Document: 14.07.2011   Fachinformation (deutsch) change

• 05.01.2012   Fachinformation (deutsch)
• 14.07.2011   Fachinformation (deutsch)

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^{Wortlaut der f}ür die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

1. Bezeichnung der Arzneimittel

Remifentanil-Actavis 1 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Injektions-/ Infusionslösung

Remifentanil-Actavis 2 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Injektions-/ Infusionslösung

Remifentanil-Actavis 5 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Injektions-/ Infusionslösung

Remifentanil

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Remifentanil-Actavis 1 mg:

1 Durchstechflasche enthält 1 mg Remifentanil (als Remifentanilhydrochlorid).

Remifentanil-Actavis 2 mg:

1 Durchstechflasche enthält 2 mg Remifentanil (als Remifentanilhydrochlorid).

Remifentanil-Actavis 5 mg:

1 Durchstechflasche enthält 5 mg Remifentanil (als Remifentanilhydrochlorid).

Nach der Auflösung des Pulvers enthält die Lösung 1 mg/ml Remifentanil (als Remifentanilhydrochlorid), wenn die Zubereitung wie empfohlen erfolgt ist (siehe Abschnitt 6.6).

Sonstiger Bestandteil: 1,15 mg Natrium

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Injektions-/ Infusionslösung

Weißes bis leicht gelbliches festes oder pulvriges Lyophilisat.

4. KlinischeAngaben

4.1 Anwendungsgebiete

Remifentanil-Actavis wird als Analgetikum während der Einleitung und/oder Aufrechterhaltung der Allgemeinanästhesie angewendet.

Remifentanil-Actavis ist zur Analgesie von künstlich beatmeten intensivmedizinisch betreuten Patienten ab 18 Jahren indiziert.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Remifentanil-Actavis darf nur in einer Umgebung, die vollständig zur Überwachung und Unterstützung der Atem- und Herz-Kreislauffunktion ausgestattet ist, und nur von Personen verabreicht werden, die speziell im Gebrauch von Anästhetika geschult sind und die die Erkennung und Behandlung der möglichen Nebenwirkungen potenter Opioide - einschließlich der kardiopulmonale Reanimation - beherrschen. Ihre Fähigkeiten müssen das Freimachen/Freihalten der Atemwege sowie die Beatmung umfassen.

Remifentanil muss bei kontinuierlicher Infusion mit einem kalibrierten Infusionssystem in eine schnell fließende intravenöse Infusion oder über einen separaten intravenösen Infusionsschlauch verabreicht werden. Dieser Infusionsschlauch sollte direkt mit der venösen Verweilkanüle verbunden oder dicht an der venösen Verweilkanüle angeschlossen sein, um ein potentielles Totraumvolumen zu minimieren. (Unter Abschnitt 6.6 sind weitere Angaben zu entnehmen, einschließlich Tabellen mit Beispielen für Infusionsraten/Körpergewicht, als Hilfe zur Titration von Remifentanil entsprechend den anästhetischen Erfordernissen des Patienten). Sämtliche Infusionsschläuche müssen sorgfältig gehandhabt werden, um das Verstopfen oder Abtrennen der Verbindung zu vermeiden. Etwaige Restmengen von Remifentanil sollen nach Beendigung der Anwendung durch Spülen der Infusionssysteme entfernt werden (siehe Abschnitt 4.4). Infusionsschläuche/-systeme sollten nach der Beendigung der Anwendung entfernt werden, um eine versehentliche Verabreichung zu vermeiden.

Remifentanil kann auch per Target Controlled Infusion (TCI) mit einem zugelassenen Infusionsgerät, das mit dem Pharmakokinetik-Modell nach Minto mit Kovariaten für Alter und Lean Body Mass (LBM) arbeitet, verabreicht werden.

Es sollte darauf geachtet werden, dass das Verstopfen oder Abtrennen der Infusionsschläuche vermieden wird und die Infusionsschläuche genügend durchgespült werden, um Restmengen von Remifentanil-Actavis nach Ende der Medikation zu entfernen (siehe auch Abschnitt 4.4).

Remifentanil ist nur zur intravenösen Anwendung bestimmt und darf nicht als epidurale oder intrathekale Injektion gegeben werden (siehe Abschnitt 4.3).

Verdünnung

Remifentanil sollte nach der Rekonstitution des lyophilisierten Pulvers nicht ohne weitere Verdünnung verabreicht werden. Siehe Abschnitt 6.3. zu Lagerungshinweisen und Abschnitt 6.6 zu empfohlenen Verdünnungsmitteln und Hinweisen zur Rekonstitution des Pulvers und Verdünnung des Arzneimittels vor der Verabreichung.

Für manuell kontrollierte Infusionen kann Remifentanil-Actavis auf eine Konzentration von 20 bis 250 Mikrogramm/ml verdünnt werden (50 Mikrogramm/ml ist die empfohlene Verdünnung für Erwachsene und 20 bis 25 Mikrogramm/ml die für Kinder ab 1 Jahr).

Für die Verabreichung per TCI beträgt die empfohlene Verdünnung von Remifentanil-Actavis 20 bis 50 Mikrogramm/ml.

Allgemeinanästhesie

Die Gabe von Remifentanil-Actavis muss je nach dem Ansprechen des Patienten individuell erfolgen.

Erwachsene

Verabreichung per manuell kontrollierter Infusion (MCI)

DOSIERUNGSRICHTLINIEN FÜR ERWACHSENE

Zur Narkoseeinleitung mittels Bolusinjektion ist Remifentanil-Actavis über einen Zeitraum von mindestens 30 Sekunden zu verabreichen.

In den oben empfohlenen Dosen reduziert Remifentanil die Menge von zur Aufrechterhaltung der

Narkose erforderlichen Hypnotika signifikant. Daher sollen Isofluran und Propofol wie oben empfohlen gegeben werden, um eine Verstärkung von hämodynamischen Effekten (Hypotonie und Bradykardie) zu vermeiden.

Es liegen keine Daten für Dosierungsempfehlungen zur gleichzeitigen Anwendung von Remifentanil mit anderen als in der Tabelle aufgeführten Hypnotika vor.

Einleitung der Narkose

Zur Narkoseeinleitung soll Remifentanil-Actavis mit einem Hypnotikum wie Propofol, Thiopental oder Isofluran verabreicht werden. Eine Verabreichung von Remifentanil-Actavis im Anschluss an ein Hypnotikum reduziert das Auftreten von Muskelrigidität. Remifentanil-Actavis kann mit einer Infusionsrate von 0,5 - 1 Mikrogramm/kg/min mit oder ohne initiale Bolusinjektion (1 Mikrogramm/kg über einen Zeitraum von mindestens 30 Sekunden) gegeben werden. Wenn die endotracheale Intubation später als 8-10 Minuten nach Beginn der Remifentanil-Actavis - Infusion erfolgen soll, ist keine Bolusinjektion erforderlich.

Aufrechterhaltung der Narkose bei beatmeten Patienten

Nach der endotrachealen Intubation soll die Infusionsrate von Remifentanil-Actavis entsprechend dem in der obigen Tabelle aufgeführten Narkoseverfahren reduziert werden. Aufgrund des raschen Wirkungseintritts und der kurzen Wirkdauer von Remifentanil kann die Infusionsrate während der Narkose alle 2 bis 5 Minuten um 25 % bis 100 % nach oben bzw. um 25% bis 50% nach unten angepasst werden, um die gewünschteAktivität am µ-Opioid-Rezeptor zu erzielen. Als Gegenmaßnahme bei zu flacher Narkose kann alle 2 bis 5 Minuten eine zusätzliche Bolusinjektion gegeben werden.

Narkose bei spontan atmenden Patienten

Bei spontan atmenden anästhesierten Patienten mit gesichertem Atemweg ist das Auftreten einer Atemdepression wahrscheinlich. Deswegen ist besondere Aufmerksamkeit in Bezug auf respiratorische Einschränkungen eventuell in Kombination mit Muskelrigidität erforderlich. Eine besonders sorgfältige Adaptation der Dosierung an die Bedürfnisse des Patienten ist erforderlich, und eine künstliche Beatmung kann erforderlich sein. Für die Überwachung der Patienten unter Remifentanil muss eine adäquate Ausrüstung zur Verfügung stehen. Diese Ausrüstung muss vollständig ausgestattet sind um alle Schweregrade einer Atemdepression (ein Intubationsbesteck muss zur Verfügung stehen) und/oder eine Muskelrigidität behandeln zu können (für weitere Informationen siehe Abschnitt 4.4).

Für eine ergänzende Analgesie bei spontan atmenden, anästhesierten Patienten wird als Anfangsinfusionsrate 0,04 Mikrogramm/kg/min empfohlen, die dann entsprechend den Erfordernissen eingestellt wird. Dosierungsraten von 0,025 bis 0,1 Mikrogramm/kg/min wurden untersucht.

Bolusinjektionen werden bei spontan atmenden anästhesierten Patienten nicht empfohlen.

Remifentanil sollte bei Eingriffen, bei denen die Patienten bei Bewusstsein bleiben oder bei denen der Atemweg nicht gesichert ist, nicht als Analgetikum verwendet werden.

Begleitmedikation

Remifentanil verringert die für die Anästhesie benötigten Dosen von Inhalationsanästhetika, Hypnotika und Benzodiazepinen (siehe Abschnitt 4.5).

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Remifentanil wurden Dosen von Isofluran, Thiopental, Propofol und Temazepam um bis zu 75 % reduziert.

Hinweise für das Absetzen/Fortführen in der unmittelbaren postoperativen Periode

Aufgrund des sehr raschen Abklingens der Wirkung von Remifentanil ist innerhalb von 5-10 Minuten nach dem Absetzen keine Opioid-Wirkung mehr vorhanden. Daher müssen Patienten, die sich chirurgischen Eingriffen unterziehen, bei denen postoperative Schmerzen zu erwarten sind, vor Absetzen von Remifentanil andere Analgetika verabreicht werden. Für das Erreichen der maximalen Wirkung eines länger wirksamen Analgetikums sollte ein ausreichend langer Zeitraum vorgesehen werden. Hierbei sollte die Wahl des Analgetikums dem chirurgischen Eingriff sowie dem Ausmaß der notwendigen postoperativen Versorgung des Patienten angepasst werden.

Im Fall, dass ein länger wirksames Analgetikum vor dem Ende einer Operation noch nicht die entsprechende Wirkung erzielt, kann Remifentanil zur Aufrechterhaltung der Analgesie während der unmittelbaren postoperativen Periode weiterhin verabreicht werden, bis das länger wirksame Analgetikum seine maximale Wirkung erreicht hat.

Wenn Remifentanil nach Beendigung der Operation weiterhin verabreicht wird, darf es nur in einer Umgebung, die vollständig zur Überwachung und Unterstützung der Atmungs- und Herz-Kreislauffunktion ausgestattet ist, und unter enger Überwachung durch Personen verabreicht werden, die speziell in der Erkennung und Behandlung von Wirkungen potenter Opioide auf die Atmung geschult sind.

Des Weiteren wird empfohlen, dass diese Patienten postoperativ in Bezug auf Schmerz, Hypotension und Bradykardie engmaschig überwacht werden.

Weitere Informationen zur Anwendung bei künstlich beatmeten, intensivmedizinisch betreuten Patienten werden an anderer Stelle in diesem Abschnitt gegeben.

Bei spontan atmenden Patienten kann die anfängliche Infusionsrate von Remifentanil auf 0,1 Mikrogramm/kg/min reduziert werden. Die Infusionsrate kann dann alle 5 Minuten in Stufen von 0,025 Mikrogramm/kg/min gesteigert oder verringert werden, um das Ausmaß der Analgesie gegen den Grad der Atemdepression auszubalancieren.

Bei spontan atmenden Patienten wird die Anwendung von Bolusinjektionen zur Schmerzbehandlung während der postoperativen Periode nicht empfohlen.

Verabreichung per Target-controlled Infusion (TCI)

Einleitung und Aufrechterhaltung der Narkose bei beatmeten Patienten

Eine Remifentanil TCI sollte während der Einleitung und Aufrechterhaltung der Narkose bei beatmeten, erwachsenen Patienten zusammen mit einem intravenösen oder inhalativen Hypnotikum eingesetzt werden (siehe Tabelle oben unter „Verabreichung per manuell-kontrollierter Infusion“). Üblicherweise kann zusammen mit diesen Substanzen eine ausreichende Analgesie zur Einleitung der Narkose und zur Operation mit Remifentanil-Ziel-Blutkonzentrationen von 3 bis 8 Nanogramm/ml erreicht werden. Remifentanil sollte entsprechend des individuellen Patientenbedarfs titriert werden. Für außergewöhnlich schmerzhafte operative Eingriffe können Ziel-Blutkonzentrationen von bis zu 15 Nanogramm/ml benötigt werden.

In den oben empfohlenen Dosen reduziert Remifentanil die Menge der zur Aufrechterhaltung der Narkose erforderlichen Hypnotika signifikant. Daher sollten Isofluran und Propofol wie oben empfohlen gegeben werden, um eine Verstärkung von hämodynamischen Effekten (Hypotonie und Bradykardie) durch Remifentanil zu vermeiden (siehe Tabelle oben unter „Verabreichung per manuell-kontrollierter Infusion“).

Die folgende Tabelle zeigt, welche Remifentanil-Blutkonzentrationen bei der TCI-Verabreichung verschiedenen Infusionsraten einer manuell-kontrollierten Verabreichung im steady state entsprechen:

Geschätzte Remifentanil-Blutkonzentrationen (Nanogramm/ml) basierend auf dem Pharmakokinetischen Modell nach Minto (1997) bei einem 40-jährigen, männlichen Patienten (70 kg, 170 cm) und korrespondierende Infusionsraten (Mikrogramm/kg/min) bei manuell-kontrollierter Verabreichung im steady state.

Da keine ausreichenden Daten vorliegen, wird die Anwendung von Remifentanil per TCI bei spontan atmenden Patienten nicht empfohlen.

Hinweise für das Absetzen/Fortführen in der unmittelbaren postoperativen Periode

Am Ende einer Operation, wenn die TCI-Verabreichung gestoppt oder die Zielkonzentration verringert wird, stellt sich die Spontanatmung normalerweise bei kalkulierten Remifentanilkonzentrationen im Bereich von 1 bis 2 Nanogramm/ml wieder ein. Wie bei der manuell-kontrollierten Infusion sollte die postoperative Schmerzbehandlung durch länger wirksame Analgetika vor dem Ende der Operation sichergestellt werden (siehe auch Hinweise für das Absetzen/Fortführen von Remifentanil unter „Verabreichung per manuell-kontrollierter Infusion“ im Abschnitt oben).

Da keine ausreichenden Daten vorliegen, wird die Anwendung von Remifentanil-Actavis per TCI für die postoperative Analgesie nicht empfohlen.

Kinder (1 bis 12 Jahre)

Eine Anwendung von Remifentanil wurde zusammen mit Arzneimitteln zur Einleitung der Anästhesie nicht untersucht. Die Anwendung von Remifentanil für die Einleitung der Anästhesie per TCI bei Kindern von 1 bis 12 Jahren wird nicht empfohlen da keine Daten für diese Patientengruppe zur Verfügung stehen.

Aufrechterhaltung der Anästhesie

Die folgenden Dosierungen von Remifentanil (siehe Tabelle) werden für die Aufrechterhaltung der Narkose empfohlen:

DOSIERUNGSRICHTLINIE BEI KINDERN (1 bis 12 Jahre)

Wenn Remifentanil-Actavis als Bolusinjektion verabreicht wird, sollte sich diese über mindestens 30 Sekunden erstrecken. Wurde keine Bolusinjektion gegeben, sollte die Operation frühestens 5 Minuten nach dem Start der Remifentanil-Actavis -Infusion beginnen.

Für die alleinige Verabreichung von Distickstoffmonoxid (70 %) und Remifentanil-Actavis sollten die Infusionsraten zur Aufrechterhaltung der Narkose zwischen 0,4 und 3 Mikrogramm/kg/min liegen. Daten, die bei der Anwendung bei Erwachsenen gewonnen wurden, lassen vermuten, dass 0,4 Mikrogramm/kg/min eine geeignete Anfangsdosis ist, auch wenn dies nicht spezifisch untersucht wurde.

Kinder sollten sorgfältig überwacht werden und die zu verabreichende Dosis sollte der für die Operation benötigten Narkosetiefe angepasst werden.

Begleitmedikation

In den oben empfohlenen Dosierungen verringert Remifentanil deutlich die zur Aufrechterhaltung der Anästhesie benötigten Hypnotika-Dosen. Daher sollten Isofluran, Halothan und Sevofluran wie oben empfohlen angewendet werden, um eine Verstärkung von hämodynamischen Effekten (Hypotonie und Bradykardie) zu vermeiden. Für eine Dosierungsempfehlung zur gleichzeitigen Anwendung von Remifentanil mit anderen als den in der Tabelle aufgeführten Hypnotika liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt oben: Verabreichung per manuell kontrollierte Infusion (MCI), „Begleitmedikation“)

Richtlinien für die unmittelbare postoperative Versorgung des Patienten

Einleitung einer alternativen analgetischen Behandlung vor dem Absetzen von Remifentanil:

Aufgrund des raschen Wirkungsverlustes von Remifentanil, ist innerhalb von 5 bis 10 Minuten nach dem Absetzen keine Wirkung mehr vorhanden. Daher sollten Patienten, die sich chirurgischen Eingriffen unterziehen, bei denen postoperative Schmerzen zu erwarten sind, vor dem Absetzen von Remifentanil Analgetika verabreicht werden. Für das Erreichen der therapeutischen Wirkung des länger wirksamen Analgetikums sollte ein ausreichend langer Zeitraum vorgesehen werden. Die Auswahl des/der Arzneimittel, die Dosierung und der Zeitpunkt der Verabreichung sollten bereits im Voraus geplant werden und dem chirurgischen Eingriff sowie dem zu erwartenden Ausmaß der postoperativen Versorgung individuell angepasst werden (siehe auch Abschnitt 4.4).

Neugeborene und Säuglinge (jünger als 1 Jahr)

Das pharmakokinetische Profil von Remifentanil bei Neugeborenen und Säuglingen (jünger als 1 Jahr) ist - nach Korrektur der Körpergewichtsunterschiede - mit dem pharmakokinetischen Profil Erwachsener vergleichbar. Jedoch wird die Anwendung von Remifentanil in dieser Altersgruppe nicht empfohlen, weil keine ausreichenden klinischen Daten vorliegen.

Besondere Patientengruppen

Für Dosierungsempfehlungen bei besonderen Patientengruppen (ältere und adipöse Patienten, Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion, Patienten die sich einer neurochirurgischen Operation unterziehen und ASA III/IV Patienten) siehe unten.

Anwendung in der Herzchirurgie

Verabreichung per manuell-kontrollierter Infusion

Dosierungsempfehlungen für Patienten, die sich einer Herzoperation unterziehen, siehe nachfolgende Tabelle.

DOSIERUNGSRICHTLINIEN IN DER KARDIALEN ANÄSTHESIE

Indikation	Remifentanil-Actavis Bolusinjektion (Mikrogramm/kg)	Kontinuierliche Remifentanil-Actavis - Infusion
		Anfangsrate (Mikrogramm/kg/min)	Typische Infusionsraten (Mikrogramm/kg/min)
Intubation	nicht empfohlen	1	-
Aufrechterhaltung der Narkose
Isofluran (Anfangsdosis 0,4 MAC)	0,5 bis 1	1	0,003 bis 4
Propofol (Anfangsdosis 50 Mikrogramm/kg/min)	0,5 bis 1	1	0,01 bis 4,3
Fortführen der postoperativen Analgesie vor der Extubation	nicht empfohlen	1	0 bis 1

Einleitung der Narkose

Nachdem ein Hypnotikum zum Erlangen der Bewusstlosigkeit verabreicht wurde, sollte Remifentanil-Actavis mit einer initialen Infusionsrate von 1 Mikrogramm/kg/min angewendet werden. Die Anwendung einer Remifentanil-Actavis - Bolusinjektion zur Einleitung der Narkose wird bei Patienten in der Herzchirurgie nicht empfohlen. Die endotracheale Intubation sollte frühestens 5 Minuten nach Beginn der Infusion durchgeführt werden.

Aufrechterhaltung der Anästhesie

Nach der endotrachealen Intubation soll die Infusionsrate von Remifentanil-Actavis auf die individuellen Patientenbedürfnisse abgestimmt werden. Zusätzliche Bolusinjektionen können bei Bedarf verabreicht werden. Bei Hochrisiko-Herzpatienten, wie z. B. Patienten mit Linksherzinsuffizienz oder Patienten, die sich einer Operation der Herzklappen unterziehen, sollte nur ein Bolus mit einer maximalen Dosierung von 0,5 Mikrogramm/kg verabreicht werden.

Diese Dosierungsempfehlungen gelten auch für hypotherme kardiopulmonale Bypass-Operationen (siehe Abschnitt 5.2).

Begleitmedikation

In den oben empfohlenen Dosierungen verringert Remifentanil deutlich die zur Aufrechterhaltung der Anästhesie benötigten Hypnotika-Dosen. Daher sollten Isofluran und Propofol nur in den oben angegebenen Dosierungen angewendet werden, um eine Verstärkung von hämodynamischen Effekten (Hypotonie und Bradykardie) zu vermeiden. Für eine Dosierungsempfehlung zum gleichzeitigen Gebrauch von Remifentanil mit anderen als den in der Tabelle aufgeführten Hypnotika liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt oben: „Verabreichung per manuell kontrollierter Infusion (MCI)“, „Begleitmedikation“)

Richtlinien für die postoperative Versorgung des Patienten

Postoperatives Fortsetzen der Infusion von Remifentanil, um die Analgesie vor der Extubation zu gewährleisten

Es wird empfohlen, dass die am Ende der Operation benutzte Infusionsrate für Remifentanil-Actavis beibehalten wird, während der Patient nach der Operation in den Aufwachraum gebracht wird. Das Ausmaß der Analgesie und der Sedierung des Patienten sollte sorgfältig überwacht werden und die Infusionsrate von Remifentanil-Actavis den individuellen Patientenbedürfnissen angepasst werden (für weitere Informationen zur Behandlung von intensivmedizinisch betreuten Patienten siehe unten).

Einleitung einer alternativen analgetischen Behandlung vor dem Absetzen von Remifentanil-Actavis

Aufgrund des raschen Abklingens der Wirkung von Remifentanil ist innerhalb von 5 bis 10 Minuten nach dem Absetzen keine Opioid-Wirkung mehr vorhanden. Vor dem Absetzen von Remifentanil-Actavis müssen die Patienten ausreichend früh alternative Analgetika und Sedativa erhalten, so dass diese Arzneimittel ihre therapeutische Wirkung entfalten können. Es wird daher empfohlen, die Auswahl des/der Arzneimittel, der Dosierung und des Zeitpunkts der Applikation bereits vorzunehmen, bevor der Patienten vom Beatmungsgerät genommen wird.

Hinweise für das Absetzen von Remifentanil-Actavis

Aufgrund des raschen Abklingens der Wirkung von Remifentanil wurde bei Patienten, die sich einer Herzoperation unterzogen, über Hypertonie, Zittern und Schmerzen unmittelbar nach dem Absetzen von Remifentanil-Actavis berichtet (siehe auch Abschnitt 4.8). Um das Risiko des Auftretens dieser Nebenwirkungen zu minimieren, muss (wie oben beschrieben) eine ausreichende alternative analgetische Behandlung eingeleitet werden, bevor die Remifentanil-Actavis-Infusion abgesetzt wird. Die Infusionsrate soll in Intervallen von mindestens 10 Minuten um 25 % reduziert werden, bis die Infusion abgesetzt wird.

Während der Entwöhnung vom Beatmungsgerät sollte die Remifentanil-Actavis- Infusionsrate nicht erhöht werden, sondern nur noch ausschleichend dosiert und nach Bedarf mit alternativen Analgetika behandelt werden. Hämodynamische Veränderungen wie Hypertonie und Tachykardie sollten gegebenenfalls mit anderen Arzneimitteln behandelt werden.

Wenn andere Opioide im Rahmen der Umstellung auf eine alternative analgetische Behandlung eingesetzt werden, muss der Patient sorgfältig überwacht werden. Der Nutzen der adäquaten postoperativen Analgesie muss immer gegen das potentielle Risiko der Atemdepression bei diesen Arzneimitteln abgewogen werden.

Verabreichung per Target-controlled Infusion

Einleitung und Aufrechterhaltung der Narkose bei beatmeten Patienten

Remifentanil TCI sollte während der Einleitung und Aufrechterhaltung der Narkose bei beatmeten, erwachsenen Patienten zusammen mit einem intravenösen oder inhalativen Hypnotikum eingesetzt werden (siehe Tabelle unter „Dosierungsrichtlinien für die Anwendung in der kardialen Anästhesie“). Zusammen mit diesen Substanzen wird eine ausreichende Analgesie zur Anwendung in der Herzchirurgie üblicherweise mit Remifentanil Ziel-Blutkonzentrationen erreicht, die dem oberen Bereich der für andere Operationen empfohlenen Ziel-Blutkonzentration entsprechen. Bei der Titration von Remifentanil entsprechend des individuellen Patientenbedarfs wurden Blutkonzentrationen von bis zu 20 Nanogramm/ml in klinischen Prüfungen erreicht.

In den oben empfohlenen Dosen reduziert Remifentanil die Menge der zur Aufrechterhaltung der Narkose erforderlichen Hypnotika signifikant. Daher sollten Isofluran und Propofol wie oben empfohlen gegeben werden, um eine Verstärkung von hämodynamischen Effekten wie Hypotonie und Bradykardie zu vermeiden (siehe Tabelle unter „Dosierungsrichtlinien für die Anwendung in der kardialen Anästhesie“ unter „Verabreichung per manuell-kontrollierter Infusion“).

Informationen über Blutkonzentrationen von Remifentanil bei der manuell-kontrollierten Infusion finden Sie in Tabelle 6.

Hinweise für das Absetzen/Fortführen in die unmittelbaren postoperativen Periode

Am Ende einer Operation, wenn die TCI-Verabreichung gestoppt oder die Zielkonzentration verringert wird, stellt sich die Spontanatmung normalerweise bei kalkulierten Remifentanilkonzentrationen im Bereich von 1 bis 2 Nanogramm/ml wieder ein. Wie bei der manuell-kontrollierten Infusion sollte die postoperative Schmerzbehandlung durch länger wirksame Analgetika vor dem Ende der Operation eingeleitet werden (siehe „Hinweise für das Absetzen von Remifentanil-Actavis unter „Verabreichung per manuell-kontrollierter Infusion“).

Da keine ausreichenden Daten vorliegen, wird die Anwendung von Remifentanil-Actavis per TCI für die postoperative Analgesie nicht empfohlen.

Anwendung in der Intensivmedizin

Erwachsene

Remifentanil-Actavis kann zur Analgesie bei künstlich beatmeten, intensivmedizinisch betreuten Patienten angewendet werden. Falls erforderlich sollten sedierende Arzneimittel zusätzlich verabreicht werden.

Remifentanil wurde in gut kontrollierten klinischen Studien bei intensivmedizinisch behandelten Patienten über eine Dauer von bis zu drei Tagen untersucht. Da die Patienten nicht länger als drei Tage untersucht wurden, wurden Unbedenklichkeit und Wirksamkeit einer längeren Behandlung nicht nachgewiesen. Daher wird die Anwendung von Remifentanil über eine Dauer von länger als drei Tagen nicht empfohlen.

Aufgrund fehlender Daten zur Anwendung von Remifentanil per TCI bei intensivmedizinisch betreuten Patienten wird die Anwendung per TCI bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Bei Erwachsenen wird empfohlen, dass Remifentanil anfänglich mit einer Infusionsrate von 0,1 Mikrogramm/kg/min (6 Mikrogramm/kg/h) bis 0,15 Mikrogramm/kg/min (9 Mikrogramm/kg/h) verabreicht wird. Die Infusionsrate sollte in Schritten von 0,025 Mikrogramm/kg/min (1,5 Mikrogramm/kg/h) so angepasst werden, dass der gewünschte Grad an Analgesie erreicht wird. Zwischen den Dosisanpassungen sollte ein Zeitraum von mindestens 5 Minuten liegen. Der Patient sollte sorgfältig überwacht und regelmäßig neu eingeschätzt werden und die Infusionsrate von Remifentanil-Actavis entsprechend angepasst werden. Wenn eine Infusionsrate von 0,2 Mikrogramm/kg/min (12 Mikrogramm/kg/h) erreicht und die gewünschte Sedierung nicht erzielt wurden, wird empfohlen, mit der Gabe eines geeigneten Sedativums zu beginnen (siehe unten). Die Dosierung des Sedativums soll so gewählt werden, dass der gewünschte Grad der Sedierung erreicht wird. Eine weitere Erhöhung der Infusionsrate von Remifentanil-Actavis kann in Schritten von 0,025 Mikrogramm/kg/min (1,5 Mikrogramm/kg/h) durchgeführt werden, wenn eine Verstärkung des analgetischen Effektes erforderlich ist.

In der folgenden Tabelle sind die Anfangsinfusionsraten und die typischen Dosisbereiche zur Erhaltung der Analgesie von individuellen Patienten zusammengefasst:

DOSIERUNGSEMPFEHLUNG FÜR DIE ANWENDUNG VON REMIFENTANIL IN DER INTENSIVMEDIZIN

Dauerinfusion Mikrogramm/kg/min (Mikrogramm/kg/h)
Anfangsrate	Dosierungsbereich
0,1 (6) bis 0,15 (9)	0,006 (0,38) bis 0,74 (44,4)

Bolusdosierungen von Remifentanil-Actavis werden in der Intensivmedizin nicht empfohlen.

Durch die Anwendung von Remifentanil-Actavis wird die benötigte Dosis gleichzeitig verabreichter Sedativa herabgesetzt.

Typische Anfangsdosierungen von Sedativa, soweit diese benötigt werden, sind nachfolgend aufgeführt.

EMPFOHLENE ANFANGSDOSIERUNG VON SEDATIVA, SOWEIT DIESE BENÖTIGT WERDEN

Um eine separate Dosiseinstellung des jeweiligen Wirkstoffes zu ermöglichen, sollten Sedativa nicht als Beimischung verabreicht werden.

Verstärkung der Analgesie für künstlich beatmete Patienten, die schmerzhafte Maßnahmen durchlaufen:

Eine Erhöhung der bestehenden Infusionsrate von Remifentanil-Actavis kann erforderlich sein, um eine zusätzliche Analgesie für Patienten zu gewährleisten, die belastende und/oder schmerzhafte Behandlungen durchlaufen, wie endotracheales Absaugen, Wundversorgung und Physiotherapie. Es wird empfohlen, eine Infusionsrate von Remifentanil-Actavis von mindestens 0,1 Mikrogramm/kg/min (6 Mikrogramm/kg/h) mindestens 5 Minuten vor dem Beginn der belastenden Maßnahmen zu verabreichen. Weitere Dosisanpassungen können alle 2 bis 5 Minuten in Schritten von 25 bis 50 % in Erwartung von oder als Reaktion auf einen erhöhten analgetischen Bedarf verabreicht werden. Eine durchschnittliche Infusionsrate von 0,25 Mikrogramm/kg/min (15 Mikrogramm/kg/h) mit Maximalwerten von 0,75 Mikrogramm/kg/min (44,4 Mikrogramm/kg/h) wurde zur Gewährleistung einer ausreichenden zusätzlichen Anästhesie während schmerzhafter Maßnahmen eingesetzt.

Einleitung einer alternativen analgetischen Behandlung vor dem Absetzen von Remifentanil-Actavis

Aufgrund des raschen Wirkungsverlustes von Remifentanil ist innerhalb von 5 bis 10 Minuten nach dem Absetzen unabhängig von der Dauer der Infusion keine Opioid-Wirkung mehr vorhanden. Nach der Verabreichung von Remifentanil sollte die mögliche Entwicklung einer Toleranz und einer Hyperalgesie bedacht werden. Daher müssen den Patienten vor dem Absetzen von Remifentanil alternative Analgetika und Sedativa zu einem ausreichend frühen Zeitpunkt verabreicht werden, damit die therapeutischen Wirkungen dieser Arzneimittel rechtzeitig einsetzen können, um einer Hyperalgesie und gleichzeitigen hämodynamischen Veränderungen vorzubeugen. Deshalb wird empfohlen, die Wahl des(r) Arzneimittel(s), die Dosis und den Zeitpunkt der Verabreichung bereits vor dem Absetzen von Remifentanil zu planen. Lang wirksame oder intravenöse oder lokale Analgetika, die vom Pflegepersonal oder vom Patienten gesteuert werden können, sind alternative Optionen für die Analgesie, die entsprechend den Bedürfnissen der Patienten sorgfältig ausgewählt werden sollten.

Es besteht die Möglichkeit, dass es nach verlängerter Verabreichung von µ-Opioid-Agonisten mit der Zeit zu einer Toleranzentwicklung kommt.

Richtlinien für das Extubieren und das Absetzen von Remifentanil-Actavis

Um ein sanftes Erwachen aus einer Remifentanil-basierten Behandlung sicherzustellen wird empfohlen, die Infusionsrate von Remifentanil-Actavis schrittweise auf 0,1 Mikrogramm/kg/min (6 Mikrogramm/kg/h) über einen Zeitraum von bis zu einer Stunde vor der Extubation herabzutitrieren.

Nach der Extubation sollte die Infusionsrate in mindestens 10-minütigen Abständen um jeweils 25 % reduziert werden, bis die Infusion beendet wird.

Während der Entwöhnung vom Beatmungsgerät sollte die Infusionsrate von Remifentanil nicht erhöht werden, sondern nur herabtitriert werden, falls nötig können alternative Analgetika als Ergänzung verabreicht werden.

Nach dem Absetzen von Remifentanil-Actavis sollte die IV-Kanüle durchgespült oder entfernt werden, um eine weitere, unbeabsichtigte Verabreichung zu vermeiden.

Wenn andere Opioide im Rahmen der Umstellung auf eine alternative analgetische Behandlung verabreicht werden, muss der Patient sorgfältig überwacht werden. Der Nutzen einer adäquaten Analgesie muss immer gegen das potentielle Risiko einer Atemdepression abgewogen werden.

Die folgenden Tabellen 1-5 geben Richtlinien für Infusionsraten für Remifentanil-Actavis bei manuell kontrollierter Infusion:

Tabelle 1: Remifentanil-Actavis - Infusionsraten (ml/kg/h)

Arzneimittel­abgaberate (Mikrogramm/kg/min)	Infusionsrate (ml/kg/h) für Lösungen mit einer Konzentration von
	20 Mikrogramm/ml 1 mg/50 ml	25 Mikrogramm/ml 1 mg/40 ml	50 Mikrogramm/ml 1 mg/20 ml	250 Mikrogramm/ml 10 mg/40 ml
0,0125	0,038	0,03	0,015	nicht empfohlen
0,025	0,075	0,06	0,03	nicht empfohlen
0,05	0,15	0,12	0,06	0,012
0,075	0,23	0,18	0,09	0,018
0,1	0,3	0,24	0,12	0,024
0,15	0,45	0,36	0,18	0,036
0,2	0,6	0,48	0,24	0,048
0,25	0,75	0,6	0,3	0,06
0,5	1,5	1,2	0,6	0,12
0,75	2,25	1,8	0,9	0,18
1,0	3,0	2,4	1,2	0,24
1,25	3,75	3,0	1,5	0,3
1,5	4,5	3,6	1,8	0,36
1,75	5,25	4,2	2,1	0,42
2,0	6,0	4,8	2,4	0,48

Tabelle 2: Remifentanil-Actavis - Infusionsraten (ml/h)

für eine 20 Mikrogramm/ml Lösung

Infusionsrate	Gewicht des Patienten (kg)
(Mikrogramm/kg/min)	5	10	20	30	40	50	60
0,0125	0,188	0,375	0,75	1,125	1,5	1,875	2,25
0,025	0,375	0,75	1,5	2,25	3,0	3,75	4,5
0,05	0,75	1,5	3,0	4,5	6,0	7,5	9,0
0,075	1,125	2,25	4,5	6,75	9,0	11,25	13,5
0,1	1,5	3,0	6,0	9,0	12,0	15,0	18,0
0,15	2,25	4,5	9,0	13,5	18,0	22,5	27,0
0,2	3,0	6,0	12,0	18,0	24,0	30,0	36,0
0,25	3,75	7,5	15,0	22,5	30,0	37,5	45,0
0,3	4,5	9,0	18,0	27,0	36,0	45,0	54,0
0,35	5,25	10,5	21,0	31,5	42,0	52,5	63,0
0,4	6,0	12,0	24,0	36,0	48,0	60,0	72,0

Tabelle 3:Remifentanil-Actavis - Infusionsraten (ml/h)

für eine 25 Mikrogramm/ml Lösung

Infusionsrate	Gewicht des Patienten (kg)
(Mikrogramm/kg/min)	10	20	30	40	50	60	70	80	90	100
0,0125	0,3	0,6	0,9	1,2	1,5	1,8	2,1	2,4	2,7	3,0
0,025	0,6	1,2	1,8	2,4	3,0	3,6	4,2	4,8	5,4	6,0
0,05	1,2	2,4	3,6	4,8	6,0	7,2	8,4	9,6	10,8	12,0
0,075	1,8	3,6	5,4	7,2	9,0	10,8	12,6	14,4	16,2	18,0
0,1	2,4	4,8	7,2	9,6	12,0	14,4	16,8	19,2	21,6	24,0
0,15	3,6	7,2	10,8	14,4	18,0	21,6	25,2	28,8	32,4	36,0
0,2	4,8	9,6	14,4	19,2	24,0	28,8	33,6	38,4	43,2	48,0

Tabelle 4: Remifentanil-Actavis - Infusionsraten (ml/h) für eine 50 Mikrogramm/ml Lösung

Infusionsrate		Gewicht des Patienten (kg)
(Mikrogramm/ kg/min)	30		40	50	60	70	80	90	100
0,025	0,9		1,2	1,5	1,8	2,1	2,4	2,7	3,0
0,05	1,8		2,4	3,0	3,6	4,2	4,8	5,4	6,0
0,075	2,7		3,6	4,5	5,4	6,3	7,2	8,1	9,0
0,1	3,6		4,8	6,0	7,2	8,4	9,6	10,8	12,0
0,15	5,4		7,2	9,0	10,8	12,6	14,4	16,2	18,0
0,2	7,2		9,6	12,0	14,4	16,8	19,2	21,6	24,0
0,25	9,0		12,0	15,0	18,0	21,0	24,0	27,0	30,0
0,5	18,0		24,0	30,0	36,0	42,0	48,0	54,0	60,0
0,75	27,0		36,0	45,0	54,0	63,0	72,0	81,0	90,0
1,0	36,0		48,0	60,0	72,0	84,0	96,0	108,0	120,0
1,25	45,0		60,0	75,0	90,0	105,0	120,0	135,0	150,0
1,5	54,0		72,0	90,0	108,0	126,0	144,0	162,0	180,0
1,75	63,0		84,0	105,0	126,0	147,0	168,0	189,0	210,0
2,0	72,0		96,0	120,0	144,0	168,0	192,0	216,0	240,0

Tabelle 5:Remifentanil - Infusionsraten (ml/h) für eine 250 Mikrogramm/ml Lösung

Infusionsrate		Gewicht des Patienten (kg)
(Mikrogramm/ kg/min)	30		40	50	60	70	80	90	100
0,1	0,72		0,96	1,20	1,44	1,68	1,92	2,16	2,40
0,15	1,08		1,44	1,80	2,16	2,52	2,88	3,24	3,60
0,2	1,44		1,92	2,40	2,88	3,36	3,84	4,32	4,80
0,25	1,80		2,40	3,00	3,60	4,20	4,80	5,40	6,00
0,5	3,60		4,80	6,00	7,20	8,40	9,60	10,80	12,00
0,75	5,40		7,20	9,00	10,80	12,60	14,40	16,20	18,00
1,0	7,20		9,60	12,00	14,40	16,80	19,20	21,60	24,00
1,25	9,00		12,00	15,00	18,00	21,00	24,00	27,00	30,00
1,5	10,80		14,40	18,00	21,60	25,20	28,80	32,40	36,00
1,75	12,60		16,80	21,00	25,20	29,40	33,60	37,80	42,00
2,0	14,40		19,20	24,00	28,80	33,60	38,40	43,20	48,00

Die folgende Tabelle zeigt, welche Remifentanil-Blutkonzentrationen bei der TCI-Verabreichung verschiedenen Infusionsraten einer manuell-kontrollierten Verabreichung im steady state entsprechen:

Tabelle 6: Geschätzte Remifentanil-Blutkonzentrationen (Nanogramm/ml) basierend auf dem Pharmakokinetischen Modell nach Minto (1997) bei einem 40-jährigen, männlichen Patienten (70 kg, 170 cm) und korrespondierende Infusionsraten (Mikrogramm/kg/min) bei manuell-kontrollierter Verabreichung im steady state.

Intensivmedizinisch betreute Kinder

Die Anwendung von Remifentanil bei intensivmedizinisch betreuten Kindern kann nicht empfohlen werden, da zu dieser Patientengruppe keine Daten vorliegen.

Intensivmedizinisch betreute Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, einschließlich derer, die sich einer Nierenersatztherapie unterziehen, ist eine Anpassung der empfohlenen Dosierung nicht notwendig. Es sollte allerdings bedacht werden, dass die Clearance des Carboxylsäuremetaboliten bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion reduziert ist (siehe Abschnitt 5.2).

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten (über 65 Jahre)

Allgemeine Anästhesie

Bei der Verabreichung von Remifentanil in dieser Patientengruppe ist Vorsicht geboten. Die Anfangsdosis Remifentanil-Actavis bei Patienten über 65 Jahren sollte die Hälfte der empfohlenen Erwachsenendosis betragen, da bei älteren Patienten eine erhöhte Empfindlichkeit für die pharmakodynamischen Effekte von Remifentanil festgestellt wurde. Anschließend ist eine Einstellung entsprechend der Bedürfnisse des Patienten vorzunehmen. Diese Dosisanpassung bezieht sich auf die Anwendung während aller Phasen der Anästhesie einschließlich Einleitung, Aufrechterhaltung und unmittelbare postoperative Analgesie.

Aufgrund der erhöhten Empfindlichkeit von älteren Patienten gegenüber Remifentanil sollte in dieser Patientengruppe bei der Anwendung von Remifentanil per TCI eine anfängliche Zielkonzentration von 1,5 bis 4 Nanogramm/ml gewählt werden und nachfolgend die Dosis nach individuellem Ansprechen titriert werden.

Anästhesie in der Herzchirurgie

Eine Reduzierung der Anfangsdosis ist nicht notwendig.

Intensivmedizin

Eine Reduzierung der Anfangsdosis ist nicht notwendig.

Neurochirurgie

Begrenzte klinische Erfahrungsberichte von Patienten die sich einem neurochirurgischen Eingriff unterzogen, haben gezeigt, dass keine speziellen Dosierungsempfehlungen notwendig sind.

ASA III/IV-Patienten

Allgemeine Anästhesie

Da zu erwarten ist, dass die hämodynamischen Effekte von potenten Opioiden bei ASA III/IV-Patienten stärker ausgeprägt sind, sollte Remifentanil bei diesen Patienten mit Vorsicht verabreicht werden. Eine verringerte Anfangsdosis und eine anschließende Einstellung entsprechend des individuellen Ansprechgrades werden daher empfohlen.

Für Kinder liegen keine ausreichenden Daten vor, um eine Dosierungsempfehlung zu geben.

Bei der Anwendung von Remifentanil per TCI bei ASA III/IV-Patienten sollte anfänglich eine niedrigere Zielkonzentration von 1,5 bis 4 Nanogramm/ml gewählt werden und nachfolgend die Dosis nach individuellem Ansprechen titriert werden.

Anwendung in der Herzchirurgie

Eine Reduzierung der Anfangsdosis ist nicht notwendig.

Adipöse Patienten

Zur manuell-kontrollierten Infusion wird bei adipösen Patienten empfohlen, die Dosierung auf das ideale Körpergewicht bezogen vorzunehmen, da die Clearance und das Verteilungsvolumen von Remifentanil-Actavis besser mit dem idealen als mit dem tatsächlichen Körpergewicht korrelieren.

Bestandteil des Modells nach Minto ist die Berechnung des Lean Body Mass (LBM). Der LBM wird bei Frauen mit einem Body Mass Index (BMI) über 35 kg/m²und bei Männern mit einem BMI über 40 kg/m²häufig unterbewertet. Um eine Unterdosierung bei diesen Patienten zu vermeiden, sollte Remifentanil per TCI vorsichtig entsprechend der individuellen Patientenantwort titriert werden.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Aufgrund der bisherigen Untersuchungen ist eine Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion einschließlich Patienten in der Intensivmedizin nicht erforderlich; allerdings ist die Clearance des Carboxylsäuremetaboliten bei diesen Patienten reduziert.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Da das pharmakokinetische Profil von Remifentanil in dieser Patientenpopulation unverändert ist, ist eine Anpassung der Anfangsdosis gegenüber der bei gesunden Erwachsenen angewendeten Dosis nicht erforderlich. Allerdings können Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion etwas empfindlicher für die atemdepressive Wirkung von Remifentanil sein (siehe Abschnitt 4.4). Diese Patienten sind daher eng zu überwachen und die Remifentanildosis entsprechend der Bedürfnisse des Patienten einzustellen.

4.3 Gegenanzeigen

Da das Arzneimittel Glycin enthält, ist Remifentanil-Actavis für die epidurale und intrathekale Applikation kontraindiziert (siehe auch Abschnitt 5.3).

Remifentanil-Actavis darf bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Remifentanil, andere Fentanylanaloga, oder einen der sonstigen Bestandteile nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 6.1).

Remifentanil-Actavis als alleiniges Arzneimittel zur Einleitung der Anästhesie kontraindiziert.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Remifentanil darf nur in einer Umgebung, die vollständig zur Überwachung und Unterstützung der Atmungs- und Herz-Kreislauffunktion ausgestattet ist, verwendet werden. Remifentanil darf nur durch erfahrene Personen, die in der Anwendung von Anästhetika und damit in der Erkennung und Behandlung der zu erwartenden Nebenwirkungen stark wirksamer Opioide, einschließlich der kardiopulmonalen Reanimation speziell geschult sind, verabreicht werden. Diese Schulung muss auch das Freimachen/Freihalten der Atemwege sowie die künstliche Beatmung umfassen.

Da künstlich beatmete Intensivpatienten nicht länger als drei Tage untersucht wurden, liegen keine Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit einer längeren Behandlung vor. Daher wird eine längere Anwendung bei Intensivpatienten nicht empfohlen.

Schneller Wirkungsverlust / Umstellung auf alternative analgetische Behandlung

Aufgrund des raschen Abklingens der Wirkung von Remifentanil können die Patientenschnell aus der Narkose aufwachen und innerhalb von 5 bis 10 Minuten nach dem Absetzen von Remifentanil ist keine Opioid-Wirkung mehr vorhanden. Während der Verabreichung von Remifentanil als µ-Opioid-Agonist sollte die Möglichkeit einer Toleranzentwicklung und Hyperalgesie beachtet werden. Daher müssen den Patienten vor dem Absetzen von Remifentanil alternative Analgetika und Sedativa zu einem ausreichend frühen Zeitpunkt verabreicht werden, damit die therapeutischen Wirkungen dieser Arzneimittel rechtzeitig einsetzen können, um einer Hyperalgesie und damit einhergehenden hämodynamischen Veränderungen vorzubeugen.

Für diejenigen Patienten, die sich einem chirurgischen Eingriff unterziehen, bei dem postoperative Schmerzen zu erwarten sind, sollten vor dem Absetzen von Remifentanil Analgetika verabreicht werden. Für das Erreichen der therapeutischen Wirkung eines länger wirksamen Analgetikums sollte ein ausreichend langer Zeitraum vorgesehen werden. Die Auswahl des/der Arzneimittel sollte dem chirurgischen Eingriff sowie dem zu erwartenden Ausmaß der postoperativen Versorgung entsprechen. Wenn andere Opioide zur Umstellung auf eine alternative analgetische Behandlung eingesetzt werden, muss der Nutzen einer adäquaten postoperativen Analgesie immer gegen das potentielle Risiko einer Atemdepression bei diesen Arzneimitteln abgewogen werden.

Unbeabsichtigte Verabreichung

In dem Totraum des intravenösen Infusionsschlauchs und/oder der Kanüle kann noch eine genügend große Menge Remifentanil enthalten sein, um Atemdepression, Atemstillstand und/oder Muskelrigidität zu verursachen, wenn der Infusionsschlauch mit intravenösen Lösungen oder mit anderen Arzneimitteln durchgespült wird. Um dies zu vermeiden, sollte Remifentanil-Actavis in eine schnell fließende intravenöse Infusionoder über einen separaten intravenösen Infusionsschlauch verabreicht werden, der nach Beenden der Remifentanil-Actavis - Medikation entfernt wird.

Absetzen der Behandlung

Beim Absetzen von Remifentanil wurden selten Symptome wie Tachykardie, Hypertension und Agitation nach abrupter Beendigung der Infusion berichtet, insbesondere nach längerer Verabreichung von mehr als drei Tagen. In diesen Fällen waren eine Wiederaufnahme und ein Ausschleichen der Infusion vorteilhaft. Die Anwendung von Remifentanil bei künstlich beatmeten, intensivmedizinisch betreuten Patienten über einen Zeitraum länger als drei Tage wird nicht empfohlen.

Muskelrigidität – Vorbeugung und Behandlung

Bei der empfohlenen Dosierung kann es zu Muskelrigidität kommen. Wie bei anderen Opioiden korreliert die Inzidenz einer Muskelrigidität mit der Dosis und der Geschwindigkeit der Verabreichung. Bolusinjektionen sind daher über einen Zeitraum von mindestens 30 Sekunden zu geben.

Eine durch Remifentanil ausgelöste Muskelrigidität muss im Kontext mit dem klinischen Zustand des Patienten mit adäquaten unterstützenden Maßnahmen behandelt werden. Eine während der Narkoseeinleitung auftretende starke Muskelrigidität sollte durch die Verabreichung einer neuromuskulär blockierenden Substanz und/oder die zusätzliche Gabe von Hypnotika behandelt werden. Eine während der Anwendung von Remifentanil als Analgetikum beobachtete Muskelrigidität kann durch Absetzen von Remifentanil oder durch Verringerung der Infusionsrate behandelt werden. Nach Absetzen der Remifentanil-Infusion bildet sich die Muskelrigidität innerhalb von Minuten zurück. Alternativ hierzu kann ein Opioid-Antagonist verabreicht werden; dies kann jedoch zur Abschwächung oder Aufhebung der analgetischen Wirkung von Remifentanil führen.

Atemdepression – vorbeugende Maßnahmen und Behandlung

Wie bei allen stark wirkenden Opioiden geht eine tiefe Analgesie mit einer ausgeprägten Atemdepression einher. Remifentanil darf daher nur dort angewandt werden, wo adäquate Einrichtungen für die Überwachung und Behandlung einer Atemdepression zur Verfügung stehen. Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit eingeschränkter Lungenfunktion und mit schwerer Leberfunktionsstörung erforderlich. Diese Patienten können in Bezug auf die atemdepressiven Effekte von Remifentanil geringfügig sensibler reagieren. Diese Patenten müssen engmaschig überwacht werden und die Dosierung von Remifentanil muss entsprechend dem individuellen Bedarf des Patienten titriert werden.

Das Auftreten einer Atemdepression ist angemessen zu behandeln. Hierzu gehört eine Verringerung der Infusionsrate um 50 % oder ein zeitweiliges Absetzen der Infusion.Anders als bei anderen Fentanylanaloga konnte selbst nach längerer Anwendung von Remifentanil keine rezidivierende Atemdepression festgestellt werden. Dennoch wurde in Gegenwart von Störfaktoren (z.B. bei unbeabsichtigter Verabreichung einer Bolusinjektion (siehe Abschnitt unten) und gleichzeitiger Verabreichung von langwirksamen Opioiden) vom Auftreten einer Atemdepression bis zu 50 Minuten nach dem Absetzen der Infusion berichtet. Die postoperative Erholung kann jedoch durch viele Faktoren beeinflusst werden. Daher ist es wichtig, sicherzustellen, dass der Patient bei vollem Bewusstsein ist und adäquat spontan atmet, ehe er den Aufwachraum verlässt.

Kardiovaskuläre Effekte

Hypotonie und Bradykardie können zu Asystolie und Herzstillstand führen(siehe auch Abschnitt 4.5 und Abschnitt 4.8). Sie können durch Verminderung der Remifentanil-Infusionsrate, durch Dosisverringerung anderer gleichzeitig verwendeter Anästhetika oder durch i.v. verabreichte Flüssigkeiten, vasopressorisch aktive Arzneimittel oder Anticholinergika soweit erforderlich verringert werden.

Geschwächte, hypovolämische, und ältere Patienten können gegenüber kardiovaskulären Wirkungen von Remifentanil empfindlicher sein.

Neugeborene und Säuglinge

Über die Anwendung bei Neugeborenen und Säuglingen unter 1 Jahr liegen bis jetzt keine zuverlässigen Daten vor.

Missbrauch

Wie andere Opioide kann Remifentanil eine Abhängigkeit hervorrufen.

Die Anwendung von Remifentanil-Actavis kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Die Anwendung von Remifentanil-Actavis als Dopingmittel kann zu einer Gefährdung der Gesundheit führen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Remifentanil wird nicht durch die Plasmacholinesterase metabolisiert. Interaktionen mit durch dieses Enzym metabolisierten Arzneimitteln sind daher nicht zu erwarten.

Wie andere Opioide verringert Remifentanil bei der manuell-kontrollierten Verabreichung ebenso wie bei der Verabreichung per TCI die für die Anästhesie benötigten Dosen von Inhalations- und i.v.-Anästhetika sowie Benzodiazepinen (siehe Abschnitt 4.2). Wird die Dosierung von gleichzeitig verabreichten zentraldämpfenden Arzneimitteln nicht verringert, können Nebenwirkungen dieser Arzneimittel vermehrt auftreten.

Informationen über Wechselwirkungen mit anderen Opioiden in Verbindung mit einer Narkose sind sehr begrenzt.

Die kardiovaskulären Wirkungen von Remifentanil (Hypotonie und Bradykardie – siehe auch Abschnitt 4.4 und Abschnitt 4.8) können bei Patienten verschärft sein, die gleichzeitig mit kardial dämpfenden Arzneimitteln behandelt werden, wie Betablocker und Calciumantagonisten.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden und gut-kontrollierten Studien für die Verwendung von Remifentanil bei Schwangeren vor. Studien an Tieren haben eine gewisse Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Bei Ratten und Kaninchen traten keine teratogenen Effekte auf. Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Daher sollte Remifentanil-Actavis während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, außer es ist unbedingt erforderlich.

Das Sicherheitsprofil von Remifentanil-Actavis bei Wehen oder während der Geburt wurde nicht untersucht. Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um Remifentanil bei Wehen oder beim Kaiserschnitt zu empfehlen. Remifentanil passiert die Plazentaschranke und Fentanylanaloga können eine Atemdepression beim Kind hervorrufen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Remifentanil in die Muttermilch übergeht. Da Fentanylanaloga jedoch in die Muttermilch übergehen und Remifentanilmetaboliten nach Verabreichung von Remifentanil an Ratten in deren Milch gefunden wurden, ist Vorsicht geboten und stillenden Frauen sollte angeraten werden, das Stillen im Anschluss an die Verabreichung von Remifentanil für 24 Stunden zu unterbrechen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Remifentanil-Actavis hat großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Wenn eine baldige Entlassung nach einer auf eine Behandlung mit Anästhetika folgende Verabreichung von Remifentanil vorgesehen ist, sollte der Patient angewiesen werden kein Fahrzeug zu führen und keine Maschinen zu bedienen. Der Patient sollte sich nur in Begleitung nach Hause begeben und keinen Alkohol zu sich nehmen.

4.8 Nebenwirkungen

Die häufigsten in Verbindung mit Remifentanil beobachteten Nebenwirkungen sind direkt auf den Wirkmechanismus als µ-Opioid-Agonist zurückzuführen.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

sehr häufig 1/10

häufig 1/100 bis < 1/10

gelegentlich 1/1,000 bis <1/100

selten 1/10,000 bis < 1/1,000

sehr selten < 1/10,000

nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Die Häufigkeiten werden unten innerhalb des jeweiligen Organsystems aufgelistet:

Erkrankungen des Immunsystems:

Selten Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich anaphylaktischer Reaktionen wurden bei Patienten berichtet, die Remifentanil zusammen mit einem oder mehreren anderen Anästhetika erhielten.

Psychiatrische Erkrankungen:

nicht bekannt: Abhängigkeit

Erkrankungen des Nervensystems:

Sehr häufig Rigidität der Skelettmuskulatur

Selten Sedierung (während der Aufwachphase nach der Allgemein­anästhesie)

Herzerkrankungen:

Häufig Bradykardie

Selten Asystolie/Herzstillstand mit vorheriger Bradykardie bei Patienten, die Remifentanil zusammen mit anderen Anästhetika erhalten.

Gefäßerkrankungen:

Sehr häufig Hypotonie

Häufig postoperativ auftretende Hypertonie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:

Häufig akute Atemdepression, Apnoe

Gelegentlich Hypoxie

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Sehr häufig Übelkeit, Erbrechen

Gelegentlich Verstopfung

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Häufig Pruritus

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Häufig postoperativer Schüttelfrost

Gelegentlich postoperativ auftretende Schmerzen

4.9 Überdosierung

Wie bei allen stark wirkenden Opioid-Analgetika äußert sich eine Überdosis in einer Verstärkung der pharmakologisch vorhersehbaren Wirkungen von Remifentanil. Aufgrund der sehr kurzen Wirkungsdauer von Remifentanil ist das Potential für schädigende, durch eine Überdosis bedingte Effekte auf den sich unmittelbar an die Verabreichung des Präparates anschließenden Zeitraum beschränkt. Die Reaktion auf das Absetzen von Remifentanil erfolgt rasch, mit einer Rückkehr zu den Ausgangswerten innerhalb von 10 Minuten.

Im Falle einer Überdosierung oder vermuteten Überdosierung sind folgende Maßnahmen zu treffen:

Die Anwendung von Remifentanil-Actavis einstellen, Atemwege freihalten, eine assistierte oder kontrollierte Beatmung mit Sauerstoff einleiten und eine ausreichende Herz- und Kreislauffunktion aufrechterhalten. Wenn die Atemdepression mit Muskelrigidität einhergeht, kann eine neuromuskulär blockierende Substanz zur Erleichterung der assistierten oder kontrollierten Beatmung erforderlich sein. Zur Behandlung einer Hypotonie können intravenöse Flüssigkeiten und vasopressorische Mittel gegeben werden, zudem können weitere unterstützende Maßnahmen getroffen werden.

Die intravenöse Verabreichung eines Opioid-Antagonisten wie Naloxon kann als spezifisches Antidot zur Behandlung einer schweren Atemdepression, zusätzlich zu einer Atemhilfe, angezeigt sein. Es ist nicht zu erwarten, dass die Dauer der Atemdepression nach einer Überdosis von Remifentanil-Actavis die Wirkungsdauer des Opioid-Antagonisten überschreitet.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Opioidanästhetika

ATC-Code: N01A H06

Remifentanilhydrochlorid ist ein selektiver µ-Opioid-Agonist mit raschem Wirkungseintritt und sehr kurzer Wirkungsdauer. Die µ-Opioid-Aktivität von Remifentanil kann mit Opioid-Antagonisten wie Naloxon antagonisiert werden.

Histamin-Spiegelbestimmungen bei Patienten und gesunden Freiwilligen ergaben keine Erhöhung der Histaminspiegel nach der Verabreichung von Remifentanil in Bolusdosen bis zu 30 Mikrogramm/kg.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die effektive Halbwertzeit von Remifentanil beträgt bei empfohlener Dosierung 3 bis 10 Minuten.

Die durchschnittliche Clearance bei jungen gesunden Erwachsenen beträgt 40 ml/kg/min, das zentrale Verteilungsvolumen 100 ml/kg, das Steady-State-Verteilungsvolumen 350 ml/kg.

Die Blutkonzentrationen von Remifentanil sind innerhalb des empfohlenen Dosierungsbereiches proportional zur verabreichten Dosis. Im Allgemeinen führt jede Steigerung von 0,1 Mikrogramm/kg/min in der i.v.-Infusionsrate zu einer Blutspiegel-Erhöhung von 2,5 Nanogramm/ml Remifentanil.

Remifentanil ist zu ca. 70 % an Plasmaproteine gebunden.

Metabolisierung

Remifentanil ist ein mittels Esterase-metabolisiertes Opoid, welches durch unspezifische Blut- und Gewebeesterasen metabolisiert wird. Die Metabolisierung von Remifentanil führt zur Bildung eines im Wesentlichen inaktiven Carbonsäure-Metaboliten, (eine Aktivität von 1/4600 verglichen mit Remifentanil).

Studien am Menschen zeigen, dass die gesamte pharmakologische Aktivität an die Ausgangsverbindung gebunden ist. Die Aktivität dieses Metaboliten hat daher keine klinische Relevanz.

Die Eliminations-Halbwertzeit beträgt bei gesunden Erwachsenen 2 Stunden. Es werden ca. 95 % von Remifentanil als Carbonsäuremetabolit bei Patienten mit normaler Nierenfunktion renal ausgeschieden.

Remifentanil ist kein Substrat für die Plasmacholinesterase.

Übergang in Plazenta und Muttermilch

In einer klinischen Studie war die durchschnittliche materiale Remifentanilkonzentration ca. 2 x so hoch wie die des Fötus. In einigen Fällen war die fötale Konzentration ähnlich der der Mutter. Das Verhältnis umbilikal - arteriovenös der Remifentanilkonzentrationen betrug ungefähr 30 %, was vermuten lässt, dass eine Metabolisierung von Remifentanil beim Neugeborenen stattfindet. Remifentanilmetaboliten gehen in die Milch laktierender Ratten über.

Anästhesie in der Herzchirurgie

Die Clearance von Remifentanil ist während einer hypothermen (+28 °C), kardiopulmonalen Bypass-Operation um annähernd 20 % herabgesetzt. Ein Absinken der Körpertemperatur um 1 °C verringert die totale Clearance um 3 %.

Niereninsuffizienz

Die schnelle Erholung von einer auf Remifentanil basierenden Sedierung und Analgesie wird durch die Nierenfunktion nicht beeinflusst.

Die Pharmakokinetik von Remifentanil ist bei Patienten mit unterschiedlichen Graden der Nierenfunktionsstörung selbst nach der Verabreichung bis zu 3 Tagen in intensivmedizinischer Umgebung nicht signifikant verändert.

Es gibt keine Hinweise, dass Remifentanil während einer Nierenersatztherapie extrahiert wird.

Die Clearance des Carboxylsäuremetaboliten ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion herabgesetzt. Bei intensivmedizinisch betreuten Patienten mit einer mittelschweren bis schweren Einschränkung der Nierenfunktion ist zu erwarten, dass die Konzentration des Carboxylsäuremetaboliten ungefähr das 100fache der Remifentanil-Konzentration im Steady-State erreicht. Die verfügbaren klinischen Daten zeigen, dass eine Akkumulation dieses Metaboliten selbst nach der Verabreichung von Remifentanil-Infusionen bis zu 3 Tagen bei diesen Patienten nicht zu klinisch relevanten μ-Opioidwirkungen führt.

Zur Sicherheit und zur pharmakokinetischen Wirkung der Metaboliten nach der Infusion von Remifentanil über mehr als drei Tage liegen bis jetzt keine Daten vor.

Der Carboxylsäuremetabolit wird während der Hämodialyse zu 25 - 35 % extrahiert. Bei Patienten mit Anurie ist die Halbwertszeit des Carboxylsäuremetaboliten auf 30 Stunden erhöht.

Leberinsuffizienz

Das pharmakokinetische Profil von Remifentanil ist bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen, bei denen eine Lebertransplantation bevorsteht oder während der anhepatischen Phase einer Lebertransplantation, unverändert. Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion können etwas empfindlicher gegenüber der atemdepressiven Wirkung von Remifentanil sein. Diese Patienten sollten daher eng überwacht und die Remifentanildosis entsprechend den Bedürfnissen des Patienten eingestellt werden.

Kinder

Die durchschnittlichen Werte für die Clearance und das Steady-State-Verteilungvolumen von Remifentanil sind bei jüngeren Kindern erhöht und gehen bis zum Alter von etwa 17 Jahren auf die Werte junger gesunder Erwachsener zurück. Die Eliminationshalbwertszeit von Remifentanil bei Neugeborenen unterscheidet sich nicht signifikant von der bei jungen, gesunden Erwachsenen. Veränderungen der analgetischen Wirkung nach Änderung der Infusionsrate von Remifentanil sollten rasch und ähnlich denen sein, die bei jungen, gesunden Erwachsenen beobachtet wurden. Die Pharmakokinetik des Carboxylsäuremetaboliten bei Kindern und Jugendlichen zwischen 2 und 17 Jahren ähnelt – nach Korrektur der Unterschiede im Körpergewicht – der bei Erwachsenen.

Ältere Patienten

Die Clearance von Remifentanil ist bei älteren Patienten (über 65 Jahre) im Vergleich zu jüngeren Patienten geringfügig herabgesetzt (ca. 25 %). Die pharmakodynamische Aktivität von Remifentanil nimmt mit steigendem Alter zu. Bei älteren Patienten ist die effektive Konzentration (EC₅₀) an Remifentanil zur Erzeugung von Delta-Wellen im EEG um 50 % niedriger als bei jüngeren Patienten; deshalb sollte die Initialdosis von Remifentanil bei älteren Patienten um 50 % herabgesetzt und dann vorsichtig nach den individuellen Bedürfnissen des Patienten titriert werden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität

Bei nicht künstlich beatmeten Mäusen, Ratten und Hunden wurden nach einzelnen, hohen, intravenösen Bolus-Dosierungen von Remifentanil die erwarteten Anzeichen einer μ-Opioidintoxikation beobachtet. Die in dieser Versuchsreihe empfindlichste Tierart, die männliche Ratte, überlebte eine Dosis von 5 mg/kg.

Hypoxie bedingte intrakranielle Blutungen bei Hunden bildeten sich innerhalb von 14 Tagen nach Beenden der Anwendung von Remifentanil zurück.

Chronische Toxizität

Bolus-Dosierungen von Remifentanil an nicht beatmeten Ratten und Hunden führten bei allen untersuchten Dosierungen zu Atemdepression und bei Hunden zu reversiblen intrakraniellen Blutungen. Anschließende Untersuchungen zeigten, dass die Mikroblutungen durch Sauerstoffmangel verursacht und nicht auf Remifentanil zurückzuführen waren. Bei Infusionsstudien an nicht künstlich beatmeten Ratten oder Hunden mit Dosen, die keine schwere Atemdepression hervorriefen, wurden keine Mikroblutungen im Gehirn beobachtet. Aus den präklinischen Untersuchungen lässt sich ableiten, dass Atemdepression und ihre Folgeerscheinungen am wahrscheinlichsten die Ursache potentiell schwerwiegender Nebenwirkungen beim Menschen sind.

Bei Hunden führte die intrathekale Verabreichung der Glycin-Formulierung allein (das bedeutet ohne Remifentanil) zu Agitiertheit, Schmerzen, Dysfunktion der Hinterbeine und Koordinationsstörungen. Es wird davon ausgegangen, dass diese Effekte auf den Hilfsstoff Glycin zurückzuführen sind. Aufgrund der besseren Puffereigenschaften von Blut und der schnelleren Verdünnung sowie der geringen Glycin-Konzentration in der Remifentanil-Actavis - Formulierung haben die o. g. Beobachtungen keine klinische Bedeutung für die intravenöse Verabreichung von Remifentanil-Actavis.

Reproduktionstoxizitätsstudien

Plazentatransferstudien an Ratten und Kaninchen zeigten eine Exposition der Nachkommen gegenüber Remifentanil und/oder dessen Metaboliten während des Wachstums und der Entwicklung. Strukturell mit Remifentanil verwandte Stoffe gehen in die Milch laktierender Ratten über.

Nach der täglichen i.v. Injektion von Remifentanil über einen Zeitraum von zumindest 70 Tagen wurde bei einer Dosierung von 0,5 mg/kg, oder der Verabreichung des ca. 250-fachen der für den Menschen empfohlenen Bolusdosierung von 2 Mikrogramm/kg, eine verminderte Fertilität bei männlichen Ratten beobachtet Die Fertilität weiblicher Ratten wurde bis zu einer Dosierung von 1 mg/kg bei einer Verabreichung für zumindest 15 Tage vor der Paarung nicht beeinflusst. Es wurden keine teratogenen Wirkungen bei Ratten bis zu einer Dosierung von 5 mg/kg und bei Kaninchen bis zu 0,8 mg/kg beobachtet. Die Verabreichung von Remifentanil an Ratten während der späten Schwangerschaft und Stillzeit bis zu einer Dosierung von 5 mg/kg i.v. hatte keine signifikante Auswirkung auf die Überlebensrate, den Entwicklungsprozess oder das Fortpflanzungsvermögen der F1-Generation.

Genotoxizität

Für Remifentanil ergaben sich in einer Reihe von in-vitro- und in-vivo-Genotoxizitätstests keine positiven Befunde, mit Ausnahme des in-vitro-Maus-Lymphoma-TK-Tests, der bei metabolischer Aktivierung positiv verlief. Da das Ergebnis des Maus-Lymphoma-Tests in weiteren in-vivo- und in-vitro-Untersuchungen nicht bestätigt werden konnte, ist bei der Behandlung mit Remifentanil nicht von einem genotoxischen Risiko für den Patienten auszugehen.

Kanzerogenität

Langzeit-Kanzerogenitätsstudien wurden nicht durchgeführt.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Glycin

Salzsäure 37% (zur pH-Einstellung)

Natriumhydroxid-Lösung 17% (zur pH-Einstellung)

6.2 Inkompatibilitäten

Remifentanil-Actavis darf nicht mit anderen, außer mit den unter Abschnitt 6.6 angeführten Arzneimitteln, gemischt werden.

Remifentanil darf nicht mit Ringerlactat-Injektionslösung oder mit Ringerlactat- und Glucose-Injektionslösung 50 mg/ml (5%) gemischt werden.

Remifentanil-Actavis darf nicht mit Propofol in der gleichen intravenösen Lösung gemischt werden. Bezüglich der Kompatibilität bei Verabreichung in einen laufenden i.v.-Katheter, siehe Abschnitt 6.6.

Es wird empfohlen Remifentanil-Actavis nicht über den gleichen intravenösen Infusionsschlauch wie Blut/Serum/Plasma zu verabreichen, da unspezifische Esterasen in Blutprodukten zur Hydrolyse von Remifentanil zu seinem inaktiven Metaboliten führen können.

Remifentanil-Actavis darf vor der Anwendung nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

18 Monate

Nach Rekonstitution und Verdünnung wurde die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung für 24 Stunden bei 25°C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden.

Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort eingesetzt wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. Sofern die Herstellung der gebrauchsfertigen Zubereitung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt, ist diese nicht länger als 24 Stunden bei 2°C bis 8°C aufzubewahren.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25°C lagern.

Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren.

Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Lagerungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Remifentanil-Actavis 1 mg:

3,5 ml Durchstechflasche aus klarem Typ I-Glas mit einem Bromobutyl-Gummistopfen und weißer Kappe.

Remifentanil-Actavis 2 mg:

3,5 ml Durchstechflasche aus klarem Typ I-Glas mit einem Bromobutyl-Gummistopfen und hellblauer Kappe.

Remifentanil-Actavis 5 mg:

8 ml Durchstechflasche aus klarem Typ I-Glas mit einem Bromobutyl-Gummistopfen und blauer Kappe.

Packungsgröße: Packungen mit 5 Durchstechflaschen

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Remifentanil-Actavis wird zur intravenösen Anwendung hergestellt, indem man die erforderliche Menge (entsprechend untenstehender Tabelle) eines der unten angeführten Lösungsmittel hinzugibt, um nach Auflösen des Pulvers eine Lösung mit einer Konzentration von ca. 1 mg/ml zu erhalten.

Darreichungform	Menge des erforderlichen Verdünnungsmittels	Konzentration der Lösung nach Auflösen des Pulvers
Remifentanil-Actavis 1 mg	1 ml	1 mg/ml
Remifentanil-Actavis 2 mg	2 ml	1 mg/ml
Remifentanil-Actavis 5 mg	5 ml	1 mg/ml

Nach der Auflösung des Pulvers muss die fertige Zubereitung visuell (soweit bei den Durchstechflaschen möglich) auf feste Bestandteile, Verfärbungen oder Beschädigungen der Durchstechflasche kontrolliert werden. Die Lösung ist zu verwerfen, wenn solche Veränderungen beobachtet werden. Die fertige Lösung ist nur für den Einmalgebrauch bestimmt. Nicht verwendete Lösung ist zu verwerfen.

Remifentanil-Actavis sollte bei manuell kontrollierten Infusionen erst nach einer weiteren Verdünnung auf eine Konzentration von 20 bis 250 Mikrogramm/ml (wobei 50 Mikrogramm/ml die empfohlene Verdünnung für Erwachsene und 20 bis 25 Mikrogramm /ml die empfohlene Verdünnung für Kinder ab 1 Jahr darstellt) verabreicht werden.

Für die Verabreichung per TCI beträgt die empfohlene Verdünnung von Remifentanil-Actavis 20 bis 50 Mikrogramm/ml.

Die Verdünnung sollte von den technischen Voraussetzungen des Infusionssystems und den zu erwartenden Erfordernissen des Patienten abhängig gemacht werden.

Die verdünnte Lösung ist nur für den Einmalgebrauch bestimmt.

Die Verdünnung sollte mit einer der nachfolgenden i.v. Flüssigkeiten erfolgen:

• Wasser für Injektionszwecke

• Glucose-Injektionslösung 50 mg/ml (5%)

• Glucose -Injektionslösung 50 mg/ml (5%) und Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9%)

• Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9%)

• Natriumchlorid-Injektionslösung 4,5 mg/ml (0,45%)

Nach Verdünnung muss die Lösung visuell kontrolliert werden um sicher zu gehen, dass sie klar, farblos und nahezu frei von festen Bestandteilen ist sowie die Durchstechflasche nicht beschädigt ist. Die Lösung ist zu verwerfen, wenn solche Veränderungen festgestellt werden.

Remifentanil-Actavis ist bei Verabreichung in einen laufenden i.v.-Katheter mit folgenden intravenösen Flüssigkeiten kompatibel:

Ringerlactat-Injektionslösung oder mit Ringerlactat- und Glucose-Injektionslösung 50 mg/ml (5%)

Remifentanil-Actavis hat sich ebenfalls bei Verabreichung in einen laufenden i.v.-Katheter als kompatibel mit Propofol erwiesen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. Inhaber der Zulassung

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegur 76 – 78

220 Hafnarfjördur

Island

Mitvertrieb:

Actavis Deutschland GmbH & Co. KG

Elisabeth-Selbert-Str. 1

40764 Langenfeld

Deutschland

8. Zulassungsnummern

79422.00.00

79423.00.00

79424.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung

25. Februar 2011

10. Stand der Information

März 2011

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

Betäubungsmittel