1. Bezeichnung des Arzneimittels

Remid 100 mg

Remid 300 mg

2. Qualitative und quantitative Zusam­mensetzung

Remid 100 mg

1 überzogene Tablette enthält 100 mg Allo­purinol.

Remid 300 mg

1 überzogene Tablette enthält 300 mg Allo­purinol.

Hilfsstoffe siehe unter 6.1.

3. Darreichungsform

Remid 100 mg/- 300 mg: überzogene Ta­bletten

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Remid 100 mg

Erwachsene

• Alle Formen der Hyperurikämie mit Serum-Harnsäurewerten im Bereich von 500 µmol/l (8,5 mg/100 ml) und darüber, sofern nicht diätetisch be­herrschbar, bzw. klinische Komplika­tionen hyperurikämi­scher Zustände, insbesondere manifeste Gicht, Urat-Nephropathie, Auflösung und Ver­hütung von Harnsäuresteinen sowie zur Verhinderung der Bildung von Cal­cium­oxalatsteinen bei gleichzeitiger Hyperurikä­mie.

• Sekundäre Hyperurikämie unterschied­licher Genese

Kinder

• Sekundäre Hyperurikämie unterschied­licher Genese

• Harnsäurenephropathie bei Leukämie-Behandlung

• Angeborene Enzymmangelkrankheiten Lesch-Nyhan-Syndrom (teilweise oder totale Defekte der Hypoxanthin-Gua­nin-Phospho­ribosyl-Transferase) und Adenin-Phosphori­bosyl-Transferase­mangel

Remid 300 mg

• Alle Formen der Hyperurikämie mit Serum-Harnsäurewerten im Bereich von 500 µmol/l (8,5 mg/100 ml) und darüber, sofern nicht diätetisch be­herrschbar, bzw. klinische Komplika­tionen hyperurikämi­scher Zustände, ins­besondere manifeste Gicht, Urat-Nephropathie, Auflösung und Verhü­tung von Harnsäuresteinen sowie zur Verhinderung der Bildung von Cal­cium­oxalatsteinen bei gleichzeitiger Hy­perurikä­mie.

• Sekundäre Hyperurikämie unterschied­licher Genese.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der An­wendung

Remid 100 mg

Erwachsene

In Abhängigkeit von den aktuellen Serum-Harnsäurewerten werden täglich 1 bis 3 überzogene Tabletten Remid 100 mg (ent­sprechend 100 mg bis 300 mg Allopurinol) eingenommen.

Um das Risiko des Auftretens von uner­wünschten Wirkungen möglichst zu verrin­gern, sollte die Behandlung mit täglich 100 mg Allopurinol begonnen werden. Die­se Dosis ist nur bei unzureichend gesenkten Serumharnsäurespiegeln zu erhöhen.

In Einzelfällen kann die Dosis auf täglich 6 bis 8 überzogene Tabletten Remid 100 mg gesteigert werden (entsprechend 600 mg bis 800 mg Allopurinol). Hierfür ist der Serum-Oxypurinolspiegel zu beachten, der einen Wert von 15 µg/ml (100 µmol) nicht über­schreiten sollte. Die Dosis sollte über den Tag verteilt verabreicht werden.

Zur besseren Verträglichkeit sollten als Einzeldosis nicht mehr als 3 überzogene Tabletten Remid 100 mg verabreicht werden (entsprechend 300 mg Allopurinol).

Die tägliche Maximaldosis beträgt 800 mg Allopurinol.

Kinder

Die Tagesdosis beträgt 10 mg Allopurinol pro Kilogramm Körpergewicht (bis max. 400 mg/Tag), verteilt auf drei Einzeldosen.

Ältere Patienten

Da spezielle Daten zur Anwendung von Allopurinol bei älteren Patienten nicht vor­liegen, sollte diese Patientengruppe mit der niedrigsten therapeutisch vertretbaren Dosis behandelt werden. Ferner ist insbe­sondere bei älteren Patienten das Vorliegen einer eingeschränkten Nierenfunktion in Betracht zu ziehen.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei eingeschränkter Nierenfunktion ohne Dosisanpassung kann es zu einer Über­dosierung kommen, da Allopurinol und seine Metaboliten über die Nieren ausge­schieden werden.

Zur Verminderung eines möglichen Risikos ist deshalb eine Änderung der empfohlenen Dosierung angezeigt. Beim Vorliegen von schweren Nierenfunktionsstörungen sollten höchstens 100 mg Allopurinol/Tag oder Ein­zeldosen von 100 mg in größeren Abständen als einem Tag verabreicht werden. Die ent­sprechende Dosis sollte nur bei ungenü­gender Wirkung erhöht werden. Der Serum­oxipuri­nolspiegel sollte einen Wert von 15,2 g/ml nicht überschreiten.

Eine Anleitung für die Dosierung bei Nie­reninsuffizienz gibt folgendes Schema:

Kreatinin-Clearance	Tagesdosis
über 20 ml/min	Standarddosis
10 bis 20 ml/min	100 bis 200 mg
unter 10 ml/min	100 mg oder größere Intervalle

Bei Hämodialyse können sofort nach jeder Behandlung (d.h. 2- oder 3-mal pro Woche) 300 mg bis 400 mg Allopurinol gegeben werden.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei eingeschränkter Leberfunktion wird ein Vorgehen wie bei Niereninsuffizienz ange­raten. Zu Beginn der Behandlung sollten zusätzlich regelmäßige Leberfunktionstests durchgeführt werden.

Remid 300 mg

Erwachsene

In Abhängigkeit von den aktuellen Serum-Harnsäure­werten wird täglich 1 überzogene Tablette Remid 300 mg (entsprechend 300 mg Allopurinol) eingenommen.

Um das Risiko des Auftretens von uner­wünschten Wirkungen möglichst zu verrin­gern, sollte die Behandlung mit täglich 100 mg Allopurinol begonnen werden. Die­se Dosis ist nur bei unzureichend gesenkten Serumharnsäurespiegeln zu erhöhen.

Alternativ können 100 mg bis 300 mg Allo­purinol täglich gegeben werden, wofür auch andere Stärken zur Ver­fügung stehen.

In Einzelfällen kann die Dosis auf täglich 2 überzogene Tabletten Remid 300 mg ge­steigert werden (entsprechend 600 mg Allo­purinol). Hierfür ist der Serum-Oxypurinol­spiegel zu beachten, der einen Wert von 15 µg/ml (100 µmol) nicht überschreiten sollte. Alternativ kann die Dosis in Einzel­fällen bis auf 800 mg Allopurinol gesteigert werden. Die Dosis sollte über den Tag ver­teilt verabreicht werden.

Zur besseren Verträglichkeit sollte als Ein­zeldosis nicht mehr als 1 überzogene Ta­blette Remid 300 mg verabreicht werden (ent­sprechend 300 mg Allopurinol).

Die tägliche Maximaldosis beträgt 800 mg Allopurinol.

Kinder, Patienten mit eingeschränkter Nie­ren- oder Leberfunktion

Aufgrund des hohen Wirkstoffgehalts ist Remid 300 mg für Kinder sowie Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leber­funktion nicht geeignet.

Bei Hämodialyse können sofort nach jeder Behandlung (d.h. 2- oder 3-mal pro Woche) 300 mg bis 400 mg Allopurinol gegeben werden.

Ältere Patienten

Da spezielle Daten zur Anwendung von Allopurinol bei älteren Patienten nicht vor­liegen, sollte diese Patientengruppe mit der niedrigsten therapeutisch vertretbaren Dosis behandelt werden. Ferner ist insbesondere bei älteren Patienten das Vor­liegen einer eingeschränkten Nierenfunktion in Betracht zu ziehen.

Art und Dauer der Anwendung

Die überzogenen Tabletten werden unzer­kaut mit reichlich Flüssigkeit nach einer Mahlzeit eingenommen. Bei Überschreiten der Tages­gesamtdosis von 300 mg Allo­purinol und beim Auftreten von Magen-Darm-Unverträg­lichkeiten ist die Dosis über den Tag verteilt zu verabreichen.

Die Dauer der Behandlung richtet sich nach der Grunderkrankung. Zur Verhinderung der Bildung von Calciumoxalat- und Harnsäure­steinen sowie bei primärer Hyperurikämie und Gicht ist in den meisten Fällen eine Dauerthe­rapie erforderlich. Bei sekundärer Hyperuri­kämie wird eine vorübergehende Behandlung entsprechend der Dauer der er­höhten Harnsäu­rewerte empfohlen.

4.3 Gegenanzeigen

Remid 100 mg

Remid 300 mg

• Überempfindlichkeit gegenüber Allopu­rinol oder einen der sonstigen Bestand­teile,

• schwere Nierenfunktionsstörungen mit einer Kreatinin-Clearance unter 20 ml/min,

• Kinder.

4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaß­nahmen für die Anwendung

Nach neueren Literatur-Empfehlungen er­übrigt sich unter einem Serumharnsäurewert von 506 mol/l entspr. 8,5 mg/100 ml eine medikamentöse Therapie, sofern Diätvor­schriften eingehalten werden und keine Nierenschäden vorliegen. Nahrungsmittel mit hohem Puringehalt (z. B. Innereien wie Bries, Niere, Hirn, Leber, Herz und Zunge sowie Fleischextrakt) und Alkohol (ins­besondere Bier, da hierdurch Guanosin, ein Ribonukleosid, aufgenommen wird, das den Harnsäurespiegel stark erhöht) sollten ver­mieden werden.

Beim Auftreten von Überempfindlichkeits­reaktionen, z. B. Hautausschlag, ist Remid 100 mg/- 300 mg sofort abzusetzen.

Eine besonders sorgfältige ärztliche Über­wachung ist erforderlich bei eingeschränk­ter Nierenfunktion, Leberfunktion oder vor­bestehenden Blutbildungsstörungen. Bei Patienten mit beeinträchtigter Nieren- oder Leberfunktion sind die entsprechenden Dosierungsempfehlungen zu beachten (sie­he 4.2 Dosierung, Art und Dauer der An­wen­dung). Insbesondere bei Patienten, die wegen Bluthochdruck oder Herzinsuffizienz z. B. mit ACE-Hemmern oder Diuretika behandelt werden, sollte die Verabreichung von Allo­purinol mit Vorsicht erfolgen, da bei dieser Patientengruppe eine Beeinträch­tigung der Nierenfunktion vorliegen kann.

Bei Behandlung der Gichtniere und der Harnsäuresteine soll die Harnmenge min­destens 2 Liter pro Tag betragen.

Um erhöhte Harnsäurekonzentrationen im Serum oder Urin, wie sie z. B. bei der Strah­len- oder Chemotherapie von Neoplasmen sowie bei dem Lesch-Nyhan-Syndrom auf­treten können, zu vermeiden, ist zusätzlich zur Verabreichung von Allopurinol auf eine reichliche Flüssigkeitszufuhr zur Gewähr­leistung einer ausreichenden Diurese zu achten. Darüber hinaus kann eine Alkalisie­rung des Harns durch Verbesserung der Löslichkeit von Urat/Harnsäure zur ver­mehrten Ausscheidung dieser Substanzen mit dem Urin beitragen.

Falls eine Uratnephropathie oder andere pathologische Veränderungen die Nieren­funktion bereits beeinträchtigt haben sollten, so ist die Dosis entsprechend den Nieren­funktionswerten anzupassen (siehe 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung).

Beim Vorliegen von akuten Gichtanfällen sollte die Behandlung mit Allopurinol erst nach deren vollständigem Abklingen be­gonnen werden. Zu Beginn der Behandlung mit Allopurinol können durch Mobilisie­rung größerer Harnsäuredepots akute Gicht­anfälle ausgelöst werden. Deshalb ist wäh­rend der ersten 4 Behandlungswochen die gleichzei­tige prophylaktische Analgetika- oder Colchicingabe in Betracht zu ziehen.

Bei großen Harnsäuresteinen im Nieren­becken ist nicht auszuschließen, dass sich Teile der infolge einer Allopurinol-Behand­lung aufgelösten Steine im Harnleiter fest­setzen können.

Allopurinol interagiert mit dem Stoffwech­sel zahlreicher Arzneimittel (siehe 4.5 Wech­selwirkungen mit anderen Arzneimit­teln und sonstige Wechselwirkungen).

Warnhinweise:

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Remid 100 mg/- 300 mg nicht einnehmen.

Patienten mit der seltenen hereditären Fruc­tose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malab­sorption oder Saccharase-Isomaltase-Man­gel sollten Remid 100 mg/- 300 mg nicht ein­nehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arz­neimitteln und sonstige Wechselwirkungen

• Allopurinol verlangsamt die Elimina­tion von Probenecid.

• Die Wirksamkeit von Allopurinol wird durch die Gabe der urikosurisch wirkenden Arzneistoffe Sulfinpyrazon, Probenecid, Benzbromaron oder Salicylaten in hohen Dosen herabgesetzt.

• Wird Allopurinol gleichzeitig mit 6-Mercap­topurin oder Azathioprin einge­nommen, muss deren Dosis auf 25% der sonst übli­chen Dosis gesenkt werden, da der Metabo­lismus dieser Wirkstoffe bei Xanthinoxi­dase-Hemmung verlang­samt und somit ihre Wirkung verlängert ist.

• Mit dem Auftreten allergischer Reak­tionen (Hautausschlägen) auf Ampi­cillin oder Amoxicillin ist bei gleich­zeitiger Allopuri­nol-Gabe häufiger zu rechnen. Deshalb sollten - wenn mög­lich - Patienten unter Allopurinol-The­rapie andere Antibiotika erhalten.

• Bei gleichzeitiger Gabe von Allopurinol und Captopril kann, insbesondere bei chronischem Nierenversagen, die Ge­fahr von Hautreaktionen erhöht werden.

• Antikoagulantien vom Cumarin-Typ kön­nen in ihrer Wirkung verstärkt wer­den. Es ist daher eine häufigere Kon­trolle der Blutgerinnung erforderlich und ggf. eine entsprechende Dosisre­duktion des Cumarin-Derivates notwen­dig.

• Insbesondere bei eingeschränkter Nie­renfunktion kann die hypoglykämische Wirkung des Antidiabetikums Chlor­pro­pamid durch die gleichzeitige Gabe von Allopurinol verlängert werden, was eine Dosisreduktion erforderlich macht. Auch die Wirkung von Metformin und von Sul­fonylharnstoff-Antidiabetika wird durch Allopurinol verstärkt.

• Allopurinol hemmt bei hoher Dosierung den Theophyllin-Stoffwechsel. Zu Be­ginn der Behandlung mit Allopurinol oder bei Erhöhung der Allopurinol-Dosis sollten deshalb die Theophyllin-Plasma­spiegel bestimmt werden.

• Bei Gabe von Allopurinol und Zyto­statika (z. B. Cyclophosphamid, Doxo­rubicin, Bleomycin, Procarbazin, Alkyl­halogenide) treten Blutbildveränderun­gen häufiger auf als bei Einzelgabe der Wirkstoffe. Blutbild­kontrollen sind da­her in kurzen Zeitinter­vallen durchzu­führen.

• Die Plasmahalbwertszeit von Vidarabin kann in Gegenwart von Allopurinol verlän­gert sein. Deshalb ist bei gemein­samer Anwendung dieser Arzneimittel besondere Aufmerksamkeit erforderlich, um eventuell vermehrt auftretende Ne­benwirkungen rechtzeitig zu erkennen.

• Die Plasmakonzentration von Ciclo­sporin kann unter Allopurinol-Gabe erhöht sein. Die Möglichkeit eines häufigeren Auftretens von Ciclosporin-Nebenwirkungen ist zu berücksichtigen.

• Allopurinol kann die Metabolisierung von Phenytoin in der Leber beein­trächtigen; ob diesem Befund eine kli­nische Bedeutung zukommt, ist bisher nicht bekannt.

• Bei gleichzeitiger Gabe von Allopurinol und Streptokinase (zum Auflösen von Blutge­rinnseln) ist die Blutungsneigung erhöht.

• Bei gleichzeitiger Gabe von Allopurinol und Diuretika wird das Risiko von schweren Nebenwirkungen auf Allo­purinol erhöht.

• Bei gleichzeitiger Gabe von Allopurinol und ACE-Hemmern können Blutbil­dungs­störungen verstärkt werden.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft:

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Allopurinol bei Schwan­geren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe 5.3). Da Allopurinol in den Purin­stoffwech­sel eingreift und das potenzielle Risiko für den Menschen unbekannt ist, sollte Allopu­rinol nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist ein­deutig erforderlich.

Stillzeit:

Allopurinol geht in die Muttermilch über, daher sollte es während der Stillzeit nicht angewendet werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtig­keit und das Bedienen von Maschinen

Da unter Behandlung mit Allopurinol über Nebenwirkungen wie Schläfrigkeit, Schwin­del und Ataxie berichtet worden ist, sollten Patienten vor dem Fahren eines Kraftfahr­zeuges, dem Bedienen von Maschinen oder der Teilnahme an gefährlichen Aktivitäten Vorsicht walten lassen, bis sie sich aus­reichend sicher sind, dass Allopurinol ihre Leistungsfähigkeit nicht einschränkt.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig: >10%

Häufig: >1% - <10%

Gelegentlich: >0,1% - <1%

Selten: >0,01% - <0,1%

Sehr selten: <0,01%, einschl. Einzel­fälle

Zu Beginn einer Behandlung mit Remid 100 mg/- 300 mg kann es zu einem reak­tiven Gichtanfall kommen.

Das Auftreten von Nebenwirkungen ist häufiger bei Bestehen einer Nieren- und/ oder Leberinsuffizienz oder bei gleichzeiti­ger Ampicillin- oder Amoxicillin-Medika­tion.

Infektionserkrankungen

Sehr selten: Angina

Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems

Gelegentlich: Insbesondere bei Patienten mit Nierenfunk­tionsstörungen Thrombozyto­penie, Agranu­lozytose und aplastische Anämie. Eine besonders sorgfältige Über­wachung dieser Patienten-gruppe ist deshalb erforder­lich.

Sehr selten: Hyperlipämie, reversible angioimmuno­blastische Lymphadenopathie, Blutbildverände­rungen wie Leukopenie, Leukozytose, Gra­nulozytose und Eosinophilie.

Endokrine Erkrankungen

Sehr selten: Hyperkalzämie.

Stoffwechselerkrankungen

Sehr selten: Diabetes mellitus, verminderte Glukosetoleranz.

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr selten: Depression.

Erkrankungen des Nervenystems

Sehr selten: Krampfanfälle, Ataxie, periphere Neuritis, Koma, Kopfschmerz, Neuropathie, Paralyse, Parästhesie, Schwindel, Somno­lenz.

Augenerkrankungen

Sehr selten: Sehstö­rung, Katarakt, Kon­junktivitis, Makula-Degeneration, Netzhaut­entzündung im Bereich des gelben Flecks, Herabsetzung der Sehschärfe, Sehfeldein­schränkung.

Herzerkrankungen

Sehr selten: Bradykardie, Perikarditis.

Gefäßerkrankungen

Selten: allergische Vaskulitis. Wenn sich eine solche Erscheinung, die jederzeit während der Therapie auftreten kann, zeigt, muss Remid 100 mg/- 300 mg sofort und für immer abgesetzt werden. Zur Behandlung haben sich Kortikosteroide bewährt.

Sehr selten: Hypertonie, periphere Gefäß­krankheit, Thrombo­phlebitis, Vasodi­latation.

Lungenerkrankungen

Sehr selten: Asthma, Broncho­spasmus.

Gastrointestinale Erkrankungen

Gelegentlich: Übelkeit, Brechreiz und Durchfall, Gastritis, intermittierende Bauch­schmerzen. Insbesondere bei magenempfind­lichen Patienten sollte auf gewissenhafte Einnahme nach dem Essen mit genügender Trinkmenge geachtet werden.

Sehr selten: Darmstörung, Geschmacks­abweichung, Hämatemesis, hämorrhagische Pankrea­titis, Pharyngitis, Rhinitis, Steatorrhoe, Stomatitis, Zungen­schwellung.

Erkrankungen der Leber und der Galle

Selten: Leberfunktionsstörungen, die von einem asymptomatischen An­stieg der Leber­werte bis hin zur Hepatitis (einschließ­lich Lebernekrose und granulo­matöser Hepatitis) reichen können, cholestatische Gelbsucht, Hyperbilirubinämie. Wenn sich eine Hepa­titis, die jederzeit während der Therapie auftreten kann, zeigt, muss Remid 100 mg/- 300 mg sofort und für immer abgesetzt werden. Zur Behandlung haben sich Kortikosteroide bewährt.

Sehr selten: Le­ber­funktionsstörungen (reversible Erhöhung der Transaminasen und der alkalischen Phos­phatasen), akute Cholangitis.

Erkrankungen der Haut und des Unter­hautzellgewebes

Häufig: Von den beobachteten Neben­wir­kungen sind Hautreaktionen am häufigsten (ca. 4%); sie können zu jedem Zeitpunkt der Behandlung auftreten, und zwar mit Haut­jucken, in makulopapulöser, manchmal schuppenarti­ger, manchmal Purpura-ähn­licher und selten exfoliativer Form.

Beim Auftreten derartiger Reaktionen ist Remid 100 mg/- 300 mg sofort abzusetzen. Nach dem Abklingen leichter Erscheinun­gen kann die Therapie wieder mit einer niedrigen Dosis (z. B. 50 mg/Tag) aufge­nommen werden. Diese Dosis ist bei Bedarf allmäh­lich zu erhöhen. Wenn der Hautaus­schlag wieder auftritt, sollte das Präparat ganz abgesetzt werden, da schwere gene­ralisierte Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten können.

Selten: Stevens-Johnson- und Lyell-Syndrom (Hautreaktionen, die mit Exfoliation, Fieber, Lymphadenopathie, Arthralgie und Eosino­philie einhergehen). Wenn sich eine solche Erscheinung, die jederzeit während der Therapie auftreten kann, zeigt, muss Remid 100 mg/- 300 mg sofort und für immer abgesetzt werden. Zur Behandlung haben sich Kortikosteroide bewährt.

Wenn bisher generalisierte Überempfind­lichkeitsreaktionen auftraten, bestanden ins­besondere bei tödlichen Verläufen im All­gemeinen Nieren- und/oder Leberfunktions­störungen.

Sehr selten: Alopezie, verfärbtes Haar, Furunkulose, Nagelablösung, Quincke-Ödem.

Erkrankungen des Bewegungs­appa­rates, des Bindegewebes und der Knochen

Sehr selten: Muskelschmerzen.

Erkrankungen der Niere und der ablei­tenden Harnwege

Selten: interstitielle Nephritis. Wenn sich eine solche Erscheinung, die jederzeit während der Therapie auftreten kann, zeigt, muss Remid 100 mg/- 300 mg sofort und für immer abgesetzt werden. Zur Behandlung haben sich Kortikosteroide bewährt.

Sehr selten: Hämaturie, Niereninsuffi­zienz, Urämie, Albuminurie, Xanthinsteine.

Erkrankungen der Fortpflanzungs­organe und der Brust

Sehr selten: Gynäkomastie, Impotenz, Infertilität, Samenerguss im Schlaf.

Allgemeine Erkrankungen

Sehr selten: akuter anaphylaktischer Schock, Ödeme. Überempfindlichkeitsreaktionen, die sich u.a. in Fieber, Hautreaktionen, Schüt­telfrost und Gelenkschmerzen äußern können. Wenn bisher generalisierte Über­empfindlichkeitsreaktionen auftraten, bestan­den ins­besondere bei tödlichen Verläufen im All­gemeinen Nieren- und/oder Leberfunk­tions­störungen. Allgemeines Unwohlsein, Asthenie, übermäßiges Schwitzen.

4.9 Überdosierung

Ein spezielles Antidot ist nicht bekannt. Nach Einnahme einer Einzeldosis von 20 g traten bei einem Patienten Symptome wie Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Schwin­del auf. Bei einem weiteren Patienten hatte die Einnahme von 22,5 g Allopurinol keine unerwünschten Wirkungen zur Folge. Nach chronischer Einnahme von täglich 200 mg bis 400 mg Allopurinol bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurden schwere Intoxikationserscheinungen beschrieben, die in Hautreaktionen, Fieber, Hepatitis, Eosinophilie und Verschlech­terung der Nierenfunktion bestehen.

Beim Verdacht auf Vorliegen einer Ver­giftung sind - insbesondere bei Komedi­kation mit Azathioprin oder 6-Mercaptopurin - absorptionsmindernde bzw. eliminations­beschleunigende Maßnahmen wie reichliche Flüssigkeitszufuhr oder ggf. Hämodialyse angezeigt.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Hypo­xanthin-Analogon, Urikostatikum, Xanthin­oxidasehemmstoff; ATC-Code: M04 AA01

Allopurinol und sein Hauptmetabolit Oxi­purinol verringern die Harnsäurebildung durch Hemmung des Enzyms Xanthin­oxi­dase, das bei der Oxidation von Hypo­xanthin zu Harnsäure eine wichtige Rolle spielt. Infolgedessen werden Harnsäure- und Uratspiegel in den Körperflüssigkeiten und im Urin gesenkt.

Zusätzlich zur Hemmung des Purinabbaus kann bei einigen Patienten, die de novo Purinbiosynthese durch Hemmung der Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyl-Transferase unterdrückt werden.

Daneben beobachtet man eine Reduzierung der häufig gesteigerten Purinbiosynthese auf das normale physiologische Niveau. Das während der Allopurinol-Behandlung ver­mehrt anfallende Hypoxanthin wird sofort zu Inosinmonophosphat und weiter zu Adeno­sinmonophosphat (AMP) und Guanosinmo­nophosphat (GMP) überführt. Erhöhte AMP- und GMP-Konzentrationen bewirken eine physiologische Rückkopp­lungshemmung der PRPP-Amidotransfe­rase, dem ersten Enzym der Purinbio­synthese.

Allopurinol bildet in sehr geringen Mengen (Konzentration in der Leber < 0,0001 mmol/l) ein Ribonukleotid, dessen Konzen­tration zu gering ist, um pharmakologisch aktiv zu sein.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption und Verteilung

Die Resorption von Allopurinol aus dem Gastrointestinaltrakt erfolgt schnell; nach oraler Verabreichung ist die Substanz im Plasma nach 30 - 60 Minuten nachweisbar.

Etwa 1½ Stunden nach Allopurinol-Einnah­me werden Allopurinol-Plasmaspitzenspiegel erreicht, die jedoch schnell abfallen, sodass nach ca. 6 Stunden kaum noch Allopurinol im Plasma nachweisbar ist. Oxipurinol-Plas­maspitzenwerte werden etwa 3 - 5 Stunden nach der oralen Allopurinol-Einnahme ge­messen. Eine gastrale Absorption erfolgt nicht, die günstigsten Absorptionsbedingun­gen liegen im Duodenum und im oberen Jejunum vor. Die Allopurinol-Serum-Maxi­malwerte betragen bei der therapeutisch üb­lichen Dosis von 300 mg in Abhängigkeit vom Ausmaß und der Geschwindigkeit der individuellen first-pass-Umwandlung in Oxi­purinol zwischen 1,0 g/ml und 2,6 g/ml, durch­schnittlich 1,8 g/ml. Die korrespon­dierenden Oxipurinol-Werte liegen zwischen 5 g/ml und 11 g/ml, durchschnittlich bei 8,4 g/ml.

Unter standardisierten Bedingungen mit Pro­banden wurden nach Einmalgabe von 300 mg Allopurinol Plasmaspitzenwerte von durch­schnittlich 5,24 g Oxipurinol/ml ge­messen.

24 Stunden nach der einmaligen oralen Gabe von 300 mg Allopurinol betrug die mittlere Konzentration von Oxipurinol im Plasma 3,78 g/ml.

Aufgrund der langen Halbwertszeit von Oxi­purinol tritt bei Einleitung der Therapie eine Kumulation auf. Nach etwa 1 Woche ist ein Gleichgewicht erreicht. Die Plasmakonzen­trationen am Ende des Dosierungsintervalles steigen bei nierengesunden Patienten nicht weiter an.

Nach chronischer Verabreichung von 300 mg Allopurinol an Probanden unter standardi­sierten Bedingungen stellte sich etwa 168 Stunden nach Beginn der Einnahme von 300 mg Allopurinol ein Gleichgewicht des Plasmaoxipurinolspiegels ein. Die Oxipu­rinolkonzentration betrug bei den Probanden durchschnittlich 9,98 g/ml. Die interindivi­duelle Variation der Plasmakonzentrationen war allerdings hoch.

Das Verteilungsvolumen von Allopurinol beträgt etwa 1,6 l/kg, was auf eine relativ große Aufnahme in das Gewebe schließen lässt. Wenngleich Angaben zu den Gewebe­konzentrationen von Allopurinol beim Men­schen nicht vorliegen, sind die höchsten Allo­purinol- und Oxipurinolkonzentrationen in der Leber und in der Darmschleimhaut zu erwar­ten, da in diesen Geweben die Xanthin­oxida­seaktivität sehr hoch ist.

Metabolismus und Elimination

Allopurinol wird durch die Xanthinoxidase und Aldehydoxidase schnell (Halbwertszeit ca. 2 Stunden) zu Oxipurinol (Alloxanthin) oxidiert, das ein ähnlich starker Hemmer der Xanthinoxidase ist, aber langsamer an das Enzym gebunden wird.

Weder Allopurinol noch sein Hauptmetabolit Oxipurinol weisen eine ausgeprägte Bin­dungsaffinität für Plasmaproteine auf. Die Ausscheidung erfolgt überwiegend über die Nieren, wobei weniger als 10% des Arznei­mittels unverändert ausgeschieden werden. Etwa 20% des verabreichten Allopurinols wird nach 48 – 72 Stunden in den Faeces gefunden. Oxipurinol wird nach tubulärer Rückresorp­tion unverändert mit dem Urin ausgeschieden.

Die Eliminationshalbwertszeit von Oxipu­rinol ist individuell sehr verschieden. Sie beträgt bei gesunden Personen 18 – 43 Stun­den, in Einzelfällen, während einer purin­freien Ernährung, bis zu 70 Stunden. Nieren­funkti­onseinschränkungen führen zu einer Verlänge­rung der Oxipurinol-Eliminations­halbwerts­zeit.

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 10 - 20 ml/min wurden nach Gabe von 300 mg Allopurinol/Tag über einen längeren Zeitraum Oxipurinol-Plasmakonzentrationen von 30 mg/l gemessen. Das ist in etwa die Konzentration, die nach Gabe von 600 mg Allopurinol/Tag bei Patienten mit normaler Nierenfunktion erreicht wird. Bei Verabrei­chung von Allopurinol an Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion sind deshalb die entsprechenden Dosierungsempfehlungen (siehe 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung) zu beachten.

Diese substanzeigene Langzeitwirkung er­möglicht die Einmal-am-Tag-Einnahme von Allopurinol.

Harnsäure kann in der Form von Mikrokris­tallen oder Kolloiden die Auskristallisation von Calciumoxalat aus übersättigten Lösungen begünstigen (heterogene Keim­bildung). Kristallisationshemmer, die die Bildung von Calciumoxalatsteinen hemmen und überwie­gend aus sauren Mukopoly­sacchariden beste­hen, werden infolge ihrer Interferenz mit Harnsäure (schon in Konzen­trationen von 3 mmol/l) blockiert. Die Sen­kung der Harn­säu­reausscheidung durch Allo­purinol verhindert in diesen Fällen die Bil­dung von Calcium­oxalatsteinen.

Bioverfügbarkeit

Die absolute Bioverfügbarkeit von 100 mg und 300 mg Allopurinol beträgt zwischen 67% und 90%.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Bei Langzeitanwendung von Allopurinol in Tierversuchen kam es bei hohen Dosierun­gen zur Ausfällung von Xanthin-Präzipita­ten, die zu Veränderungen in den harnablei­tenden Organen führten.

Die bisher durchgeführten in-vitro und in-vivo Untersuchungen erbrachten keine Hin­weise auf ein mutagenes oder kanzerogenes Potenzial.

In Tierversuchen traten bei einer von drei untersuchten Tierarten (Maus) bei Dosen ab 50 mg/kg Körpergewicht am 10. Trächtig­keitstag teratogene Effekte auf.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Hilfsstoffe

Remid 100 mg/- 300 mg

Lactose-Monohydrat, Maisstärke, mikro­kristalline Cellulose, Talkum, Poly(O-car­boxymethyl)stärke, Natriumsalz, Stearin­säure (Ph. Eur.), Hochdisperses Silicium­dioxid, Sucrose, Calciumcarbonat, Arabi­sches Gummi, Tragant, Montanylglykol­wachs, Titandioxid (E 171).

6.2 Inkompatibilitäten

Keine bekannt

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit von Remid 100 mg/- 300 mg beträgt 3 Jahre.

Diese Arzneimittel sollen nach Ablauf des Verfallsdatums nicht mehr angewendet wer­den.

6.4 Besondere Lagerungshinweise

Keine

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Remid 100 mg

PVC-Aluminiumblister oder Verbundfolienbeutel. Packungen mit 50 und 100 überzogenen Tabletten.

Anstaltspackung mit 5000 Tabletten.

Remid 300 mg

PVC-Aluminiumblister oder Verbundfolienbeutel. Packungen mit 30, 50, 98 und 100 überzogenen Tabletten.

Anstaltspackung mit 2500 Tabletten.

Anstaltspackung mit 5000 Tabletten.

7. Pharmazeutischer Unternehmer

TAD Pharma GmbH

Heinz-Lohmann-Straße 5

D-27472 Cuxhaven

Tel.: (04721) 606-0

Fax: (04721) 606-333

E-Mail: info@tad.de

Internet: www.tad.de

8. Zulassungsnummern

Remid 100 mg: 2703.00.00

Remid 300 mg: 2703.01.00

9. Datum der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

Remid 100 mg

Datum der Zulassung: 18.10.1982

Verlängerung der Zulassung: 29.05.1997/ 20.07.1998/24.05.2004

Remid 300 mg

Datum der Zulassung: 18.10.1982

Verlängerung der Zulassung: 29.05.1997/ 20.07.1998/24.05.2004

10. Stand der Information

September 2008

11. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig