Regioquepin 200 mg Filmtabletten Weiße, runde, bikonvexe Filmtabletten.

Regioquepin 300 mg Filmtabletten Weiße, kapselförmige, Filmtabletten.

FG	4.	Klinische Angaben
FH	4.1	Anwendungsgebiete

Behandlung der Schizophrenie

Behandlung mäßiger bis schwerer manischer Episoden.

Behandlung schwerer depressiver Episoden bei bipolarer Störung

Quetiapin ist nicht indiziert zur Prävention des Wiederauftretens von manischen oder depressiven Episoden (siehe Abschnitt 5.1).

FN 4.2    Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Quetiapin kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Erwachsene

Bei der Behandlung der Schizophrenie sollte Quetiapin zweimal täglich eingenommen werden. In den ersten vier Behandlungstagen beträgt die Tagesdosis 50 mg (1. Tag), 100 mg (2. Tag), 200 mg (3. Tag) und 300 mg (4. Tag).

Nach dem 4. Tag sollte die Dosis bis zur üblichen wirksamen Dosis von 300 bis 450 mg Quetiapin pro Tag angepasst werden. Die Dosis kann je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit beim einzelnen Patienten zwischen 150 und 750 mg Quetiapin pro Tag liegen.

Bei der Behandlung manischer Episoden im Zusammenhang mit bipolaren Störungen sollte Quetiapin zweimal täglich eingenommen werden. In den ersten vier Behandlungstagen beträgt die Tagesdosis 100 mg (1.Tag), 200 mg (2.

Tag), 300 mg (3. Tag) und 400 mg (4. Tag). Weitere Dosisanpassungen bis zur Tagesdosis von 800 mg Quetiapin am 6. Tag sollten in Schritten nicht größer als 200 mg Quetiapin pro Tag erfolgen.

Die Dosis kann je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit beim einzelnen Patienten zwischen 200 und 800 mg Quetiapin pro Tag liegen. Die übliche wirksame Dosis liegt im Bereich von 400 bis 800 mg/Tag.

Bei der Behandlung von depressiven Episoden bei bipolaren Störungen sollte Quetiapin einmal täglich vor dem Schlafengehen eingenommen werden, da hierdurch die Wahrscheinlichkeit einer Sedierung am Folgetag verringert wird.

In den ersten vier Behandlungstagen beträgt die Tagesdosis 50 mg (1. Tag),

100 mg (2. Tag), 200 mg (3. Tag) und 300 mg (4. Tag).

Die empfohlene Tagesdosis ist 300 mg Quetiapin pro Tag. Abhängig vom Ansprechen des Patienten kann eine Dosiserhöhung bis zu einer Tagesdosis von 600 mg Quetiapin erfolgen. Eine antidepressive Wirkung konnte für 300 mg und 600 mg Quetiapin pro Tag gezeigt werden, wobei während einer Kurzeitbehandlung in der 600 mg Gruppe im Vergleich zur 300 mg Gruppe kein zusätzlicher Nutzen beobachtet wurde (siehe Abschnitt 5.1).

Klinische Studien haben gezeigt, dass bei einzelnen Patienten im Falle schlechter Verträglichkeit eine Dosisreduktion auf die Minimaldosis von 200 mg in Betracht gezogen werden kann.

Wenn depressive Episoden bei bipolaren Störungen behandelt werden, sollte die Therapie durch Ärzte vorgenommen werden, die Erfahrung in der Behandlung von bipolaren Störungen haben.

Ältere Patienten

Bei der Behandlung älterer Patienten mit Quetiapin ist, wie bei anderen Antipsychotika, vor allem in der initialen Behandlungsphase Vorsicht geboten. Je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit beim einzelnen Patienten kann es erforderlich sein, die Dosisanpassung von Quetiapin langsamer vorzunehmen und eine geringere therapeutische Tagesdosis zu wählen als bei jüngeren Patienten. Bei älteren Patienten war die mittlere Plasmaclearance von Quetiapin im Vergleich zu der, jüngerer Patienten um 30 - 50 % niedriger.

Wirksamkeit und Unbedenklichkeit wurden bei Patienten über 65 Jahren mit depressiven Episoden im Rahmen von bipolaren Störungen nicht untersucht

Kinder und Jugendliche

Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Quetiapin bei Kindern und Jugendlichen sind nicht untersucht worden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Eine Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist nicht erforderlich.

Eingeschränkte Leberfunktion

Quetiapin wird extensiv in der Leber metabolisiert. Daher sollte Quetiapin bei Patienten mit bekannten Leberfunktionsstörungen vor allem in der initialen Behandlungsphase mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollte die Anfangsdosis 25 mg Quetiapin pro Tag betragen. Je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit beim einzelnen Patienten, kann die Dosis in Schritten von 25 bis 50 mg Quetiapin pro Tag bis zum Erreichen einer wirksamen Dosis gesteigert werden.

Gegenanzeigen

•    Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

•    Die gleichzeitige Anwendung von Cytochrom P450-3A4-Inhibitoren wie HIV-Protease-Inhibitoren, Azol-Antimykotika, Erythromycin, Clarithromycin und Nefazodon ist kontraindiziert (siehe auch Abschnitt 4.5).

Suizid/Suizidgedanken oder klinische Verschlechterung Depressionen bei bipolaren Störungen sind mit einem erhöhten Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken, selbstschädigendem Verhalten und Suizid (Suizid-bezogene Ereignisse) verbunden. Dieses erhöhte Risiko besteht, bis es zu einer signifikanten Linderung der Symptome kommt. Da diese nicht unbedingt schon während der ersten Behandlungswochen eintritt, sollten die Patienten bis zum Eintritt einer Besserung engmaschig überwacht werden. Die bisherige klinische Erfahrung zeigt, dass das Suizidrisiko zu Beginn der Behandlung ansteigen kann.

In klinischen Studien bei Patienten mit schweren depressiven Episoden bei bipolaren Störungen, wurde unter Quetiapin-Behandlung im Vergleich zu Placebo ein erhöhtes Risiko für Suizid-bezogene Ereignisse bei jungen Erwachsenen unter 25 Jahren beobachtet (3,0% vs. 0%).

Somnolenz

Die Behandlung mit Quetiapin war mit Somnolenz und verwandten Symptomen wie Sedierung (siehe Abschnitt 4.8) assoziiert. In klinischen Prüfungen mit Patienten mit bipolaren Depressionen traten die Symptome normalerweise innerhalb der ersten 3 Behandlungstage auf und waren von leichter bis mittelschwerer Intensität. Patienten mit bipolarer Depression, die unter Somnolenz mit schwerer Intensität leiden, sollten häufiger kontrolliert werden, mindestens für die ersten zwei Wochen nach Auftreten der Somnolenz oder bis sich die Symptome bessern bzw. bis ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen wird.

Herz-Kreislauf- System

Quetiapin sollte mit Vorsicht bei Patienten mit bekannten kardiovaskulären oder zerebrovaskulären Erkrankungen oder anderen Störungen, die für Hypotonie anfällig machen, angewendet werden.

Quetiapin kann vor allem während der initialen Dosistitrationsphase eine orthostatische Hypotonie auslösen, daher sollte in solchen Fällen eine Reduzierung der Dosis oder eine langsamere Dosisanpassung in Erwägung gezogen werden.

Krampfanfälle

In kontrollierten klinischen Prüfungen gab es keinen Unterschied in der Inzidenz von Krampfanfällen zwischen mit Quetiapin oder mit Placebo behandelten Patienten. Bei der Behandlung von Patienten mit Krampfanfällen in der Vorgeschichte wird, wie bei anderen Antipsychotika auch, Vorsicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.8).

Extrapyramidale Symptome (EPS)

In Placebo-kontrollierten klinischen Prüfungen zeigte Quetiapin bei Patienten mit bipolarer Störung, die aufgrund schwerer depressiver Episoden behandelt wurden, im Vergleich zur Placebo-Behandlung eine erhöhte Inzidenz von extrapyramidalmotorischen Symptomen (EPS, siehe Abschnitt 4.8).

Spätdyskinesie

Falls Anzeichen und Symptome einer Spätdyskinesie auftreten, sollte erwogen werden, die Dosis zu reduzieren oder Quetiapin abzusetzen (siehe Abschnitt 4.8).

Malignes neuroleptisches Syndrom

Das maligne neuroleptische Syndrom ist mit der antipsychotischen Therapie einschließlich Quetiapin in Zusammenhang gebracht worden (siehe Abschnitt 4.8). Zu den klinischen Anzeichen gehören Hyperthermie, Bewusstseinsveränderungen, Muskelrigidität, autonome Instabilität und ein Anstieg der CPK-Werte. In derartigen Fällen sollte Quetiapin abgesetzt und eine angemessene medizinische Behandlung eingeleitet werden.

Schwere Neutropenie:

Über schwere Neutropenie (Neutrophilenzahl < 0,5 x 10⁹/l) wurde gelegentlich in klinischen Prüfungen mit Quetiapin berichtet. Die meisten Fälle von schwerer Neutropenie haben sich innerhalb der ersten Monate nach Beginn der Behandlung mit Quetiapin ereignet. Es gab keine erkennbare Abhängigkeit zur Dosis. In Anwendungsbeobachtungen nach Markteinführung gingen Leukopenien und/oder Neutropenien nach der Beendigung der Therapie mit Quetiapin zurück. Mögliche Risikofaktoren für Neutropenie sind eine vorbestehende niedrige Anzahl weißer Blutkörperchen (White Cell Count - WBC) und Arzneimittel-induzierte Neutropenie in der Vorgeschichte. Quetiapin sollte Patienten mit einer Neutrophilenzahl von < 1,0 x 10⁹/l nicht weiter angewendet werden. Patienten sollten auf Zeichen und Symptome einer Infektion beobachtet werden und die Neutrophilenzahl sollte verfolgt werden (bis sie 1,5 x 10⁹/l übersteigt, siehe Abschnitt 5.1).

Wechselwirkungen Siehe auch Abschnitt 4.5.

Bei gleichzeitiger Einnahme von Quetiapin und stark leberenzyminduzierenden Substanzen wie Carbamazepin oder Phenytoin wird die Plasmakonzentration von Quetiapin erheblich verringert, was die Wirksamkeit der Behandlung mit Quetiapin beeinflussen kann. Bei Patienten, die mit Arzneimitteln behandelt werden, die Leberenzyme induzieren, sollte die Behandlung mit Quetiapin nur begonnen werden, wenn der behandelnde Arzt entscheidet, dass der mögliche Nutzen einer Behandlung mit Quetiapin größer ist als das Risiko des Absetzens des leberenzyminduzierenden Arzneimittels. Es ist wichtig, dass jede Veränderung einer Behandlung mit einem leberenzyminduzierenden Arzneimittel ausschleichend erfolgt und dieses Arzneimittel, falls erforderlich, durch eine nicht leberenzyminduzierende Substanz (z. B. Natriumvalproat) ersetzt wird.

Gewicht

Bei Patienten, die mit Quetiapin behandelt wurden, wurde über Gewichtszunahme berichtet, die den üblichen Behandlungsrichtlinien für psychotische Erkrankungen entsprechend klinisch beobachtet und behandelt werden sollte (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Hyperglykämie

Über eine Hyperglykämie und/oder eine Verschlechterung eines bestehenden Diabetes, gelegentlich zusammen mit Ketoazidose oder Koma, wurde selten berichtet. Dabei gab es einige tödliche Fälle (siehe Abschnitt 4.8). In einigen Fällen wurde eine vorangehende Zunahme des Körpergewichts berichtet, die möglicherweise als prädisponierender Faktor wirkt. Eine angemessene klinische Beobachtung in Übereinstimmung mit den üblichen Behandlungsrichtlinien für psychotische Erkrankungen ist ratsam. Bei Patienten, die mit antipsychotischen Arzneimitteln wie Quetiapin behandelt werden, sollte auf Zeichen und Symptome einer Hyperglykämie (zum Beispiel Polydipsie, Polyurie, Polyphagie und Schwäche) geachtet werden. Patienten mit Diabetes mellitus oder Risikofaktoren für Diabetes mellitus sollten regelmäßig auf eine Verschlechterung der glykämischen Regulation untersucht werden. Das Körpergewicht sollte regelmäßig kontrolliert werden.

Lipide

In klinischen Studien mit Quetiapin wurden Zunahmen der Triglyceride und des Cholesterins beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Zunahmen der Lipide sollten in angemessener Weise klinisch behandelt werden.

Risiko für den Stoffwechsel

Angesichts der beobachteten Änderungen des Gewichts, des Blutzuckerspiegels (siehe Hyperglykämie) und, wie in klinischen Studien festgestellt, der Lipide, kann es bei einzelnen Patienten möglicherweise zu Verschlechterungen des Stoffwechsel-Risikoprofils kommen, die in angemessener Weise klinisch behandelt werden sollten.

QT- Verlängerung

Weder in klinischen Studien noch bei Anwendung gemäß der Fachinformation Quetiapin mit einer anhaltenden Verlängerung des absoluten QT-Intervalls verbunden. Bei Überdosierung (siehe Abschnitt 4.9) zeigte sich jedoch eine QT-Verlängerung.

Wie bei anderen Antipsychotika ist Vorsicht geboten, wenn Quetiapin bei Patienten mit Herz-Kreislauf Erkrankungen oder mit einer QT-Verlängerung in der Familienanamnese verordnet wird. Vorsicht ist auch geboten, wenn Quetiapin mit Arzneimitteln verordnet wird, die bekanntermaßen zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls führen. Dies gilt auch für die gleichzeitige Gabe von Neuroleptika und insbesondere bei älteren Patienten, Patienten mit kongenitalem QT-Syndrom, schwerer Herzinsuffizienz, Hypertrophie des Herzens, Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie (siehe Abschnitt 4.5 )

Absetzen der Behandlung

Akute Absetzsymptome, wie Schlaflosigkeit, Übelkeit, Kopfschmerzen, Diarrhö, Erbrechen, Schwindel und Gereiztheit wurden nach einem abrupten Absetzen von Quetiapin beschrieben. Eine ausschleichende Behandlung über einen Zeitraum von mindestens 1 bis 2 Wochen wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.8).

Ältere Patienten mit Demenz-assoziierter Psychose

Quetiapin ist für die Behandlung von Patienten mit Demenz-assoziierter Psychose nicht zugelassen.

Bei einigen atypischen Antipsychotika wurde in randomisierten, placebokontrollierten Studien mit dementen Patienten ein etwa 3fach höheres Risiko für zerebrovaskuläre Nebenwirkungen beobachtet. Die Gründe für dieses erhöhte Risiko sind nicht bekannt. Daher kann für andere Antipsychotika oder andere Patientenpopulationen ein erhöhtes Risiko nicht ausgeschlossen werden. Quetiapin sollte bei Patienten, die Risikofaktoren für einen Schlaganfall zeigen, mit Vorsicht angewendet werden.

Eine Metaanalyse von atypischen Antipsychotika zeigte bei älteren Patienten mit einer Demenz-assoziierten Psychose ein erhöhtes Risiko von Todesfällen im Vergleich zur Placebogruppe. Bei zwei placebokontrollierten Quetiapin-Studien in der gleichen Patientenpopulation (n=710; mittleres Alter: 83 Jahre; Range: 56-99 Jahre) mit einer Studiendauer von 10 Wochen betrug die Anzahl der Todesfälle bei den mit Quetiapin behandelten Patienten 5,5 % im Vergleich zu 3,2 % bei der Placebogruppe. Die Patienten in diesen Studien starben an einer Vielzahl von Ursachen, die den Erwartungen für diese Population entsprechen. Diese Daten konnten keinen kausalen Zusammenhang zwischen einer Behandlung mit Quetiapin und den Todesfällen bei älteren dementen Patienten belegen.

Dysphagie

Unter Behandlung mit Quetiapin wurde über Dysphagie (siehe Abschnitt 4.8) berichtet. Quetiapin sollte bei Patienten, bei denen ein Risiko für eine Aspirationspneumonie besteht, mit Vorsicht angewendet werden.

Weitere Informationen

Die Daten über die Anwendung von Quetiapin in Kombination mit ValproatSeminatrium oder Lithium in akuten mäßigen bis schweren manischen Episoden sind begrenzt. Jedoch wurde die Kombinationstherapie gut toleriert (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1). Die Daten zeigten einen additiven Effekt in der dritten Woche.

Thromboembolie-Risiko

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Antipsychotika sind Fälle von venösen Thromboembolien (VTE) berichtet worden. Da Patienten, die mit Antipsychotika behandelt werden, häufig erworbene Risikofaktoren für VTE aufweisen, sollten alle möglichen Risikofaktoren für VTE vor und während der Behandlung mit Quetiapin identifiziert und Präventivmaßnahmen ergriffen werden.

Lactose

Quetiapin Filmtabletten enthalten Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Da Quetiapin primär auf das Zentralnervensystem wirkt, sollte Quetiapin mit Vorsicht in Kombination mit anderen zentralwirksamen Arzneimitteln und Alkohol angewendet werden.

Der Metabolismus von Quetiapin erfolgt über das Cytochrom-P-450(CYP)-System, das vorrangig beteiligte Enzym ist CYP3A4. In einer Interaktionsstudie mit Ketoconazol, einem CYP3A4-Inhibitor, die an gesunden Probanden durchgeführt wurde, bewirkte die gleichzeitige Anwendung von Quetiapin (Dosierung: 25 mg) eine 5 - 8fache Zunahme der AUC des Quetiapins. Aufgrund dieser Ergebnisse ist die gleichzeitige Anwendung von Quetiapin und CYP3A4-Inhibitoren kontraindiziert. Außerdem wird empfohlen, Quetiapin nicht zusammen mit Grapefruitsaft einzunehmen.

In einer Pharmakokinetikstudie, in der die Patienten mehrfach vor und während der Behandlung mit Carbamazepin (das als leberenzyminduzierend bekannt ist) Quetiapin erhielten, führte die gleichzeitige Gabe von Carbamazepin zu einem signifikanten Anstieg der Quetiapinclearance. Dieser Anstieg der Clearance reduzierte die systemische Exposition gegenüber Quetiapin (gemessen anhand der AUC) auf durchschnittlich 13 % im Vergleich zur Exposition bei der Anwendung von Quetiapin allein; bei einigen Patienten wurde sogar ein noch stärkerer Effekt beobachtet. Infolge dieser Interaktion kann es zu erniedrigten Plasmakonzentrationen kommen, was die Wirksamkeit der Behandlung mit Quetiapin beeinflussen kann.

Die gleichzeitige Anwendung von Quetiapin und Phenytoin (eine weitere Substanz, die mikrosomale Enzyme induziert) führte zu einem Anstieg der

Quetiapinclearance um ca. 450 %. Bei Patienten, die mit Arzneimitteln behandelt werden, die Leberenzyme induzieren, sollte die Behandlung mit Quetiapin nur begonnen werden, wenn der behandelnde Arzt entscheidet, dass der mögliche Nutzen einer Behandlung mit Quetiapin größer ist, als das Risiko des Absetzens des leberenzyminduzierenden Arzneimittels. Es ist wichtig, dass jede Veränderung einer Behandlung mit einem leberenzyminduzierenden Arzneimittel ausschleichend erfolgt und dieses Arzneimittel, falls erforderlich, durch eine nicht leberenzyminduzierende Substanz (z. B. Natriumvalproat) ersetzt wird (siehe Abschnitt 4.4).

Nach gleichzeitiger Gabe der Antidepressiva Imipramin (das als CYP2D6-Hemmer bekannt ist) oder Fluoxetin (das als CYP3A4- und CYP2D6-Hemmer bekannt ist) war die Pharmakokinetik von Quetiapin nicht signifikant verändert.

Die Pharmakokinetik von Quetiapin war nach der gleichzeitigen Gabe der Antipsychotika Risperidon oder Haloperidol nicht signifikant verändert. Die gleichzeitige Anwendung von Quetiapin und Thioridazin führte zu einem Anstieg der Quetiapinclearance um ca. 70 %.

Nach gleichzeitiger Gabe von Cimetidin war die Pharmakokinetik von Quetiapin nicht verändert.

Die Pharmakokinetik von Lithium wurde bei gleichzeitiger Gabe von Quetiapin nicht verändert.

Die Pharmakokinetik von Natriumvalproat und Quetiapin wurde bei gleichzeitiger Gabe nicht in klinisch relevantem Ausmaß verändert.

Studien zu Wechselwirkungen mit allgemein verwendeten Arzneimitteln zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen wurden nicht durchgeführt.

Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Quetiapin und Arzneimitteln, die bekanntermaßen zu Störungen des Elektrolythaushalts oder zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls führen.

FL 4.6    Schwangerschaft und Stillzeit

Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Quetiapin in der Schwangerschaft beim Menschen sind nicht belegt.

Tierexperimentelle Untersuchungen ergaben bisher keine Hinweise auf schädigende Wirkungen, wobei mögliche Wirkungen auf das fötale Auge nicht untersucht wurden.

Quetiapin sollte daher in der Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn der Nutzen die möglichen Risiken rechtfertigt.

Neugeborene, die während des dritten Trimenons der Schwangerschaft gegenüber Antipsychotika (einschließlich Regioquepin) exponiert sind, sind durch Nebenwirkungen einschließlich extrapyramidaler Symptome und/oder Entzugserscheinungen gefährdet, deren Schwere und Dauer nach der Entbindung variieren können.

Es gab Berichte über Agitiertheit, erhöhten oder erniedrigten Muskeltonus, Tremor, Somnolenz, Atemnot oder Störungen bei der Nahrungsaufnahme. Dementsprechend sollten Neugeborene sorgfältig überwacht werden.

Es ist nicht bekannt, in welchem Ausmaß Quetiapin beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Stillenden Müttern sollte daher geraten werden, während der Behandlung mit Quetiapin nicht zu stillen.

FQ 4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Quetiapin Filmtabletten haben einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

In Anbetracht seiner Wirkungen auf das zentrale Nervensystem kann Quetiapin Tätigkeiten, die Wachsamkeit erfordern, beeinträchtigen. Daher sollte Patienten vom Autofahren oder dem Bedienen von Maschinen abgeraten werden, bis ihr individuelles Ansprechen auf das Präparat bekannt ist.

FJ 4.8    Nebenwirkungen

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen mit Quetiapin sind Somnolenz, Schwindel, Mundtrockenheit, milde Asthenie, Obstipation, Tachykardie, orthostatische Hypotonie und Dyspepsie.

Wie bei anderen Antipsychotika wurden Gewichtszunahme, Synkope, malignes neuroleptisches Syndrom, Leukopenie, Neutropenie und periphere Ödeme mit Quetiapin in Verbindung gebracht.

Die Häufigkeit der Nebenwirkungen, die mit einer Quetiapin-Therapie in Verbindung gebracht werden, sind gemäß dem vom Council for International Organisations of Medical Sciences (CIOMS III Arbeitsgruppe; 1995) empfohlenen Schema nachfolgend aufgelistet.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig    (> 1/10)

Häufig    (> 1/100 bis 1/10)

Gelegentlich    (> 1/1.000 bis < 1/100)

Selten    (> 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten    (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Häufig:    Leukopenie¹

Gelegentlich:    Eosinophilie, Thrombozytopenie

Nicht bekannt:    Neutropenie¹

Erkrankungen des Immunsystems Gelegentlich:    Überempfindlichkeit

Sehr selten:    Anaphylaktische Reaktion⁶

Endokrine Erkrankungen

Häufig:    Hyperprolaktinämie¹⁶

Sehr selten:    unangemessene Sekretion des antidiuretischen Hormons

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr selten:    Diabetes mellitus^{1, 5 6}

Häufig:    gesteigerter Appetit

Gelegentlich:    Hyponatriämie²⁰

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig:    Abnormale Träume und Albträume

Selten:    Somnambulismus und ähnliche Zustände

Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig:    Schwindel⁴, Somnolenz², Kopfschmerzen

Häufig:    Synkope⁴, extrapyramidale Symptome^{1, 13}, Dysarthrie

Gelegentlich:    Krampfanfälle¹, Syndrom der unruhigen Beine

(Restless-Legs-Syndrom), Spätdyskinesie^1,6

Augenerkrankungen

Häufig:    Verschwommenes Sehen

Herzerkrankungen

Häufig:    Tachykardie⁴

Gefäßerkrankungen

Häufig:    Orthostatische Hypotonie⁴

Selten:    venöse Thromboembolien¹

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Häufig:    Rhinitis

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes Sehr häufig:    Mundtrockenheit

Häufig:    Obstipation, Dyspepsie

Gelegentlich:    Dysphagie⁸

Leber- und Gallenerkrankungen Selten:    Gelbsucht⁶

Sehr selten:    Hepatitis⁶

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Sehr selten:    Angioödem⁶, Stevens-Johnson-Syndrom⁶

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Sehr selten:    Rhabdomyolyse

Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen Nicht bekannt: Arzneimittelentzugssymptome des Neugeborenen (siehe Abschnitt 4.6)

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Gelegentlich:    sexuelle Dysfunktion

Selten:    Priapismus, Galaktorrhö, Schwellung    der Brust,

Menstruationsstörungen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Sehr häufig:    Entzugs(Absetz)-Symptome¹,¹⁰

Häufig:    Leichte Asthenie, periphere Ödeme,    Reizbarkeit

Selten:    Malignes neuroleptisches Syndrom¹

⁽¹⁾    Siehe Abschnitt 4.4.

⁽²⁾    Es kann Somnolenz auftreten, gewöhnlich während der ersten zwei Behandlungswochen, die aber im Allgemeinen bei fortgesetzter Einnahme von Quetiapin vorübergeht.

⁽³⁾    Bei einigen Patienten wurde während der Therapie mit Quetiapin ein asymptomatischer Anstieg der Serumtransaminasen (ALT, AST) oder des Gamma-GT-Spiegels beobachtet. Dieser Anstieg war gewöhnlich bei fortgesetzter Behandlung mit Quetiapin reversibel.

⁽⁴⁾    Wie andere Antipsychotika, die die alpha-1-adrenergen Rezeptoren blockieren, kann Quetiapin besonders während der initialen Dosisanpassung (siehe Abschnitt 4.4) häufig eine orthostatische Hypotonie auslösen, die mit Schwindel, Tachykardie und bei einigen Patienten mit Synkopen einhergeht.

⁽⁵⁾    Über eine Verschlechterung eines bestehenden Diabetes wurde sehr selten berichtet.

⁽⁶⁾    Die Berechnung der Häufigkeit dieser unerwünschten Ereignisse basiert auf Daten, die nach der Markteinführung erhoben wurden.

⁽⁷⁾    Nüchtern-Blutzuckerspiegel >126 mg/dl (>7,0 mmol/l) oder ein nicht-nüchternBlutzuckerspiegel >200 mg/dl (>11,1 mmol/l) in mindestens einem Fall.

⁽⁸⁾    Eine Erhöhung der Dysphagie-Rate unter Quetiapin im Vergleich zu Placebo wurde nur in klinischen Studien zur bipolaren Depression beobachtet.

⁽⁹⁾    Tritt hauptsächlich während der ersten Behandlungswochen auf.

⁽¹⁰⁾    In akut Placebo-kontrollierten Monotherapiestudien mit Bewertung von Symptomen bei Therapiebeendigung, wurden die folgenden Absetzsymptome am häufigsten beobachtet: Schlaflosigkeit, Übelkeit, Kopfschmerzen, Diarrhö, Erbrechen, Schwindel und Gereiztheit. Die Inzidenz dieser Reaktionen hat 1 Woche nach Behandlungsende signifikant nachgelassen.

⁽¹¹⁾    Triglyceride > 200 mg/dl (> 2,258 mmol/l) bei mindestens einem Ereignis.

⁽¹²⁾    Cholesterin > 240 mg/dl (> 6,2064 mmol/l) bei mindestens einem Ereignis.

⁽¹³⁾    Siehe unten.

⁽¹⁴⁾    Blutplättchen < 100 x 10⁹/l bei mindestens einem Ereignis.

⁽¹⁵⁾    Basierend auf Nebenwirkungsberichten aus klinischen Studien über eine Erhöhung der Blutkreatinphosophokinase, die nicht mit einem malignen neuroleptischen Syndrom in Verbindung gebracht wurde.

⁽¹⁶⁾    Prolaktinspiegel (Patienten > 18 Jahre): > 20 Mikrogramm/l (> 869,56 pmol/l) bei Männern; > 30 Mikrogramm/l (> 1304,34 pmol/l) bei Frauen zu irgendeiner Zeit.

⁽¹⁷⁾    Kann zu Stürzen führen.

⁽¹⁸⁾    HDL-Cholesterin: < 40 mg/dl (1,025 mmol/l) bei Männern; < 50 mg/dL (1,282 mmol/l) bei Frauen bei mindestens einer Messung.

⁽¹⁹⁾    Inzidenz von Patienten mit einer QTc-Verlängerung von < 450 ms zu >450 ms und einer Erhöhung um >30 ms: In Placebo-kontrollierten Studien mit Quetiapin waren die mittlere Änderung der QTc-Zeit und die Inzidenz von Patienten mit einer Verlängerung auf einen klinisch relevanten Wert unter Quetiapin und Placebo ähnlich.

⁽²⁰⁾    Änderung von > 132 mmol/l auf <132 mmol/l bei mindestens einer Messung.

⁽²¹⁾    Bei 11 % aller in klinischen Studien (einschließlich der Studien mit der Möglichkeit einer offenen Anschlussbehandlung „open label extension") mit Quetiapin behandelten Patienten wurde zu mindestens einem Meßzeitpunkt eine Abnahme des Hämoglobins auf <13 g/dl (8,07 mmol/l) bei Männern und auf <12 g/dl (7,45 mmol/l) bei Frauen beobachtet. Bei diesen Patienten betrug die zu den verschiedenen Meßzeitpunkten bestimmte mittlere Abnahme des Hämoglobins maximal 1,50 g/dl.

Es wurde über Fälle von Verlängerungen des QT-Intervalls, ventrikulären Arrhythmien, plötzlichen Todesfällen ungeklärter Ursache, Herzstillstand und Torsade de pointes unter der Einnahme von Neuroleptika berichtet. Sie gelten als Klasseneffekt.

In Placebo-kontrollierten klinischen Kurzzeitstudien zur Behandlung der Schizophrenie und der bipolaren Manie war die Gesamtinzidenz extrapyramidaler Symptome ähnlich wie unter Behandlung mit Placebo (Schizophrenie: 7,8 % für Quetiapin und 8,0 % für Placebo; bipolare Manie: 11,2 % für Quetiapin und 11,4 % für Placebo). In Placebo-kontrollierten klinischen Kurzzeitstudien zur Behandlung der bipolaren Depression war die Gesamtinzidenz extrapyramidaler Symptome 8,9 % für die Quetiapin-Behandlung und 3,8 % für die Placebo-Behandlung, obwohl die Inzidenzen spezifischer Symptome (z. B. Akathisie, extrapyramidalmotorische Störungen, Tremor, Dyskinesie, Dystonie, Ruhelosigkeit, unfreiwillige Muskelkontraktionen, psychomotorische Hyperaktivität und Muskelsteifheit) im Allgemeinen niedrig waren und in keiner Behandlungsgruppe 4 % überstiegen. In Langzeitstudien zur Behandlung der Schizophrenie und der bipolaren Erkrankung war die Gesamtinzidenz für extrapyramidalmotorische Symptome, die durch die Behandlung ausgelöst wurden, für Quetiapin und Placebo ähnlich.

Die Behandlung mit Quetiapin war von einer geringen dosisabhängigen Senkung der Schilddrüsenhormonspiegel, insbesondere des Gesamt-T4 und des freien T4, begleitet. Die Verringerung des Gesamt- und freien T₄ erreichte in den ersten zwei bis vier Wochen der Behandlung mit Quetiapin ihr Maximum, ohne dass es während der Langzeitbehandlung zu einer weiteren Abnahme kam. In fast allen Fällen waren die Veränderungen des Gesamt- und freien T4 nach Beendigung der Behandlung mit Quetiapin unabhängig von der Behandlungsdauer reversibel. Eine geringfügige Abnahme des Gesamt-T₃ und des umgewandelten T₃ wurde nur bei höheren Dosen beobachtet. Die Spiegel des TBG waren unverändert, und ein reziproker Anstieg des Thyreotropins TSH wurde generell nicht beobachtet. Dabei gibt es keine Hinweise darauf, dass Quetiapin eine klinisch relevante Hypothyreose hervorruft.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des NutzenRisiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

FO 4.9    Überdosierung

Aus klinischen Prüfungen liegt ein Bericht einer akuten Überdosierung mit tödlichem Ausgang bei Einnahme von 13,6 g Quetiapin vor. Nach Markteinführung traten nach Überdosierung mit bis zu 6 g Quetiapin Todesfälle auf. Im Gegensatz hierzu überlebten Patienten Überdosierungen von bis zu 30 g Quetiapin.

Sehr selten wurde nach Markteinführung berichtet, dass Überdosierungen mit ausschließlich Quetiapin einen tödlichen Ausgang nahmen oder im Koma endeten oder eine Verlängerung des QT-Intervalls hervorriefen.

Patienten mit vorhandenen schweren Herz-Kreislauf-Erkrankungen können ein erhöhtes Risiko für die Überdosierungserscheinungen aufweisen (siehe Abschnitt 4.4: Herz-Kreislauf-System).

Im Allgemeinen bestand die Symptomatik in einer Verstärkung der bekannten pharmakologischen Wirkungen des Wirkstoffes, d. h. Benommenheit und Sedierung, Tachykardie und Hypotonie.

Es gibt kein spezifisches Antidot gegen Quetiapin. In schwerwiegenden Fällen sollte die Möglichkeit der Beteiligung mehrerer Arzneimittel überprüft werden. Intensivmedizinische Maßnahmen werden empfohlen, dazu gehören das Öffnen und Freihalten der Atemwege, die Sicherstellung adäquater Sauerstoffversorgung und Ventilation sowie Überwachung und Unterstützung des kardiovaskulären Systems. Obwohl es keine Untersuchungen zur Verhinderung der Resorption der Überdosis gibt, sollte eine Magenspülung (nach Intubation bei bewusstlosen Patienten) und die Gabe von Aktivkohle zusammen mit einem Abführmittel erwogen werden.

Eine enge medizinische Überwachung sollte bis zur Erholung des Patienten fortgesetzt werden.

FF	5.	Pharmakologische Eigenschaften
F1	5.1	Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antipsychotika; Diazepine, Oxazepine und Thiazepine

ATC-Code: N05A H04 Wirkmechanismus

Quetiapin ist eine atypische antipsychotisch wirksame Substanz. Quetiapin und der aktive menschliche Plasmametabolit N-Desalkylquetiapin interagieren mit einem breiten Spektrum von Neurotransmitterrezeptoren. Quetiapin und N-Desalkylquetiapin besitzen Affinität zu zerebralen serotonergen (5HT2)- und dopaminergen D1- und D2-Rezeptoren. Es wird angenommen, dass diese Kombination eines Rezeptorantagonismus mit höherer Selektivität für 5HT2-verglichen mit D2-Rezeptoren für die klinischen antipsychotischen Eigenschaften und das gering ausgeprägte extrapyramidalmotorische Nebenwirkungsprofil (EPS) von Quetiapin mitverantwortlich ist.

Zusätzlich besitzt N-Desalkylquetiapin eine hohe Affinität zu dem NorepinephrinTransporter (NET). Quetiapin und N-Desalkylquetiapin haben auch eine hohe Affinität zu histaminergen und alpha-1-adrenergen Rezeptoren und eine weniger ausgeprägte Affinität zu alpha-2-adrenergen Rezeptoren. Quetiapin hat jedoch keine nennenswerte Affinität zu muscarinischen Acetylcholin- oder Benzodiazepinrezeptoren.

Pharmakodynamische Effekte

In Tests zur Untersuchung des antipsychotischen Potenzials, wie z. B. im konditionierten Vermeidungstest, ist Quetiapin wirksam. Es blockiert auch die

Wirkung von Dopaminagonisten, gemessen durch Verhaltensbeobachtung oder elektrophysiologisch, und erhöht die Konzentration von Dopaminmetaboliten, ein neurochemischer Index für eine D₂-Rezeptorblockade.

In präklinischen Prüfungen, die Schlüsse auf extrapyramidalmotorische Nebenwirkungen ziehen lassen, unterscheidet sich Quetiapin von Standard-Antipsychotika und weist ein atypisches Profil auf. Quetiapin führt nach chronischer Gabe nicht zu D₂-Rezeptorüberempfindlichkeit. Bei Dosen, die eine effektive D2-Rezeptorblockade bewirken, ruft Quetiapin nur eine schwach ausgeprägte Katalepsie hervor. Nach chronischer Anwendung zeigt Quetiapin Selektivität für das limbische System, indem es eine Depolarisationsblockade der mesolimbischen, nicht aber der nigrostriatalen dopaminhaltigen Neuronen hervorruft. Bei Cebusaffen, mit oder ohne Haloperidol-Sensibilisierung, wirkt Quetiapin nach akuter und chronischer Gabe nur minimal dystonieauslösend. Aus den Ergebnissen dieser Tests kann man schließen, dass Quetiapin wahrscheinlich nur ein minimales Potenzial zur Auslösung extrapyramidalmotorischer Nebenwirkungen besitzt und es wird angenommen, dass Substanzen, die nur in geringem Maße extrapyramidalmotorische Symptome hervorrufen, auch ein geringes Potenzial zur Auslösung einer Spätdyskinesie besitzen (siehe Abschnitt 4.8).

Es ist nicht bekannt in welchem Ausmaß N-Desalkylquetiapin zur pharmakologischen Aktivität von Quetiapin im Menschen beiträgt.

Klinische Wirksamkeit

In drei placebo-kontrollierten Studien mit schizophrenen Patienten gab es bei unterschiedlichen Quetiapindosen in Bezug auf die Inzidenz von extrapyramidalmotorischen Nebenwirkungen oder die zusätzliche Anwendung von Anticholinergika keine Unterschiede zwischen den Quetiapin- und Placebogruppen. In einer placebo-kontrollierten Studie, in der fixe Dosen zwischen 75 und 750 mg Quetiapin pro Tag angewendet wurden, gab es keine Hinweise auf ein vermehrtes Auftreten extrapyramidalmotorischer Nebenwirkungen oder eine Zunahme an gleichzeitig angewendeten Anticholinergika.

In vier placebo-kontrollierten Studien, je zwei in der Monotherapie und in der Kombinationstherapie mit Lithium oder Valproat-Seminatrium, wurde die Verabreichung von Quetiapin in Tagesdosen bis zu 800 mg für die Behandlung von mäßigen bis schweren manischen Episoden ausgewertet. Dabei traten keine Unterschiede zwischen der mit Quetiapin und der mit Placebo behandelten Gruppe bezüglich der Häufigkeit von extrapyramidalmotorischen Symptomen oder dem zusätzlichen Gebrauch von Anticholinergika auf.

Placebo-kontrollierte Studien bei älteren Patienten mit Demenz-assoziierter Psychose belegen, dass bei Patienten, die mit Quetiapin behandelt wurden, die Häufigkeit von zerebrovaskulären Nebenwirkungen pro 100 Patientenjahren nicht höher war als bei mit Placebo behandelten Patienten.

Im Unterschied zu vielen anderen Antipsychotika führte Quetiapin nicht zu einer dauerhaften Erhöhung des Prolaktinspiegels, was als Merkmal atypischer Antipsychotika gewertet wird. In einer klinischen Studie an schizophrenen Patienten mit unterschiedlichen festen Dosen wurden bei den Prolaktinspiegeln am Ende der Studie keine Unterschiede zwischen Quetiapin im empfohlenen Dosisbereich und Placebo festgestellt.

Bei der Behandlung mäßiger bis schwerer manischer Episoden hat Quetiapin als Monotherapie in zwei Studien gegenüber Placebo überlegene Wirksamkeit bei der

Verbesserung manischer Symptome nach 3 und nach 12 Wochen gezeigt. Bisher liegen keine Ergebnisse aus Langzeitstudien zur Wirksamkeit von Quetiapin bei der Prävention nachfolgender manischer oder depressiver Episoden vor. Die Studiendaten zu Quetiapin in Kombination mit Valproat-Seminatrium oder Lithium bei akuten mäßigen bis schweren manischen Episoden nach 3 und nach 6 Wochen sind begrenzt; jedoch wurde die Kombinationstherapie gut vertragen. Die Studiendaten zeigten eine additive Wirkung in der dritten Behandlungswoche. In einer zweiten Studie zeigte sich in der sechsten Behandlungswoche keine additive Wirkung. Die durchschnittliche Quetiapindosis bei Respondern in der letzten Behandlungswoche betrug annähernd 600 mg pro Tag; annähernd 85 % der Responder lagen zwischen 400 mg und 800 mg täglich.

In vier weiteren 8-wöchigen klinischen Studien mit Quetiapin bei Patienten mit mäßigen bis schweren depressiven Episoden im Rahmen bipolarer Störungen des Typs I oder II war eine Behandlung mit 300 mg und 600 mg Quetiapin der Behandlung mit Placebo signifikant überlegen. Bei den relevanten Ergebnisgrößen zeigten sich im Mittel Verbesserungen der Werte auf der MADRS Skala und der Ansprechrate (definiert als mindestens 50 % Verbesserung im MADRS Gesamtwert bezogen auf den Ausgangswert). Zwischen Patienten, die mit 300 mg und Patienten, die mit 600 mg Quetiapin behandelt wurden, zeigte sich kein Unterschied in der Höhe des Effekts.

In der Fortsetzungsphase zweier dieser Studien wurde gezeigt, dass eine Langzeitbehandlung von Patienten, die auf 300 mg oder 600 mg Quetiapin ansprachen, im Vergleich zu Placebo wirksam war hinsichtlich depressiver Symptome aber nicht hinsichtlich manischer Symptome.

In zwei Rückfall-Präventions-Studien zur Bewertung der Kombination von Quetiapin mit Stimmungsaufhellern bei Patienten mit manischen, depressiven oder Stimmungs-gemischten Episoden war die Kombination mit Quetiapin der alleinigen Gabe von Stimmungsaufhellern überlegen, in dem es die Zeit bis zum Wiederauftreten einer akuten Episode (manisch, gemischt oder depressiv) verlängerte. Quetiapin wurde zweimal täglich in einer Tagesdosis von 400 mg bis 800 mg in Kombination mit Lithium oder Valproat gegeben.

Klinische Studien haben gezeigt, dass Quetiapin bei zweimal täglicher Gabe bei Schizophrenie und Manie wirksam ist, obwohl Quetiapin eine Halbwertzeit von ca.

7 Stunden hat. Dies wird auch durch eine Untersuchung mittels Positron-Emissions-Tomographie (PET) bestätigt, in der nachgewiesen wurde, dass Quetiapin an 5HT₂- und D2-Rezeptoren bis zu 12 Stunden bindet.

Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Dosen über 800 mg pro Tag sind nicht untersucht worden

Die Wirksamkeit der Langzeitbehandlung mit Quetiapin zur Prävention von Rückfällen wurde nicht in klinischen Blindstudien überprüft. In offenen Studien mit schizophrenen Patienten blieb die Wirksamkeit von Quetiapin bei Patienten, die anfänglich auf die Therapie angesprochen hatten, bei der Fortsetzung der Therapie erhalten, was auf eine Wirksamkeit der Langzeitbehandlung hindeutet.

In placebokontrollierten Monotherapiestudien mit Patienten, die einen Ausgangs-Neutrophilenwert von > 1,5 x 10⁹/l hatten, war die Inzidenz für wenigstens ein Ereignis mit einem Neutrophilenwert von < 1,5 x 10⁹/l 1,72 % bei Patienten unter Quetiapin-Behandlung und 0,73 % bei Patienten unter Placebo. In allen klinischen Studien (placebokontrolliert, unverblindet, Studien mit aktiver Vergleichssubstanz, Patienten mit einem Ausgangs-Neutrophilenwert von > 1,5 x 10⁹/l) war die Inzidenz für wenigstens ein Ereignis mit einen Neutrophilenwert von < 0,5 x 10⁹/l 0,21 % bei

Patienten unter Quetiapin-Behandlung und 0 % bei Patienten unter Placebo. Die Inzidenz für einen Wert von > 0,5 bis < 1,0 x 10⁹/l war 0,75 % bei Patienten, die mit Quetiapin und 0,11 % bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden.

F2 5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach oraler Anwendung wird Quetiapin gut resorbiert und umfassend metabolisiert. Die Bioverfügbarkeit von Quetiapin wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht signifikant beeinträchtigt. Die Plasmaproteinbindung von Quetiapin liegt bei etwa 83 %. Steady-state Maximalwerte molarer Konzentrationen des aktiven Metaboliten N-Desalkylquetiapin liegen bei 35 % der für Quetiapin beobachteten Werte. Die Eliminationshalbwertszeiten betragen für Quetiapin ca. 7 Stunden und für N-Desalkylquetiapin ca. 12 Stunden.

Die Pharmakokinetik von Quetiapin und N-Desalkylquetiapin ist linear über die zugelassene Dosierung. Die Kinetik von Quetiapin ist bei Männern und Frauen gleich.

Die durchschnittliche Clearance von Quetiapin liegt bei Älteren um 30 bis 50 % unter der von Erwachsenen im Alter von 18 bis 65 Jahren.

Bei Personen mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance <

30 ml/min/1,73 m²) war die mittlere Plasma-Clearance um etwa 25 % reduziert, die individuellen Clearance-Werte liegen jedoch innerhalb des Bereichs gesunder Personen. Die mittlere molare Dosisfraktion von freiem Quetiapin und dem aktiven menschlichen Plasmametaboliten N-Desalkylquetiapin beträgt < 5 % im ausgeschiedenen Urin.

Quetiapin wird extensiv in der Leber metabolisiert; nach der Gabe von radioaktiv markiertem Quetiapin werden weniger als 5 % der ursprünglichen Substanz unverändert mit dem Urin oder den Fäzes ausgeschieden. Ungefähr 73 % der Radioaktivität werden mit dem Urin ausgeschieden, 21 % mit den Fäzes. Bei Personen mit eingeschränkter Leberfunktion (stabile alkoholbedingte Zirrhose) ist die mittlere Plasmaclearance von Quetiapin um ca. 25 % reduziert. Da Quetiapin extensiv in der Leber metabolisiert wird, wird bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ein erhöhter Plasmaspiegel erwartet, so dass bei diesen Patienten eine Dosisanpassung erforderlich sein kann (siehe Abschnitt 4.2).

In-vitro-Untersuchungen haben bestätigt, dass in erster Linie das Enzym CYP3A4 für den Metabolismus von Quetiapin über das Cytochrom-P-450-System verantwortlich ist. N-Desalkylquetiapin wird primär über CYP3A4 gebildet und abgebaut.

Es wurde festgestellt, dass Quetiapin und einige seiner Metaboliten (inkl. N-Desalkylquetiapin) beim Menschen eine schwache Hemmung der in-vitro Aktivität der Cytochrome-P-450-1A2, -2C9, -2C19, -2D6 und -3A4 bewirkten. Eine CYP-Hemmung in-vitro ist nur in Konzentrationen, die ungefähr 5- bis 50-mal so hoch waren wie die üblicherweise wirksamen Tagesdosen von 300 bis 800 mg aufgetreten. Aufgrund dieser In-vitro-Ergebnisse ist es unwahrscheinlich, dass die gleichzeitige Anwendung von Quetiapin und anderen Arzneimitteln eine klinisch signifikante Hemmung des Cytochrom-P-450-abhängigen Metabolismus des anderen Arzneimittels zur Folge hat. Tierexperimentelle Untersuchungen deuten darauf hin, dass Quetiapin

Cytochrom-P-450-Enzyme induzieren kann. In einer speziellen Interaktionsstudie bei Psychose-Patienten ist jedoch nach der Anwendung von Quetiapin kein Anstieg der Cytochrom-P-450-Aktivität festgestellt worden

F3 5.3    Präklinische Daten zur Sicherheit

In einer Reihe von In-vitro- und In-vivo-Genotoxizitätsstudien ergaben sich keine Hinweise auf eine Genotoxizität. Im Tierversuch sind nach klinisch relevanter Exposition folgende Veränderungen festgestellt worden, die jedoch bisher nicht in klinischen Langzeituntersuchungen bestätigt worden sind: In der Schilddrüse von Ratten wurden Pigmentablagerungen nachgewiesen, bei Cynomolgus-Affen wurden eine Hypertrophie follikulärer Schilddrüsenzellen, erniedrigte T3-Plasmaspiegel und eine Verminderung der HämoglobinKonzentration sowie der Erythrozyten- und Leukozyten-Werte beobachtet. Bei Hunden traten Linsentrübung und Katarakte auf.

Unter Berücksichtigung dieser Befunde muss für den Patienten der Nutzen der Behandlung mit Quetiapin gegen die Risiken abgewogen werden.

FR	6.	Pharmazeutische Angaben
F7	6.1	Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Lactose-Monohydrat

Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.) (aus Kartoffelstärke) Povidon K 29/32 Mikrokristalline Cellulose Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Filmüberzug Hypromellose Macrogol 400 Titandioxid (E 171)

Eisen(III)-oxid (E 172) (25 mg Filmtabletten)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E 172) (25 mg und 100 mg Filmtabletten)

FS 6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

FT 6.3    Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

FX 6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

PVC/PVDC/Aluminium-Blisterpackungen

Packungsgrößen:

Regioquepin 25 mg Filmtabletten 20, 50 und 100 Filmtabletten

Regioquepin 100 mg Filmtabletten 20, 50 und 100 Filmtabletten

Regioquepin 200 mg Filmtabletten 20, 50 und 100 Filmtabletten

Regioquepin 300 mg Filmtabletten 20, 50 und 100 Filmtabletten

F4 6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

FZ 7.    Inhaber der Zulassung

Regiomedica GmbH Teichstr. 66 79539 Lörrach

F5 8.    Zulassungsnummern

73646.00. 00

73647.00. 00

73648.00. 00

73649.00. 00

73650.00. 00

73651.00. 00

F6 9.    Datum der Erteilung der Zulassung

15.12.2009

F10 10.    Stand der Information

September 2013

F11 11.    Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

Dieses Arzneimittel enthält einen Stoff, dessen Wirkung in der medizinischen Wissenschaft noch nicht allgemein bekannt ist.