, Gelatine, Lactose-Monohydrat, Magnesium­stearat (Ph. Eur.), Natriumdodecylsulfat, hochdisperses Siliciumdioxid, Talkum, Titandioxid

Rantudil retard

Cellacefat, Gelatine, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat (Ph. Eur.), Natriumdodecylsulfat, Povidon 25, Crospovidon, hochdisperses Siliciumdioxid, Talkum, Triacetin, Eisen(III)-oxid, Eisenoxidhydrat, Eisen(II,III)-oxid, Titandioxid

6.2 Inkompatibilitäten

Inkompatibilitäten sind bisher nicht bekannt.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Die Haltbarkeit für Rantudil / - forte / - retard beträgt 3 Jahre

Das Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Rantudil / - forte / - retard
Nicht über 30 °C lagern.

Rantudil

Packung mit 50 Hartkapseln (N2)

Rantudil forte

Packung mit 20 Hartkapseln (N1)
Packung mit 50 Hartkapseln (N2)
Packung mit 100 Hartkapseln (N3)

Rantudil retard

Packung mit 20 Retardkapseln (N1)
Packung mit 50 Retardkapseln (N2)
Packung mit 100 Retardkapseln (N3)

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

MEDA Manufacturing GmbH
Neurather Ring 1
51063 Köln

Mitvertrieb:

MEDA Pharma GmbH & Co. KG

Benzstr.1

61352 Bad Homburg

Telefon 06172 888 01

8. Zulassungsnummern

Rantudil 584.00.00

Rantudil forte 3610.00.00

Rantudil retard 3610.01.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

Rantudil 28.11.2000

Rantudil forte 02.09.2003

Rantudil retard 28.11.2000

10. Stand der Information

April 2007

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig