Document: 01.10.2015   Fachinformation (deutsch) change

• 07.11.2014   Fachinformation (deutsch)
• 01.10.2015   Fachinformation (deutsch)

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F achinform ation

1.    BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Remifentanil B. Braun 1 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung

Remifentanil B. Braun 2 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung

Remifentanil B. Braun 5 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Remifentanil B. Braun 1 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung

Eine Durchstechflasche enthält Remifentanilhydrochlorid entsprechend 1 mg Remifentanil.

Jeder ml Remifentanil B. Braun 1 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung enthält 1 mg Remifentanil, wenn die Rekonstitution wie empfohlen erfolgt.

Remifentanil B. Braun 2 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung

Eine Durchstechflasche enthält Remifentanilhydrochlorid entsprechend 2 mg Remifentanil.

Jeder ml Remifentanil B. Braun 2 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung enthält 1 mg Remifentanil, wenn die Rekonstitution wie empfohlen erfolgt.

Remifentanil B. Braun 5 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung

Eine Durchstechflasche enthält Remifentanilhydrochlorid entsprechend 5 mg Remifentanil.

Jeder ml Remifentanil B. Braun 5 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung enthält 1 mg Remifentanil, wenn die Rekonstitution wie empfohlen erfolgt.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Injektions-bzw. Infusionslösung Weißes bis cremefarbenes oder gelbliches, kompaktes Pulver.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Remifentanil wird als Analgetikum während der Einleitung und/oder Aufrechterhaltung der Anästhesie angewendet.

Remifentanil wird zur Analgesie bei beatmeten Intensivpatienten im Alter ab 18 Jahren angewendet.

4.2    Dosierung und Art der Anwendung

Remifentanil darf nur in einer Einrichtung, die vollständig für die Überwachung und Unterstützung der Atmungs- und Herz-Kreislauf-Funktionen ausgestattet ist, und nur von Personen verabreicht werden, die speziell in der Anwendung von Anästhetika, der Erkennung und Behandlung der zu erwartenden Nebenwirkungen potenter Opioide sowie der respiratorischen und kardialen Reanimation geschult sind. Zu der entsprechenden Schulung müssen auch das Freimachen und die Freihaltung der Atemwege sowie die assistierte Beatmung gehören.

Kontinuierliche Infusionen von Remifentanil müssen mit einem kalibrierten Infusionsgerät in eine intravenöse Infusion mit hohem Durchfluss oder über einen separaten intravenösen Infusionsschlauch verabreicht werden. Dieser Infusionsschlauch sollte möglichst direkt mit der venösen Verweilkanüle verbunden sein, um ein potenzielles Totraumvolumen zu minimieren (siehe Abschnitt 6.6 für zusätzliche Angaben, Tabellen mit Beispielen von Infusionsraten pro Körpergewicht, die dazu beitragen, Remifentanil entsprechend den anästhetischen Erfordernissen des Patienten zu titrieren, siehe unten).

Es ist sorgfältig darauf zu achten, dass Verstopfen oder Diskonnektion der Infusionsschläuche vermieden und die Infusionsschläuche nach der Anwendung ausreichend durchgespült werden, um Restmengen von Remifentanil zu entfernen (siehe Abschnitt 4.4). Intravenöse Infusionsschläuche/Infusionssysteme müssen nach Beendigung der Anwendung entfernt werden, um eine versehentliche Verabreichung zu vermeiden.

Remifentanil kann auch als Zielwert gesteuerte Infusion (Target Controlled Infusion =TCI) mit einem dafür zugelassenen Infusionsgerät verabreicht werden, in die das Pharmakokinetik-Modell nach Minto mit Kovariaten für Alter und fettfreie Körpermasse (Lean Body Mass, LBM) inkorporiert ist.

Remifentanil ist nur zur intravenösen Anwendung bestimmt und darf nicht als epidurale oder intrathekale Injektion verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.3).

Verdünnung

Remifentanil kann nach der Auflösung des lyophilisierten Pulvers weiter verdünnt werden. Siehe Abschnitt 6.3 für die Lagerungsbedingungen und Abschnitt 6.6 für die empfohlenen Verdünnungslösungen und Anweisungen zur Zubereitung/Verdünnung des Produkts vor der Verabreichung.

Allgemeinanästhesie

Die Verabreichung von Remifentanil muss sich individuell nach dem Ansprechen des Patienten richten.

Erwachsene

Anwendung mittels manuell gesteuerter Infusion (MCI)

Tabelle 1: Dosierungsrichtlinien ^ für Erwachsene

INDIKATION	REMIFENTANIL- BOLUS INJEKTION (^g/kg)	KONTINUIERLICHE REMIFENTANIL-INFUSION (^g/kg/min)
		Anfangsrate	Bereich
Einleitung der Anästhesie	1 (verabreicht über mindestens 30 s)	0,5 bis 1	-
Aufrechterhaltung der Anästhesie bei beatmeten Patienten
• Lachgas (66 %)	0,5 bis 1	0,4	0,1 bis 2
• Isofluran (Initialdosis 0,5 MAC)	0,5 bis 1	0,25	0,05 bis 2

• Propofol (Initialdosis	0,5 bis 1	0,25	0,05 bis 2
100 gg/kg/min)

Wird Remifentanil bei der Einleitung als Bolusinjektion gegeben, muss es über mindestens 30 Sekunden verabreicht werden.

In den oben empfohlenen Dosen reduziert Remifentanil die Menge des zur Aufrechterhaltung der Anästhesie erforderlichen Hypnotikums signifikant. Daher sollten Isofluran und Propofol -wie oben empfohlen- verabreicht werden, um eine Verstärkung der hämodynamischen Wirkungen von Remifentanil (Hypotonie und Bradykardie) zu vermeiden (siehe Begleitmedikation).

Dosierungsempfehlungen für die gleichzeitige Anwendung anderer als der in der Tabelle aufgeführten Hypnotika mit Remifentanil sind aufgrund fehlender Daten nicht möglich.

Einleitung der Anästhesie

Zur Einleitung der Anästhesie sollte Remifentanil zusammen mit einer Standarddosis eines Hypnotikums wie Propofol, Thiopental oder Isofluran verabreicht werden. Die Gabe von Remifentanil nach einem Hypnotikum reduziert die Inzidenz der Muskelrigidität. Remifentanil kann mit einer Infusionsrate von 0,5 bis 1 gg/kg/min, mit oder ohne initiale Bolusinjektion von 1 gg/kg über einen Zeitraum von mindestens 30 Sekunden, verabreicht werden. Wenn die endotracheale Intubation mehr als 8 bis 10 Minuten nach Beginn der Infusion von Remifentanil erfolgen soll, ist keine Bolusinjektion erforderlich.

Aufrechterhaltung der Anästhesie bei beatmeten Patienten

Nach der endotrachealen Intubation sollte die Infusionsrate von Remifentanil entsprechend dem Anästhesieverfahren, wie in der oben stehenden Tabelle angegeben, reduziert werden. Aufgrund des raschen Wirkungseintritts und der kurzen Wirkdauer von Remifentanil kann die Infusionsrate während der Anästhesie alle 2 bis 5 Minuten um 25 % bis 100 % nach oben bzw. um 25 % bis 50 % nach unten angepasst werden, um die gewünschte Aktivität am g-Opioidrezeptor zu erzielen. Als Reaktion auf eine zu flache Anästhesie kann alle 2 bis 5 Minuten eine zusätzliche Bolusinjektion verabreicht werden.

Anästhesie bei spontan atmenden Patienten mit gesicherten Atemwegen (z.B. Anästhesie mittels Larynxmaske)

Bei spontan atmenden anästhesierten Patienten mit gesicherten Atemwegen kann eine Atemdepression auftreten. Deshalb ist auf respiratorische Wirkungen eventuell in Kombination mit Muskelrigidität zu achten. Die Dosis ist mit besonderer Sorgfalt an die individuellen Erfordernisse des Patienten anzupassen, und möglicherweise ist eine Atemhilfe erforderlich. Für die Überwachung der Patienten unter Remifentanil müssen adäquate Einrichtungen zur Verfügung stehen. Diese Einrichtungen müssen unbedingt komplett ausgestattet sein, um alle Schweregrade einer Atemdepression (ein Intubationsbesteck muss vorhanden sein) und/oder Muskelrigidität behandeln zu können (für weitere Informationen siehe Abschnitt 4.4).

Die empfohlene Anfangsinfusionsrate für die ergänzende Analgesie bei spontan atmenden anästhesierten Patienten beträgt 0,04 gg/kg/min und ist im weiteren Verlauf der Wirkung anzupassen. Bisher wurden Infusionsraten im Bereich von 0,025 bis 0,1 gg/kg/min untersucht.

Bolusinjektionen werden bei spontan atmenden anästhesierten Patienten nicht empfohlen.

Remifentanil sollte nicht als Analgetikum bei Maßnahmen eingesetzt werden, bei denen Patienten bei Bewusstsein sind oder während der Maßnahme keine Unterstützung der Atmung erhalten.

Begleitmedikation

Remifentanil verringert die für die Anästhesie erforderlichen Dosen von Inhalationsanästhetika, Hypnotika und Benzodiazepinen (siehe Abschnitt 4.5).

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Remifentanil wurden die Dosen der in der Anästhesie verwendeten Substanzen Isofluran, Thiopental, Propofol und Temazepam um bis zu 75 % reduziert.

Richtlinien für das Absetzen/Fortsetzen in der unmittelbaren postoperativen Phase Aufgrund des sehr raschen Abklingens der Wirkung von Remifentanil ist innerhalb von 5 bis 10 Minuten nach dem Absetzen keine Opioidwirkung mehr vorhanden. Daher sollte Patienten bei chirurgischen Eingriffen, bei denen postoperative Schmerzen zu erwarten sind, vor dem Absetzen von Remifentanil andere Analgetika verabreicht werden. Für das Erreichen der maximalen Wirkung eines länger wirksamen Analgetikums sollte ein ausreichend langer Zeitraum eingeräumt werden. Die Wahl des Analgetikums sollte dem chirurgischen Eingriff sowie dem Ausmaß der notwendigen postoperativen Versorgung des Patienten angemessen sein.

Falls das länger wirksame Analgetikum vor dem Ende der Operation nicht die entsprechende Wirkung erzielt hat, muss die Verabreichung von Remifentanil zur Aufrechterhaltung der Analgesie während der unmittelbaren postoperativen Phase weiterhin fortgesetzt werden, bis das länger wirksame Analgetikum die maximale Wirkung erreicht hat.

Wird Remifentanil postoperativ weiterhin verabreicht, darf es nur in einer Einrichtung, die vollständig zur Überwachung und Unterstützung der Atmungs- und Herz-Kreislauf-Funktionen ausgestattet ist, unter strenger Aufsicht durch Personen angewendet werden, die speziell in der Erkennung und Behandlung der respiratorischen Wirkungen potenter Opioide geschult sind.

Darüber hinaus wird empfohlen, die Patienten postoperativ engmaschig auf Schmerzen, Hypotonie und Bradykardie zu überwachen.

Weitere Informationen zur Anwendung bei beatmeten Intensivpatienten befinden sich im Abschnitt „Anwendung in der Intensivmedizin".

Bei spontan atmenden Patienten kann die anfängliche Infusionsrate von Remifentanil auf 0,1 gg/kg/min abgesenkt und anschließend alle 5 Minuten in Stufen von 0,025 gg/kg/min gesteigert oder verringert werden, um das Ausmaß der Analgesie und den Grad der Atemdepression auszubalancieren.

Bei spontan atmenden Patienten werden während der postoperativen Phase keine Bolusinjektionen für die Analgesie empfohlen.

Verabreichung_per Target Controlled Infusion (TCI)

Einleitung und Aufrechterhaltung der Anästhesie bei beatmeten Patienten

Remifentanil TCI sollte während der Einleitung und Aufrechterhaltung der Anästhesie bei beatmeten erwachsenen Patienten zusammen mit einem intravenösen oder inhalativen Hypnotikum eingesetzt werden (siehe Tabelle 1 weiter oben für die manuell gesteuerte Infusion). Zusammen mit diesen Substanzen kann im Allgemeinen bei einer Remifentanil-Ziel-Blutkonzentration von 3 bis 8 ng/ml eine ausreichende Analgesie für die Einleitung der Anästhesie und die Operation erreicht werden. Remifentanil sollte entsprechend dem individuellen Ansprechen des Patienten titriert werden. Für besonders schmerzhafte operative Eingriffe können Ziel-Blutkonzentrationen von bis zu 15 ng/ml benötigt werden.

In den oben empfohlenen Dosen reduziert Remifentanil die Menge des zur Aufrechterhaltung der Anästhesie erforderlichen Hypnotikums signifikant. Daher sollten Isofluran und Propofol wie empfohlen verabreicht werden, um eine Verstärkung der hämodynamischen Wirkungen von Remifentanil (Hypotonie und Bradykardie) zu vermeiden (siehe Tabelle 1 weiter oben für die manuell gesteuerte Infusion).

Die folgende Tabelle zeigt die Remifentanil-Blutkonzentrationen, die nach dem TCI-Ansatz für verschiedene manuell gesteuerte Infusionsraten im Steady state erzielt werden.

Tabelle 2: Mit dem pharmakokinetischen Modell nach Minto (1997) geschätzte Remifentanil-Blutspiegel (ng/ml) bei einem 70 kg schweren und 170 cm großen 40-jährigen männlichen Patienten bei verschiedenen manuell gesteuerten Infusionsraten (pg/kg/min) im Steady state

Da keine ausreichenden Daten vorliegen, wird die Anwendung von Remifentanil per TCI für die Anästhesie unter Spontanatmung nicht empfohlen.

Richtlinien für das Absetzen/Fortführen in der unmittelbaren postoperativen Phase Am Ende einer Operation, wenn die TCI-Infusion gestoppt oder die Zielkonzentration verringert wird, stellt sich die Spontanatmung wahrscheinlich bei kalkulierten Remifentanil-Konzentrationen im Bereich von 1 bis 2 ng/ml wieder ein. Wie bei der manuell gesteuerten Infusion sollte die postoperative Analgesie bereits vor dem Ende der Operation durch länger wirksame Analgetika sichergestellt werden (siehe auch „Richtlinien für das Absetzen/Fortführen in der unmittelbaren postoperativen Phase “ im Abschnitt Anwendung mittels manuell gesteuerter Infusion (MCI) weiter oben).

Die Verabreichung von Remifentanil per TCI für die postoperative Analgesie wird nicht empfohlen, da keine ausreichenden Daten vorliegen.

Kinder (1 bis 12 Jahre)

Die gleichzeitige Anwendung von Remifentanil mit einem intravenösen Anästhetikum zur Einleitung der Anästhesie wurde nicht eingehend untersucht und wird daher nicht empfohlen. Remifentanil TCI wurde bei Kindern nicht untersucht und daher wird die Verabreichung von Remifentanil per TCI bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Aufrechterhaltung der Anästhesie

Für die Aufrechterhaltung der Anästhesie werden die folgenden Remifentanil-Dosen empfohlen (siehe Tabelle 3):

Tabelle 3: Dosierungsrichtlinien für Kinder (1 bis 12 Jahre)

BEGLEIT- ANÄSTHETIKUM*	REMIFENTANIL- BOLUS-INJEKTION (pg/kg)	KONTINU REMIFENTA (Pg/k Anfangsrate	HERLICHE NIL-INFUSION g/min) Erhaltungsrate
Halothan (Initialdosis 0,3 MAC)	1	0,25	0,05 bis 1,3
Sevofluran (Initialdosis 0,3 MAC)	1	0,25	0,05 bis 0,9
Isofluran (Initialdosis 0,5 MAC)	1	0,25	0,06 bis 0,9

*gleichzeitig verabreicht mit Lachgas / Sauerstoff im Verhältnis 2:1

Wird Remifentanil als Bolusinjektion verabreicht, sollte sich diese über mindestens 30 Sekunden erstrecken. Wurde gleichzeitig keine Bolusinjektion gegeben, sollte die Operation frühestens 5 Minuten nach Start der Remifentanil-Infusion beginnen.

Bei alleiniger Verabreichung von Lachgas (70 %) und Remifentanil sollten die Infusionsraten zur Aufrechterhaltung der Anästhesie zwischen 0,4 und 3 pg/kg/min liegen. Daten, die bei Erwachsenen gewonnen wurden, lassen darauf schließen, dass 0,4 pg/kg/min eine geeignete Initialdosis sind; spezifischen Studien hierzu liegen jedoch nicht vor.

Kinder sollten sorgfältig überwacht werden, und die Dosis ist der für den chirurgischen Eingriff erforderlichen Anästhesietiefe anzupassen.

Begleitmedikation

In den oben angegebenen Dosierungen reduziert Remifentanil die Menge des zur Aufrechterhaltung der Anästhesie erforderlichen Hypnotikums signifikant. Daher sollten Isofluran, Halothan und Sevofluran wie oben empfohlen angewendet werden, um eine Verstärkung der hämodynamischen Wirkungen von Remifentanil (Hypotonie und Bradykardie) zu vermeiden.

Dosierungsempfehlungen für die gleichzeitige Anwendung anderer Hypnotika mit Remifentanil sind aufgrund fehlender Daten nicht möglich (siehe Abschnitt Anwendung mittels manuell gesteuerter Infusion (MCI), Begleitmedikation weiter oben).

Richtlinien _ für die Versorgung der Patienten in der unmittelbaren _postoperativen Phase

Aufbau einer alternativen Analgesie vor dem Absetzen von Remifentanil Aufgrund des sehr raschen Abklingens der Wirkung von Remifentanil ist innerhalb von 5 bis 10 Minuten nach dem Absetzen keine Opioidwirkung mehr vorhanden. Daher sollte Patienten bei chirurgischen Eingriffen, bei denen postoperative Schmerzen zu erwarten sind, vor dem Absetzen von Remifentanil andere Analgetika verabreicht werden. Für das Erreichen der therapeutischen Wirkung eines länger wirksamen Analgetikums sollte ein ausreichend langer Zeitraum eingeräumt werden. Die Wahl des(r) Arzneimittel(s), die Dosis und der Zeitpunkt der Verabreichung sollten im Voraus geplant und individuell so angepasst werden, dass sie für den chirurgischen Eingriff und das Ausmaß der voraussichtlichen postoperativen Versorgung geeignet sind (siehe Abschnitt 4.4).

Neugeborene und Säuglinge (bis 1 Jahr)

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen aus klinischen Studien mit Remifentanil bei Neugeborenen und Säuglingen (unter 1 Jahr, siehe Abschnitt 5.1) vor. Das pharmakokinetische Profil von Remifentanil bei Neugeborenen und Säuglingen (bis 1 Jahr) ist nach Bereinigung von Unterschieden im Körpergewicht mit dem Erwachsener vergleichbar (siehe Abschnitt 5.2). Jedoch wird die Anwendung von Remifentanil in dieser Altersgruppe nicht empfohlen, da keine ausreichenden klinischen Daten vorliegen.

Anwendung für die totale intravenöse Anästhesie (TIVA): Es liegen nur begrenzte Erfahrungen aus klinischen Studien mit Remifentanil für die TIVA bei Säuglingen (siehe Abschnitt 5.1) vor. Es liegen jedoch unzureichende klinische Daten vor, um Dosierungsempfehlungen geben zu können.

Besondere Patientengruppen

Für Dosierungsempfehlungen für besondere Patientengruppen (ältere und adipöse Patienten, Patienten mit eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion, neurochirurgische Patienten und ASA-III/IV-Patienten) siehe Abschnitt Besondere Patientengruppen weiter unten.

Herzanästhesie

Anwendung mittels manuell gesteuerter Infusion (MCI)

Dosierungsempfehlungen für Patienten, die sich einer Herzoperation unterziehen, sind in Tabelle 4 zusammengestellt.

Tabelle 4: Dosierungsrichtlinien^ für die Anwendung in der Herzchirurgie

INDIKATION	REMIFENTANI L-BOLUS- INJEKTION (pg/kg)	KONTINU REMIFENTA (pg/k Anfangsrate	HERLICHE NIL-INFUSION g/min) Typische Infusionsraten
Intubation	Nicht empfohlen	1	-
Aufrechterhaltung der Anästhesie
•    Isofluran (Initialdosis 0,4 MAC) •    Propofol (Initialdosis 50 pg/kg/min)	0,5 bis 1 0,5 bis 1	1 1	0,003 bis 4 0,01 bis 4,3
Fortführung der postoperativen Analgesie vor der Extubation	Nicht empfohlen	1	0 bis 1

Einleitungsphase der Anästhesie

Nach Verabreichung eines Hypnotikums zur Erlangung der Bewusstlosigkeit, sollte Remifentanil mit einer initialen Infusionsrate von 1 pg/kg/min gegeben werden. Die Anwendung von Remifentanil-Bolusinjektionen während der Einleitung der Anästhesie wird bei herzchirurgischen Patienten nicht empfohlen. Die endotracheale Intubation sollte frühestens 5 Minuten nach Beginn der Infusion durchgeführt werden.

Erhaltungsphase der Anästhesie

Nach der endotrachealen Intubation sollte die Infusionsrate von Remifentanil dem Bedarf des Patienten angepasst werden. Falls erforderlich, können zusätzliche Bolusinjektionen verabreicht werden. Bei kardialen Hochrisikopatienten, wie z.B. Patienten, die sich einer Herzklappenoperation unterziehen oder eine schlechte linksventrikuläre Funktion haben, sollte eine maximale Bolusdosis von 0,5 pg/kg verabreicht werden.

Diese Dosierungsempfehlungen gelten auch für kardiopulmonale Bypassoperationen in Hypothermie (siehe Abschnitt 5.2).

Begleitmedikation

In den oben angegebenen Dosierungen reduziert Remifentanil die Menge des zur Aufrechterhaltung der Anästhesie erforderlichen Hypnotikums signifikant. Daher sollten Isofluran und Propofol wie oben empfohlen verabreicht werden, um eine Verstärkung der hämodynamischen Wirkungen von Remifentanil (Hypotonie und Bradykardie) zu vermeiden.

Dosierungsempfehlungen für die gleichzeitige Anwendung anderer Hypnotika mit Remifentanil sind aufgrund fehlender Daten nicht möglich (siehe Abschnitt Anwendung mittels manuell gesteuerter Infusion (MCI), Begleitmedikation weiter oben).

Richtlinien _ für die postoperative Versorgung der Patienten

Fortführung der postoperativen Analgesie mit Remifentanil vor dem Absetzen für die Extubation Es wird empfohlen, dass die zuletzt verwendete intraoperative Infusionsrate von Remifentanil während der Verlagerung des Patienten in den Aufwachraum beibehalten wird. Im Aufwachraum sollte das Ausmaß der Analgesie und Sedierung des Patienten engmaschig überwacht und die Infusionsrate von Remifentanil dem individuellen Bedarf des Patienten angepasst werden (für weitere

Informationen zur Behandlung von Intensivpatienten siehe Abschnitt „Anwendung in der Intensivmedizin").

Aufbau einer alternativen Analgesie vor dem Absetzen von Remifentanil

Aufgrund des sehr raschen Abklingens der Wirkung von Remifentanil ist innerhalb von 5 bis

10 Minuten nach dem Absetzen keine Opioidwirkung mehr vorhanden. Vor dem Absetzen von

Remifentanil müssen den Patienten alternative Analgetika und Sedativa zu einem ausreichend frühen

Zeitpunkt verabreicht werden, damit die therapeutischen Wirkungen dieser Arzneimittel rechtzeitig

einsetzen. Es wird daher empfohlen, die Wahl des(r) Arzneimittel(s), die Dosis und den Zeitpunkt der

Verabreichung zu planen, bevor die Beatmung abgesetzt wird.

Richtlinien für das Absetzen von Remifentanil

Aufgrund des sehr raschen Abklingens der Wirkung von Remifentanil wurde bei Herzpatienten unmittelbar nach dem Absetzen von Remifentanil über Hypertonie, Frösteln und Schmerzen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Um das Risiko dieser Nebenwirkungen zu minimieren, muss für eine ausreichende alternative Analgesie (wie oben beschrieben) gesorgt werden, bevor die Remifentanil-Infusion abgesetzt wird. Die Infusionsrate sollte vor dem endgültigen Absetzen in Intervallen von mindestens 10 Minuten um je 25 % reduziert werden. Während der Entwöhnung vom Beatmungsgerät sollte die Infusionsrate von Remifentanil nicht erhöht, sondern nur noch verringert und bei Bedarf durch alternative Analgetika ergänzt werden. Hämodynamische Veränderungen wie Hypertonie und Tachykardie sollten mit anderen geeigneten Arzneimitteln behandelt werden.

Werden im Rahmen der Umstellung auf eine alternative Analgesie andere Opioide eingesetzt, muss der Patient sorgfältig überwacht werden. Der Nutzen einer adäquaten postoperativen Analgesie muss bei diesen Arzneimitteln stets gegen das potenzielle Risiko einer Atemdepression abgewogen werden.

Verabreichung per Target Controlled Infusion (TCI)

Einleitung und Aufrechterhaltung der Anästhesie

Remifentanil TCI sollte während der Einleitung und Aufrechterhaltung der Anästhesie bei beatmeten erwachsenen Patienten zusammen mit einem intravenösen oder inhalativen Hypnotikum eingesetzt werden (siehe Tabelle 4: Dosierungsrichtlinien für die Anwendung in der Herzchirurgie in Abschnitt Herzanästhesie weiter oben). Zusammen mit diesen Substanzen wird eine ausreichende Analgesie in der Herzchirurgie im Allgemeinen bei Remifentanil-Zielblutspiegeln erreicht, die am oberen Ende des bei allgemeinchirurgischen Eingriffen genutzten Bereichs liegen. Nach Dosistitration von Remifentanil entsprechend dem individuellen Ansprechen der Patienten wurden in klinischen Studien Blutspiegel von bis zu 20 ng/ml verwendet.

In den oben angegebenen Dosierungen reduziert Remifentanil die Menge des zur Aufrechterhaltung der Anästhesie erforderlichen Hypnotikums signifikant. Daher sollten Isofluran und Propofol wie oben empfohlen verabreicht werden, um eine Verstärkung der hämodynamischen Wirkungen von Remifentanil (Hypotonie und Bradykardie) zu vermeiden (siehe Tabelle 4: Dosierungsrichtlinien für die Anwendung in der Herzchirurgie weiter oben). Für Informationen zu den Remifentanil-Blutkonzentrationen, die bei manuell gesteuerter Infusion erzielt werden, siehe Tabelle 2: Mit dem pharmakokinetischen Modell nach Minto (1997) geschätzte Remifentanil-Blutkonzentrationen (ng/ml) in Abschnitt Allgemeinanästhesie - Erwachsene weiter oben).

Richtlinien für das Absetzen/Fortführen in der unmittelbaren postoperativen Phase Am Ende einer Operation, wenn die TCI-Infusion gestoppt oder die Zielkonzentration verringert wird, stellt sich die Spontanatmung wahrscheinlich bei kalkulierten Remifentanil- Konzentrationen im Bereich von 1 bis 2 ng/ml wieder ein. Wie bei der manuell gesteuerten Infusion sollte die postoperative Analgesie vor dem Ende der Operation durch länger wirksame Analgetika sichergestellt werden (siehe Richtlinien für das Absetzen in der unmittelbaren postoperativen Phase in Abschnitt Allgemeinanästhesie - Erwachsene weiter oben).

Da keine ausreichenden Daten vorliegen, wird die Verabreichung von Remifentanil per TCI für die postoperative Analgesie nicht empfohlen.

Anwendung in der Intensivmedizin

Erwachsene

Remifentanil kann zur Analgesie bei beatmeten Intensivpatienten angewendet werden. Falls erforderlich, sollten zusätzlich Sedativa verabreicht werden.

Remifentanil wurde in gut kontrollierten klinischen Studien bei Intensivpatienten bis zu drei Tagen geprüft. Da die Patienten nicht länger als drei Tage untersucht wurden, liegen keine Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit für eine längere Behandlung vor. Daher wird eine Anwendung von mehr als drei Tagen nicht empfohlen.

Die Verabreichung von Remifentanil per TCI wird für Patienten auf der Intensivstation nicht empfohlen, da keine entsprechenden Daten vorliegen.

Bei Erwachsenen wird empfohlen, die Anwendung von Remifentanil mit einer Infusionsrate von 0,1 pg/kg/min (6 pg/kg/h) bis 0,15 pg/kg/min (9 pg/kg/h) zu beginnen. Die Infusionsrate sollte in Schritten von 0,025 pg/kg/min (1,5 pg/kg/h) so angepasst werden, dass der gewünschte Grad der Sedierung und Analgesie erreicht wird. Zwischen den Dosisanpassungen sollte ein Zeitraum von mindestens 5 Minuten liegen. Der Grad der Sedierung und Analgesie sollte sorgfältig überwacht, regelmäßig überprüft und die Infusionsrate von Remifentanil entsprechend angepasst werden. Ist eine Infusionsrate von 0,2 pg/kg/min (12 pg/kg/h) erreicht und der gewünschte Grad der Sedierung noch nicht erzielt, wird empfohlen, mit der Gabe eines geeigneten Sedativums zu beginnen (siehe unten). Die Dosis des Sedativums ist so einzustellen, dass der gewünschte Grad der Sedierung erreicht wird. Falls eine Verstärkung der analgetischen Wirkung erforderlich ist, kann dann die Infusionsrate von Remifentanil in Schritten von 0,025 pg/kg/min (1,5 pg/kg/h) weiter erhöht werden.

Die folgende Tabelle fasst die Anfangsinfusionsraten und den typischen Dosisbereich zur Erlangung der Analgesie und Sedierung bei individuellen Patienten zusammen:

Tabelle 5: Dosierungsrichtlinien^ für die Anwendung von Remifentanil in der Intensivmedizin

KONTINUIERLICHE REMIFENTANIL-INFUSION pg/kg/min (pg/kg/h)
Anfangsrate	Bereich
0,1 (6) bis 0,15 (9)	0,006 (0,38) bis 0,74 (44,6)

Bolusinjektionen von Remifentanil werden in der Intensivmedizin nicht empfohlen.

Durch die Anwendung von Remifentanil wird die erforderliche Dosis von gleichzeitig eingesetzten Sedativa reduziert. Typische Anfangsdosen von Sedativa, falls diese benötigt werden, sind in der folgenden Tabelle angegeben:

Tabelle 6: Empfohlene Initialdosis von Sedativa, ^ falls erforderlich _

Sedativum	Bolus (mg/kg)	Infusionsrate (mg/kg/h)
Propofol	Bis zu 0,5	0,5
Midazolam	Bis zu 0,03	0,03

Um eine getrennte Dosiseinstellung der Arzneimittel zu ermöglichen, sollten Sedativa nicht als Beimischung zu Remifentanil verabreicht werden.

Zusätzliche Analgesie für stimulierende Maßnahmen bei beatmeten Patienten

Bei beatmeten Patienten, die stimulierende und/oder schmerzhafte Behandlungen durchlaufen, wie zum Beispiel endotracheales Absaugen, Wundversorgung und Physiotherapie, kann zur Gewährleistung der Analgesie eine Erhöhung der bestehenden Infusionsgeschwindigkeit von Remifentanil erforderlich sein.

Es wird empfohlen, für mindestens 5 Minuten vor Beginn der belastenden Maßnahme eine Infusionsrate von mindestens 0,1 gg/kg/min (6 gg/kg/h) Remifentanil aufrechtzuerhalten. Weitere Dosisanpassungen können alle 2 bis 5 Minuten in Schritten von 25 % bis 50 % in Erwartung von oder als Reaktion auf einen erhöhten analgetischen Bedarf erfolgen. Zur Erlangung einer zusätzlichen Analgesie während mit Stress verbundener Maßnahmen wurde eine mittlere Infusionsrate von 0,25 gg/kg/min (15 gg/kg/h) mit Maximalwerten von 0,74 gg/kg/min (44,4 gg/kg/h) eingesetzt.

Aufbau einer alternativen Analgesie vor dem Absetzen von Remifentanil

Aufgrund des sehr raschen Abklingens der Wirkung von Remifentanil ist unabhängig von der Dauer der Infusion innerhalb von 5 bis 10 Minuten nach dem Absetzen keine Opioidwirkung mehr vorhanden. Nach der Verabreichung von Remifentanil ist die Möglichkeit einer Toleranzentwicklung und verstärkter Schmerzen zu bedenken. Daher müssen den Patienten vor dem Absetzen von Remifentanil alternative Analgetika und Sedativa zu einem ausreichend frühen Zeitpunkt verabreicht werden, damit die therapeutischen Wirkungen dieser Arzneimittel rechtzeitig einsetzen können, um verstärkten Schmerzen und damit einhergehenden hämodynamischen Veränderungen vorzubeugen. Deshalb wird empfohlen, die Wahl des(r) Arzneimittel(s), die Dosis und den Zeitpunkt der Verabreichung bereits vor dem Absetzen von Remifentanil zu planen.

Lang wirksame oder intravenöse oder lokale Analgetika, die vom Pflegepersonal oder vom Patienten gesteuert werden können, sind alternative Optionen für die Analgesie, die entsprechend den Bedürfnissen der Patienten sorgfältig ausgewählt werden sollten.

Eine längerfristige Verabreichung von g-Opioidagonisten kann zur Toleranzentwicklung führen.

Richtlinien _für die Extubation und das Absetzen von Remifentanil

Um ein sanftes Erwachen aus einer Remifentanil-basierten Anästhesie zu gewährleisten, wird empfohlen, die Infusionsrate von Remifentanil über einen Zeitraum von bis zu einer Stunde vor der Extubation schrittweise auf 0,1 gg/kg/min (6 gg/kg/h) zu reduzieren.

Nach der Extubation sollte die Infusionsrate vor dem endgültigen Absetzen in Intervallen von mindestens 10 Minuten um jeweils 25 % reduziert werden. Während der Entwöhnung vom Beatmungsgerät sollte die Infusionsrate von Remifentanil nicht erhöht, sondern nur noch verringert und bei Bedarf durch alternative Analgetika ergänzt werden.

Nach dem Absetzen von Remifentanil muss die i.v. Kanüle durchgespült oder entfernt werden, um eine weitere unbeabsichtigte Verabreichung zu vermeiden.

Werden im Rahmen der Umstellung auf eine alternative Analgesie andere Opioide eingesetzt, muss der Patient sorgfältig überwacht werden. Der Nutzen einer adäquaten Analgesie muss bei diesen Arzneimitteln stets gegen das potenzielle Risiko einer Atemdepression abgewogen werden.

Pädiatrische Intensivpatienten

Die Anwendung von Remifentanil bei pädiatrischen Intensivpatienten kann nicht empfohlen werden, da zu dieser Patientenpopulation keine Daten vorliegen.

Intensivpatienten mit eingeschränkter Nieren funktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion einschließlich jener, die sich einer Nierenersatztherapie unterziehen, sind keine Anpassungen der oben empfohlenen Dosierungen erforderlich. Die Clearance des Carbonsäure-Metaboliten ist jedoch bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion reduziert (siehe Abschnitt 5.2).

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten (über 65 Jahre)

Allgemeine Anästhesie

Bei dieser Population ist bei der Verabreichung von Remifentanil Vorsicht geboten.

Die Initialdosis von Remifentanil sollte bei Patienten über 65 Jahre die Hälfte der empfohlenen Dosis für Erwachsene betragen und dann dem individuellen Bedarf des Patienten angepasst werden, da bei dieser Patientenpopulation eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber den pharmakodynamischen Wirkungen von Remifentanil beobachtet wurde. Diese Dosisanpassung bezieht sich auf die Anwendung in allen Phasen der Anästhesie einschließlich Einleitung, Aufrechterhaltung und unmittelbare postoperative Analgesie.

Wegen der erhöhten Empfindlichkeit älterer Patienten gegenüber Remifentanil sollte bei dieser Population bei der Verabreichung von Remifentanil per TCI die anfängliche Zielkonzentration 1,5 bis 4 ng/ml betragen und die Dosis anschließend dem individuellen Ansprechen des Patienten angepasst werden.

Anästhesie in der Herzchirurgie

Eine Reduzierung der Initialdosis ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt Herzanästhesie weiter oben). Anwendung in der Intensivmedizin

Eine Reduzierung der Initialdosis ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt Intensivmedizin weiter oben). Adipöse Patienten

Bei der manuell gesteuerten Infusion wird bei adipösen Patienten empfohlen, die Dosierung zu reduzieren und auf Basis des idealen Körpergewichts vorzunehmen, da die Clearance und das Verteilungsvolumen von Remifentanil besser mit dem idealen als mit dem tatsächlichen Körpergewicht korrelieren.

Bei der in dem Modell nach Minto verwendeten Berechnung der fettfreien Körpermasse (LBM) wird das LBM bei Frauen mit einem Body Mass Index (BMI) über 35 kg/m² und bei Männern mit einem BMI über 40 kg/m² eher zu gering eingeschätzt. Um eine Unterdosierung bei diesen Patienten zu vermeiden, sollte Remifentanil per TCI sorgfältig dem individuellen Ansprechen des Patienten angepasst werden.

Patienten mit eingeschränkter Nieren funktion

Auf Basis der bisher durchgeführten Untersuchungen ist eine Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion einschließlich Intensivpatienten nicht erforderlich. Die Clearance des Carbonsäure-Metaboliten ist jedoch bei diesen Patienten reduziert.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bezogen auf die bei gesunden Erwachsenen verwendete Initialdosis ist keine Anpassung erforderlich, da das pharmakokinetische Profil von Remifentanil bei dieser Patientenpopulation unverändert ist. Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion können jedoch etwas empfindlicher auf die atemdepressive Wirkung von Remifentanil reagieren (siehe Abschnitt 4.4). Diese Patienten sollten daher engmaschig überwacht werden, und die Dosis sollte dem individuellen Bedarf des Patienten angepasst werden.

Neurochirurgische Patienten

Begrenzte klinische Erfahrungen bei Patienten, die sich einem neurochirurgischen Eingriff unterzogen, haben gezeigt, dass keine besonderen Dosierungsempfehlungen erforderlich sind.

ASA -Hl/lV-Patienten

Allgemeinanästhesie

Da zu erwarten ist, dass die hämodynamischen Wirkungen potenter Opioide bei ASA-III/IV-Patienten stärker ausgeprägt sind, ist bei der Verabreichung von Remifentanil bei diesen Patienten Vorsicht geboten. Daher wird eine verringerte Initialdosis mit anschließender Dosissteigerung bis zum Erreichen der erforderlichen Wirkung empfohlen.

Eine Dosierungsempfehlung für Kinder kann nicht gegeben werden, da keine ausreichenden Daten vorliegen.

Bei der TCI sollte bei ASA-III- oder -IV-Patienten eine niedrigere initiale Zielkonzentration von 1,5 bis 4 ng/ml angewendet und anschließend die Dosis dem Ansprechen angepasst werden.

Anwendung in der Herzchirurgie

Eine Reduzierung der Initialdosis ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt Herzanästhesie weiter oben). Richtlinien für die Infusionsraten von Remifentanil für manuell gesteuerte Infusion (MCI)

Tabelle 7: Infusionsraten von Remifentanil (ml/kg/h)

Arzneimittel-	Infusionsrate (ml/kg/h) für Lösungen mit einer Konzentration von
abgaberate (^g/kg/min)	20 ^g/ml	25 ^g/ml	50 ^g/ml	250 ^g/ml
	1 mg/50 ml	1 mg/40 ml	1 mg/20 ml	10 mg/40 ml
0,0125	0,038	0,03	0,015	Nicht empfohlen
0,025	0,075	0,06	0,03	Nicht empfohlen
0,05	0,15	0,12	0,06	0,012
0,075	0,23	0,18	0,09	0,018
0,1	0,3	0,24	0,12	0,024
0,15	0,45	0,36	0,18	0,036
0,2	0,6	0,48	0,24	0,048
0,25	0,75	0,6	0,3	0,06
0,5	1,5	1,2	0,6	0,12
0,75	2,25	1,8	0,9	0,18
1,0	3,0	2,4	1,2	0,24
1,25	3,75	3,0	1,5	0,3
1,5	4,5	3,6	1,8	0,36
1,75	5,25	4,2	2,1	0,42
2,0	6,0	4,8	2,4	0,48

Tabelle 8: Infusionsraten von Remifentanil (ml/h) für eine Lösung mit 20 ng/ml

Infusionsrate (^g/kg/min)	5	Kö 10	rpergewi 20	cht des P 30	atienten ( 40	kg) 50	60
0,0125	0,188	0,375	0,75	1,125	1,5	1,875	2,25
0,025	0,375	0,75	1,5	2,25	3,0	3,75	4,5
0,05	0,75	1,5	3,0	4,5	6,0	7,5	9,0

0,075	1,125	2,25	4,5	6,75	9,0	11,25	13,5
0,1	1,5	3,0	6,0	9,0	12,0	15,0	18,0
0,15	2,25	4,5	9,0	13,5	18,0	22,5	27,0
0,2	3,0	6,0	12,0	18,0	24,0	30,0	36,0
0,25	3,75	7,5	15,0	22,5	30,0	37,5	45,0
0,3	4,5	9,0	18,0	27,0	36,0	45,0	54,0
0,35	5,25	10,5	21,0	31,5	42,0	52,5	63,0
0,4	6,0	12,0	24,0	36,0	48,0	60,0	72,0

Tabelle 9: Infusionsraten von Remifentanil (ml/h) für eine Lösung mit 25 pg/ml

Infusionsrate (pg/kg/min)	10	20	Kör] 30	)ergev 40	richt c 50	es Pat 60	ienten 70	(kg) 80	90	100
0,0125	0,3	0,6	0,9	1,2	1,5	1,8	2,1	2,4	2,7	3,0
0,025	0,6	1,2	1,8	2,4	3,0	3,6	4,2	4,8	5,4	6,0
0,05	1,2	2,4	3,6	4,8	6,0	7,2	8,4	9,6	10,8	12,0
0,075	1,8	3,6	5,4	7,2	9,0	10,8	12,6	14,4	16,2	18,0
0,1	2,4	4,8	7,2	9,6	12,0	14,4	16,8	19,2	21,6	24,0
0,15	3,6	7,2	10,8	14,4	18,0	21,6	25,2	28,8	32,4	36,0
0,2	4,8	9,6	14,4	19,2	24,0	28,8	33,6	38,4	43,2	48,0

Tabelle 10: Infusionsraten von Remifentanil (ml/h) ^ für eine Lösung mit 50 pg/ml

Infusionsrate (pg/kg/min)	30	K 40	örperge 50	:wicht c 60	es Patie 70	nten (k 80	g) 90	100
0,025	0,9	1,2	1,5	1,8	2,1	2,4	2,7	3,0
0,05	1,8	2,4	3,0	3,6	4,2	4,8	5,4	6,0
0,075	2,7	3,6	4,5	5,4	6,3	7,2	8,1	9,0
0,1	3,6	4,8	6,0	7,2	8,4	9,6	10,8	12,0
0,15	5,4	7,2	9,0	10,8	12,6	14,4	16,2	18,0
0,2	7,2	9,6	12,0	14,4	16,8	19,2	21,6	24,0
0,25	9,0	12,0	15,0	18,0	21,0	24,0	27,0	30,0
0,5	18,0	24,0	30,0	36,0	42,0	48,0	54,0	60,0
0,75	27,0	36,0	45,0	54,0	63,0	72,0	81,0	90,0
1,0	36,0	48,0	60,0	72,0	84,0	96,0	108,0	120,0
1,25	45,0	60,0	75,0	90,0	105,0	120,0	135,0	150,0
1,5	54,0	72,0	90,0	108,0	126,0	144,0	162,0	180,0
1,75	63,0	84,0	105,0	126,0	147,0	168,0	189,0	210,0
2,0	72,0	96,0	120,0	144,0	168,0	192,0	216,0	240,0

Tabelle 11: Infusionsraten von Remifentanil (ml/h) für eine Lösung mit 250 pg/ml

Infusionsrate (pg/kg/min)	30	K 40	örperge 50	wicht c 60	es Patie 70	nten (k 80	g) 90	100
0,1	0,72	0,96	1,20	1,44	1,68	1,92	2,16	2,40
0,15	1,08	1,44	1,80	2,16	2,52	2,88	3,24	3,60
0,2	1,44	1,92	2,40	2,88	3,36	3,84	4,32	4,80
0,25	1,80	2,40	3,00	3,60	4,20	4,80	5,40	6,00

0,5	3,60	4,80	6,00	7,20	8,40	9,60	10,80	12,00
0,75	5,40	7,20	9,00	10,80	12,60	14,40	16,20	18,00
1,0	7,20	9,60	12,00	14,40	16,80	19,20	21,60	24,00
1,25	9,00	12,00	15,00	18,00	21,00	24,00	27,00	30,00
1,5	10,80	14,40	18,00	21,60	25,20	28,80	32,40	36,00
1,75	12,60	16,80	21,00	25,20	29,40	33,60	37,80	42,00
2,0	14,40	19,20	24,00	28,80	33,60	38,40	43,20	48,00

4.3    Gegenanzeigen

Da die Formulierung Glycin enthält, ist die epidurale und intrathekale Anwendung von Remifentanil B. Braun kontraindiziert (siehe Abschnitt 5.3).

Remifentanil B. Braun ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Remifentanil und andere Fentanyl-Analoga oder einen der sonstigen Bestandteile des Präparats kontraindiziert.

Die Verwendung von Remifentanil als einzige Substanz bei der Einleitung der Narkose ist kontraindiziert.

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Remifentanil sollte nur in einer Einrichtung, die vollständig für die Überwachung und Unterstützung der Atmungs- und Herz-Kreislauf-Funktionen ausgestattet ist, und nur von Personen verabreicht werden, die speziell in der Anwendung von Anästhetika, der Erkennung und Behandlung der zu erwartenden Nebenwirkungen potenter Opioide sowie der respiratorischen und kardialen Reanimation geschult sind. Zu der entsprechenden Schulung müssen auch das Freimachen und die Freihaltung der Atemwege sowie die assistierte Beatmung gehören.

Da beatmete Intensivpatienten nicht länger als drei Tage untersucht wurden, liegen keine Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit einer längeren Behandlung vor. Deshalb wird eine längere Verabreichung bei Intensivpatienten nicht empfohlen.

Rasches Abklingen der Wirkung/Wechsel auf eine alternative Analgesie

Aufgrund des sehr raschen Abklingens der Wirkung von Remifentanil können die Patienten schnell aus der Narkose aufwachen, und innerhalb von 5 bis 10 Minuten nach dem Absetzen von Remifentanil ist keine Opioidwirkung mehr vorhanden. Bei Anwendung eines p-Opioidagonisten wie Remifentanil ist die Möglichkeit einer Toleranzentwicklung und verstärkter Schmerzen zu beachten. Daher müssen den Patienten vor dem Absetzen von Remifentanil alternative Analgetika und Sedativa zu einem ausreichend frühen Zeitpunkt verabreicht werden, damit die therapeutischen Wirkungen dieser Arzneimittel rechtzeitig einsetzen können, um verstärkten Schmerzen und damit einhergehenden hämodynamischen Veränderungen vorzubeugen.

Bei chirurgischen Eingriffen, bei denen postoperative Schmerzen zu erwarten sind, sollte dem Patienten bereits vor dem Absetzen von Remifentanil andere Analgetika verabreicht werden. Für das Erreichen der maximalen Wirkung eines länger wirksamen Analgetikums sollte ein ausreichend langer Zeitraum eingeräumt werden. Die Wahl des Analgetikums sollte dem chirurgischen Eingriff und dem Ausmaß der postoperativen Versorgung angemessen sein. Werden im Rahmen der Umstellung auf eine alternative Analgesie andere Opioide eingesetzt, muss der Nutzen einer adäquaten postoperativen Analgesie bei diesen Arzneimitteln stets gegen das potenzielle Risiko einer Atemdepression abgewogen werden.

Absetzen der Behandlung

Gelegentlich wurden bei abruptem Absetzen von Remifentanil, insbesondere nach längerer Verabreichung von mehr als 3 Tagen, über Symptome wie Tachykardie, Hypertonie und Agitation berichtet. In diesen Fällen haben sich die erneute Einleitung und ein Ausschleichen der Infusion als nützlich erwiesen. Die Anwendung von Remifentanil B. Braun bei beatmeten Intensivpatienten wird nicht für eine Behandlungsdauer von mehr als 3 Tagen empfohlen.

Muskelrigidität - Vorbeugung und Behandlung

Bei der empfohlenen Dosierung kann Muskelrigidität auftreten. Wie bei anderen Opioiden ist die Inzidenz der Muskelrigidität abhängig von der Dosis und der Geschwindigkeit der Verabreichung. Bolusinjektionen sollten daher über einen Zeitraum von mindestens 30 Sekunden verabreicht werden.

Eine durch Remifentanil ausgelöste Muskelrigidität muss unter Berücksichtigung des klinischen Zustands des Patienten mit adäquaten supportiven Maßnahmen einschließlich Atemhilfe behandelt werden. Eine während der Einleitung der Anästhesie auftretende starke Muskelrigidität sollte durch die Verabreichung eines Muskelrelaxans und/oder die zusätzliche Gabe von Hypnotika behandelt werden. Eine während der Anwendung von Remifentanil als Analgetikum beobachtete Muskelrigidität kann durch Absetzen von Remifentanil oder durch Verringern der Infusionsrate behandelt werden. Nach Absetzen der Remifentanil-Infusion klingt die Muskelrigidität innerhalb von Minuten ab. Alternativ kann ein p-Opioidantagonist verabreicht werden. Dies kann jedoch zur Aufhebung oder Abschwächung der analgetischen Wirkung von Remifentanil führen.

Atemdepression - vorbeugende Maßnahmen und Behandlung

Wie bei allen potenten Opioiden geht eine starke Analgesie mit einer ausgeprägten Atemdepression einher. Remifentanil sollte daher nur in Einrichtungen angewendet werden, in denen adäquate Möglichkeiten für die Überwachung und Behandlung einer Atemdepression zur Verfügung stehen. Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit eingeschränkter Lungenfunktion und mit stark eingeschränkter Leberfunktion geboten. Diese Patienten können etwas empfindlicher auf die atemdepressive Wirkung von Remifentanil reagieren. Die Patienten sollten daher engmaschig überwacht werden, und die Dosis von Remifentanil sollte dem individuellen Bedarf der Patienten angepasst werden.

Das Auftreten einer Atemdepression ist angemessen zu behandeln. Hierzu gehört eine Verringerung der Infusionsrate um 50 % oder ein vorübergehendes Absetzen der Infusion. Im Unterschied zu anderen Fentanylanaloga verursachte Remifentanil selbst nach längerer Anwendung keine rezidivierende Atemdepression. Bei Vorliegen von Störfaktoren (z.B. unbeabsichtigte Verabreichung von Bolusdosen [siehe Abschnitt weiter unten] und gleichzeitige Verabreichung länger wirksamer Opioide) wurden jedoch Atemdepressionen berichtet, die bis zu 50 Minuten nach Absetzen der Infusion auftraten.

Da viele Faktoren die postoperative Erholung beeinflussen können, ist es wichtig sicherzustellen, dass der Patient bei vollem Bewusstsein ist und ausreichend spontan atmet, ehe er den Aufwachraum verlässt.

Kardiovaskuläre Wirkungen

Hypotonie und Bradykardie, die zu Asystolie und Herzstillstand führen können (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8), lassen sich je nach Erfordernis durch Verringerung der Remifentanil-Infusionsrate, durch Dosisreduktion anderer gleichzeitig verwendeter Anästhetika oder durch intravenöse Flüssigkeitssubstitution sowie Gabe vasopressorisch wirkender Arzneimittel oder Anticholinergika unter Kontrolle bringen.

Geschwächte, hypovolämische und ältere Patienten können auf die kardiovaskulären Wirkungen von Remifentanil empfindlicher reagieren.

Unbeabsichtigte Verabreichung

In dem Totraum des intravenösen Infusionsschlauchs und/oder der Kanüle kann noch eine genügende Menge Remifentanil enthalten sein, um Atemdepression, Apnoe und/oder Muskelrigidität zu verursachen, wenn der Infusionsschlauch mit intravenösen Flüssigkeiten oder anderen Arzneimitteln durchgespült wird. Dies lässt sich vermeiden, wenn Remifentanil in eine schnell fließende intravenöse Infusion oder über einen separaten intravenösen Zugang verabreicht wird, der nach Absetzen von Remifentanil entfernt wird.

Neugeborene/ Säuglinge

Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung bei Neugeborenen/Säuglingen unter 1 Jahr vor (siehe Abschnitte 4.2 „Neugeborene und Säuglinge" und 5.1).

Arzneimittelmissbrauch

Wie andere Opioide kann Remifentanil zu Abhängigkeit führen.

Die Anwendung von Remifentanil B. Braun kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Die Anwendung von Remifentanil B. Braun als Dopingmittel kann zu einer Gefährdung der Gesundheit führen.

4.5    Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Remifentanil wird nicht durch Plasmacholinesterase metabolisiert. Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die durch dieses Enzym metabolisiert werden, sind daher nicht zu erwarten.

Wie andere Opioide verringert Remifentanil bei der manuell gesteuerten Infusion oder TCI die für die Anästhesie erforderlichen Dosen von Inhalations- und i.v. Anästhetika sowie von Benzodiazepinen (siehe Abschnitt 4.2). Werden die Dosen von gleichzeitig verabreichten zentral dämpfenden Arzneimitteln nicht reduziert, kann es bei den Patienten zu einer erhöhten Inzidenz der mit diesen Arzneimitteln verbundenen Nebenwirkungen kommen.

Die Informationen zu Arzneimittelwechselwirkungen mit anderen Opioiden im Rahmen der Anästhesie sind sehr begrenzt.

Die kardiovaskulären Wirkungen von Remifentanil (Hypotonie und Bradykardie) können verstärkt bei Patienten auftreten, die gleichzeitig kardiodepressiv wirkende Arzneimittel wie Betablocker und Calciumantagonisten erhalten (siehe auch Abschnitte 4.4 und 4.8).

4.6    Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden und gut kontrollierten Studien bei Schwangeren vor.

Remifentanil B. Braun sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen das potenzielle Risiko für den Foetus rechtfertigt.

Wehen und Entbindung

Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um die Anwendung von Remifentanil während der Wehen oder beim Kaiserschnitt zu empfehlen. Es ist bekannt, dass Remifentanil die Plazentaschranke passiert und Fentanylanaloga beim Kind eine Atemdepression hervorrufen können.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Remifentanil beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Da jedoch Fentanylanaloga beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden werden und in der Milch von Ratten nach Verabreichung von Remifentanil Abbauprodukte der Substanz gefunden wurden, sollten stillende Mütter darauf hingewiesen werden, das Stillen nach Verabreichung von Remifentanil für 24 Stunden zu unterbrechen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Remifentanil hat großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Der Arzt muss entscheiden, wann diese Tätigkeiten wieder aufgenommen werden können.

Falls nach der Anwendung von Remifentanil und der Behandlung mit Anästhetika eine frühzeitige Entlassung vorgesehen ist, müssen die Patienten angewiesen werden, nicht Auto zu fahren und keine Maschinen zu bedienen. Es ist ratsam, dass der Patient auf dem Nachhauseweg begleitet wird und alkoholische Getränke meidet.

4.8 Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen in Verbindung mit Remifentanil sind direkte Folgen der Wirkungen von p-Opioidagonisten. Diese Nebenwirkungen bilden sich innerhalb von Minuten nach Unterbrechung oder Dosisreduzierung der Remifentanilgabe zurück.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

>1/10

>1/100 bis <1/10 >1/1.000 bis <1/100 >1/10.000 bis <1/1.000 <1/10.000

Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Im Folgenden sind die Häufigkeiten für jede Systemorganklasse aufgelistet:

Erkrankungen des Immunsystems

Selten:    Übersensibilitätsreaktionen einschließlich Anaphylaxie wurden bei Patienten

beobachtet, die Remifentanil zusammen mit einem oder mehreren Anästhetika erhielten.

Psychiatrische Erkrankungen

Nicht bekannt: Arzneimittelabhängigkeit

Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig:    Skelettmuskelrigidität

Selten:    Sedierung (während    der Aufwachphase nach einer Allgemeinanästhesie)

Nicht bekannt:    Konvulsionen

Herzerkrankungen Häufig:    Bradykardie

Selten:    Asystolie/Herzstillstand nach Bradykardie bei Patienten, die mit Remifentanil in

Kombination mit anderen Anästhetika behandelt wurden Nicht bekannt: Atrioventrikulärer Block

Gefäßerkrankungen Sehr häufig: Hypotonie

Häufig:    postoperativ auftretende Hypertonie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Häufig:    akute Atemdepression, Apnoe

Gelegentlich: Hypoxie

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig: Übelkeit, Erbrechen Gelegentlich: Obstipation

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Häufig:    Pruritus

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig:    Schüttelfrost nach einer Operation

Gelegentlich: postoperativer Schmerz Nicht bekannt: Arzneimitteltoleranz

Absetzen von Remifentanil B. Braun

Nach Absetzen von Remifentanil B. Braun wurden selten Symptome wie Tachykardie, Hypertonie und Agitiertheit bei plötzlicher Beendigung der Infusion berichtet, insbesondere nach längerer Verabreichung von mehr als drei Tagen (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Deutschland:

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Webseite: www.bfarm.de anzuzeigen.

Luxemburg:

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung der Direction de la Sante

http://www.ms.public.lu/fr/formulaires/pharmacie-medicaments-vaccins/index.html Centre Regional de Pharmacovigilance de Lorraine http: //crpv.chu-nancy.fr anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Wie bei allen stark wirkenden Opioidanalgetika äußert sich eine Überdosierung in einer Verstärkung der pharmakologisch vorhersehbaren Wirkungen von Remifentanil. Aufgrund der sehr kurzen Wirkungsdauer von Remifentanil ist das Potenzial für schädigende Wirkungen infolge einer Überdosis auf den unmittelbaren Zeitraum nach der Verabreichung des Arzneimittels beschränkt. Das Ansprechen auf das Absetzen des Arzneimittels ist rasch, und die Rückkehr zu den Ausgangswerten erfolgt innerhalb von 10 Minuten.

Im Falle einer Überdosierung oder einer vermuteten Überdosierung sind folgende Maßnahmen zu ergreifen: Remifentanil absetzen, die Atemwege freihalten, eine assistierte oder kontrollierte Beatmung mit Sauerstoff einleiten und eine ausreichende Herz-Kreislauf-Funktion aufrechterhalten. Kommt es neben der Atemdepression auch zu Muskelrigidität, kann ein Muskelrelaxans zur Unterstützung der assistierten oder kontrollierten Beatmung erforderlich sein. Zur Behandlung einer Hypotonie können intravenöse Flüssigkeiten und vasopressorisch wirkende Mittel gegeben werden. Außerdem können weitere unterstützende Maßnahmen sinnvoll sein.

Die intravenöse Verabreichung eines Opioidantagonisten wie Naloxon kann zusätzlich zur Unterstützung der Atmung als spezifisches Antidot zur Behandlung einer schweren Atemdepression und Muskelrigidität angezeigt sein. Es ist nicht zu erwarten, dass die Dauer der Atemdepression nach einer Überdosis von Remifentanil länger anhält als die Wirkungsdauer des Opioidantagonisten.

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Opioidanästhetika, ATC-Code: N01AH06

Remifentanil ist ein selektiver p-Opioidagonist mit raschem Wirkungseintritt und sehr kurzer Wirkungsdauer. Die p-Opioidaktivität von Remifentanil wird durch Antagonisten wie Naloxon antagonisiert.

Histamin-Assays bei Patienten und gesunden Probanden ergaben keine Erhöhung der Histaminspiegel nach der Verabreichung von Remifentanil in Bolusdosen bis zu 30 pg/kg.

Neugeborene/Säuglinge (im Alter unter 1 Jahr):

In einer randomisierten (Verhältnis von 2:1, Remifentanil: Halothan), offenen, multizentrischen Parallelgruppenstudie bei 60 jungen Säuglingen und Neugeborenen im Alter < 8 Wochen (Mittelwert 5,5 Wochen) mit einem physischen ASA-Status I-II, die sich einer Pyloromyotomie unterzogen, wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Remifentanil (verabreicht als kontinuierliche Anfangsinfusion mit einer Rate von 0,4 pg/kg/min sowie bei Bedarf zusätzliche Dosen oder Änderungen der Infusionsrate) mit Halothan (0,4 % mit ergänzenden Steigerungen bei Bedarf) verglichen. Eine Aufrechterhaltung der Narkose (Allgemeinanästhesie) wurde durch die zusätzliche Gabe von 70 % Lachgas (N20) plus 30 % Sauerstoff erzielt. Die Erholungszeiten in der Remifentanil-Gruppe waren im Vergleich zur Halothan-Gruppe überlegen (nicht signifikant). Anwendung für eine totale intravenöse Anästhesie (TIVA) - Bei Kindern im Alter von 6 Monaten bis 16 Jahren wurde eine TIVA mit Remifentanil in der Kinderchirurgie in drei randomisierten offenen Studien mit einer Inhalationsnarkose verglichen. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst.

Operation	Alter (v), (N)	Studienbedingungen (Erhaltung)	Extubation (min) (Durchschnitt (Standardabweichung))
Unterbauch-	0,5-16	TIVA: Propofol	11,8 (4,2)
/urologische Operation	(120)	(5-10 mg/kg/h) + Remifentanil (0,125-1,0 pg/kg/min) Inhalationsanästhesie: Sevofluran (1,0-1,5 MAC) + Remifentanil (0,125-1,0 pg/kg/min)	15,0 (5,6) (p < 0,05)
HNO-Operation	4-11 (50)	TIVA: Propofol (3 mg/kg/h) + Remifentanil (0,5 pg/kg/min) Inhalationsanästhesie: Desfluran (1,3 MAC) + N2O-Mischung	11 (3,7) 9,4 (2,9) nicht signifikant
Allgemeine oder	2-12	TIVA: Propofol (100-
HNO-Operation	(153)	200 pg/kg/min) + Remifentanil (0,20,5 pg/kg/min) Inhalationsanästhesie: Sevofluran (1,0-1,5 MAC) + N2O-Mischung	vergleichbare Extubationszeiten (basierend auf begrenzten Daten)

In der Studie mit Unterbauch-/urologischen Operationen zum Vergleich von Remifentanil/Propofol mit Remifentanil/Sevofluran trat eine Hypotonie signifikant häufiger unter Remifentanil/Sevofluran auf, während eine Bradykardie signifikant häufiger unter Remifentanil/Propofol auftrat. In der Studie mit HNO-Operationen zum Vergleich von Remifentanil/Propofol mit Desfluran/Lachgas wurde bei Patienten unter Desfluran/Lachgas eine signifikant höhere Herzfrequenz als mit Remifentanil/Propofol und gegenüber den Ausgangswerten beobachtet.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach Verabreichung der empfohlenen Dosen von Remifentanil beträgt die effektive biologische Halbwertszeit 3 bis 10 Minuten.

Die mittlere Clearance von Remifentanil beträgt bei jungen gesunden Erwachsenen 40 ml/kg/min, das zentrale Verteilungsvolumen 100 ml/kg und das Steady-state-Verteilungsvolumen 350 ml/kg.

Die Blutkonzentrationen von Remifentanil verlaufen innerhalb des empfohlenen Dosisbereichs proportional zur verabreichten Dosis. Mit jeder Erhöhung der Infusionsrate um 0,1 pg/kg/min steigt der Blutspiegel von Remifentanil um 2,5 ng/ml an.

Remifentanil wird zu etwa 70 % an Plasmaproteine gebunden.

Metabolismus

Remifentanil ist ein Esterase-metabolisiertes Opioid, das durch unspezifische Blut- und Gewebeesterasen metabolisiert wird. Beim Abbau von Remifentanil entsteht ein im Wesentlichen inaktiver Carbonsäure-Metabolit (Aktivität von 1/4.600 verglichen mit Remifentanil). Untersuchungen am Menschen zeigen, dass die gesamte pharmakologische Wirkung auf die Muttersubstanz zurückzuführen ist. Die Wirkung dieses Metaboliten hat daher keinerlei klinische Relevanz. Die Halbwertszeit des Metaboliten beträgt bei gesunden Erwachsenen 2 Stunden. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion werden etwa 95 % von Remifentanil in Form des Carbonsäure-Metaboliten im Urin wieder gefunden.

Remifentanil ist kein Substrat für die Plasmacholinesterase.

Übergang in Plazenta und Muttermilch

In einer klinischen Untersuchung am Menschen war die Konzentration von Remifentanil im Blut der Mutter im Durchschnitt etwa doppelt so hoch wie im Blut des Foetus. In einigen Fällen waren die fetalen Konzentrationen jedoch ähnlich hoch wie bei der Mutter. Das arteriovenöse Verhältnis der Remifentanil-Konzentrationen in der Nabelschnur lag bei etwa 30 %, was auf eine Metabolisierung von Remifentanil beim Neugeborenen schließen lässt. Bei säugenden Ratten gelangen Remifentanil-Abbauprodukte in die Milch.

Anästhesie in der Herzchirurgie

Die Clearance von Remifentanil ist während einer kardiopulmonalen Bypassoperation in Hypothermie (28 °C) um annähernd 20 % reduziert. Ein Absinken der Körpertemperatur um 1 °C verringert die Eliminationsclearance um 3 %.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die schnelle Erholung von einer auf Remifentanil basierenden Sedierung und Analgesie verläuft unabhängig von der Nierenfunktion.

Die Pharmakokinetik von Remifentanil ist bei Patienten mit unterschiedlichen Graden einer Nierenfunktionsstörung selbst nach Verabreichung für bis zu 3 Tage auf der Intensivstation nicht signifikant verändert.

Die Clearance des Carbonsäure-Metaboliten ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion verringert. Bei Intensivpatienten mit mittelschwerer/schwerer Nierenfunktionsstörung ist zu erwarten, dass die Konzentration des Carbonsäure-Metaboliten im Steady state ungefähr das 100fache der Remifentanil-Konzentration erreicht. Klinische Daten zeigen, dass eine Kumulation des Metaboliten selbst nach der Verabreichung von Remifentanil-Infusionen für bis zu 3 Tage bei diesen Patienten nicht zu klinisch relevanten g-Opioidwirkungen führt.

Zur Sicherheit und zur Pharmakokinetik der Metaboliten nach der Infusion von Remifentanil über mehr als drei Tage liegen bisher keine Daten vor.

Es gibt keine Hinweise darauf, dass Remifentanil durch eine Nierenersatztherapie eliminiert wird. Der Carbonsäure-Metabolit wird während einer Hämodialyse zu 25-35 % eliminiert. Bei Patienten mit Anurie ist die Halbwertszeit des Carbonsäure-Metaboliten auf 30 Stunden verlängert.

Eingeschränkte Leberfunktion

Die Pharmakokinetik von Remifentanil ist bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen, die auf eine Lebertransplantation warten, oder bei Patienten in der anhepatischen Phase einer Lebertransplantation unverändert. Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen können etwas empfindlicher auf die atemdepressorischen Wirkungen von Remifentanil reagieren. Diese Patienten sollten daher engmaschig überwacht werden, und die Dosis von Remifentanil sollte dem individuellen Bedarf der Patienten angepasst werden.

Kinder und Jugendliche

Die Mittelwerte für Clearance und Steady-state-Verteilungsvolumen von Remifentanil sind bei jüngeren Kindern erhöht und gehen bis zum Alter von etwa 17 Jahren auf die von jungen gesunden Erwachsenen zurück. Die Eliminationshalbwertszeit von Remifentanil bei Neugeborenen unterscheidet sich nicht signifikant von der bei jungen gesunden Erwachsenen. Veränderungen der analgetischen Wirkung sollten nach Veränderungen der Infusionsrate von Remifentanil schnell eintreten und jenen ähnlich sein, die bei jungen gesunden Erwachsenen beobachtet werden. Die Pharmakokinetik des Carbonsäure-Metaboliten bei Kindern zwischen 2 und 17 Jahren ähnelt nach Bereinigung von Unterschieden im Körpergewicht der bei Erwachsenen.

Ältere Patienten

Die Clearance von Remifentanil ist bei älteren Patienten (über 65 Jahre) im Vergleich zu jüngeren Patienten geringfügig verringert (um etwa 25 %). Die pharmakodynamische Wirkung von Remifentanil nimmt mit steigendem Alter zu. Bei älteren Patienten ist die EC₅₀ von Remifentanil zur Erzeugung von Delta-Wellen im EEG um 50 % niedriger als bei jüngeren Patienten; deshalb sollte die Initialdosis von Remifentanil bei älteren Patienten um 50 % reduziert und dann vorsichtig entsprechend dem individuellen Bedarf der Patienten erhöht werden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Wie einige andere Fentanyl-Analoga verursachte Remifentanil Anstiege der Aktionspotentialdauer (APD) in isolierten Purkinje-Fasern vom Hund. Bei einer Konzentration von 0,1 mikromolar (38 ng/ml) traten keine Effekte auf. Effekte wurden bei einer Konzentration von 1 mikromolar (377 ng/ml) beobachtet, bei einer Konzentration von 10 mikromolar (3770 ng/ml) waren die Effekte statistisch signifikant. Diese Konzentrationen entsprechen dem 12-Fachen bzw. dem 119-Fachen der höchsten zu erwartenden freien Konzentrationen (oder dem 3-Fachen bzw. 36-Fachen der höchsten zu erwartenden Konzentration im Vollblut) nach Gabe der maximalen empfohlenen therapeutischen Dosis.

Akute Toxizität

Bei nicht beatmeten Mäusen, Ratten und Hunden wurden nach einzelnen, hohen intravenösen Bolusdosen von Remifentanil die erwarteten Anzeichen einer ^-Opioidintoxikation beobachtet. In den entsprechenden Studien überlebte die empfindlichste Spezies, die männliche Ratte, eine Dosis von 5 mg/kg.

Hypoxie-bedingte intrakranielle Blutungen bei Hunden gingen innerhalb von 14 Tagen nach Beendigung der Applikation von Remifentanil zurück.

Chronische Toxizität

An nicht beatmete Ratten und Hunde verabreichte Bolusgaben von Remifentanil führten in allen untersuchten Dosisgruppen zu Atemdepression und bei Hunden zu reversiblen intrakraniellen Blutungen. Anschließende Untersuchungen zeigten, dass die Mikrohämorrhagie die Folge einer Hypoxie und nicht spezifisch für Remifentanil waren. Bei Infusionsstudien an nicht beatmeten Ratten oder Hunden wurde keine Mikrohämorrhagie im Gehirn beobachtet, da diese Studien mit Dosen durchgeführt wurden, die keine schwere Atemdepression hervorriefen.

Aus den präklinischen Studien lässt sich ableiten, dass die Atemdepression und ihre Folgeerscheinungen die wahrscheinlichste Ursache für potenziell schwerwiegende unerwünschte Ereignisse beim Menschen sind.

Bei Hunden führte die intrathekale Verabreichung der Glycinformulierung allein (d.h. ohne Remifentanil) zu Agitation, Schmerzen, Dysfunktion der Hinterbeine und Koordinationsstörungen. Es wird angenommen, dass diese Wirkungen auf den Bestandteil Glycin zurückzuführen sind. Wegen der besseren Puffereigenschaften des Blutes, der schnelleren Verdünnung sowie der geringen Glycinkonzentration in der Formulierung von Remifentanil B. Braun ist dieser Befund für die intravenöse Verabreichung von Remifentanil B. Braun nicht klinisch relevant.

Studien zur Reproduktionstoxizität

Studien zur Plazentapassage an Ratten und Kaninchen haben gezeigt, dass Jungtiere während Wachstum und Entwicklung Remifentanil und/oder seinen Metaboliten ausgesetzt sind. Bei säugenden Ratten gelangen Remifentanil-Abbauprodukte in die Milch.

Bei täglicher Verabreichung einer intravenösen Injektion von 0,5 mg/kg Remifentanil für mindestens 70 Tage oder dem etwa 250fachen der maximalen für den Menschen empfohlenen Bolusdosis von 2 ^g/kg wurde bei männlichen Ratten eine verminderte Fertilität beobachtet. Die Fertilität weiblicher Ratten wurde bei Verabreichung von Dosen bis zu 1 mg/kg für mindestens 15 Tage vor der Paarung nicht beeinflusst. Teratogene Wirkungen wurden unter Remifentanil in Dosen von bis zu 5 mg/kg bei Ratten und 0,8 mg/kg bei Kaninchen nicht beobachtet.

Die Verabreichung von Remifentanil in Dosen von bis zu 5 mg/kg i.v. an Ratten in der späten Gestation und der Laktationsperiode hatte keine signifikante Auswirkung auf Überlebensrate, Entwicklung oder Fortpflanzungsvermögen der Fl-Generation.

Genotoxizität

Für Remifentanil ergaben sich in einer Reihe von In-vitro- und In-vivo-Studien zur Genotoxizität keine positiven Befunde, ausgenommen bei dem In-vitro-Maus-Lymphom-TK-Assay, der mit metabolischer Aktivierung ein positives Ergebnis lieferte. Da die Ergebnisse des Maus-Lymphom-Assays in weiteren In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen nicht bestätigt werden konnten, wird die Behandlung mit Remifentanil nicht als eine genotoxische Gefährdung für Patienten eingestuft.

Kanzerogenität

Mit Remifentanil wurden keine tierexperimentellen Langzeitstudien zur Kanzerogenität durchgeführt.

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Glycin

Salzsäure 3,6 % (zur pH-Wert Einstellung)

6.2    Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Remifentanil B. Braun soll weder mit Ringer-Lactat-Injektionslösung noch Ringerlactat- und Glucose 50 mg/ml (5 %) Injektionslösung gemischt werden. Remifentanil B. Braun soll nicht mit Propofol in der gleichen intravenösen Lösung gemischt werden. Für Kompatibilitäten bei Gabe in eine laufende i.v. Infusion siehe Abschnitt 6.6.

Die Verabreichung von Remifentanil B. Braun und Blut/Serum/Plasma über den gleichen intravenösen Infusionsschlauch wird nicht empfohlen, da unspezifische Esterasen in Blutprodukten durch Hydrolyse zum Abbau von Remifentanil zu seinem inaktiven Metaboliten führen können.

Remifentanil B. Braun soll vor der Verabreichung nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

In der Originalverpackung:

2 Jahre

Nach Zubereitung/Verdünnung:

Die chemische und physikalische Stabilität des gebrauchsfertigen Konzentrats wurde für 24 Stunden bei 25°C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das gebrauchsfertige Konzentrat unverzüglich verwendet werden. Wird sie nicht unverzüglich verwendet, liegen die Lagerungsdauer und die Lagerungsbedingungen bis zur Verwendung in der Verantwortung des Anwenders. Normalerweise sollte das gebrauchsfertige Konzentrat nicht länger als 24 Stunden bei 2°C bis 8°C aufbewahrt werden, es sei denn die Rekonstitution erfolgte unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen.

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25°C lagern.

Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren.

Aufbewahrungsbedingungen des gebrauchsfertigen Arzneimittels / des verdünnten gebrauchsfertigen Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Remifentanil B. Braun 1 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung

4 ml Durchstechflasche aus farblosem Typ-1-Glas mit Bromobutyl-Gummistopfen und Schnappdeckel

Remifentanil B. Braun 2 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung

6 ml Durchstechflasche aus farblosem Typ-1-Glas mit Bromobutyl-Gummistopfen und Schnappdeckel

Remifentanil B. Braun 5 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung

10 ml Durchstechflasche aus farblosem Typ-1-Glas mit Bromobutyl-Gummistopfen und Schnappdeckel

Packungsgröße: Packungen mit 5 Durchstechflaschen

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Herstellung des gebrauchsfertigen Konzentrats:

Remifentanil B. Braun sollte für die intravenöse Anwendung zubereitet werden, indem das entsprechende Volumen (wie in der folgenden Tabelle angegeben) von einem der unten aufgeführten Lösungsmittel hinzugegeben wird, so dass eine rekonstituierte Lösung mit einer Konzentration von ca. 1 mg/ml entsteht.

Präparat	Volumen des hinzuzufügenden Lösungsmittels	Konzentration der rekonstituierten Lösung
Remifentanil B. Braun 1 mg	1 ml	1 mg/ml
Remifentanil B. Braun 2 mg	2 ml	1 mg/ml
Remifentanil B. Braun 5 mg	5 ml	1 mg/ml

Die Lösung schütteln, bis sich das Pulver vollständig aufgelöst hat. Die rekonstituierte Lösung sollte klar, farblos und frei von sichtbaren Partikeln sein.

Weitere Verdünnung:

Nach der Zubereitung des Konzentrats kann Remifentanil B. Braun 1 mg/2 mg/5 mg weiter verdünnt werden (siehe Abschnitt 6.3 für Lagerungsbedingungen des rekonstituierten/verdünnten Produkts und unten für die empfohlenen Verdünnungsmittel). Für manuell verabreichte Infusionen kann dieses Arzneimittel auf Konzentrationen von 20 bis 250 pg/ml verdünnt werden (die empfohlene Verdünnung beträgt 50 pg/ml für Erwachsene und 20 bis 25 pg/ml für Kinder ab 1 Jahr).

Für die Target Controlled Infusion (TCI) beträgt die empfohlene Verdünnung von Remifentanil B. Braun 20 bis 50 pg/ml.

Die Verdünnung ist abhängig von den technischen Eigenschaften des Infusionsgeräts und dem zu erwartenden Bedarf des Patienten.

Für die Verdünnung soll eine der nachfolgenden Lösungen verwendet werden:

•    Wasser für Inj ektionszwecke

•    Glucose 50 mg/ml (5 %) Injektionslösung

•    Glucose 50 mg/ml (5 %) Injektionslösung und Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %)

Injektionslösung

•    Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung

•    Natriumchlorid 4,5 mg/ml (0,45 %) Injektionslösung

Bei Verabreichung in einen laufenden i.v. Katheter können auch folgende intravenöse Lösungen verwendet werden:

•    Ringer-Lactat-Injektionslösung

•    Ringer-Lactat- und Glucose 50 mg/ml    (5 %) Injektionslösung

Remifentanil B. Braun ist bei Verabreichung in einen laufenden i.v. Katheter mit Propofol kompatibel.

Andere Verdünnungsmittel sollten nicht verwendet werden.

Die Lösung muss vor der Verabreichung visuell auf feste Bestandteile überprüft werden. Die Lösung darf nur verwendet werden, wenn sie klar und frei von Partikeln ist.

Idealerweise werden intravenöse Infusionen von Remifentanil B. Braun unmittelbar vor der Verabreichung zubereitet (siehe Abschnitt 6.3).

Der Inhalt der Durchstechflasche ist nur zum Einmalgebrauch bestimmt. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

B. Braun Melsungen AG Carl-Braun-Straße 1 34212 Melsungen

Postanschrift:

34209 Melsungen

Tel.: 05661/71-0 Fax: 05661/71-4567

8. ZULASSUNGSNUMMERN

80517.00. 00

80518.00. 00

80519.00. 00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Erteilung der Zulassung:    14.12.2010

Verlängerung der Zulassung: 13.10.2014

10. STAND DER INFORMATION

09/2014

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

Betäubungsmittel

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