Remifentanil Dura 2 Mg Pulver Für Ein Konzentrat Zur Herstellung Einer Injektions-/Infusionslösung

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung der Arzneimittel

Remifentanil dura 1 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Injektions-/ Infusionslösung

Remifentanil dura 2 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Injektions-/ Infusionslösung

Remifentanil dura 5 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Injektions-/ Infusionslösung

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Remifentanil dura 1 mg: 1 Durchstechflasche enthält 1 mg Remifentanil (als Hydrochlorid).

Remifentanil dura 2 mg: 1 Durchstechflasche enthält 2 mg Remifentanil (als Hydrochlorid).

Remifentanil dura 5 mg: 1 Durchstechflasche enthält 5 mg Remifentanil (als Hydrochlorid).

Nach der Rekonstitution des Pulvers enthält die Lösung 1 mg/ml Remifentanil (als Hydrochlorid), wenn die Zubereitung wie empfohlen erfolgte (siehe Abschnitt 6.6).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. Darreichungsform

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Injektions-/ Infusionslösung.

Weißes bis gelblich weißes Pulver.

pH-Wert der zubereiteten Lösung: 2,5 bis 3,5.

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Remifentanil dura ist angezeigt als Analgetikum während der Einleitung und/ oder Aufrechterhaltung einer Allgemeinanästhesie.

Remifentanil dura ist angezeigt zur Analgesie bei maschinell beatmeten, intensivmedizinisch betreuten Patienten ab einem Alter von 18 Jahren.

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Remifentanil dura darf nur unter Bedingungen, die eine vollständige Überwachung und Unterstützung der Atmungs- und Herz-Kreislauffunktion ermöglichen, und nur von Personen angewendet werden, die speziell im Gebrauch von Anästhetika geschult sind, und die im Erkennen und der Behandlung der möglichen Nebenwirkungen potenter Opioide – einschließlich der kardiopulmonalen Reanimation – geschult sind. Sie müssen das Freimachen und Freihalten der Atemwege sowie die assistierte Beatmung beherrschen.

Remifentanil dura muss bei kontinuierlicher Infusion mit einem kalibrierten Infusionssystem durch einen schnell fließenden intravenösen Infusionsschlauch oder durch einen separaten intravenösen Infusionsschlauch gegeben werden.

Dieser Infusionsschlauch sollte direkt oder dicht mit der venösen Verweilkanüle verbunden und vorgefüllt sein, um ein potentielles Totraumvolumen zu minimieren (siehe Abschnitt 6.6).

Remifentanil dura kann auch per Target Controlled Infusion (TCI) mit einer zugelassenen Infusionspumpe, die mit dem Pharmakokinetik-Modell nach Minto mit Kovariaten für Alter und Lean Body Mass (LBM) arbeitet, gegeben werden (Anesthesiology 1997; 86: 10-23).

Es sollte darauf geachtet werden, dass das Verstopfen oder Abtrennen der Infusionsschläuche vermieden wird, und die Infusionsschläuche genügend durchgespült werden, um Restmengen von Remifentanil nach Abschluss der Behandlung zu entfernen (siehe Abschnitt 4.4).

Remifentanil dura ist nur zur intravenösen Gabe bestimmt und darf nicht als epidurale oder intrathekale Injektion gegeben werden (siehe Abschnitt 4.3).

Verdünnung

Remifentanil dura kann nach der Auflösung weiter verdünnt werden (siehe Abschnitte 6.3 und 6.6).

Für die manuell-kontrollierte Infusion kann Remifentanil dura auf eine Konzentration von 20 bis 250 µg/ml verdünnt werden (50 µg/ml ist die für Erwachsene empfohlene Konzentration und 20 bis 25 µg/ml für Kinder ab 1 Jahr).

Für die zielwertkontrollierte Infusion (TCI) wird eine 20 bis 50 µg/ml Verdünnung von Remifentanil dura empfohlen.

4.2.1 Allgemeine Anästhesie

Die Infusion von Remifentanil dura muss je nach dem Ansprechen des Patienten individuell erfolgen.

Erwachsene

4.2.1.1. Verabreichung durch manuell gesteuerte Infusion

In der folgenden Tabelle sind die Anfangsmengen zur Injektion/ Infusion sowie der Dosierungsbereich zusammengefasst:

Dosierungsrichtlinien für Erwachsene

INDIKATION	BOLUS-INJEKTION (g/kg)	KONTINUIERLICHE INFUSION (g/kg/min)
		Anfangsrate	Bereich
Einleitung der Anästhesie	1 (über mindestens 30 Sek.)	0,5 bis 1	_
Aufrechterhaltung der Anästhesie bei beatmeten Patienten
Stickoxydul (66 %)	0,5 bis 1	0,4	0,1 bis 2
Isofluran (Anfangsdosis 0,5 MAC)	0,5 bis 1	0,25	0,05 bis 2
Propofol (Anfangsdosis 100 g/kg/min)	0,5 bis 1	0,25	0,05 bis 2

Eine langsame Bolusinjektion sollte über einen Zeitraum von mindestens 30 Sekunden erfolgen.

In den oben empfohlenen Dosen reduziert Remifentanil die Menge der zur Aufrechterhaltung der Anästhesie erforderlichen Hypnotika signifikant. Daher sollten Isofluran und Propofol wie oben empfohlen gegeben werden, um eine Verstärkung von hämodynamischen Effekten wie Hypotonie und Bradykardie zu vermeiden (siehe „Begleitmedikation“).

Es liegen keine Daten für Dosierungsempfehlungen zur gleichzeitigen Anwendung von Remifentanil mit anderen als den in der Tabelle aufgeführten Hypnotika vor.

Einleitung der Anästhesie:

Zur Einleitung der Anästhesie sollte Remifentanil dura zusammen mit einer Standarddosierung eines Hypnotikums wie Propofol, Thiopental oder Isofluran gegeben werden.

Die Gabe von Remifentanil nach einem Hypnotikum mindert das Auftreten von Muskelsteife.

Remifentanil dura kann mit einer Infusionsrate von 0,5 bis 1 µg/kg/min mit oder ohne initiale Bolusinjektion (1 µg/kg langsam über einen Zeitraum von mindestens 30 Sekunden) gegeben werden. Wenn die endotracheale Intubation später als 8 bis 10 Minuten nach Beginn der Infusion von Remifentanil dura erfolgen soll, ist keine Bolusinjektion erforderlich.

Aufrechterhaltung der Anästhesie bei beatmeten Patienten:

Nach der endotrachealen Intubation soll die Infusionsrate von Remifentanil dura entsprechend dem in der Tabelle oben aufgeführten Anästhesieverfahren reduziert werden. Aufgrund des raschen Wirkungseintritts und der kurzen Wirkdauer von Remifentanil dura kann die Infusionsrate während der Anästhesie alle 2 bis 5 Minuten um 25 % bis 100 % nach oben bzw. um 25 % bis 50 % nach unten angepasst werden, um den gewünschten Ansprechgrad auf den µ‑Opioid-Rezeptor zu erzielen.

Als Gegenmaßnahme bei zu flacher Anästhesie kann alle 2 bis 5 Minuten eine zusätzliche langsame Bolusinjektion gegeben werden.

Anästhesie bei spontan atmenden, anästhesierten Patienten mit gesichertem Atemweg (z. B. Anästhesie mittels Larynxmaske):

Bei spontan atmenden, anästhesierten Patienten mit gesichertem Atemweg kann eine Atemdepression auftreten. Es besteht auch das Risiko für das Auftreten von Muskelsteife. Deshalb ist auf respiratorische Wirkungen eventuell in Kombination mit Muskelrigidität zu achten. Besondere Sorgfalt ist erforderlich, um die Dosis den individuellen Erfordernissen des Patienten anzupassen, es kann auch eine Beatmung des Patienten und/ oder Notintubation erforderlich sein. Die Überwachung von Patienten, die Remifentanil erhalten, sollte unter geeigneten Bedingungen erfolgen, die eine vollständige Überwachung und Behandlung aller Schweregrade einer Atemdepression, darunter auch eine Intubation (Intubationsbesteck) und/ oder Muskelrigidität ermöglichen (siehe Abschnitt 4.4).

Für eine ergänzende Analgesie bei spontan atmenden, anästhesierten Patienten wird als Anfangsinfusionsrate 0,04 µg/kg/min empfohlen, die dann entsprechend den Erfordernissen eingestellt wird.

Infusionsraten von 0,025 bis 0,1 µg/kg/min wurden bisher untersucht.

Bolusinjektionen werden bei spontan atmenden, anästhesierten Patienten nicht empfohlen.

Remifentanil dura sollte bei Eingriffen, bei denen die Patienten bei Bewusstsein bleiben oder bei denen der Atemweg nicht gesichert ist, nicht als Analgetikum verwendet werden.

Begleitmedikation:

Remifentanil verringert die für die Anästhesie erforderlichen Mengen bzw. die Dosen von Inhalationsanästhetika, Hypnotika und Benzodiazepinen (siehe Abschnitt 4.5).

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Remifentanil wurden die Dosen der in der Anästhesie verwendeten Substanzen Isofluran, Thiopental, Propofol und Temazepam um bis zu 75 % reduziert.

Hinweise für das Absetzen/ Fortführen in der unmittelbaren postoperativen Phase:

Aufgrund des sehr raschen Abklingens der Wirkung von Remifentanil dura ist innerhalb von 5 bis 10 Minuten nach dem Absetzen keine Opioid-Wirkung mehr vorhanden.

Daher müssen Patienten, bei denen postoperative Schmerzen zu erwarten sind, vor dem Absetzen von Remifentanil dura andere Analgetika erhalten.

Für das Erreichen der maximalen Wirkung eines länger wirksamen Analgetikums sollte ein ausreichend langer Zeitraum eingeplant werden.

Hierbei sollte die Wahl des Analgetikums dem chirurgischen Eingriff sowie dem Ausmaß der notwendigen postoperativen Versorgung des Patienten angepasst werden.

Falls ein länger wirksames Analgetikum vor dem Ende einer Operation noch nicht die entsprechende Wirkung erzielt hat, kann es erforderlich sein, Remifentanil dura zur Aufrechterhaltung der Analgesie während der unmittelbaren postoperativen Phase zu verabreichen, bis das länger wirksame Analgetikum seine maximale Wirkung erreicht hat.

Hinweise zur Anwendung bei künstlich beatmeten, intensivmedizinisch betreuten Patienten werden in Abschnitt „Anwendung in der Intensivmedizin“ gegeben.

Bei spontan atmenden Patienten sollte anfangs die Infusionsrate von Remifentanil dura auf eine Rate von 0,1 µg/kg/min abgesenkt werden. Die Infusionsrate kann dann alle 5 Minuten in Stufen bis zu 0,025 µg/kg/min gesteigert oder verringert werden, um das Ausmaß der Analgesie gegen den Grad der Atemdepression auszubalancieren.

Remifentanil dura darf nur unter Bedingungen, die eine vollständige Überwachung und Unterstützung der Atmungs- und Herz-Kreislauffunktion ermöglichen, und unter enger Überwachung durch Personen angewendet werden, die speziell im Erkennen und der Behandlung von Wirkungen potenter Opioide auf die Atmung geschult sind.

Bei spontan atmenden Patienten wird die Gabe von Bolusinjektionen von Remifentanil dura zur Schmerzbehandlung während der postoperativen Phase nicht empfohlen.

4.2.1.2 Verabreichung durch zielwertorientierte Infusion (Target Controlled Infusion)

Einleitung und Aufrechterhaltung der Anästhesie bei beatmeten Patienten:

Die Gabe von Remifentanil dura per TCI sollte während der Einleitung und Aufrechterhaltung der Anästhesie bei beatmeten, erwachsenen Patienten zusammen mit einem intravenösen oder inhalativen Hypnotikum erfolgen (siehe Tabelle in Abschnitt „Erwachsene“).

Üblicherweise kann mit Zielkonzentrationen von 3 bis 8 ng/ml Remifentanil im Blut zusammen mit diesen Substanzen eine ausreichende Analgesie zur Einleitung der Anästhesie und zur Operation erreicht werden.

Remifentanil dura sollte entsprechend dem individuellen Patientenbedarf titriert werden.

Für außergewöhnlich schmerzhafte operative Eingriffe können Zielkonzentrationen von bis zu 15 ng/ml Blut benötigt werden.

Informationen über Blutkonzentrationen von Remifentanil bei der manuell-kontrollierten Infusion finden Sie in Tabelle 6.

Da keine ausreichenden Daten vorliegen, wird die Anwendung von Remifentanil dura durch zielwertorientierte Infusion (TCI) bei spontan atmenden Patienten nicht empfohlen.

Hinweise für das Absetzen/ Fortführen in der unmittelbaren postoperativen Phase:

Am Ende einer Operation, wenn die Verabreichung durch zielwertorientierte Infusion (TCI) gestoppt, oder die Zielkonzentration verringert wird, stellt sich die Spontanatmung normalerweise bei kalkulierten Remifentanil-Konzentrationen im Bereich von 1 bis 2 ng/ml wieder ein. Wie bei der manuell-kontrollierten Infusion sollte die postoperative Schmerzbehandlung durch länger wirksame Analgetika vor dem Ende der Operation sichergestellt werden (siehe Hinweise für das Absetzen unter „Gabe per manuell-kontrollierter Infusion“ unter „Erwachsene“).

Da keine ausreichenden Daten vorliegen, wird die Anwendung von Remifentanil dura per TCI für die postoperative Analgesie nicht empfohlen.

Kinder (1 bis 12 Jahre)

Die gleichzeitige Anwendung von Remifentanil dura und einem intravenösen Anästhetikum zur Einleitung der Anästhesie wurde nicht im Detail untersucht und wird daher nicht empfohlen.

Remifentanil dura TCI wurde bei Kindern nicht untersucht und daher wird die Anwendung von Remifentanil dura per TCI bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Die folgenden Dosierungen von Remifentanil dura werden für die Aufrechterhaltung der Narkose empfohlen:

Dosierungsrichtlinien bei Kindern (1 bis 12 Jahre)

*ANÄSTHETISCHE BEGLEITMEDIKATION	BOLUS-INJEKTION (g/kg)	kontinuierliche infusion (g/kg/min)
*ANÄSTHETISCHE BEGLEITMEDIKATION	BOLUS-INJEKTION (g/kg)	Anfangsrate	Typische Dosis zur Aufrechterhaltung der Narkose
Halothan (Anfangsdosis 0,3 MAC)	1	0,25	0,05 bis 1,3
Sevofluran (Anfangsdosis 0,3 MAC)	1	0,25	0,05 bis 0,9
Isofluran (Anfangsdosis 0,5 MAC)	1	0,25	0,06 bis 0,9

*gemeinsame Gabe mit Stickoxydul/ Sauerstoff im Verhältnis 2:1

Wenn Remifentanil dura als Bolusinjektion gegeben wird, sollte dies über mindestens 30 Sekunden erfolgen.

Wurde gleichzeitig keine Bolusinjektion gegeben, sollte die Operation frühestens 5 Minuten nach dem Start der Infusion von Remifentanil dura beginnen. Für die alleinige Gabe von Stickoxydul (70 %) und Remifentanil dura sollten die Infusionsraten zur Aufrechterhaltung der Anästhesie normalerweise zwischen 0,4 und 3 µg/kg/min liegen. Daten, die bei der Anwendung bei Erwachsenen gewonnen wurden, lassen vermuten, dass 0,4 µg/kg/min eine geeignete Anfangsdosis ist, auch wenn dies nicht spezifisch untersucht wurde.

Kinder sollten sorgfältig überwacht werden, und die zu verabreichende Dosis sollte der für die Operation benötigten Anästhesietiefe angepasst werden.

Begleitmedikation:

In den oben angegebenen Dosierungen verringert Remifentanil deutlich die zur Aufrechterhaltung der Anästhesie benötigten Hypnotika-Dosen. Daher sollten Isofluran, Halothan und Sevofluran wie oben empfohlen angewendet werden, um eine Verstärkung von hämodynamischen Effekten wie Hypotonie und Bradykardie zu vermeiden. Für eine Dosierungsempfehlung zum gleichzeitigen Gebrauch von Remifentanil mit anderen als den in der Tabelle aufgeführten Hypnotika liegen keine Daten vor (siehe „Begleitmedikation“ unter „Erwachsene“).

Richtlinien für die postoperative Versorgung des Patienten

Einleitung einer alternativen analgetischen Behandlung vor dem Absetzen von Remifentanil dura:

Aufgrund des sehr raschen Wirkungsverlustes von Remifentanil dura ist innerhalb von 5 bis 10 Minuten nach dem Absetzen keine Wirkung mehr vorhanden. Daher sollte den Patienten, die sich chirurgischen Eingriffen unterziehen, bei denen postoperative Schmerzen zu erwarten sind, vor dem Absetzen von Remifentanil dura Analgetika gegeben werden. Für das Erreichen der therapeutischen Wirkung eines länger wirksamen Analgetikums sollte ein ausreichend langer Zeitraum vorgesehen werden. Die Auswahl der/ des Arzneimittel(s), die Dosierung und der Zeitpunkt der Anwendung sollten bereits im Voraus geplant werden und dem chirurgischen Eingriff sowie dem zu erwartenden Ausmaß der postoperativen Versorgung individuell angepasst werden (siehe Abschnitt 4.4).

Neugeborene/ Säuglinge (jünger als 1 Jahr)

Es gibt begrenzte Erfahrungen aus klinischen Studien zur Anwendung von Remifentanil bei Neugeborenen und Säuglingen (unter 1 Jahr, siehe Abschnitt 5.1). Das pharmakokinetische Profil der Anwendung von Remifentanil bei Neugeborenen und Säuglingen (jünger als 1 Jahr) ist - nach Korrektur auf das geringere Körpergewicht - mit dem pharmakokinetischen Profil Erwachsener vergleichbar (siehe Abschnitt 5.2). Jedoch wird die Anwendung von Remifentanil dura in dieser Altersgruppe nicht empfohlen, weil keine ausreichenden klinischen Daten vorliegen.

Anwendung im Rahmen einer Totalen Intravenösen Anästhesie (TIVA): Es gibt begrenzte Erfahrungen aus klinischen Studien zur Anwendung von Remifentanil im Rahmen einer TIVA bei Säuglingen (siehe Abschnitt 5.1). Jedoch sind die klinischen Daten nicht ausreichend, um Dosierungsempfehlungen zu geben.

4.2.2 Anwendung in der Herzchirurgie

4.2.2.1 Gabe per manuell-kontrollierter Infusion

Dosierungsrichtlinien für die Anwendung in der Herzchirurgie

INDIKATION	BOLUS- INJEKTION (g/kg)	KONTINUIERLICHE INFUSION (g/kg/min)
INDIKATION	BOLUS- INJEKTION (g/kg)	Anfangsrate	Typische Infusionsraten
Anästhesieeinleitung	Nicht empfohlen	1	-
Aufrechterhaltung der Anästhesie Isofluran (Anfangsdosis 0,4 MAC) Propofol (Anfangsdosis 50 g/kg/min)	0,5 bis 1 0,5 bis 1	1 1	0,003 bis 4 0,01 bis 4,3
Fortführen der postoperativen Analgesie vor der Extubation	Nicht empfohlen	1	0 bis 1

Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Remifentanil dura bei Patienten unter 18 Jahren vor, die sich einer Herzoperation unterziehen, um für dieses Patientenkollektiv Dosierungsempfehlungen aufzustellen.

Remifentanil dura wird nicht zur Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter linksventrikulärer Funktion (linksventrikuläre Auswurffraktion unter 35 %) empfohlen, da die sichere Anwendung des Arzneimittels in dieser Patientengruppe nicht untersucht wurde.

Einleitung der Anästhesie:

Nachdem ein Hypnotikum zum Erlangen der Bewusstlosigkeit gegeben wurde, sollte Remifentanil dura mit einer initialen Infusionsrate von 1 µg/kg/min angewendet werden. Die Anwendung einer Bolusinjektion zur Einleitung der Anästhesie wird bei Patienten in der Herzchirurgie nicht empfohlen.

Die endotracheale Intubation sollte frühestens 5 Minuten nach Beginn der Infusion durchgeführt werden.

Aufrechterhaltung der Anästhesie:

Nach der endotrachealen Intubation soll die Infusionsrate von Remifentanil dura auf die individuellen Patientenbedürfnisse abgestimmt werden. Zusätzliche langsame Bolusinjektionen können bei Bedarf gegeben werden. Bei Hochrisiko-Herzpatienten, wie z. B. Patienten mit niedriger ventrikulärer Leistung oder Patienten, die sich einer Operation der Herzklappen unterziehen, sollte nur ein Bolus mit einer maximalen Dosierung von 0,5 µg/kg gegeben werden. Diese Dosierungsempfehlungen gelten auch für hypotherme kardiopulmonale Bypass-Operationen (siehe Abschnitt 5.2).

Begleitmedikation:

In den oben angegebenen Dosierungen reduziert Remifentanil deutlich die zur Aufrechterhaltung der Anästhesie benötigte Menge an Hypnotika. Daher sollten Isofluran und Propofol nur in den oben angegebenen Dosierungen angewendet werden, um eine Verstärkung von hämodynamischen Effekten wie Hypotonie und Bradykardie zu vermeiden.

Für eine Dosierungsempfehlung zum gleichzeitigen Gebrauch von Remifentanil mit anderen als den in der Tabelle aufgeführten Hypnotika liegen keine Daten vor (siehe Absatz „Begleitmedikation“ unter „Erwachsene“).

Richtlinien für die Versorgung des Patienten in der postoperativen Phase

Postoperative Fortführung der Verabreichung von Remifentanil dura, um die Analgesie vor der Extubation zu gewährleisten:

Es wird empfohlen, dass die am Ende der Operation benutzte Infusionsrate beibehalten wird, während der Patient nach der Operation in den Aufwachraum gebracht wird. Danach sollte das Ausmaß der Analgesie und der Sedierung des Patienten sorgfältig überwacht und die Infusionsrate von Remifentanil dura den individuellen Patientenbedürfnissen angepasst werden (siehe Abschnitt „Anwendung in der Intensivmedizin“ für weitere Informationen zur Behandlung von Intensivpatienten).

Einleitung einer alternativen analgetischen Behandlung vor dem Absetzen von Remifentanil dura:

Aufgrund des sehr raschen Abklingens der Wirkung von Remifentanil dura ist innerhalb von 5 bis 10 Minuten nach dem Absetzen keine Opioid-Wirkung mehr vorhanden. Vor dem Absetzen von Remifentanil dura müssen den Patienten alternative Analgetika und Sedativa in einem zeitlichen Abstand gegeben werden, der ausreichend ist, um die therapeutischen Effekte dieser Arzneimittel erreichen zu können. Es ist daher erforderlich, dass die Wahl der/ des Arzneimittel(s), die Dosierung und der Zeitpunkt der Applikation bereits vor der Extubation des Patienten geplant werden.

Hinweise für das Absetzen von Remifentanil dura:

Aufgrund des sehr raschen Abklingens der Wirkung von Remifentanil dura wurde bei Patienten, die sich einer Herzoperation unterziehen, über Hypertonie, Frösteln und Schmerzen unmittelbar nach dem Absetzen von Remifentanil dura berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Um das Risiko dieser Nebenwirkungen zu minimieren, muss (wie oben beschrieben) eine ausreichende alternative analgetische Behandlung eingeleitet werden, bevor die Infusion mit Remifentanil dura beendet wird.

Die Infusionsrate soll in Intervallen von mindestens 10 Minuten um 25 % reduziert werden, bis die Infusion abgesetzt wird.

Während der Entwöhnung vom Beatmungsgerät sollte die Infusionsrate von Remifentanil dura nicht erhöht werden, sondern nur noch schrittweise verringert und nach Bedarf durch alternative Analgetika ergänzt werden.

Hämodynamische Veränderungen wie Hypertonie und Tachykardie sollten adäquat mit anderen Arzneimitteln behandelt werden.

Wenn andere Opioide im Rahmen der Umstellung auf eine alternative analgetische Behandlung eingesetzt werden, muss der Patient sorgfältig überwacht werden. Der Nutzen der adäquaten postoperativen Analgesie muss immer gegen das potentielle Risiko der Atemdepression bei diesen Arzneimitteln abgewogen werden.

4.2.2.2 Verabreichung durch zielwertkontrollierte Infusion (TCI)

Einleitung und Aufrechterhaltung der Anästhesie:

Remifentanil dura TCI sollte während der Einleitung und Aufrechterhaltung der Anästhesie bei beatmeten, erwachsenen Patienten zusammen mit einem intravenösen oder inhalativen Hypnotikum eingesetzt werden (siehe Tabelle unter „Anästhesie in der Herzchirurgie“).

Zusammen mit diesen Substanzen wird eine ausreichende Analgesie zur Anwendung in der Herzchirurgie üblicherweise mit Zielkonzentrationen von Remifentanil im Blut erreicht, die dem oberen Bereich der für andere Operationen empfohlenen Zielkonzentrationen entsprechen. Bei der Titration von Remifentanil entsprechend dem individuellen Patientenbedarf wurden in klinischen Prüfungen Blutkonzentrationen von bis zu 20 ng/ml erreicht.

In den oben empfohlenen Dosen reduziert Remifentanil die Menge der zur Aufrechterhaltung der Narkose erforderlichen Hypnotika signifikant. Daher sollten Isofluran und Propofol wie oben empfohlen gegeben werden, um eine Verstärkung von hämodynamischen Effekten wie Hypotonie und Bradykardie zu vermeiden (siehe Tabelle und Absatz „Begleitmedikation“ unter „Anästhesie in der Herzchirurgie“).

Informationen über Blutkonzentrationen von Remifentanil bei der manuell-kontrollierten Infusion finden Sie in Tabelle 6.

Hinweise für das Absetzen/ Fortführen in der unmittelbaren postoperativen Phase:

Am Ende einer Operation, wenn die Gabe per TCI gestoppt oder die Zielkonzentration verringert wird, stellt sich die Spontanatmung normalerweise bei kalkulierten Remifentanil-Konzentrationen im Bereich von 1 bis 2 ng/ml wieder ein. Wie bei der manuell-kontrollierten Infusion sollte die postoperative Schmerzbehandlung durch länger wirksame Analgetika vor dem Ende der Operation sichergestellt werden (siehe Hinweise für das Absetzen von Remifentanil dura unter „Gabe per manuell-kontrollierter Infusion“ im Abschnitt „Anästhesie in der Herzchirurgie“).

Da keine ausreichenden Daten vorliegen, wird die Anwendung von Remifentanil dura per TCI für die postoperative Analgesie nicht empfohlen.

4.2.3 Anwendung in der Intensivmedizin

Remifentanil dura kann zur Analgesie von künstlich beatmeten, intensivmedizinisch betreuten Patienten, ab einem Alter von 18 Jahren verwendet werden. Falls erforderlich, sollten sedierende Arzneimittel zusätzlich gegeben werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Remifentanil dura bei künstlich beatmeten, intensivmedizinisch betreuten Patienten wurde in kontrollierten klinischen Prüfungen über eine Dauer von bis zu 3 Tagen nachgewiesen (siehe Abschnitt „Intensivmedizinisch betreute Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion“ und Abschnitt 5.2). Daher wird die Anwendung von Remifentanil dura über eine Dauer von mehr als 3 Tagen nicht empfohlen.

Die Gabe von Remifentanil dura per TCI wurde bei intensivmedizinisch betreuten Patienten nicht untersucht und wird daher bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Bei Erwachsenen wird empfohlen, dass Remifentanil dura anfänglich mit einer Infusionsrate von 0,1 µg/kg/min (6 µg/kg/h) bis 0,15 µg/kg/min (9 µg/kg/h) gegeben wird. Die Infusionsrate soll in Schritten von 0,025 µg/kg/min (1,5 µg/kg/h) so angepasst werden, dass der gewünschte Grad der Analgesie erreicht wird. Zwischen den Dosisanpassungen sollte ein Zeitraum von mindestens 5 Minuten liegen. Der Patient sollte regelmäßig beobachtet werden und die Infusionsrate von Remifentanil dura entsprechend angepasst werden.

Wenn eine Infusionsrate von 0,2 µg/kg/min (12 µg/kg/h) erreicht ist und Sedierung erforderlich ist, wird empfohlen, mit der Gabe eines geeigneten Sedativums zu beginnen (siehe unten). Die Dosierung des Sedativums soll so titriert werden, dass der gewünschte Grad der Sedierung erreicht wird. Eine weitere Erhöhung der Infusionsrate von Remifentanil dura kann in Schritten von 0,025 µg/kg/min (1,5 µg/kg/h) durchgeführt werden, wenn eine Verstärkung des analgetischen Effektes erforderlich ist.

In der folgenden Tabelle sind die Anfangsinfusionsraten und die typischen Dosisbereiche zur Erhaltung der Analgesie von individuellen Patienten zusammengefasst:

Dosierungsempfehlung für die Anwendung von Remifentanil dura in der Intensivmedizin

KONTINUIERLICHE INFUSION g/kg/min (g/kg/h)
Anfangsrate	Bereich
0,1(6) bis 0,15 (9)	0,006 (0,36) bis 0,74 (44,4)

Bolusdosierungen von Remifentanil dura werden in der Intensivmedizin nicht empfohlen.

Durch die Anwendung von Remifentanil dura wird die benötigte Dosis gleichzeitig gegebener Sedativa herabgesetzt. Typische Anfangsdosierungen von Sedativa, soweit diese benötigt werden, sind nachfolgend aufgeführt.

Empfohlene Anfangsdosierung von Sedativa, soweit diese benötigt werden:

Sedativum

Bolus (mg/kg)

Infusion (mg/kg/h)

Propofol

Midazolam

bis zu 0,5

bis zu 0,03

0,5

0,03

Um eine gute Steuerung des jeweiligen Arzneistoffes zu ermöglichen, sollten Sedativa nicht gemischt verabreicht werden.

Verstärkung der Analgesie für beatmete Patienten, die schmerzhaften Eingriffen unterzogen werden:

Eine Erhöhung der bestehenden Infusionsrate von Remifentanil dura kann erforderlich sein, um eine Verstärkung der Analgesie für beatmete Patienten zu gewährleisten, die stimulierende oder schmerzhafte Behandlungen durchlaufen, wie endotracheales Absaugen, Wundversorgung und Physiotherapie.

Es wird empfohlen, eine Infusionsrate von Remifentanil dura von mindestens 0,1 µg/kg/min (6 µg/kg/h) mindestens 5 Minuten vor dem Beginn der schmerzhaften Maßnahme zu geben.

Weitere Dosisanpassungen können alle 2 bis 5 Minuten in Schritten von 25 bis 50 % in Erwartung von oder als Reaktion auf einen erhöhten analgetischen Bedarf erfolgen.

Eine durchschnittliche Infusionsrate von 0,25 µg/kg/min (15 µg/kg/h) mit Maximalwerten von 0,74 µg/kg/min (45 µg/kg/h) wird zur Gewährleistung einer ausreichenden Anästhesie während schmerzhafter Maßnahmen eingesetzt.

Einleitung einer alternativen analgetischen Behandlung vor dem Absetzen von Remifentanil dura:

Aufgrund des sehr raschen Wirkungsverlustes von Remifentanil dura ist innerhalb von 5 bis 10 Minuten nach dem Absetzen unabhängig von der Dauer der Infusion keine Opioid-Wirkung mehr vorhanden.

Nach der Gabe von Remifentanil dura sollte die Möglichkeit der Toleranzentwicklung und verstärkter Schmerzen bedacht werden. Daher sollten Patienten vor dem Absetzen von Remifentanil dura alternative Analgetika und Sedativa erhalten, um der Gefahr verstärkter Schmerzen und damit verbundenen hämodynamischen Veränderungen vorzubeugen.

Diese Arzneimittel sollten frühzeitig gegeben werden, damit die therapeutischen Effekte vorher einsetzen können. Als Möglichkeiten zur Analgesie bieten sich lang wirksame orale, intravenöse oder regionale Analgetika an, die vom Pflegepersonal oder vom Patienten selbst kontrolliert werden. Diese Behandlungen sollten jeweils den individuellen Bedürfnissen des Patienten angepasst werden, wenn die Infusion von Remifentanil dura reduziert wird. Es wird empfohlen, die Auswahl der/ des Arzneimittel(s), die Dosierung und den Zeitpunkt der Gabe vor dem Absetzen von Remifentanil dura zu planen.

Es besteht die Möglichkeit, dass es nach verlängerter Gabe von µ‑Opioid-Agonisten mit der Zeit zu einer Toleranzentwicklung kommt.

Hinweise für die Extubation und das Absetzen von Remifentanil dura:

Um ein sanftes Aufwachen aus der auf Remifentanil dura basierenden Anästhesie sicherzustellen, wird empfohlen, die Infusionsrate von Remifentanil dura schrittweise auf 0,1 µg/kg/min (6 µg/kg/h) über einen Zeitraum von bis zu einer Stunde vor der Extubation zu reduzieren.

Nach der Extubation soll die Infusionsrate in mindestens 10‑minütigen Abständen um jeweils 25 % reduziert werden, bis die Infusion beendet wird. Während der Entwöhnung vom Beatmungsgerät soll die Infusionsrate von Remifentanil dura nicht erhöht, sondern nur schrittweise reduziert werden, falls nötig können alternative Analgetika als Ergänzung gegeben werden.

Nach dem Absetzen von Remifentanil dura soll die i.v.‑Kanüle durchgespült oder entfernt werden, um eine weitere, unbeabsichtigte Gabe zu vermeiden.

Wenn andere Opioide im Rahmen der Umstellung auf eine alternative analgetische Behandlung eingesetzt werden, muss der Patient sorgfältig überwacht werden. Der Nutzen der adäquaten Analgesie muss immer gegen das potentielle Risiko der Atemdepression bei diesen Arzneimitteln abgewogen werden.

Intensivmedizinisch betreute Kinder

Die Anwendung von Remifentanil bei intensivmedizinisch betreuten Patienten unter 18 Jahren wird nicht empfohlen, da keine Daten für diese Patientengruppe vorliegen.

Intensivmedizinisch betreute Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, einschließlich derer, die sich einer Nierenersatztherapie unterziehen, ist eine Anpassung der oben empfohlenen Dosierung nicht notwendig, allerdings ist die Clearance des Carboxylsäure-Metaboliten bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion reduziert (siehe Abschnitt 5.2).

4.2.3 Besondere Patientengruppen

4.2.3.1 Ältere Patienten (über 65 Jahre)

Allgemeine Anästhesie:

Die Anfangsdosis Remifentanil bei Patienten über 65 Jahren sollte die Hälfte der empfohlenen Erwachsenendosis betragen, da bei älteren Patienten eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber den pharmakologischen Effekten von Remifentanil festgestellt wurde. Anschließend ist eine Einstellung entsprechend den Bedürfnissen des Patienten vorzunehmen. Diese Dosisanpassung bezieht sich auf die Anwendung in allen Phasen der Anästhesie einschließlich Einleitung, Aufrechterhaltung und unmittelbare postoperative Analgesie.

Aufgrund der erhöhten Empfindlichkeit älterer Patienten gegenüber Remifentanil dura sollte in dieser Patientengruppe bei der Anwendung von Remifentanil dura per TCI eine anfängliche Zielkonzentration von 1,5 bis 4 ng/ml gewählt werden und nachfolgend die Dosis nach individuellem Ansprechen titriert werden.

Anästhesie in der Herzchirurgie:

Eine Reduzierung der Anfangsdosis ist nicht notwendig (siehe Abschnitt „Anästhesie in der Herzchirurgie“).

Intensivmedizin:

Eine Reduzierung der Anfangsdosis ist nicht notwendig (siehe Abschnitt „Anwendung in der Intensivmedizin“).

4.2.3.2 Adipöse Patienten

Bei adipösen Patienten wird empfohlen, die Dosierung bei der manuell-kontrollierten Infusion zu reduzieren und auf das ideale Körpergewicht zu beziehen, da die Clearance und das Verteilungsvolumen von Remifentanil besser mit dem idealen als mit dem tatsächlichen Körpergewicht korrelieren.

Bestandteil des Modells nach Minto ist die Berechnung der Lean Body Mass (LBM). Die LBM ist bei Frauen mit einem Body Mass Index (BMI) über 35 kg/m² und bei Männern mit einem BMI über 40 kg/m² häufig größer als errechnet. Um eine Unterdosierung bei diesen Patienten zu vermeiden, sollte Remifentanil per TCI vorsichtig entsprechend der individuellen Reaktion des Patienten angepasst werden.

4.2.3.3 Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Aufgrund der bisherigen Untersuchungen ist eine Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion einschließlich intensivmedizinisch betreuten Patienten nicht erforderlich.

4.2.3.4 Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Die bisherigen Untersuchungsergebnisse an einer begrenzten Zahl von Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion rechtfertigen keine speziellen Dosierungsempfehlungen. Allerdings können Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion etwas empfindlicher auf die atemdepressive Wirkung von Remifentanil reagieren (siehe Abschnitt 4.4).

Diese Patienten sind daher eng zu überwachen und die Remifentanil-Dosis ist entsprechend den Bedürfnissen des Patienten einzustellen.

4.2.3.5 Neurochirurgie

Begrenzte klinische Erfahrungen bei Patienten, die sich einer neurochirurgischen Operation unterzogen, zeigten, dass keine besonderen Dosierungsempfehlungen zu beachten sind.

4.2.3.6 ASA III/IV-Patienten

Allgemeine Anästhesie:

Da zu erwarten ist, dass die hämodynamischen Effekte von potenten Opioiden bei ASA III/IV-Patienten stärker ausgeprägt sind, sollte Remifentanil dura bei diesen Patienten mit Vorsicht gegeben werden. Daher wird eine verringerte Anfangsdosis und eine anschließende Dosissteigerung entsprechend des individuellen Ansprechens empfohlen.

Für Kinder liegen keine ausreichenden Daten vor, um eine Dosierungsempfehlung zu geben.

Bei der Anwendung von Remifentanil dura per TCI bei ASA III/IV-Patienten sollte anfänglich eine niedrigere Zielkonzentration von 1,5 bis 4 ng/ml gewählt werden und nachfolgend die Dosis nach individuellem Ansprechen angepasst werden.

Anästhesie in der Herzchirurgie:

Eine Reduzierung der Anfangsdosis ist nicht notwendig (siehe Abschnitt „Anästhesie in der Herzchirurgie“).

Die folgenden Tabellen geben Richtwerte für Infusionsraten von Remifentanil durabei manuell-kontrollierter Gabe:

Tabelle 1: Remifentanil dura – Infusionsraten(ml/kg/h)

Arzneimittel-abgaberate (g/kg/min)	Infusionsrate (ml/kg/h) für Lösungen mit einer Konzentration von
Arzneimittel-abgaberate (g/kg/min)	20 g/ml 1 mg/50 ml	25 g/ml 1 mg/40 ml	50 g/ml 1 mg/20 ml	250 g/ml 10 mg/40 ml
0,0125	0,038	0,03	0,015	nicht empfohlen
0,025	0,075	0,06	0,03	nicht empfohlen
0,05	0,15	0,12	0,06	0,012
0,075	0,23	0,18	0,09	0,018
0,1	0,3	0,24	0,12	0,024
0,15	0,45	0,36	0,18	0,036
0,2	0,6	0,48	0,24	0,048
0,25	0,75	0,6	0,3	0,06
0,5	1,5	1,2	0,6	0,12
0,75	2,25	1,8	0,9	0,18
1,0	3,0	2,4	1,2	0,24
1,25	3,75	3,0	1,5	0,3
1,5	4,5	3,6	1,8	0,36
1,75	5,25	4,2	2,1	0,42
2,0	6,0	4,8	2,4	0,48

Tabelle 2: Remifentanil dura – Infusionsraten (ml/h) für eine Lösung zu 20 g/ml Infusionsrate (g/kg/min)		Körpergewicht des Patienten (kg)
		5	10	20	30	40	50	60
0,0125	0,188		0,375	0,75	1,125	1,5	1,875	2,25
0,025	0,375		0,75	1,5	2,25	3,0	3,75	4,5
0,05	0,75		1,5	3,0	4,5	6,0	7,5	9,0
0,075	1,125		2,25	4,5	6,75	9,0	11,25	13,5
0,1	1,5		3,0	6,0	9,0	12,0	15,0	18,0
0,15	2,25		4,5	9,0	13,5	18,0	22,5	27,0
0,2	3,0		6,0	12,0	18,0	24,0	30,0	36,0
0,25	3,75		7,5	15,0	22,5	30,0	37,5	45,0
0,3	4,5		9,0	18,0	27,0	36,0	45,0	54,0
0,35	5,25		10,5	21,0	31,5	42,0	52,5	63,0
0,4	6,0		12,0	24,0	36,0	48,0	60,0	72,0

Tabelle 3: Remifentanil dura – Infusionsraten (ml/h) für eine Lösung zu 25 g/ml

Infusionsrate (g/kg/min)	Körpergewicht des Patienten (kg)
Infusionsrate (g/kg/min)	10	20	30	40	50	60	70	80	90	100
0,0125		0,3	0,6	0,9	1,2	1,5	1,8	2,1	2,4	2,7	3,0
0,025		0,6	1,2	1,8	2,4	3,0	3,6	4,2	4,8	5,4	6,0
0,05		1,2	2,4	3,6	4,8	6,0	7,2	8,4	9,6	10,8	12,0
0,075		1,8	3,6	5,4	7,2	9,0	10,8	12,6	14,4	16,2	18,0
0,1		2,4	4,8	7,2	9,6	12,0	14,4	16,8	19,2	21,6	24,0
0,15		3,6	7,2	10,8	14,4	18,0	21,6	25,2	28,8	32,4	36,0
0,2		4,8	9,6	14,4	19,2	24,0	28,8	33,6	38,4	43,2	48,0

Tabelle 4: Remifentanil dura – Infusionsraten (ml/h) für eine Lösung zu 50 g/ml Infusionsrate (g/kg/min)	Körpergewicht des Patienten (kg)
	30	40	50	60	70	80	90	100
0,025	0,9	1,2	1,5	1,8	2,1	2,4	2,7	3,0
0,05	1,8	2,4	3,0	3,6	4,2	4,8	5,4	6,0
0,075	2,7	3,6	4,5	5,4	6,3	7,2	8,1	9,0
0,1	3,6	4,8	6,0	7,2	8,4	9,6	10,8	12,0
0,15	5,4	7,2	9,0	10,8	12,6	14,4	16,2	18,0
0,2	7,2	9,6	12,0	14,4	16,8	19,2	21,6	24,0
0,25	9,0	12,0	15,0	18,0	21,0	24,0	27,0	30,0
0,5	18,0	24,0	30,0	36,0	42,0	48,0	54,0	60,0
0,75	27,0	36,0	45,0	54,0	63,0	72,0	81,0	90,0
1,0	36,0	48,0	60,0	72,0	84,0	96,0	108,0	120,0
1,25	45,0	60,0	75,0	90,0	105,0	120,0	135,0	150,0
1,5	54,0	72,0	90,0	108,0	126,0	144,0	162,0	180,0
1,75	63,0	84,0	105,0	126,0	147,0	168,0	189,0	210,0
2,0	72,0	96,0	120,0	144,0	168,0	192,0	216,0	240,0

Tabelle 5: Remifentanil dura – Infusionsraten (ml/h) für eine Lösung zu 250 g/ml Infusionsrate (g/kg/min)	Körpergewicht des Patienten (kg)
	30	40	50	60	70	80	90	100
0,1	0,72	0,96	1,20	1,44	1,68	1,92	2,16	2,40
0,15	1,08	1,44	1,80	2,16	2,52	2,88	3,24	3,60
0,2	1,44	1,92	2,40	2,88	3,36	3,84	4,32	4,80
0,25	1,80	2,40	3,00	3,60	4,20	4,80	5,40	6,00
0,5	3,60	4,80	6,00	7,20	8,40	9,60	10,80	12,00
0,75	5,40	7,20	9,00	10,80	12,60	14,40	16,20	18,00
1,0	7,20	9,60	12,00	14,40	16,80	19,20	21,60	24,00
1,25	9,00	12,00	15,00	18,00	21,00	24,00	27,00	30,00
1,5	10,80	14,40	18,00	21,60	25,20	28,80	32,40	36,00
1,75	12,60	16,80	21,00	25,20	29,40	33,60	37,80	42,00
2,0	14,40	19,20	24,00	28,80	33,60	38,40	43,20	48,00

Die folgende Tabelle zeigt, welche Remifentanil-Blutkonzentrationen bei der TCI-Gabe verschiedenen Infusionsraten einer manuell-kontrollierten Gabe im Steady State entsprechen:

Tabelle 6: Geschätzte Remifentanil-Blutkonzentrationen (ng/ml) basierend auf dem Pharmakokinetischen Modell nach Minto (1997) bei einem 40‑jährigen, männlichen Patienten (70 kg, 170 cm) und korrespondierende Infusionsraten (µg/kg/min) bei manuell-kontrollierter Gabe im Steady State

Remifentanil dura Infusionsrate (g/kg/min)	Remifentanil-Blutkonzentration (ng/ml)
0,05	1,3
0,10	2,6
0,25	6,3
0,40	10,4
0,50	12,6
1,0	25,2
2,0	50,5

FI 4.3 Gegenanzeigen

Da das Arzneimittel Glycin enthält, ist Remifentanil dura für die epidurale und intrathekale Anwendung kontraindiziert (siehe Abschnitt 5.3).

Remifentanil dura darf bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, einen der sonstigen Bestandteile oder andere Fentanyl-Analoga nicht angewendet werden.

Remifentanil dura ist als alleiniges Arzneimittel zur Einleitung der Anästhesie kontraindiziert.

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Remifentanil dura darf nur in einer Umgebung, die vollständig zur Überwachung und Unterstützung der Atmungs- und Herz-Kreislauf-Funktion ausgestattet ist, verwendet werden. Remifentanil dura darf nur durch erfahrene Personen, die in der Anwendung von Anästhetika und damit im Erkennen und der Behandlung der zu erwartenden Nebenwirkungen stark wirksamer Opioide, einschließlich der kardiopulmonalen Reanimation speziell geschult sind, gegeben werden. Diese Schulung muss auch das Freimachen/ Freihalten der Atemwege sowie die künstliche Beatmung umfassen.

Eine über 3 Tage hinausgehende Anwendung von Remifentanil dura bei künstlich beatmeten, intensivmedizinisch betreuten Patientenwird nicht empfohlen.

Schneller Wirkungsverlust/ Umstellung auf eine alternative analgetische Behandlung

Aufgrund des sehr raschen Abklingens der Wirkung von Remifentanil dura ist innerhalb von 5 bis 10 Minuten nach dem Absetzen von Remifentanil dura keine Opioid-Wirkung mehr vorhanden.

Daher sollten den Patienten, die sich einem chirurgischen Eingriff unterziehen, bei dem postoperative Schmerzen zu erwarten sind, vor dem Absetzen von Remifentanil dura Analgetika gegeben werden.

Die Möglichkeit einer Toleranzentwicklung, verstärkter Schmerzen und damit verbundener hämodynamischer Veränderungen sollte bei der Anwendung bei Intensivpatienten beachtet werden.

Vor dem Absetzen von Remifentanil dura müssen den Patienten alternative Analgetika und Sedativa gegeben werden. Für das Erreichen der therapeutischen Wirkung eines länger wirksamen Analgetikums sollte ein ausreichend langer Zeitraum vorgesehen werden. Die Auswahl der/ des Arzneimittel(s), die Dosierung und der Zeitpunkt der Anwendung sollten im Voraus geplant werden und dem chirurgischen Eingriff sowie dem zu erwartenden Ausmaß der postoperativen Versorgung individuell angepasst werden. Wenn andere Opioide zur Umstellung auf eine alternative analgetische Behandlung eingesetzt werden, muss der Nutzen einer adäquaten postoperativen Analgesie immer gegen das potentielle Risiko einer Atemdepression bei diesen Arzneimitteln abgewogen werden.

Absetzen von Remifentanil dura

Häufig in Verbindung mit einer Allgemeinanästhesie auftretende postoperative Ereignisse wie Frösteln, Agitiertheit, Tachykardie und Hypertonie können nach Absetzen von Remifentanil dura früher auftreten.

Bei plötzlicher Beendigung der Remifentanil Infusion wurden selten Symptome wie Tachykardie, Hypertonie und Agitiertheit berichtet, insbesondere nach längerer Gabe über mehr als 3 Tage. In diesen Fällen waren eine Wiederaufnahme und ein Ausschleichen der Infusion vorteilhaft. Die Anwendung von Remifentanil dura bei künstlich beatmeten, intensivmedizinisch betreuten Patienten über einen Zeitraum von mehr als 3 Tagen wird nicht empfohlen.

Muskelrigidität – Prevention und Behandlung

Bei der empfohlenen Dosierung kann eine manchmal schwere Muskelrigidität auftreten. Wie bei anderen Opioiden hängt das Auftreten einer Muskelrigidität mit der Dosis und der Geschwindigkeit der Remifentanil Gabe zusammen. Bolusinjektionen sind daher langsam über einen Zeitraum von mindestens 30 Sekunden zu geben.

Eine durch Remifentanil verursachte Muskelrigidität muss im Zusammenhang mit dem klinischen Zustand des Patienten mit entsprechenden unterstützenden Maßnahmen behandelt werden. Eine massive Muskelrigidität, die während der Einleitung der Anästhesie auftritt, sollte mit einem neuromuskulären Blocker (Muskelrelaxans) und/ oder einem zusätzlichen Hypnotikum behandelt werden. Eine während der Anwendung von Remifentanil als Analgetikum beobachtete Muskelrigidität kann durch Absetzen von Remifentanil oder durch Verringerung der Infusionsrate behandelt werden.

Nach Beendigung der Infusion bildet sich die Muskelrigidität innerhalb von Minuten zurück.

Alternativ hierzu kann ein Opioid-Antagonist gegeben werden. Dies kann jedoch zur Abschwächung oder Aufhebung der analgetischen Wirkung von Remifentanil führen.

Atemdepression – vorbeugende Maßnahmen und Behandlung

Wie bei allen stark wirkenden Opioiden geht eine tiefe Analgesie mit einer ausgeprägten Atemdepression einher. Es wurde über Patienten berichtet, bei denen es 20‑30 Minuten nach Beendigung der Remifentanil-Infusion zu einer verzögerten Atemdepression kam. Remifentanil darf daher nur dort angewandt werden, wo adäquate Einrichtungen für die Überwachung und Behandlung einer Atemdepression zur Verfügung stehen. Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit eingeschränkter Lungenfunktion erforderlich. Das Auftreten einer Atemdepression ist angemessen zu behandeln. Hierzu gehört eine Verringerung der Infusionsrate um 50 % bzw. ein zeitweiliges Aussetzen der Infusion. Im Gegensatz zu anderen Fentanyl-Analoga konnte selbst nach ausgedehnter Anwendung von Remifentanil keine wiederkehrende Atemdepression festgestellt werden. Die postoperative Erholung kann jedoch durch viele Faktoren beeinflusst werden. Daher ist es wichtig, sicherzustellen, dass der Patient bei vollem Bewusstsein ist und ausreichend spontan atmet, ehe er den Aufwachraum verlässt.

Kardiovaskuläre Reaktionen

Das Risiko kardiovaskulärer Reaktionen wie Hypotonie und Bradykardie, die selten zu Asystolie und Herzstillstand führen können (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8), kann durch Verminderung der Infusionsrate von Remifentanil dura, durch Dosisverringerung anderer gleichzeitig verwendeter Anästhetika oder durch intravenös gegebene Flüssigkeiten, vasopressorisch wirksame Arzneimittel oder Anticholinergika verringert werden.

Geschwächte, hypovolämische, hypotone und ältere Patienten können gegenüber kardiovaskulären Wirkungen von Remifentanil empfindlicher sein.

Unbeabsichtigte Gabe

In dem Totraum des intravenösen Infusionsschlauchs und/ oder der Kanüle kann noch eine genügend große Menge Remifentanil dura enthalten sein, um Atemdepression, Atemstillstand und/ oder Muskelrigidität zu verursachen, wenn der Infusionsschlauch mit intravenösen Lösungen oder mit anderen Arzneimitteln durchgespült wird. Um dies zu vermeiden, sollte Remifentanil dura mit einem schnell fließenden intravenösen Infusionsschlauch oder durch einen separaten intravenösen Infusionsschlauch gegeben werden, der nach Beenden der Behandlung mit Remifentanil dura entfernt wird.

Neugeborene und Säuglinge

Über die Anwendung bei Neugeborenen und Säuglingen unter 1 Jahr liegen nur begrenzte Daten vor (siehe Abschnitte 4.2 - Neugeborene und Säuglinge (jünger als 1 Jahr) und 5.1).

Arzneimittelmissbrauch

Wie andere Opioide kann Remifentanil eine Abhängigkeit hervorrufen.

Sportler

Dieses Arzneimittel enthält einen Wirkstoff, der bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen kann.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Remifentanil wird nicht durch Plasmacholinesterasen metabolisiert. Interaktionen mit durch diesen Enzymtyp metabolisierten Arzneimitteln sind daher nicht zu erwarten.

Wie andere Opioide verringert Remifentanil bei der manuell-kontrollierten Gabe ebenso wie bei der Verabreichung per TCI die für die Anästhesie benötigten Dosen von Inhalations- und intravenös gegebenen Anästhetika sowie Benzodiazepinen (siehe Abschnitt 4.2). Wird die Dosierung von gleichzeitig gegebenen zentral dämpfenden Arzneimitteln nicht verringert, können Nebenwirkungen dieser Arzneimittel vermehrt auftreten.

Daten zu Wechselwirkungen mit anderen Opioiden bezogen auf eine Anästhesie sind sehr begrenzt.

Die kardiovaskulären Wirkungen von Remifentanil dura (Hypotonie und Bradykardie – siehe Abschnitte 4.4 und 4.8) können bei Patienten verstärkt auftreten, die mit Arzneimitteln, die die Herzfunktion beeinflussen, wie Betablocker und Calciumantagonisten behandelt werden.

FL 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft:

Es liegen keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien an schwangeren Frauen vor.

Die Remifentanil-Konzentration im Blut des Foetus betrug bei einer klinischen Untersuchung am Menschen ungefähr 50 % der Konzentration im Blut der Mutter. Das fetale arteriovenöse Verhältnis der Remifentanil-Konzentrationen betrug ungefähr 30 %, was vermuten lässt, dass eine Metabolisierung von Remifentanil beim Neugeborenen stattfindet.

Remifentanil dura sollte während der Schwangerschaft nur dann verwendet werden, wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risiko für den Foetus rechtfertigt.

Stillzeit:

Es ist nicht bekannt, ob Remifentanil in die Muttermilch übergeht. Da Fentanyl-Analoga jedoch in die Muttermilch übergehen und Remifentanil-ähnliche Stoffe in der Milch von Ratten nach Verabreichung von Remifentanil gefunden wurden, sollten stillende Frauen darauf hingewiesen werden, das Stillen für 24 Stunden nach der Remifentanil-Infusion zu unterbrechen.

Wehen und Geburt:

Es liegen keine hinreichenden Daten vor, um die Anwendung von Remifentanil während der Wehentätigkeit und bei Sectio caesarea zu empfehlen. Es ist bekannt, dass Remifentanil die Plazentaschranke passiert und Fentanyl-Analoga können beim Kind eine Atemdepression hervorrufen.

Für eine Zusammenfassung der Ergebnisse aus Studien zur Reproduktionstoxizität siehe Abschnitt 5.3.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Nach einer Narkose mit Remifentanil dura darf der Patient nicht aktiv am Straßenverkehr teilnehmen oder Maschinen bedienen. Der Arzt sollte entscheiden, wann diese Aktivitäten wieder aufgenommen werden können. Der Patient sollte sich nur in Begleitung nach Hause begeben und keinen Alkohol zu sich nehmen.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Die häufigsten in Verbindung mit Remifentanil beobachteten Nebenwirkungen sind direkte Folgen der pharmakologischen Aktivität von µ‑Opioid-Agonisten. Diese Nebenwirkungen bilden sich innerhalb von Minuten nach Unterbrechung oder Reduzierung der Remifentanil-Gabe zurück.

Die unten genannten Häufigkeiten werden definiert als: sehr häufig ( 1/10), häufig ( 1/100 bis < 1/10), gelegentlich ( 1/1.000 bis < 1/100), selten ( 1/10.000 bis < 1.000) und sehr selten (< 1/10.000).

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich anaphylaktischen Reaktionen wurden bei Patienten berichtet, die Remifentanil zusammen mit einem oder mehreren anderen Anästhetika erhielten.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Steife der Skelettmuskulatur

Selten: Sedierung (während der Aufwachphase nach der Allgemeinanästhesie)

Herzerkrankungen

Häufig: Bradykardie

Selten: Asystolie/ Herzstillstand, denen normalerweise eine Bradykardie voranging, wurde bei Patienten berichtet, die Remifentanil zusammen mit anderen Anästhetika erhielten.

Gefäßerkrankungen

Sehr häufig: Hypotonie

Häufig: postoperativ auftretende Hypertonie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: akute Atemdepression, Apnoe

Gelegentlich: Hypoxie

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit, Erbrechen

Gelegentlich: Verstopfung

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Juckreiz (Pruritus)

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: postoperatives Frösteln

Gelegentlich: postoperativ auftretende Schmerzen

FO 4.9 Überdosierung

Wie bei allen stark wirkenden Opioid-Analgetika äußert sich eine Überdosis in einer Verstärkung der pharmakologisch vorhersehbaren Wirkungen von Remifentanil.

Aufgrund der sehr kurzen Wirkungsdauer von Remifentanil ist das Potential für schädigende, durch eine Überdosis bedingte Effekte auf den sich unmittelbar an die Gabe des Präparates anschließenden Zeitraum beschränkt. Die Reaktion auf das Absetzen von Remifentanil dura erfolgt rasch, mit einer Rückkehr zu den Ausgangswerten innerhalb von 10 Minuten.

Im Falle einer Überdosierung bzw. vermuteten Überdosierung sind folgende Maßnahmen zu treffen: Die Anwendung von Remifentanil dura einstellen, Atemwege freihalten, eine assistierte oder kontrollierte Beatmung mit Sauerstoff einleiten und eine ausreichende Herz- und Kreislauffunktion aufrechterhalten. Wenn die Atemdepression mit Muskelrigidität einhergeht, kann ein neuromuskulärer Blocker zur Förderung der assistierten oder kontrollierten Beatmung erforderlich sein.

Zur Behandlung einer Hypotonie können intravenöse Flüssigkeiten und vasopressorische Mittel gegeben bzw. weitere unterstützende Maßnahmen getroffen werden.

Die intravenöse Gabe eines Opioid-Antagonisten wie Naloxon kann als spezifisches Antidot zur Behandlung einer schweren Atemdepression oder einer schweren Muskelrigidität angezeigt sein. Es ist nicht zu erwarten, dass die Atemdepression nach einer Überdosierung von Remifentanil dura länger anhält als die Wirkung des Opioid-Antagonisten.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Opioid-Anästhetika,

ATC-Code: N01A H06.

Remifentanil ist ein selektiver µ‑Opioid-Agonist mit raschem Wirkungseintritt und sehr kurzer Wirkungsdauer. Die µ‑Opioid-Aktivität von Remifentanil wird durch Opioid-Antagonisten wie Naloxon antagonisiert.

Histamin-Spiegelbestimmungen bei Patienten und gesunden Freiwilligen ergaben keine Erhöhung der Histaminspiegel nach der Gabe von Remifentanil in Bolusdosen bis zu 30 µg/kg.

Neugeborene und Säuglinge (unter 1 Jahr)

In einer randomisierten (Remifentanil:Halothan im Verhältnis 2:1), offenen, multizentrischen Parallelgruppen-Studie mit 60 Neugeborenen und Säuglingen jünger als 8 Wochen (mittleres Alter 5,5 Wochen) mit einem ASA Status von I‑II, welche einer Pyloromyotomie unterzogen wurden, wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Remifentanil (als Dauerinfusion mit initial 0,4 μg/kg/minund ergänzenden Dosen oder entsprechenden Änderungen der Infusionsrate nach Bedarf) verglichen mit Halothan (0,4 % mit ergänzender Steigerung nach Bedarf). Die Anästhesie wurde durch zusätzliche Verabreichung von 70 % Stickoxydul (N₂O) plus 30 % Sauerstoff aufrechterhalten. Die Erholungszeiten der Remifentanilgruppe waren denen der Halothangruppe überlegen (nicht signifikant).

Verwendung im Rahmen einer Totalen intravenösen Anästhesie (TIVA) – Kinder im Alter von 6 Monaten bis 16 Jahren. In drei randomisierten, offenen Studien bei pädiatrischen Operationen wurde eine TIVA mit Remifentanil mit Inhalations-Anästhesien verglichen. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst.

Art der chirugischen Intervention	Alter (Jahre), (N)	Studienbedingungen (Aufrechterhaltung)	Zeit bis zur Extubation (min.)
untere abdominelle/ urologische Chirurgie	0,5‑16 (120)	TIVA: Propofol (5‑10 mg/kg/h) + Reminfentanil (0,125‑1.0 µg/kg/min)	11,8 (4,2)
untere abdominelle/ urologische Chirurgie	0,5‑16 (120)	Inhalationsanästhesie: Sevofluran (1,0‑1,5 MAC) und Remifentanil (0,125‑1,0 µg/kg/min)	15,0 (5,6) (p< 0,05)
HNO-Chirurgie	4‑11 (50)	TIVA: Propofol (3 mg/kg/h) + Remifentanil (0,5 µg/kg/min)	11 (3,7)
HNO-Chirurgie	4‑11 (50)	Inhalationsanästhesie: Desfluran (1,3 MAC) und Stickoxydul-Mischung	9,4 (2,9) Nicht signifikant
Allgemein- oder HNO-Chirurgie	2‑12 (153)	TIVA: Remifentanil (0,2‑0,5 µg/kg/min) + Propofol (100‑200 µg/kg/min)	Vergleichbare Extubations-zeiten (basierend auf begrenzten Daten)
		Inhalationsanästhesie: Sevofluran (1‑1,5 MAC) + Stickoxydul-Mischung

In der Studie an unteren abdominalchirurgischen- bzw. urologischen Eingriffen, die Remifentanil/ Propofol mit Remifentanil/ Sevofluran verglich, trat Hypotension signifikant häufiger unter Remifentanil/ Sevofluran auf und Bradykardie signifikant häufiger unter Remifentanil/ Propofol. In der Studie an HNO-chirurgischen Eingriffen, die Remifentanil/ Propofol mit Desfluran/Lachgas verglich, wurde eine gegenüber Remifentanil/ Propofol und den Ausgangswerten signifikant höhere Herzfrequenz unter Desfluran/ Stickoxydul beobachtet.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die effektive Halbwertzeit von Remifentanil nach Gabe der empfohlenen Dosis beträgt 3 bis 10 Minuten. Die durchschnittliche Clearance bei jungen gesunden Erwachsenen beträgt 40 ml/kg/min, das zentrale Verteilungsvolumen 100 ml/kg, das Steady-State-Verteilungsvolumen 350 ml/kg. Die Blutkonzentrationen von Remifentanil sind innerhalb des empfohlenen Dosierungsbereiches proportional zur gegebenen Dosis. Jede Steigerung der Infusionsrate von 0,1 µg/kg/min führt zu einer Erhöhung der Blutspiegel um 2,5 ng/ml. Die Plasmaproteinbindung liegt bei etwa 70 %.

Metabolisierung

Remifentanil ist ein mittels unspezifischer Blut- und Gewebeesterasen metabolisiertes Opioid. Die Metabolisierung von Remifentanil führt zur Bildung eines Carbonsäure-Metaboliten, der beim Hund eine Aktivität von 1/4.600 verglichen mit Remifentanil hat. Untersuchungen am Menschen zeigen, dass die gesamte pharmakologische Aktivität an die Muttersubstanz gebunden ist. Die Aktivität dieses Metaboliten hat insofern keine klinische Relevanz; die Eliminationshalbwertzeit des Metaboliten beträgt bei gesunden Erwachsenen 2 Stunden. Nach ungefähr 7 bis 10 Stunden werden 95 % dieses Metaboliten bei Patienten mit normaler Nierenfunktion renal ausgeschieden. Remifentanil ist kein Substrat für die Plasmacholinesterase.

Anästhesie in der Herzchirurgie

Die Clearance von Remifentanil ist während einer hypothermen (28°C), kardiopulmonalen Bypass-Operation um annähernd 20 % herabgesetzt. Ein Absinken der Körpertemperatur verringert die Eliminationsclearance um 3 %/1°C.

Niereninsuffizienz

Die schnelle Erholung von einer auf Remifentanil basierenden Sedierung und Analgesie wird durch die Nierenfunktion nicht beeinflusst.

Die Pharmakokinetik von Remifentanil ist bei Patienten mit unterschiedlichen Graden einer Nierenfunktionsstörung selbst nach der Gabe für bis zu 3 Tage auf der Intensivstation nicht signifikant verändert.

Die Clearance des Carboxylsäure-Metaboliten ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion herabgesetzt. Bei Patienten mit Anurie ist die Halbwertszeit des Carboxylsäure-Metaboliten auf 30 Stunden erhöht. Bei intensivmedizinisch betreuten Patienten mit einer mittelschweren bis schweren Einschränkung der Nierenfunktion ist zu erwarten, dass die Konzentration des Carboxylsäure-Metaboliten ungefähr das 100fache der Remifentanil-Konzentration im Steady State erreicht. Die verfügbaren klinischen Daten zeigen, dass eine Akkumulation dieses Metaboliten selbst nach der Gabe von Remifentanil bis zu 3 Tagen bei diesen Patienten nicht zu klinisch relevanten µ‑Opioid-Wirkungen führt. Zur Sicherheit und zum pharmakokinetischen Profil der Metaboliten nach der Infusion von Remifentanil dura über mehr als 3 Tage liegen keine Daten vor.

Es gibt keinen Hinweis darauf, dass Remifentanil während einer Nierenersatztherapie extrahiert wird.

Der Carboxylsäure-Metabolit wird während der Hämodialyse zu mindestens 30 % extrahiert.

Leberinsuffizienz

Das pharmakokinetische Profil von Remifentanil ist bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen, bei denen eine Lebertransplantation bevorsteht, unverändert. Dies gilt auch für Patienten während der anhepatischen Phase einer Lebertransplantation. Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion können etwas empfindlicher mit einer Atemdepression auf Remifentanil reagieren. Diese Patienten sollten daher eng überwacht und die Remifentanil-Dosis entsprechend den Bedürfnissen des Patienten eingestellt werden.

Kinder

Die durchschnittlichen Werte für die Clearance und das Steady-State-Verteilungsvolumen von Remifentanil sind bei jüngeren Kindern höher und sinken ab, bis sie bei Kindern im Alter von 17 Jahren die Werte junger gesunder Erwachsener erreichen. Bei Neugeborenen sind die Werte für diese Parameter etwa doppelt so hoch wie bei jungen Erwachsenen. Die Eliminationshalbwertszeit von Remifentanil bei Neugeborenen unterscheidet sich nicht signifikant von der bei jungen Erwachsenen. Eine Veränderung der Infusionsrate von Remifentanil resultiert ebenso schnell in einer entsprechenden Änderung der analgetischen Wirkung, wie bei jungen Erwachsenen. Die Pharmakokinetik des Carboxylsäure-Metaboliten bei Kindern zwischen 2 und 11 Jahren und von Jugendlichen zwischen 12 und 17 Jahren ist – nach Korrektur bzgl. des Körpergewichts – mit der von Erwachsenen vergleichbar.

Ältere Patienten

Die Clearance von Remifentanil ist bei älteren Patienten (über 65 Jahre) im Vergleich zu jüngeren Patienten geringfügig herabgesetzt. Die pharmakodynamische Aktivität von Remifentanil nimmt mit steigendem Alter zu. Bei älteren Patienten ist die effektive Konzentration (EC₅₀) an Remifentanil zur Erzeugung von Delta-Wellen im EEG um 50 % niedriger als bei jüngeren Patienten; deshalb sollte die Initialdosis von Remifentanil bei älteren Patienten um 50 % herabgesetzt und dann vorsichtig titriert werden, um jeden Patienten individuell einzustellen.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Wie einige andere Fentanyl-Analoga verursachte Remifentanil einen Anstieg der Aktionspotentialdauer (APD) in isolierten Purkinje-Fasern vom Hund.

Bei einer Konzentration von 0,1 mikromolar (38 ng/ml) gab es keine Effekte. Effekte wurden bei einer Konzentration von 1 mikromolar (377 ng/ml) beobachtet, die bei einer Konzentration von 10 mikromolar (3770 ng/ml) statistisch signifikant waren.

Diese Konzentrationen entsprechen dem 12fachen bzw. 119fachen der höchsten zu erwartenden freien Konzentration (oder dem 3fachen bzw. 36fachen der höchsten zu erwartenden Konzentration im Vollblut) nach Gabe der maximal empfohlenen therapeutischen Dosis.

Akute Toxizität

Bei nicht künstlich beatmeten Mäusen, Ratten und Hunden wurden nach einzelnen, hohen, intravenösen Bolusdosen von Remifentanil die vorhersehbaren Zeichen einer µ‑Opioidintoxikation beobachtet. Die in dieser Versuchsreihe empfindlichste Tierart, die männliche Ratte, überlebte eine Dosis von 5 mg/kg. Hypoxie bedingte Mikroblutungen im Gehirn, die bei Hunden beobachtet wurden, bildeten sich innerhalb von 14 Tagen nach Abschluss der Verabreichung von Remifentanil zurück.

Chronische Toxizität

Bolusdosierungen von Remifentanil an nicht beatmeten Ratten und Hunden führten bei allen Dosisgruppen zu Atemdepression und bei Hunden zu reversiblen Mikroblutungen im Gehirn. Anschließende Untersuchungen zeigten, dass die Mikroblutungen durch Sauerstoffmangel verursacht und nicht spezifisch für Remifentanil waren. Mikroblutungen im Gehirn wurden bei Infusionsstudien an nicht künstlich beatmeten Ratten oder Hunden nicht beobachtet, da diese Studien mit Dosierungen durchgeführt wurden, die keine schwere Atemdepression hervorriefen.

Aus den präklinischen Untersuchungen lässt sich ableiten, dass Atemdepression und ihre Folgeerscheinungen die wahrscheinlichste Ursache potentiell schwerwiegender unerwünschter Nebenwirkungen beim Menschen sind.

Bei Hunden führte die intrathekale Gabe der Glycin-Formulierung allein (d. h. ohne Remifentanil) zu Agitiertheit, Schmerzen, Dysfunktion der Hinterbeine und Koordinationsstörungen. Es wird davon ausgegangen, dass diese Effekte auf den Hilfsstoff Glycin zurückzuführen sind. Aufgrund der besseren Puffereigenschaften von Blut und der schnelleren Verdünnung sowie der geringen Glycin-Konzentration in der Remifentanil-dura-Formulierung haben die o.g. Beobachtungen keine klinische Bedeutung für die intravenöse Gabe von Remifentanil dura.

Reproduktionstoxizität

Nach der täglichen Injektion von Remifentanil über einen Zeitraum von mindestens 70 Tagen wurde eine verminderte Fertilität bei männlichen Ratten beobachtet. Es gab keine „No effect“-Dosis. Die Fertilität weiblicher Ratten wurde nicht beeinflusst. Teratogene Wirkungen wurden weder an Ratten noch Kaninchen beobachtet. Die Gabe von Remifentanil an Ratten während der späten Schwangerschaft und Stillzeit hatte keine signifikante Auswirkung auf die Überlebensrate, den Entwicklungsprozess oder das Fortpflanzungsvermögen der F₁Generation.

Übergang in Placenta und Muttermilch

Ergebnisse von Studien an Ratten und Kaninchen zur Beobachtung der Placentagängigkeit zeigten, dass die ungeborenen Jungen Remifentanil und/ oder seinen Metaboliten während Wachstum und Entwicklung ausgesetzt waren. Remifentanil-Metabolite gehen in die Milch säugender Ratten über. Die Remifentanil-Konzentration im Blut des Foetus betrug bei einer klinischen Untersuchung am Menschen ungefähr 50 % der Konzentration im Blut der Mutter. Das fetale arteriovenöse Verhältnis von Remifentanil betrug ungefähr 30 %, was vermuten lässt, dass eine Metabolisierung von Remifentanil beim Neugeborenen stattfindet.

Genotoxizität

Für Remifentanil ergaben sich in einer Reihe von In-Vitro- und In-Vivo-Genotoxizitätstests keine positiven Befunde, mit Ausnahme des In-Vitro-Maus-Lymphoma-TK-Tests, der bei metabolischer Aktivierung ein positives Ergebnis ergab. Da der positive Befund im Maus-Lymphoma-Test in weiteren In-Vivo- und In-Vitro-Untersuchungen nicht bestätigt werden konnte, ist bei der Behandlung mit Remifentanil nicht von einem genotoxischen Risiko für den Patienten auszugehen.

Kanzerogenität

Langzeit-Kanzerogenitätsstudien wurden nicht durchgeführt.

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Glycin

Salzsäure 36 % (zur pH-Wert-Einstellung)

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Remifentanil dura soll weder mit Ringerlactat-Injektionslösung noch mit Ringerlactat- und 5 %iger Glucose-Injektionslösung in der gleichen i.v.-Lösung gemischt werden.

Remifentanil dura soll nicht mit Propofol in der gleichen i.v.-Lösung gemischt werden.

Remifentanil dura sollte nicht über den gleichen intravenösen Infusionsschlauch wie Blut/ Serum/ Plasma gegeben werden, da unspezifische Esterasen in Blutprodukten zur Hydrolyse von Remifentanil zu seinem inaktiven Metaboliten führen können.

Remifentanil dura soll vor der Anwendung nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

1 mg: 18 Monate

2 mg: 3 Jahre

5 mg: 3 Jahre

Die chemische und physikalische Stabilität des Konzentrates wurde für 24 Stunden bei 25°C nachgewiesen.

Die chemische und physikalische Stabilität der verdünnten Lösung wurde für 4 Stunden bei 25°C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das zubereitete Konzentrat unverzüglich verwendet werden. Wird es nicht unverzüglich verwendet, liegen die Lagerungsdauer und die Lagerungsbedingungen bis zur Verwendung in der Verantwortung des Anwenders. Das Konzentrat sollte nicht länger als 24 Stunden bei 2°C bis 8°C aufbewahrt werden, es sei denn die Auflösung/ Verdünnung erfolgte unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen.

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25ºC lagern.

Lagerungsbedingungen nach Auflösung und Verdünnung, siehe Abschnitt 6.3.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Remifentanil dura 1 mg:Durchstechflasche mit 5 ml Nennvolumen aus klarem Typ-I-Glas mit Chlorbutyl-Gummistopfen und Ring-Verschluss.

Remifentanil dura 2 mg:Durchstechflasche mit 5 ml Nennvolumen aus klarem Typ-I-Glas mit Chlorbutyl-Gummistopfen und Ring-Verschluss.

Remifentanil dura 5 mg:Durchstechflasche mit 10 ml Nennvolumen aus klarem Typ-I-Glas mit Chlorbutyl-Gummistopfen und Ring-Verschluss.

Packungsgröße: Packungen mit 5 Durchstechflaschen.

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Remifentanil dura wird zur intravenösen Anwendung hergestellt, indem man zur

- Remifentanil dura 1 mg Durchstechflasche 1 ml Lösungsmittel hinzugibt,

- Remifentanil dura 2 mg Durchstechflasche 2 ml Lösungsmittel hinzugibt,

- Remifentanil dura 5 mg Durchstechflasche 5 ml Lösungsmittel hinzugibt,

um jeweils eine Lösung mit einer Konzentration von 1 mg/ml Remifentanil zu erhalten.

Die rekonstituierte Lösung ist klar, farblos und praktisch frei von festen Bestandteilen.

Nach Auflösen des Pulvers soll das Produkt visuell (soweit das Behältnis dies zulässt) auf feste Bestandteile, Verfärbung oder Beschädigung des Behältnisses geprüft werden. Die Lösung ist zu verwerfen, wenn solche Veränderungen beobachtet werden. Die fertige Lösung ist nur zum Einmalgebrauch bestimmt. Nicht verwendete Lösung ist zu verwerfen.

Remifentanil dura sollte bei der manuell-kontrollierten Gabe nicht ohne weiteres Verdünnen auf eine Konzentration von 20 bis 250 µg/ml (wobei 50 µg/ml die empfohlene Verdünnung für Erwachsene und 20 bis 25 µg/ml die empfohlene Verdünnung für Kinder ab 1 Jahr darstellt) gegeben werden.

Remifentanil dura sollte bei der Anwendung per TCI nicht ohne weiteres Verdünnen (20 bis 50 µg/ml ist die für die TCI-Gabe empfohlene Verdünnung) gegeben werden.

Die Verdünnung sollte von den technischen Voraussetzungen des Infusionssystems und den zu erwartenden Erfordernissen des Patienten abhängig gemacht werden.

Die Verdünnung sollte mit einer der nachfolgenden intravenösen Flüssigkeiten erfolgen:

- Wasser für Injektionszwecke,

- 5%ige (50 mg/ml) Glucose-Injektionslösung,

- 5%ige (50 mg/ml) Glucose- und 0,9%ige (9 mg/ml) Natriumchlorid-Injektionslösung,

- 0,9%ige (9 mg/ml) Natriumchlorid-Injektionslösung,

- 0,45%ige (4.5 mg/ml)Natriumchlorid-Injektionslösung.

Nach Verdünnung soll das Produkt visuell überprüft werden, um sicherzustellen, dass es klar, farblos und praktisch frei von festen Bestandteilen ist sowie das Behältnis nicht beschädigt ist. Die Lösung ist zu verwerfen, wenn solche Veränderungen beobachtet werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Remifentanil dura ist mit den folgenden intravenösen Flüssigkeiten nur bei Gabe in einen laufenden i.v.-Katheterkompatibel:

- Ringerlactat-Injektionslösung,

- Ringerlactat- und 5%ige (50 mg/ml) Glucose-Injektionslösung.

Remifentanil dura hat sich bei Gabe in einen laufenden i.v.-Katheterals kompatibel mit Propofol erwiesen.

FZ 7. Inhaber der Zulassung

Mylan dura GmbH

Wittichstraße 6

64295 Darmstadt

F5 8. Zulassungsnummern

77577.00.00

77577.01.00

77577.02.00

F6 9. Datum der Erteilung der Zulassung/ Verlängerung der Zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung:31.01.2011

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 31.08.2012

F10 10. Stand der Information

Oktober 2012

F11 11 Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

Betäubungsmittel

5590135b656bd079ee8e6d9e7e14d6c4.rtf 3838382- 2 -