FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 87119.00.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

FACHINFORMATION

FC 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Remifentanil NORMON 1 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Injektionslösung / Infusionslösung

Remifentanil NORMON 2 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Injektionslösung / Infusionslösung

Remifentanil NORMON 5 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Injektionslösung / Infusionslösung

FD 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Remifentanil NORMON 1 mg

1 Durchstechflasche enthält 1 mg Remifentanil (als Remifentanilhydrochlorid).

Remifentanil NORMON 2 mg

1 Durchstechflasche enthält 2 mg Remifentanil (als Remifentanilhydrochlorid).

Remifentanil NORMON 5 mg

1 Durchstechflasche enthält 5 mg Remifentanil (als Remifentanilhydrochlorid).

Nach Rekonstitution lt. Anweisung enthält die Lösung 1 mg/ml Remifentanil (siehe Abschnitt 6.6).

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. DARREICHUNGSFORM

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Injektionslösung / Infusionslösung

Weißes bis cremefarbenes, lyophilisiertes Pulver.

FG 4. KLINISCHE ANGABEN

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Remifentanil ist indiziert für die Anwendung als Analgetikum während der Einleitung und/oder Aufrechterhaltung einer Allgemeinanästhesie unter engmaschiger Überwachung.

Remifentanil ist indiziert zur Analgesie und Sedierung bei mechanisch beatmeten, intensivmedizinisch behandelten Patienten ab einem Alter von 18 Jahren.

FN 4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Remifentanil darf nur in einer Einrichtung, die vollständig zur Überwachung und Unterstützung der Atmungs- und Herz-Kreislauf-Funktion ausgestattet ist, und nur von Personen verabreicht werden, die speziell im Gebrauch von Anästhetika und in der Erkennung und Behandlung der möglichen Nebenwirkungen potenter Opioide – einschließlich der kardiopulmonalen Reanimation – geschult sind. Diese Schulung muss das Freimachen und Freihalten der Atemwege sowie die assistierte Beatmung einschließen.

Remifentanil muss bei kontinuierlicher Infusion mit einem kalibrierten Infusionssystem in eine schnell fließende intravenöse Infusion oder über einen separaten intravenösen Infusionsschlauch verabreicht werden. Der Infusionsschlauch sollte direkt oder dicht an der venösen Verweilkanüle angeschlossen und vorgefüllt sein, um ein potentielles Totraumvolumen zu minimieren (siehe Abschnitt 6.6. für weitere Informationen, einschließlich Tabellen mit Beispielen für Infusionsraten entsprechend dem Körpergewicht, als Hilfe zur Titration von Remifentanil entsprechend dem Anästhesiebedarf des Patienten).

Remifentanil kann auch als Zielwert gesteuerte Infusion (Target Controlled Infusion, TCI) über eine zugelassene Infusionspumpe, die mit dem pharmakokinetischen Modell nach Minto mit Kovariablen für Alter und fettfreie Körpermasse (Lean Body Mass, LBM) arbeitet, verabreicht werden.

Es ist sorgfältig darauf zu achten, dass es nicht zu einer Obstruktion oder Abtrennung des Infusionsschlauchs kommt. Nach der Anwendung muss der Infusionsschlauch ausreichend durchgespült werden, um Restmengen Remifentanil zu entfernen (siehe Abschnitt 4.4)

Remifentanil ist ausschließlich zur intravenösen Verabreichung bestimmt und darf nicht als epidurale oder intrathekale Injektion gegeben werden (siehe Abschnitt 4.3).

Verdünnung

Remifentanil kann nach Rekonstitution weiter verdünnt werden (siehe Abschnitt 6.4 und 6.6. zu Aufbewahrungsbedingungen des rekonstituierten/verdünnten Arzneimittels und empfohlenen Verdünnungsmitteln).

Remifentanil kann bei manuell gesteuerten Infusionen auf eine Konzentration von 20 bis 250 Mikrogramm/ml verdünnt werden (wobei 50 Mikrogramm /ml die empfohlene Verdünnung für Erwachsene und 20 bis 25 Mikrogramm /ml die empfohlene Verdünnung für Kinder im Alter von 1 Jahr und darüber darstellt).

Für TCI beträgt die empfohlene Verdünnung von Remifentanil 20 bis 50 Mikrogramm /ml. (für weitere Informationen siehe auch Abschnitt 6.6, einschließlich Tabellen als Hilfe für die Titration von Remifentanil ensprechend dem Anästhesiebedarf des Patienten ).

4.2.1. Allgemeinanästhesie

Die Verabreichung von Remifentanil muss abhängig vom Ansprechen des Patienten individuell erfolgen. Spezifische Dosierungsrichtlinien für Patienten, die sich einer Herzchirurgie unterziehen, sind in Abschnitt 4.2.2 weiter unten zu finden.

4.2.1.1. Erwachsene

Verabreichung als manuell kontrollierte Infusion (MCI)

Die folgende Tabelle fasst den Dosisbereich und die Infusionsgeschwindigkeit bei Beginn der Infusion zusammen:

Dosierungsrichtlinien für Erwachsene

ANWENDUNGS-BEREICH	BOLUS-INJEKTION (Mikrogramm /kg)	KONTINUIERLICHE INFUSION (Mikrogramm/kg/min)
		Anfangs-geschwindig-keit	Bereich der Dosierungsgeschwindig-keit
Narkoseeinleitung	1 (über mindestens 30 Sekunden verabreicht)	0,5 bis 1	_
Aufrechterhaltung der Narkose bei beatmeten Patienten
• Distickstoffoxid (Distickstoffmonoxid) (66%)	0,5 bis 1	0,4	0,1 bis 2
• Isofluran (Anfangsdosis 0,5 MAC)	0,5 bis 1	0,25	0,05 bis 2
• Propofol (Anfangsdosis 100 Mikrogramm /kg/min)	0,5 bis 1	0,25	0,05 bis 2

Zur Narkoseeinleitung mittels Bolusinjektion ist Remifentanil über einen Zeitraum von mindestens 30 Sekunden zu verabreichen.

In den oben empfohlenen Dosen reduziert Remifentanil signifikant die Menge der zur Aufrechterhaltung der Narkose erforderlichen Hypnotika. Daher sollten Isofluran und Propofol wie oben empfohlen gegeben werden, um eine Verstärkung der hämodynamischen Wirkungen wie Hypotonie und Bradykardie von Remifentanil zu vermeiden (siehe Begleitmedikation unten).

Bezüglich der Dosierungsempfehlung gemeinsam mit anderen, nicht in der obigen Tabelle aufgeführten hypnotischen Wirkstoffen liegen keine Daten vor.

Narkoseeinleitung:

Zur Narkoseeinleitung sollte Remifentanil mit der Standarddosis eines Hypnotikums wie Propofol, Thiopental oder Isofluran angewendet werden. Die Verabreichung von Remifentanil im Anschluss an ein Hypnotikum verringert die Inzidenz von Muskelrigidität. Remifentanil kann mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 0,5 bis 1 Mikrogramm/kg/min mit oder ohne initiale langsame Bolusinjektion von 1 Mikrogramm /kg (über mindestens 30 Sekunden) verabreicht werden. Wenn die endotracheale Intubation später als 8 bis 10 Minuten nach Beginn der Remifentanil-Infusion erfolgen soll, ist keine Bolusinjektion erforderlich.

Aufrechterhaltung der Narkose bei beatmeten Patienten:

Nach der endotrachealen Intubation soll die Infusionsgeschwindigkeit von Remifentanil entsprechend dem in der Tabelle oben aufgeführten Narkoseverfahren reduziert werden. Aufgrund des raschen Wirkungseintritts und der kurzen Wirkdauer von Remifentanil kann die Infusionsgeschwindigkeit während der Narkose alle 2 bis 5 Minuten um 25 % bis 100 % nach oben bzw. um 25 % bis 50 % nach unten angepasst werden, um den gewünschten Ansprechgrad an den µ-Opioid-Rezeptoren zu erzielen. Als Gegenmaßnahme bei zu flacher Narkose kann alle 2 bis 5 Minuten eine zusätzliche Bolusinjektion erfolgen.

Narkose bei spontan atmenden anästhesierten Patienten mit gesicherten Atemwegen (z. B. Anästhesie mittels Larynxmaske):

Bei spontan atmenden anästhesierten Patienten mit gesicherten Atemwegen ist eine Atemdepression wahrscheinlich. Besondere Vorsicht ist erforderlich, um die Dosis den Erfordernissen des Patienten anzupassen. Unter Umständen kann auch eine Beatmung des Patienten erforderlich sein. Die empfohlene anfängliche Infusionsgeschwindigkeit für die ergänzende Analgesie bei spontan atmenden anästhetisierten Patienten beträgt 0,04 Mikrogramm /kg/min und wird entsprechend der Wirkung angepasst. Es wurden Infusionsraten im Bereich von 0,025 bis 0,1 Mikrogramm /kg/min untersucht. Bei spontan atmenden anästhetisierten Patienten werden Bolusinjektionen nicht empfohlen.

Remifentanil sollte bei Eingriffen, bei denen Patienten bei Bewusstsein bleiben oder bei denen während des Eingriffs keinerlei Unterstützung der Atemwege erfolgt, nicht als Analgetikum verwendet werden.

Begleitmedikation:

Remifentanil verringert die für die Anästhesie benötigten Mengen oder Dosen von Inhalationsanästhetika, Hypnotika und Benzodiazepinen (siehe Abschnitt 4.5).

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Remifentanil konnten die Dosen der folgenden im Rahmen der Anästhesie verabreichten Substanzen um bis zu 75% reduziert werden: Isofluran, Thiopental, Propofol und Temazepam.

Richtlinien für das Absetzen/Fortführen im unmittelbaren postoperativen Zeitraum:

Aufgrund des sehr raschen Abklingens der Wirkung von Remifentanil ist innerhalb von 5 bis 10 Minuten nach dem Absetzen keine Opioid-Restwirkung mehr vorhanden. Daher müssen Patienten, die sich chirurgischen Eingriffen unterziehen und bei denen postoperative Schmerzen zu erwarten sind, vor dem Absetzen von Remifentanil andere Analgetika verabreicht werden. Ein ausreichend langer Zeitraum ist einzuplanen, bis die länger wirkenden Analgetika ihre maximale Wirkung erreichen. Die Wahl des Analgetikums sollte dem chirurgischen Eingriff des Patienten sowie dem Grad der postoperativen Versorgung angepasst werden.

Es muss darauf geachtet werden, eine versehentliche Gabe von Remifentanil zu vermeiden, das in intravenösen Infusionsschläuchen und Kanülen zurückgeblieben ist (siehe Abschnitt 4.4).

Wenn ein länger wirksames Analgetikum vor dem Ende einer Operation noch nicht die entsprechende Wirkung erzielt hat, kann Remifentanil im unmittelbaren postoperativen Zeitraum zur Aufrechterhaltung der Analgesie weiter verabreicht werden, bis das länger wirksame Analgetikum seine maximale Wirkung erreicht hat.

Weitere Informationen zu Analgesie und Sedierung bei mechanisch beatmeten Intensivpatienten enthält Abschnitt 4.2.3 unten.

Bei spontan atmenden Patienten muss die anfängliche Infusions-geschwindigkeit von Remifentanil anfänglich auf 0,1 Mikrogramm/kg/min reduziert werden. Die Infusionsgeschwindigkeit kann dann alle 5 Minuten in Stufen von nicht mehr als 0,025 Mikrogramm/kg/min erhöht oder verringert werden, um das Ausmaß der Analgesie gegen den Grad der Atemdepression auszubalancieren.

Remifentanil sollte nur in einer Einrichtung verabreicht werden, die vollständig zur Überwachung und Unterstützung der Atmungs- und Herz-Kreislauf-Funktion ausgestattet ist, und unter strenger Kontrolle von Personen, die speziell in der Erkennung und Behandlung der Wirkungen potenter Opioide auf die Atmung geschult sind.

Bei spontan atmenden Patienten werden Bolusinjektionen zur Analgesie in der postoperativen Periode nicht empfohlen.

Verabreichung als Zielwert gesteuerte Infusion (TCI)

Einleitung und Aufrechterhaltung der Narkose bei beatmeten Patienten:

Eine Remifentanil-TCI sollte während der Einleitung und Aufrechterhaltung der Narkose bei beatmeten, erwachsenen Patienten zusammen mit einem intravenösen oder inhalativen Hypnotikum eingesetzt werden (siehe Tabelle in Dosierungsrichtlinien für Erwachsene unter 4.2.1.1). Üblicherweise lässt sich zusammen mit diesen Substanzen mit Remifentanil-Ziel-Blutkonzentrationen von 3 bis 8 Nanogramm/ml eine für die Einleitung der Narkose und Operation ausreichende Analgesie erzielen. Remifentanil sollte dem individuellen Patientenbedarf angepasst werden. Für besonders schmerzhafte operative Eingriffe können Ziel-Blutkonzentrationen von bis zu 15 Nanogramm/ml erforderlich sein.

In den oben empfohlenen Dosen reduziert Remifentanil signifikant die Menge der zur Aufrechterhaltung der Anästhesie erforderlichen Hypnotika. Daher sollten Isofluran und Propofol wie oben empfohlen gegeben werden, um eine Verstärkung der hämodynamischen Wirkungen wie Hypotonie und Bradykardie von Remifentanil zu verhindern (siehe Tabelle und Abschnitt Begleitmedikamente unter 4.2.1.1.).

Für Informationen über Remifentanil-Blutkonzentrationen bei manuell gesteuerter Infusion siehe Tabelle 6.

Da keine ausreichenden Daten vorliegen, wird die Anwendung von Remifentanil als TCI bei Narkosen mit Spontanatmung nicht empfohlen

Richtlinien für das Absetzen/Fortführen im unmittelbaren postoperativen Zeitraum:

Am Ende der Operation, wenn die TCI-Infusion angehalten oder die Zielkonzentration verringert wird, stellt sich die Spontanatmung wahrscheinlich bei berechneten Remifentanil-Konzentrationen im Bereich von 1 bis 2 Nanogramm/ml wieder ein. Wie bei der manuell gesteuerten Infusion sollte die postoperative Schmerzbehandlung vor dem Ende der Operation durch länger wirksame Analgetika sichergestellt werden (siehe Richtlinien für das Absetzen/Fortführen im postoperativen Zeitraum unter manuell gesteuerte Infusion in Abschnitt 4.2.1.1.).

Da keine ausreichenden Daten vorliegen, wird die Anwendung von Remifentanil als TCI für die postoperative Analgesie nicht empfohlen.

4.2.1.2 Kinder (1 bis 12 Jahre)

Die Anwendung von Remifentanil zusammen mit intravenösen Arzneimitteln für die Narkoseeinleitung wurde nicht untersucht und wird daher nicht empfohlen.

Die Anwendung einer Remifentanil-TCI wird bei Kindern im Alter von 1 bis 12 Jahren nicht empfohlen, da für diese Patientenpopulation keine Erfahrungen vorliegen.

Wenn Remifentanil als Bolusinjektion verabreicht wird, muss sich diese über mindestens 30 Sekunden erstrecken. Wird mit dem Beginn der Operation keine gleichzeitige Bolusinjektion gegeben, sollte die Operation frühestens 5 Minuten nach dem Start der Remifentanil-Infusion beginnen. Bei alleiniger Verabreichung von Distickstoffmonoxid (70%) und Remifentanil sollte die Infusionsgeschwindigkeit zur Aufrechterhaltung der Narkose zwischen 0,4 und 3 Mikrogramm/kg/min liegen. Daten, die bei der Anwendung bei Erwachsenen gewonnen wurden, lassen vermuten, dass 0,4 Mikrogramm/kg/min eine geeignete Anfangsdosis sind, auch wenn hierzu keine spezifischen Studien vorliegen. Kinder sollten sorgfältig überwacht werden und die zu verabreichende Dosis sollte dem für die Operation geeigneten Analgesiegrad angepasst werden.

Narkoseeinleitung:

Die Anwendung von Remifentanil für die Narkoseeinleitung wird bei Kindern im Alter von 1 bis 12 Jahren nicht empfohlen, da für diese Patientenpopulation keine Erfahrungen vorliegen.

Aufrechterhaltung der Narkose:

Für die Aufrechterhaltung der Narkose werden die folgenden Remifentanil-Dosen empfohlen:

Dosierungsrichtlinien bei Kindern (1 bis 12 jahre)

*ANÄSTHE-TISCHE BEGLEITME-DIKATION	BOLUS-INJEK-TION (Mikro-gramm/kg)	KONTINUIERLICHE INFUSION (Mikrogramm/kg/min)
		Anfangs-geschwindigkeit	Bereich der Dosierungs­geschwindig-keit
Halothan (Anfangsdosis 0,3 MAC)	1	0,25	0,05 bis 1,3
Sevofluran (Anfangsdosis 0,3 MAC)	1	0,25	0,05 bis 0,9
Isofluran (Anfangsdosis 0,5 MAC)	1	0,25	0,06 bis 0,9

* Verabreichung mit Distickstoffmonoxid/Sauerstoff im Verhältnis 2:1

Begleitmedikation:

In den oben empfohlenen Dosierungen verringert Remifentanil signifikant die Menge der zur Aufrechterhaltung der Narkose erforderlichen Hypnotika. Daher sollten Isofluran, Halothan und Sevofluran wie oben empfohlen angewendet werden, um eine Verstärkung der hämodynamischen Wirkungen wie Hypotonie und Bradykardie von Remifentanil zu vermeiden. Für Dosierungsempfehlungen zur gleichzeitigen Anwendung von Remifentanil mit anderen Hypnotika, als denen, die in der Tabelle angegeben sind, liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor (siehe Abschnitt 4.2.1.1 Erwachsene - Begleitmedikation).

Richtlinien für die Versorgung der Patienten im unmittelbaren postoperativen Zeitraum/Beginn einer alternativen Analgesie vor Absetzen von Remifentanil:

Aufgrund des sehr raschen Abklingens der Wirkung von Remifentanil ist innerhalb von 5 bis 10 Minuten nach dem Absetzen keine Restwirkung mehr vorhanden. Patienten, die sich chirurgischen Eingriffen unterziehen, bei denen postoperative Schmerzen zu erwarten sind, sollten vor dem Absetzen von Remifentanil Analgetika erhalten. Es muss ausreichend Zeit eingeplant werden, damit länger wirksame Analgetika ihre therapeutische Wirkung entfalten können. Die Auswahl des/der Arzneimittel(s), die Dosierung und der Zeitpunkt der Verabreichung sollten bereits im Voraus geplant und dem chirurgischen Eingriff des Patienten sowie dem Grad der erwarteten postoperativen Versorgung individuell angepasst werden (siehe Abschnitt 4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

4.2.1.3 Neugeborene und Säuglinge (bis 1 Jahr)

Es gibt nur begrenzte Erfahrungen aus klinischen Studien für die Anwendung von Remifentanil bei Neugeborenen und Kleinkindern (im Alter bis 1 Jahr; siehe Abschnitt 5.1). Das pharmakokinetische Profil von Remifentanil bei Neugeborenen und Säuglingen (bis 1 Jahr) ist – nach Korrektur für Unterschiede im Körpergewicht – mit dem von Erwachsenen vergleichbar (siehe Abschnitt 5.2). Allerdings wird die Anwendung von Remifentanil in dieser Altersgruppe nicht empfohlen, da keine ausreichende klinische Erfahrung vorliegt.

Anwendung für die total intravenöse Anästhesie (TIVA): Es gibt begrenzte Erfahrungen aus klinischen Studien für die Anwendung von Remifentanil für TIVA bei Säuglingen (siehe Abschnitt 5.1). Es gibt jedoch nicht genügend klinische Daten für Dosierungsempfehlungen.

4.2.2 Anaesthesie in der Herzchirurgie

Verabreichung als manuell gesteuerte Infusion (MCI)

Dosierungsrichtlinien für die Anwendung in der Herzchirurgie

ANWENDUNGS-BEREICH	BOLUSIN-JEKTION (Mikrogramm/kg)	KONTINUIERLICHE INFUSION (Mikrogramm/kg/min)
		Anfangs-geschwindig-keit	Bereich der Dosierungs­geschwindig-keit
Narkoseeinleitung	Nicht empfohlen	1	_
Aufrechterhaltung der Narkose bei beatmeten Patienten:
• Isofluran (Anfangsdosis 0,4 MAC)	0,5 bis 1	1	0,003 bis 4
• Propofol (Anfangsdosis 50 Mikrogramm/kg/min)	0,5 bis 1	1	0,01 bis 4,3
Fortführen der postoperativen Analgesie vor der Extubation	Nicht empfohlen	1	0 bis 1

Einleitungsphase der Narkose:

Nach Erreichen der Bewusstlosigkeit mit Hilfe eines Hypnotikums sollte Remifentanil mit einer anfänglichen Infusionsgeschwindigkeit von 1 Mikrogramm/kg/min verabreicht werden. In der Herzchirurgie werden Remifentanil-Bolusinjektionen im Rahmen der Narkoseeinleitung nicht empfohlen. Die endotracheale Intubation sollte frühestens 5 Minuten nach Beginn der Infusion durchgeführt werden.

Erhaltungsphase der Narkose:

Nach der endotrachealen Intubation kann die Infusionsgeschwindigkeit, je nach den Bedürfnissen des Patienten, alle 2 bis 5 Minuten um 25% bis 100% nach oben bzw. um 25% bis 50% nach unten angepasst werden. Zusätzliche langsame Bolusinjektionen, die über mindestens 30 Sekunden verabreicht werden, können auch alle 2 bis 5 Minuten, je nach Bedarf, gegeben werden. Bei Hochrisiko-Herzpatienten, wie z. B. Patienten, die sich einer Operation der Herzklappen unterziehen oder Patienten mit schlechter ventrikulärer Funktion, sollten nur Bolusinjektionen mit einer maximalen Dosierung von 0,5 Mikrogramm/kg verabreicht werden. Diese Dosierungsempfehlungen gelten auch für kardiopulmonale Bypass-Operationen in Hypothermie (siehe Abschnitt 5.2 - Narkose bei der Herzchirurgie).

Begleitmedikation:

In den oben empfohlenen Dosierungen verringert Remifentanil signifikant die Menge der zur Aufrechterhaltung der Narkose erforderlichen Hypnotika. Daher sollten Isofluran und Propofol in den oben angegebenen Dosierungen angewendet werden, um eine zu tiefe Narkose zu verhindern. Für Dosierungsempfehlungen zur gleichzeitigen Anwendung von Remifentanil mit anderen Hypnotika als denen, die in der Tabelle angegeben sind, liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor (siehe Abschnitt 4.2.1.1 Erwachsene - Begleitmedikation).

Richtlinien für die postoperative Versorgung der Patienten

Postoperatives Fortsetzen von Remifentanil als Analgesie vor der Extubation:

Es wird empfohlen, während der Verlegung von Patienten in den Aufwachraum die am Ende der Operation verwendete Infusionsgeschwindigkeit von Remifentanil beizubehalten Nach Eintreffen im Aufwachraum sollten das Ausmaß der Analgesie und der Sedierung des Patienten sorgfältig überwacht werden und die Infusionsgeschwindigkeit von Remifentanil den individuellen Patientenbedürfnissen angepasst werden (für weitere Informationen zur Behandlung von intensivmedizinisch behandelten Patienten siehe Abschnitt 4.2.3).

Beginn einer alternativen Analgesie vor dem Absetzen von Remifentanil: Aufgrund des sehr raschen Abklingens der Wirkung von Remifentanil ist innerhalb von 5 bis 10 Minuten nach dem Absetzen keine Opioid-Restwirkung mehr vorhanden. Vor dem Absetzen von Remifentanil müssen die Patienten ausreichend früh alternative Analgetika und Sedativa erhalten, so dass diese Arzneimittel ihre therapeutische Wirkung entfalten können. Entsprechend wird empfohlen, die Wahl des/der Arzneimittel(s), die Dosierung und den Zeitpunkt der Verabreichung bereits vor der Entwöhnung des Patienten vom Beatmungsgerät zu planen.

Richtlinien für das Absetzen von Remifentanil:

Aufgrund des sehr raschen Abklingens der Wirkung von Remifentanil wurde bei Patienten, die sich einer Herzoperation unterzogen, unmittelbar nach dem Absetzen von Remifentanil über Hypertonie, Schüttelfrost und Schmerzen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Um das Risiko dieser Nebenwirkungen zu minimieren, muss (wie oben beschrieben) vor dem Absetzen der Remifentanil-Infusion eine ausreichende alternative Analgesie begonnen werden. Die Infusionsgeschwindigkeit sollte in Abständen von mindestens 10 Minuten um 25% reduziert werden, bis die Infusion beendet wird. Während der Entwöhnung vom Beatmungsgerät sollte die Remifentanil-Infusionsgeschwindigkeit nicht erhöht werden und es sollte nur noch ausschleichend dosiert und nach Bedarf zusätzlich mit alternativen Analgetika behandelt werden. Hämodynamische Veränderungen wie Hypertonie und Tachykardie sollten adäquat mit anderen Arzneimitteln behandelt werden.

Wenn im Rahmen der Umstellung auf eine alternative Analgesie andere Opioide eingesetzt werden, muss der Patient sorgfältig überwacht werden. Der Nutzen der adäquaten postoperativen Analgesie muss immer gegen das potentielle Risiko der Atemdepression bei diesen Arzneimitteln abgewogen werden.

Verabreichung als Zielwert gesteuerte Infusion (TCI)

Einleitung und Aufrechterhaltung der Narkose:

Eine Remifentanil-TCI sollte während der Einleitung und Aufrechterhaltung der Narkose bei beatmeten, erwachsenen Patienten zusammen mit einem intravenösen oder inhalativen Hypnotikum eingesetzt werden (siehe Tabelle in Dosierungsrichtlinien für die Herzchirurgie unter 4.2.2). Zusammen mit diesen Substanzen wird üblicherweise mit Remifentanil-Ziel-Blutkonzentrationen, die dem oberen Bereich der für allgemeine Operationen empfohlenen Ziel-Blutkonzentrationen entsprechen, eine ausreichende Analgesie zur Anwendung in der Herzchirurgie erreicht. Bei der Titration von Remifentanil nach dem individuellen Bedarf des Patienten wurden in klinischen Studien Blutkonzentrationen von bis zu 20 Nanogramm/ml eingesetzt. In den oben empfohlenen Dosierungen verringert Remifentanil signifikant die Menge der zur Aufrechterhaltung der Narkose erforderlichen Hypnotika. Daher sollten Isofluran und Propofol wie oben empfohlen gegeben werden, um eine Verstärkung der hämodynamischen Wirkungen wieHypotonie und Bradykardie von Remifentanil zu verhindern (siehe Tabelle und Abschnitt Begleitmedikation unter 4.2.2).

Für Informationen über Remifentanil-Blutkonzentrationen bei manuell gesteuerter Infusion siehe Tabelle 6.

Richtlinien für das Absetzen/Fortführen im unmittelbaren postoperativen Zeitraum:

Am Ende der Operation, wenn die TCI-Infusion angehalten oder die Zielkonzentration verringert wird, stellt sich die Spontanatmung wahrscheinlich bei berechneten Remifentanil-Konzentrationen im Bereich von 1 bis 2 Nanogramm/ml wieder ein. Wie bei der manuell gesteuerten Infusion sollte die postoperative Schmerzbehandlung vor dem Ende der Operation durch länger wirksame Analgetika sichergestellt werden (siehe Richtlinien für das Absetzen/Fortführen bei der manuell gesteuerten Infusion in Abschnitt 4.2.2).

Da keine ausreichenden Daten vorliegen, wird die Anwendung von Remifentanil als TCI für die postoperative Analgesie nicht empfohlen.

4.2.3 Anwendung in der Intensivmedizin

Remifentanil kann zur Analgesie bei mechanisch beatmeten, intensivmedizinisch behandelten Patienten angewendet werden. Falls erforderlich, sollten zusätzlich sedierende Arzneimittel verabreicht werden.

Remifentanil wurde in gut kontrollierten klinischen Studien bei intensivmedizinisch behandelten Patienten über eine Dauer von bis zu drei Tagen untersucht. Da die Patienten nicht länger als drei Tage untersucht wurden, konnten Sicherheit und Wirksamkeit einer längeren Behandlung nicht nachgewiesen werden. Daher wird die Anwendung über eine Dauer von mehr als drei Tagen nicht empfohlen.

Aufgrund fehlender Erfahrung wird die Anwendung von Remifentanil als TCI bei intensivmedizinisch behandelten Patienten nicht empfohlen.

Bei Erwachsenen wird empfohlen, Remifentanil mit einer anfänglichen Infusionsgeschwindigkeit von 0,1 Mikrogramm/kg/min (6 Mikrogramm/kg/h) bis 0,15 Mikrogramm/kg/min (9 Mikrogramm/kg/h) zu verabreichen. Die Infusionsgeschwindigkeit muss in Schritten von 0,025 Mikrogramm /kg/min (1,5 Mikrogramm/kg/h) titriert werden, um den gewünschten Grad der Sedierung und Analgesie zu erreichen. Die Dosisanpassungen müssen in einem Abstand von mindestens 5 Minuten erfolgen. Der Grad der Sedierung und Analgesie muss sorgfältig überwacht und regelmäßig bestimmt und die Infusionsgeschwindigkeit von Remifentanil entsprechend angepasst werden. Wenn eine Infusionsgeschwindigkeit von 0,2 Mikrogramm/kg/min (12 Mikrogramm/kg/h) erreicht ist und die gewünschte Sedierung nicht erzielt wurde, wird empfohlen, mit der Gabe eines geeigneten Sedativums zu beginnen (siehe unten). Die Dosierung des Sedativums sollte so eingestellt werden, dass der gewünschte Grad der Sedierung erreicht wird. Die Infusionsgeschwindigkeit von Remifentanil kann in Schritten von 0,025 Mikrogramm/kg/min (1,5 Mikrogramm/kg/h) weiter erhöht werden, wenn eine Verstärkung der analgetischen Wirkung erforderlich ist.

Die folgende Tabelle bietet einen Überblick über die anfänglichen Infusionsraten und die typischen Dosisbereiche zur Erlangung der Analgesie und Sedierung bei individuellen Patienten:

Dosierungsrichtlinien für die Anwendung von Remifentanil in der Intensivmedizin

KONTINUIERLICHE INFUSION Mikrogramm/kg/min (Mikrogramm/kg/h)
Anfangsgeschwindigkeit	Bereich
0,1 (6) bis 0,15 (9)	0,006 (0,36) bis 0,74 (44,4)

Remifentanil-Bolusinjektionen werden in der Intensivmedizin nicht empfohlen.

Durch die Anwendung von Remifentanil verringert sich die erforderliche Dosis gleichzeitig verabreichter Sedativa. Typische Anfangsdosierungen von Sedativa, soweit diese benötigt werden, sind nachfolgend aufgeführt:

Empfohlene Anfangsdosierungen von Sedativa, wenn diese benötigt werden

Sedativum	Bolus (mg/kg)	Infusion (mg/kg/h)
Propofol	bis 0,5	0,5
Midazolam	bis 0,03	0,03

Um eine separate Dosiseinstellung des jeweiligen Arzneimittels zu ermöglichen, sollten Sedativa nicht als Beimischung verabreicht werden

Zusätzliche Analgesie für schmerzhafte Maßnahmen bei bei beatmeten Patienten:

Bei beatmeten Patienten, die stimulierende und/oder schmerzhafte Behandlungen durchlaufen, wie zum Beispiel endotracheales Absaugen, Wundversorgung und Physiotherapie, kann zur Gewährleistung der Analgesie eine Erhöhung der bestehenden Infusionsgeschwindigkeit von Remifentanil erforderlich sein. Es wird empfohlen, Remifentanil für mindestens 5 Minuten vor dem Beginn der stimulierenden Maßnahme in einer Infusionsgeschwindigkeit von mindestens 0,1 Mikrogramm/kg/min (6 Mikrogramm/kg/h) zu verabreichen. Weitere Dosisanpassungen können in Erwartung von oder als Reaktion auf einen erhöhten analgetischen Bedarf alle 2 bis 5 Minuten in Schritten von 25% - 50% erfolgen. Als zusätzliche Analgesie während stimulierender Maßnahmen wurde eine durchschnittliche Infusionsgeschwindigkeit von 0,25 Mikrogramm/kg/min (15 Mikrogramm/kg/h), maximal 0,74 Mikrogramm/kg/min (45 Mikrogramm/kg/h), verabreicht.

Beginn einer alternativen Analgesie vor dem Absetzen von Remifentanil: Aufgrund des sehr raschen Abklingens der Wirkung von Remifentanil ist unabhängig von der Dauer der Infusion innerhalb von 5 bis 10 Minuten nach dem Absetzen keine Opioid-Restwirkung mehr vorhanden. Nach der Verabreichung von Remifentanil sollte die Möglichkeit der Toleranzentwicklung und Hyperalgesie bedacht werden. Daher müssen die Patienten vor dem Absetzen von Remifentanil alternative Analgetika und Sedativa erhalten, um der Gefahr der Hyperalgesie und damit verbundenen hämodynamischen Veränderungen vorzubeugen. Diese Arzneimittel müssen ausreichend früh gegeben werden, so dass diese Arzneimittel ihre therapeutische Wirkung entfalten können. Alternative Möglichkeiten der Analgesie sind lang wirksame orale, intravenöse oder lokale Analgetika, die vom Pflegepersonal oder vom Patienten selbst kontrolliert werden. Diese Techniken sollten immer den individuellen Bedürfnissen des Patienten entsprechend ausgewählt werden, wenn die Infusion von Remifentanil reduziert wird. Es wird empfohlen, dass die Wahl des Mittels/der Mittel, der Dosis und des Zeitpunkts der Verabreichung vor dem Absetzen von Remifentanil geplant werden.

Die längerfristige Verabreichung von µ-Opioidagonisten kann eine Toleranzentwicklung induzieren.

Richtlinien für die Extubation und das Absetzen von Remifentanil:

Um ein sanftes Aufwachen aus der auf Remifentanil basierenden Behandlung sicherzustellen, wird empfohlen, die Infusionsgeschwindigkeit von Remifentanil über einen Zeitraum von bis zu einer Stunde vor der Extubation schrittweise auf 0,1 Mikrogramm/kg/min (6 Mikrogramm/kg/h) herabzutitrieren.

Nach der Extubation sollte die Infusionsgeschwindigkeit in Abständen von mindestens 10 Minuten um jeweils 25% reduziert werden, bis die Infusion beendet wird. Während der Entwöhnung vom Beatmungsgerät sollte die Infusionsgeschwindigkeit von Remifentanil nicht erhöht werden, sondern nur noch ausschleichend dosiert und nach Bedarf zusätzlich mit alternativen Analgetika behandelt werden.

Nach dem Absetzen von Remifentanil sollte die intravenöse Verweilkanüle durchgespült oder entfernt werden, um eine spätere, unbeabsichtigte Verabreichung zu vermeiden.

Wenn im Rahmen der Umstellung auf eine alternative Analgesie andere Opioide eingesetzt werden, muss der Patient sorgfältig überwacht werden. Der Nutzen der adäquaten Analgesie muss immer gegen das potentielle Risiko der Atemdepression bei diesen Arzneimitteln abgewogen werden.

4.2.3.1 Intensivmedizinisch behandelte pädiatrische Patienten

Die Anwendung von Remifentanil bei intensivmedizinisch behandelten Patienten unter 18 Jahren kann nicht empfohlen werden, da für diese Patientenpopulation keine Erfahrungen vorliegen.

4.2.3.2 Intensivmedizinisch behandelte Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, einschließlich derer, die sich einer Nierenersatztherapie unterziehen, ist eine Anpassung der oben empfohlenen Dosierung nicht notwendig. Allerdings ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion die Clearance des Carbonsäure-Metaboliten reduziert (siehe Abschnitt 5.2).

4.2.4 Besondere Patientengruppen

4.2.4.1. Ältere Patienten (über 65 Jahre)

Allgemeinanästhesie:

Da bei Patienten über 65 Jahren eine erhöhte Empfindlichkeit für die pharmakodynamische Wirkung von Remifentanil festgestellt wurde, sollte die Anfangsdosis von Remifentanil bei diesen Patienten die Hälfte der empfohlenen Erwachsenendosis betragen und anschließend dem Bedarf des Patienten entsprechend eingestellt werden. Diese Dosisanpassung betrifft alle Phasen der Anästhesie: Einleitung, Aufrechterhaltung und unmittelbare postoperative Analgesie.

Aufgrund der erhöhten Empfindlichkeit von älteren Patienten gegenüber Remifentanil sollte in dieser Patientengruppe bei der Anwendung von Remifentanil als TCI eine anfängliche Zielkonzentration von 1,5 bis 4 ng/ml gewählt werden und die Dosis anschließend nach dem individuellen Ansprechen titriert werden.

Anästhesie in der Herzchirurgie:

Eine Reduktion der Anfangsdosis ist nicht notwendig (siehe Abschnitt 4.2.2).

Intensivmedizin:

Eine Reduktion der Anfangsdosis ist nicht notwendig (siehe Abschnitt 4.2.3).

4.2.4.2 Adipöse Patienten

Bei adipösen Patienten wird empfohlen, die Remifentanildosis im Rahmen von manuell gesteuerten Infusionen zu reduzieren und auf das ideale Körpergewicht zu beziehen, da die Clearance und das Verteilungsvolumen von Remifentanil besser mit dem idealen als mit dem tatsächlichen Körpergewicht korrelieren.

Bei der Berechnung der fettfreien Körpermasse (LBM) im Rahmen des Minto-Modells wird die LBM bei weiblichen Patienten mit einem Body-Mass-Index (BMI) von mehr 35 kg/m² und männlichen Patienten mit einem BMI von mehr als 40 kg/m² wahrscheinlich zu niedrig geschätzt. Um eine zu niedrige Dosierung bei diesen Patienten zu vermeiden, sollte eine Remifentanil-TCI bei diesen Patienten entsprechend dem individuellen Ansprechen vorsichtig titriert werden.

4.2.4.3 Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Auf der Grundlage der bisherigen Untersuchungen ist eine Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, einschließlich von intensivmedizinischen Patienten, nicht erforderlich.

4.2.4.4. Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Studien mit einer begrenzten Anzahl von Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion rechtfertigen keine speziellen Dosierungsempfehlungen. Allerdings können Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion etwas empfindlicher für die atemdepressiven Wirkungen von Remifentanil sein (siehe Abschnitt 4.4). Diese Patienten sollten engmaschig überwacht und die Dosis von Remifentanil dem Bedarf des Patienten entsprechend angepasst werden.

4.2.4.5 Neurochirurgische Patienten

Der begrenzten klinischen Erfahrung bei Patienten mit neurochirurgischem Eingriff zufolge sind keine besonderen Dosierungsempfehlungen erforderlich

4.2.4.6 ASA III/IV-Patienten

Allgemeinanästhesie:

Da bei Patienten der ASA-Klassen III/IV eine Verstärkung der hämodynamischen Wirkungen potenter Opioide zu erwarten ist, muss Remifentanil in dieser Patientengruppe mit Vorsicht verabreicht werden. Aus diesem Grund wird eine anfängliche Dosisreduktion mit nachfolgender Aufdosierung in Abhängigkeit von der Wirkung empfohlen. Aufgrund nicht ausreichender Erfahrungen können keine Dosierungsempfehlungen für Kinder gegeben werden.

Bei Patienten der ASA-Klassen III oder IV sollte im Rahmen einer TCI ein niedrigerer anfänglicher Zielwert von 1,5 bis 4 Nanogramm/ml gewählt werden und anschließend eine Aufdosierung in Abhängigkeit von der Wirkung erfolgen.

Anwendung in der Herzchirurgie

Es ist keine Reduktion der Anfangsdosis erforderlich (siehe Abschnitt 4.2.2).

FI 4.3 Gegenanzeigen

Da das Arzneimittel Glycin enthält, ist die epidurale und intrathekale Anwendung von Remifentanil NORMON kontraindiziert (siehe Abschnitt 5.3).

Remifentanil NORMON ist bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Remifentanil, andere Fentanylanaloga oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile des Arzneimittels kontraindiziert.

Die Verwendung von Remifentanil als alleiniges Arzneimittel bei der Narkoseeinleitung ist kontraindiziert.

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Remifentanil darf nur in einer Einrichtung, die vollständig zur Überwachung und Unterstützung der Atmungs- und Herz-Kreislauf-Funktion ausgestattet ist, und nur von Personen verabreicht werden, die speziell im Gebrauch von Anästhetika und in der Erkennung und Behandlung der erwarteten Nebenwirkungen potenter Opioide – einschließlich der kardiopulmonalen Reanimation – geschult sind. Diese Schulung muss das Freimachen und Freihalten der Atemwege sowie die assistierte Beatmung einschließen. Die Anwendung von Remifentanil bei mechanisch beatmeten intensivmedizinisch behandelten Patienten über mehr als drei Tage wird nicht empfohlen.

Schneller Wirkungsverlust/Übergang zu alternativen Analgetika

Aufgrund des sehr raschen Abklingens der Wirkung von Remifentanil ist innerhalb von 5 bis 10 Minuten nach dem Absetzen von Remifentanil keine Opioid-Restwirkung mehr vorhanden.

Patienten, die sich chirurgischen Eingriffen unterziehen, bei denen postoperative Schmerzen zu erwarten sind, sollten vor dem Absetzen von Remifentanil Analgetika erhalten. Während der Anwendung von Remifentanil auf der Intensivstation ist an die Möglichkeit einer Toleranzentwicklung und Hyperalgesie zu denken. Daher müssen die Patienten vor dem Absetzen von Remifentanil alternative Analgetika und Sedativa erhalten. Es muss ausreichend Zeit eingeplant werden, damit länger wirksame Analgetika ihre therapeutische Wirkung entfalten können. Die Auswahl des/der Arzneimittel(s), die Dosierung und der Zeitpunkt der Verabreichung sollten bereits im Voraus geplant und dem chirurgischen Eingriff des Patienten sowie dem Grad der erwarteten postoperativen Versorgung individuell angepasst werden. Wenn im Rahmen der Umstellung auf eine alternative Analgesie andere Opioide eingesetzt werden, muss der Nutzen der adäquaten postoperativen Analgesie immer gegen das potentielle Risiko der Atemdepression bei diesen Arzneimitteln abgewogen werden.

Beenden der Behandlung

Gelegentlich wurden bei abruptem Absetzen von Remifentanil, insbesondere nach längerer Verabreichung von mehr als 3 Tagen, über Symptome wie Tachykardie, Hypertonie und Agitiertheit berichtet. In diesen Fällen haben sich die erneute Einleitung und ein Ausschleichen der Infusion als nützlich erwiesen. Die Anwendung von Remifentanil bei künstlich/mechanisch beatmeten intensivmedizinisch behandelten Patienten über mehr als drei Tage wird nicht empfohlen.

Muskelrigidität – Vorbeugung und Behandlung

Bei den empfohlenen Dosen kann es zu Muskelrigidität kommen. Wie auch bei anderen Opioiden hängt die Inzidenz von Muskelrigidität von der Dosierung und der Verabreichungsgeschwindigkeit ab. Aus diesem Grund müssen Bolusinjektionen über mindestens 30 Sekunden verabreicht werden.

Die durch Remifentanil verursachte Muskelrigidität muss im Kontext des klinischen Zustands des Patienten durch geeignete supportive Maßnahmen einschließlich einer Unterstützung der Atmung behandelt werden. Eine während der Narkoseeinleitung auftretende sehr ausgeprägte Muskelrigidität sollte durch die Verabreichung einer neuromuskulär blockierenden Substanz und/oder zusätzliche Hypnotika behandelt werden. Die während der Anwendung von Remifentanil als Analgetikum beobachtete Muskelrigidität kann durch Absetzen der Infusion oder Verringerung der Infusionsgeschwindigkeit von Remifentanil behandelt werden. Die Muskelrigidität klingt nach Beendigung der Infusion innerhalb von Minuten ab. Alternativ kann ein Opioidantagonist verabreicht werden, allerdings kann dieser die analgetische Wirkung von Remifentanil aufheben oder abschwächen.

Atemdepression – vorbeugende Maßnahmen und Behandlung

Wie bei allen stark wirkenden Opioiden geht eine tiefe Analgesie mit einer ausgeprägten Atemdepression einher. Remifentanil darf daher nur dort angewandt werden, wo adäquate Einrichtungen für die Überwachung und Behandlung einer Atemdepression zur Verfügung stehen. Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit eingeschränkter Lungenfunktion erforderlich.

Das Auftreten einer Atemdepression ist angemessen zu behandeln. Hierzu gehört eine Verringerung der Infusionsrate um 50 % bzw. ein zeitweiliges Absetzen der Infusion. Im Vergleich zu anderen Fentanylanaloga konnte selbst nach ausgedehnter Anwendung von Remifentanil keine wiederkehrende Atemdepression festgestellt werden. Die postoperative Erholung kann jedoch durch viele Faktoren beeinflusst werden. Daher ist es wichtig, sicherzustellen, dass der Patient bei vollem Bewusstsein ist und suffizient spontan atmet, ehe er den Aufwachraum verlässt.

Kardiovaskuläre Effekte

Das Risiko kardiovaskulärer Reaktionen wie Hypotonie und Bradykardie, die selten zu Asystolie und Herzstillstand führen können (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8), kann durch Verminderung der Remifentanil-Infusionsrate, durch Dosisverringerung anderer gleichzeitig verwendeter Anästhetika oder durch i.v. verabreichte Flüssigkeiten, vasopressorisch aktive Arzneimittel oder Anticholinergika verringert werden.

Geschwächte, hypovolämische, hypotonische und ältere Patienten können gegenüber kardiovaskulären Wirkungen empfindlicher sein.

Unbeabsichtigte Verabreichung

In dem Totraum des intravenösen Infusionsschlauchs und/oder der Kanüle kann noch eine genügend große Menge Remifentanil enthalten sein, um Atemdepression, Atemstillstand und/oder Muskelrigidität zu verursachen, wenn der Infusionsschlauch mit i.v.-Lösungen oder mit anderen Arzneimitteln durchgespült wird. Um dies zu vermeiden, sollte Remifentanil mit einem schnell fließenden intravenösen Infusionsschlauch oder durch einen separaten intravenösen Infusionsschlauch verabreicht werden, der nach Beenden der Remifentanil-Infusion entfernt wird.

Neugeborene/Säuglinge

Über die Anwendung bei Neugeborenen und Säuglingen unter 1 Jahr liegen bislang keine Daten vor.

Arzneimittelmissbrauch

Wie andere Opioide kann Remifentanil eine Abhängigkeit hervorrufen.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Remifentanil wird nicht durch Plasmacholinesterase metabolisiert, so dass keine Wechselwirkungen mit Arzneimitteln erwartet werden, die über dieses Enzym metabolisiert werden.

Wie auch andere Opioide verringert Remifentanil bei Verabreichung als manuell gesteuerte (MCI) oder Zielwert gesteuerte Infusion (TCI) die für die Anästhesie benötigten Mengen oder Dosen von Inhalations- und intravenösen Anästhetika und Benzodiazepinen (siehe Abschnitt 4.2). Wenn die Dosierung gleichzeitig verabreichter ZNS-dämpfender Arzneimittel nicht verringert wird, können vermehrt Nebenwirkungen dieser Arzneimittel auftreten.

Die kardiovaskulären Wirkungen von Remifentanil (Hypotonie und Bradykardie- siehe Abschnitt 4.8 und 4.8), können bei Patienten, die gleichzeitig kardiodepressive Arzneimittel wie Betablocker und Calciumantagonisten erhalten, verstärkt sein.

FL 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Es liegen keine hinreichenden und gut kontrollierten Studien bei Schwangeren vor. Remifentanil sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Es ist nicht bekannt, ob Remifentanil beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Da jedoch Fentanylanaloga beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden werden und in der Milch von Ratten nach Verabreichung von Remifentanil Abbauprodukte der Substanz nachgewiesen wurden, sollten stillende Mütter darauf hingewiesen werden, nach der Verabreichung von Remifentanil das Stillen für 24 Stunden auszusetzen.

Wehen und Entbindung

Es liegen keine hinreichenden Daten vor, um die Anwendung von Remifentanil während der Wehen oder bei einem Kaiserschnitt zu empfehlen. Es ist bekannt, dass Remifentanil die Plazentaschranke passiert und Fentanylanaloga können beim Kind eine Atemdepression hervorrufen.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Nach der Anästhesie mit Remifentanil darf der Patient kein Fahrzeug führen oder Maschinen bedienen. Der Arzt muss entscheiden, wann diese Aktivitäten wieder aufgenommen werden können. Der Patient sollte sich nur in Begleitung nach Hause begeben und keinen Alkohol zu sich nehmen.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Die häufigsten in Verbindung mit Remifentanil beobachteten Nebenwirkungen sind direkt auf den Wirkmechanismus als µ-Opioid-Agonist zurückzuführen.

Diese unerwünschten Ereignisse klingen innerhalb weniger Minuten nach Beendigung der Verabreichung oder Verringerung der Verabreichungsgeschwindigkeit von Remifentanil ab.

Es werden folgende Häufigkeitsangaben zu Grunde gelegt: Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Bei Patienten, die Remifentanil zusammen mit einem oder mehreren Anästhetika erhalten, wurden Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Anaphylaxie beschrieben

Psychiatrische Erkrankungen

Nicht bekannt: Arzneimittelabhängigkeit

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Muskelrigidität

Selten: Sedierung (während der Aufwachphase nach einer Allgemeinanästhesie)

Nicht bekannt: Krämpfe

Herzerkrankungen

Häufig: Bradykardie

Selten: Asystolie/Herzstillstand, meistens mit vorheriger Bradykardie, bei Patienten, die Remifentanil in Kombination mit anderen Anästhetika erhalten.

Nicht bekannt: AV-Block

Gefäßerkrankungen

Sehr häufig: Hypotonie

Häufig: Postoperative Hypertonie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Akute Atemdepression, Apnoe

Gelegentlich: Hypoxie

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit, Erbrechen

Gelegentlich: Obstipation

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Pruritus

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: postoperatives Zittern

Gelegentlich: postoperative Schmerzen

Nicht bekannt: Toleranzentwicklung

Absetzen der Behandlung

Gelegentlich wurde bei abruptem Absetzen von Remifentanil, insbesondere nach längerer Verabreichung von mehr als 3 Tagen, über Symptome wie Tachykardie, Hypertonie und Agitiertheit berichtet (siehe Abschnitt 4.4.).

FO 4.9 Überdosierung

Wie bei allen potenten Opioidanalgetika würde sich eine Überdosierung als Erweiterung der pharmakologisch vorhersehbaren Wirkungen von Remifentanil manifestieren. Wegen der sehr kurzen Wirkdauer von Remifentanil ist das Potential für schädliche Wirkungen aufgrund einer Überdosierung auf den unmittelbaren Zeitraum nach Verabreichung des Arzneimittels begrenzt. Die Reaktion auf das Absetzen des Arzneimittels ist schnell und der Ausgangszustand wird innerhalb von zehn Minuten erreicht.

Im Falle einer Überdosierung oder bei Verdacht auf eine Überdosierung sollten die folgenden Maßnahmen ergriffen werden: Beendigung der Verabreichung von Remifentanil, Freihalten der Atemwege, Beginn einer assistierten oder kontrollierten Beatmung mit Sauerstoff und die Aufrechterhaltung einer adäquaten kardiovaskulären Funktion. Wenn eine Atemdepression mit Muskelrigidität verbunden ist, kann eine neuromuskulär blockierende Substanz erforderlich werden, um die assistierte oder kontrollierte Beatmung zu erleichtern. Es können intravenöse Flüssigkeiten und Vasopressoren zur Behandlung einer Hypotonie verabreicht und andere supportive Maßnahmen ergriffen werden.

Zur Behandlung einer schweren Atemdepression kann zusätzlich zur Unterstützung der Atmung als spezifisches Antidot ein intravenöser Opioidantagonist wie Naloxon verabreicht werden. Es ist unwahrscheinlich, dass die Dauer der Atemdepression nach einer Überdosierung mit Remifentanil die Wirkdauer des Opioidantagonisten übersteigt.

FF 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Opioid-Anästhetika

ATC-Code: N01AH06

Remifentanil ist ein selektiver µ-Opioidagonist mit schnellem Wirkungseintritt und sehr kurzer Wirkdauer.

Die Wirkung von Remifentanil an µ-Opioidrezeptoren wird durch Antagonisten wie Naloxon antagonisiert.

Histamintests bei Patienten und gesunden Probanden zeigten nach Verabreichung von Remifentanil-Bolusdosen von bis zu 30 Mikrogramm/kg keinen Anstieg der Histaminspiegel.

Neugeborene und Säuglinge (bis 1 Jahr):

In einer randomisierten (Verhältnis 2:1, Remifentanil: Halothan ), offenen, multizentrischen Parallelgruppenstudie mit 60 Kleinkindern und Neugeborenen im Alter von ≤ 8 Wochen (Mittelwert 5,5 Wochen ) mit einem physischen Status nach der ASA-Klassifikation von I-II, bei denen eine Pyloromyotomie durchgeführt wurde, wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Remifentanil (als 0,4 Mikrogramm/kg/min anfängliche Dauerinfusion plus zusätzlicher Dosen oder Veränderungen der Infusionsgeschwindigkeit je nach Bedarf) mit Halothan verglichen (0,4% mit einer zusätzlichen Erhöhung je nach Bedarf). Die Aufrechterhaltung der Narkose wurde durch die zusätzliche Gabe von 70 % Distickstoffmonoxid (N20) plus 30% Sauerstoff erreicht. Die Aufwachzeiten in der Remifentanil Gruppe waren der Halothan-Gruppe überlegen (nicht signifikant).

Anwendung bei einer total intravenösen Anästhesie (TIVA) - Kinder im Alter von 6 Monaten bis 16 Jahre

TIVA mit Remifentanil in der Kinderchirurgie wurde in drei randomisierten, offenen Studien mit der Inhalationsnarkose verglichen. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst.

Art der chirurgischen Intervention	Alter (Jahre), (N)	Studienbedingungen (Aufrechterhaltung)	Zeit bis zur Extubation (min) (Mittelwert (Standardabweichung))
untere abdominelle /urologische Chirurgie	0,5 - 16 (120)	TIVA: Propofol (5 - 10 mg/kg/h) + Remifentanil (0,125 - 1,0 Mikrogramm /kg/min)	11,8 (4,2)
		Inhalationsanästhesie: Sevofluran (1,0 - 1,5 MAC) und Remifentanil (0,125 - 1,0 Mikrogramm /kg/min)	15,0 (5,6) (p<0,05)
HNO-Chirurgie	4 - 11 (50)	TIVA: Propofol (3 mg/kg/h) + Remifentanil (0,5 Mikrogramm /kg/min)	11 (3,7)
		Inhalationsanästhesie: Desfluran (1,3 MAC) und Stickoxydul-Mischung	9,4 (2,9) Nicht signifikant
Allgemein- oder HNO-Chirurgie	2 - 12 (153)	TIVA: Remifentanil (0,2 - 0,5 Mikrogramm /kg/min) + Propofol (100 - 200 Mikrogramm /kg/min)	Vergleichbare Extubations zeiten (basierend auf begrenzten Daten)
		Inhalationsanästhesie: Sevofluran (1 - 1,5 MAC) + Stickoxydul-Mischung

In der Studie zur Unterbauch-/urologischen Chirurgie wurde Remifentanil/Propofol mit Remifentanil/Sevofluran verglichen, dabei trat eine Hypotonie signifikant häufiger unter Remifentanil/Sevofluran und eine Bradykardie signifikant häufiger unter Remifentanil/Propofol auf. In der Studie zur HNO-Chirurgie wurde Remifentanil/Propofol mit Desfluran/Distickstoffmonoxid verglichen, es wurde eine signifikant höhere Herzfrequenz bei Probanden, die Desfluran/Distickstoffmonoxid erhielten im Vergleich mit Remifentanil/Propofol und mit den Ausgangswerten beobachtet.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die effektive biologische Halbwertzeit beträgt nach Verabreichung empfohlener Remifentanil-Dosen 3-10 Minuten. Die durchschnittliche Clearance von Remifentanil beträgt bei gesunden jungen Erwachsenen 40 ml/min/kg, das zentrale Verteilungsvolumen 100 ml/kg und das Verteilungsvolumen im Steady-State 350 ml/kg.

Die Remifentanil-Blutkonzentrationen sind innerhalb des empfohlenen Dosierungsbereiches proportional zur verabreichten Dosis. Jede Erhöhung der intravenösen Infusionsgeschwindigkeit um 0,1 Mikrogramm/kg/min führt zu einer Blutspiegelerhöhung von 2,5 Nanogramm/ml Remifentanil. Remifentanil wird zu etwa 70% an Plasmaproteine gebunden.

Biotransformation

Remifentanil wird durch Hydrolyse mittels unspezifischer Blut- und Gewebeesterasen metabolisiert. Die Metabolisierung von Remifentanil führt zur Bildung eines Carbonsäure-Metaboliten, der beim Hund eine Aktivität von 1/4600 verglichen mit Remifentanil hat. Untersuchungen am Menschen zeigen, dass die gesamte pharmakologische Aktivität an Remifentanil gebunden ist. Die Aktivität dieses Metaboliten hat insofern keine klinische Relevanz; die Eliminations-Halbwertzeit beträgt bei gesunden Erwachsenen 2 Stunden. Nach ungefähr 7 bis 10 Stunden werden 95 % des o. g. Metaboliten bei Patienten mit normaler Nierenfunktion renal ausgeschieden. Remifentanil ist kein Substrat der Plasmacholinesterase.

Übergang in Placenta und Muttermilch

Ergebnisse von Studien an Ratten und Kaninchen zur Beobachtung der Placentagängigkeit zeigten, dass die ungeborenen Jungen Remifentanil und/oder seinen Metaboliten während Wachstum und Entwicklung ausgesetzt waren. Remifentanil-Metabolite gehen in die Milch säugender Ratten über. Die Remifentanil-Konzentration im Blut des Foetus betrug bei einer klinischen Untersuchung am Menschen ungefähr 50 % der Konzentration im Blut der Mutter. Das arteriovenöse Verhältnis von Remifentanil im Foetus betrug ungefähr 30 %, was vermuten lässt, dass eine Metabolisierung von Remifentanil beim Neugeborenen stattfindet.

Anästhesie in der Herzchirurgie

Die Clearance von Remifentanil ist während einer hypothermen (28°C), kardiopulmonalen Bypass-Operation um annähernd 20 % herabgesetzt. Ein Absinken der Körpertemperatur um 1°C erniedrigt die totale Clearance um 3 %.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die schnelle Erholung von einer auf Remifentanil basierenden Sedierung und Analgesie wird durch die Nierenfunktion nicht beeinflusst.

Die Pharmakokinetik von Remifentanil ist bei Patienten mit unterschiedlichen Graden der Nierenfunktionsstörung selbst nach der Verabreichung bis zu 3 Tagen in intensivmedizinischer Umgebung nicht signifikant verändert.

Die Clearance des Carbonsäure-Metaboliten ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion herabgesetzt. Bei intensivmedizinisch betreuten Patienten mit einer mittelschweren bis schweren Einschränkung der Nierenfunktion kann die Konzentration des Carbonsäure-Metaboliten bei einigen Patienten das 250-fache der Remifentanil-Konzentration im Steady-State übersteigen. Die verfügbaren klinischen Daten zeigen, dass eine Akkumulation dieses Metaboliten selbst nach der Verabreichung von Remifentanil bis zu 3 Tagen bei diesen Patienten nicht zu klinisch relevanten μ-Opioidwirkungen führt. Zur Sicherheit und zum pharmakokinetischen Profil der Metaboliten nach der Infusion von Remifentanil über mehr als drei Tage liegen keine ausreichenden Daten vor.

Es gibt keinen Hinweis darauf, dass Remifentanil während einer Dialyse extrahiert wird.

Der Carbonsäure-Metaboliten wird während der Hämodialyse zu mindestens 30 % extrahiert.

Eingeschränkter Leberfunktion

Die Pharmakokinetik von Remifentanil ist bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion, die auf ein Lebertransplantat warten, und in der anhepatischen Phase der Lebertransplantation unverändert. Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion sind möglicherweise den atemdepressiven Wirkungen von Remifentanil gegenüber etwas empfindlicher. Diese Patienten sollten engmaschig überwacht und die Dosis von Remifentanil dem individuellen Bedarf des Patienten entsprechend angepasst werden.

Kinder und Jugendliche

Die durchschnittliche Clearance und das Steady-State-Verteilungsvolumen von Remifentanil sind bei jüngeren Kindern erhöht und nehmen bis zum Alter von 17 Jahren auf die Werte gesunder, junger Erwachsener ab. Die Eliminationshalbwertzeit von Remifentanil bei Neugeborenen unterscheidet sich nicht signifikant von der gesunder junger Erwachsener. Änderungen der analgetischen Wirkung nach Änderung der Infusionsgeschwindigkeit von Remifentanil sollten schnell eintreten und mit denen vergleichbar sein, die bei gesunden, jungen Erwachsenen beobachtet wurden. Die Pharmakokinetik des Carbonsäure-Metaboliten ist bei Kindern und Jugendlichen zwischen 2 und 17 Jahren nach Korrektur für Unterschiede im Körpergewicht der von Erwachsenen vergleichbar.

Ältere Patienten

Die Clearance von Remifentanil fällt bei älteren Patienten (über 65 Jahre) etwas geringer aus (etwa 25%) als bei jüngeren Patienten. Die pharmakodynamische Wirkung von Remifentanil steigt mit dem Alter an. Ältere Patienten weisen eine um 50% niedrigere EC50 von Remifentanil für die Bildung von Deltawellen im Elektroenzephalogramm (EEG) auf als jüngere Patienten. Daher sollte die anfängliche Dosis von Remifentanil bei älteren Patienten um 50 % reduziert werden und die Dosis dann vorsichtig dem individuellen Bedarf des Patienten angepasst werden.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Wie andere Fentanyl-Analoga verursachte Remifentanil einen Anstieg der Aktionspotentialdauer (APD) in isolierten Purkinje-Fasern vom Hund. Bei einer Remifentanil-Konzentration von 0,1 mikromolar (38 ng/ml) gab es keine Effekte. Bei einer Konzentration von 1 mikromolar (377 ng/ml) wurden Effekte beobachtet, bei einer Konzentration von 10 mikromolar (3770 ng/ml) waren die Effekte statistisch signifikant. Diese Konzentrationen entsprechen dem 12‑fachen bzw. 119-fachen der höchsten zu erwartenden freien Remifentanil-Konzentration (oder dem 3‑fachen bzw. 36-fachen der höchsten zu erwartenden Konzentration von Remifentanil im Vollblut) nach Verabreichung der maximal empfohlenen Remifentanil-Dosis.

Akute Toxizität

Bei nicht künstlich beatmeten Mäusen, Ratten und Hunden wurden nach einzelnen, hohen, intravenösen Bolus-Dosierungen von Remifentanil die vorhersehbaren Zeichen einer μ-Opioid intoxikation beobachtet. Die in dieser Versuchsreihe empfindlichste Tierart, die männliche Ratte, überlebte eine Dosis von 5 mg/kg.

Hypoxie-bedingte Mikroblutungen , die bei Hunden beobachtet wurden, bildeten sich innerhalb von 14 Tagen nach Beenden der Anwendung von Remifentanil zurück.

Chronische Toxizität nach wiederholter Verabreichung

Bolus-Dosierungen von Remifentanil an nicht beatmeten Ratten und Hunden führten bei allen untersuchten Dosierungen zu Atemdepression und bei Hunden zu reversiblen Mikroblutungen im Gehirn. Anschließende Untersuchungen zeigten, dass die Mikroblutungen durch Sauerstoffmangel verursacht und nicht spezifisch auf Remifentanil zurückzuführen waren. Mikroblutungen im Gehirn wurden bei Studien an nicht künstlich beatmeten Ratten oder Hunden bei denen der Arzneistoff als Infusion verabreicht wurde nicht beobachtet, da die Studien mit Dosen, die keine schwere Atemdepression hervorriefen, durchgeführt wurden.

Aus den präklinischen Untersuchungen lässt sich ableiten, dass Atemdepression und ihre Folgeerscheinungen die wahrscheinlichste Ursache potentiell schwerwiegender Nebenwirkungen beim Menschen sind.

Bei Hunden führte die intrathekale Verabreichung der Glycin-Formulierung allein ohne Remifentanil zu Agitiertheit, Schmerzen und Dysfunktion und Koordinationsstörungen der Hinterbeine. Es wird davon ausgegangen, dass diese Effekte auf den Hilfsstoff Glycin zurückzuführen sind. Aufgrund der besseren Puffereigenschaften von Blut und der schnelleren Verdünnung sowie der geringen Glycin-Konzentration in der Remifentanil NORMON-Formulierung haben die o. g. Beoachtungen keine klinische Bedeutung für die intravenöse Verabreichung von Remifentanil NORMON.

Studien zur Reproduktionstoxizität

Remifentanil reduzierte die Fertilität von männlichn Ratten nach der täglichen Verabreichung von Remifentanil-Injektionen über einen Zeitraum von wenigstens 70 Tagen. Dieser Effekt zeigte sich bei jeder geprüften Dosis. Die Fertilität weiblicher Ratten schien nicht beeinträchtigt zu sein. Teratogene Wirkungen wurden weder an Ratten noch an Kaninchen beobachtet. Die Verabreichung an Ratten während der letzten Phase der Trächtigkeit und während der Stillzeit hatte keine signifikante Auswirkung auf die Überlebensrate, den Entwicklungsprozess oder das Fortpflanzungsvermögen der F1-Generation.

Genotoxizität

Für Remifentanil ergaben sich in einer Reihe von in-vitro- und in-vivo-Genotoxizitätstests keine positiven Befunde, mit Ausnahme des in-vitro-Maus-Lymphom-Thymidinkinase-Tests, der mit metabolischer Aktivierung positiv verlief. Da der positive Befund im Maus-Lymphom-Test in weiteren in-vivo- und in-vitro-Untersuchungen nicht bestätigt werden konnte, ist bei der Behandlung mit Remifentanil nicht von einem genotoxischen Risiko für den Patienten auszugehen.

Kanzerogenität

Langzeit-Kanzerogenitätsstudien wurden nicht durchgeführt.

FR 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Glycin

Salzsäure 36 % (zur pH-Wert Einstellung)

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Remifentanil NORMON darf nicht mit Ringerlactat-Injektionslösung oder mit Ringerlactat- und Glucose-Injektionslösung 50 mg/ml (5%) gemischt werden.

Remifentanil NORMON darf nicht mit Propofol in derselben intravenösen Lösung gemischt werden.

Es wird empfohlen Remifentanil NORMON nicht über denselben intravenösen Infusionsschlauch wie Blut/Serum/Plasma zu verabreichen, da unspezifische Esterasen in Blutprodukten zur Hydrolyse von Remifentanil zu seinem inaktiven Metaboliten führen können.

Remifetanil NORMON darf vor der Anwendung nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

Remifentanil NORMON 1 mg: 18 Monate

Remifentanil NORMON 2 mg: 2 Jahre

Remifentanil NORMON 5 mg: 2 Jahre

Rekonstituierte Lösung

Nach Rekonstitution wurde die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung für 24 Stunden bei 25°C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden.

Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort eingesetzt wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. Sofern die Herstellung der gebrauchsfertigen Zubereitung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt, ist diese nicht länger als 24 Stunden bei 2°C bis 8°C aufzubewahren.

Verdünnte Lösung:

Alle Zubereitungen von Remifentanil NORMON mit Infusionslösungen müssen unverzüglich verwendet werden. Nicht verwendete Verdünnungen sind zu verwerfen.

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25°C lagern.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Durchstechflasche (Typ I-Glas) mit einem Chlorobutyl-Gummistopfen und Kappe.

Packungen mit 1, 5 oder 50 Durchstechflaschen

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Remifentanil NORMON wird für die intravenöse Anwendung zubereitet, indem die erforderliche Menge (1, 2 oder 5 ml) eines Lösungsmittels hinzugegeben wird, um nach Auflösen des Pulvers eine Lösung mit einer Konzentration von ca. 1 mg/ml zu erhalten.

Die rekonstituierte Lösung ist klar, farblos und nahezu frei von festen Bestandteilen.

Nach Rekonstitution muss die fertige Zubereitung visuell (soweit bei den Durchstechflaschen möglich) auf feste Bestandteile, Verfärbungen oder Beschädigungen der Durchstechflasche kontrolliert werden. Die Lösung ist zu verwerfen, wenn solche Veränderungen beobachtet werden. Die fertige Lösung ist nur für den Einmalgebrauch bestimmt. Nicht verwendete Lösung ist zu verwerfen.

Remifentanil NORMON darf bei manuell kontrollierten Infusionen erst nach einer weiteren Verdünnung auf eine Konzentration von 20 bis 250 Mikrogramm/ml (wobei 50 Mikrogramm/ml die empfohlene Verdünnung für Erwachsene und 20 bis 25 Mikrogramm /ml die empfohlene Verdünnung für Kinder ab 1 Jahr darstellt) verabreicht werden.

Bei einer als Zielwert gesteuerter Infusion (Target Controlled Infusion, TCI) darf Remifentanil NORMON nicht ohne weitere Verdünnung verabreicht werden (20 bis 50 Mikrogramm/ml ist die empfohlene Verdünnung für TCI).

Die Verdünnung ist abhängig von der technischen Leistungsfähigkeit des Infusionsgeräts und den zu erwartenden Bedürfnissen des Patienten.

Die Verdünnung sollte mit einer der nachfolgend angeführten intravenösen Flüssigkeiten erfolgen:

• Wasser für Injektionszwecke

• Glucose-Injektionslösung 50 mg/ml (5%)

• Glucose -Injektionslösung 50 mg/ml (5%) und Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9%)

• Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9%)

• Natriumchlorid-Injektionslösung 4,5 mg/ml (0,45%)

Nach Verdünnung muss die Lösung visuell kontrolliert werden um sicher zu gehen, dass sie klar, farblos und nahezu frei von festen Bestandteilen ist sowie die Durchstechflasche nicht beschädigt ist. Die Lösung ist zu verwerfen, wenn solche Veränderungen festgestellt werden.

Remifentanil ist bei Verabreichung in einen laufenden i.v.-Katheter mit folgenden intravenösen Flüssigkeiten kompatibel:

Ringerlactat-Injektionslösung oder Ringerlactat- und Glucose-Injektionslösung 50 mg/ml (5%).

Remifentanil hat sich ebenfalls bei Verabreichung in einen laufenden intravenösen Katheter als kompatibel mit Propofol erwiesen.

Die folgenden Tabellen geben Hinweise zu den Infusionsraten von Remifentanil bei der manuell gesteuerten Infusion:

Tabelle 1. Remifentanil Infusionsraten (ml/kg/h)

Arzneimittel­abgaberate		Infusionsrate (ml/kg/h) für Lösungen mit einer Konzentration von
(Mikrogramm/kg/min)	20 Mikrogramm/ml 1 mg/50 ml		25 Mikrogramm/ml 1 mg/40 ml	50 Mikrogramm/ml 1 mg/20 ml	250 Mikrogramm/ml 10 mg/40 ml
0,0125 0,025 0,05 0,075 0,1 0,15 0,2 0,25 0,5 0,75 1,0 1,25 1,5 1,75 2,0	0,038 0,075 0,15 0,23 0,3 0,45 0,6 0,75 1,5 2,25 3,0 3,75 4,5 5,25 6,0		0,03 0,06 0,12 0,18 0,24 0,36 0,48 0,6 1,2 1,8 2,4 3,0 3,6 4,2 4,8	0,015 0,03 0,06 0,09 0,12 0,18 0,24 0,3 0,6 0,9 1,2 1,5 1,8 2,1 2,4	nicht empfohlen nicht empfohlen 0,012 0,018 0,024 0,036 0,048 0,06 0,12 0,18 0,24 0,3 0,36 0,42 0,48

Tabelle 2. Remifentanil Infusionsraten (ml/h) für eine Lösung zu 20 Mikrogramm/ml

Infusionsrate	Gewicht des Patienten (kg)
(Mikrogramm/kg/min)	5	10	20	30	40	50	60
0,0125	0,188	0,375	0,75	1,125	1,5	1,875	2,25
0,025	0,375	0,75	1,5	2,25	3,0	3,75	4,5
0,05	0,75	1,5	3,0	4,5	6,0	7,5	9,0
0,075	1,125	2,25	4,5	6,75	9,0	11,25	13,5
0,1	1,5	3,0	6,0	9,0	12,0	15,0	18,0
0,15	2,25	4,5	9,0	13,5	18,0	22,5	27,0
0,2	3,0	6,0	12,0	18,0	24,0	30,0	36,0
0,25	3,75	7,5	15,0	22,5	30,0	37,5	45,0
0,3	4,5	9,0	18,0	27,0	36,0	45,0	54,0
0,35	5,25	10,5	21,0	31,5	42,0	52,5	63,0
0,4	6,0	12,0	24,0	36,0	48,0	60,0	72,0

Tabelle 3. Remifentanil Infusionsraten (ml/h) für eine Lösung zu 25 Mikrogramm/ml

Infusionsrate		Gewicht des Patienten (kg)
(Mikrogramm/kg/min)	10		20	30	40	50	60	70	80	90	100
0,0125 0,025 0,05 0,075 0,1 0,15 0,2	0,3 0,6 1,2 1,8 2,4 3,6 4,8		0,6 1,2 2,4 3,6 4,8 7,2 9,6	0,9 1,8 3,6 5,4 7,2 10,8 14,4	1,2 2,4 4,8 7,2 9,6 14,4 19,2	1,5 3,0 6,0 9,0 12,0 18,0 24,0	1,8 3,6 7,2 10,8 14,4 21,6 28,8	2,1 4,2 8,4 12,6 16,8 25,2 33,6	2,4 4,8 9,6 14,4 19,2 28,8 38,4	2,7 5,4 10,8 16,2 21,6 32,4 43,2	3,0 6,0 12,0 18,0 24,0 36,0 48,0

Tabelle 4. Remifentanil Infusionsraten (ml/h) für eine Lösung zu 50 Mikrogramm/ml

Infusionsrate		Gewicht des Patienten (kg)
(Mikrogramm/kg/min)	30		40	50	60	70	80	90	100
0,025 0,05 0,075 0,1 0,15 0,2 0,25 0,5 0,75 1,0 1,25 1,5 1,75 2,0	0,9 1,8 2,7 3,6 5,4 7,2 9,0 18,0 27,0 36,0 45,0 54,0 63,0 72,0		1,2 2,4 3,6 4,8 7,2 9,6 12,0 24,0 36,0 48,0 60,0 72,0 84,0 96,0	1,5 3,0 4,5 6,0 9,0 12,0 15,0 30,0 45,0 60,0 75,0 90,0 105,0 120,0	1,8 3,6 5,4 7,2 10,8 14,4 18,0 36,0 54,0 72,0 90,0 108,0 126,0 144,0	2,1 4,2 6,3 8,4 12,6 16,8 21,0 42,0 63,0 84,0 105,0 126,0 147,0 168,0	2,4 4,8 7,2 9,6 14,4 19,2 24,0 48,0 72,0 96,0 120,0 144,0 168,0 192,0	2,7 5,4 8,1 10,8 16,2 21,6 27,0 54,0 81,0 108,0 135,0 162,0 189,0 216,0	3,0 6,0 9,0 12,0 18,0 24,0 30,0 60,0 90,0 120,0 150,0 180,0 210,0 240,0

Tabelle 5. Remifentanil Infusionsraten (ml/h) für eine Lösung zu 250 Mikrogramm/ml

Infusionsrate	Gewicht des Patienten (kg)
(Mikrogramm/kg/min)	30	40	50	60	70	80	90	100
0,1 0,15 0,2 0,25 0,5 0,75 1,0 1,25 1,5 1,75 2,0	0,72 1,08 1,44 1,80 3,60 5,40 7,20 9,00 10,80 12,60 14,40	0,96 1,44 1,92 2,40 4,80 7,20 9,60 12,00 14,40 16,80 19,20	1,20 1,80 2,40 3,00 6,00 9,00 12,00 15,00 18,00 21,00 24,00	1,44 2,16 2,88 3,60 7,20 10,80 14,40 18,00 21,60 25,20 28,80	1,68 2,52 3,36 4,20 8,40 12,60 16,80 21,00 25,20 29,40 33,60	1,92 2,88 3,84 4,80 9,60 14,40 19,20 24,00 28,80 33,60 38,40	2,16 3,24 4,32 5,40 10,80 16,20 21,60 27,00 32,40 37,80 43,20	2,40 3,60 4,80 6,00 12,00 18,00 24,00 30,00 36,00 42,00 48,00

Die folgende Tabelle zeigt, welche Remifentanil-Blutkonzentrationen bei der TCI-Verabreichung verschiedenen Infusionsraten einer manuell-kontrollierten Verabreichung im steady state entsprechen:

Tabelle 6. Geschätzte Remifentanil-Blutkonzentrationen (Nanogramm/ml) basierend auf dem Pharmakokinetischen Modell nach Minto (1997) bei einem 40-jährigen, männlichen Patienten (70 kg, 170 cm) und korrespondierende Infusionsraten (Mikrogramm/kg/min) bei manuell-kontrollierter Verabreichung im steady state.

Infusionsraten (Mikrogramm/kg/min)	Remifentanil-Blutkonzentrationen (Nanogramm/ml)
0,05	1,3
0,10	2,6
0,25	6,3
0,40	10,4
0,50	12,6
1,0	25,2
2,0	50,5

FZ 7. INHABER DER ZULASSUNG

Laboratorios NORMON, S.A.

Ronda de Valdecarrizo, 6

28760 Tres Cantos (Madrid)

Spanien

Mitvertrieb:

Trommsdorff GmbH & Co. KG Arzneimittel

Trommsdorffstr. 2 – 6

52477 Alsdorf

Deutschland

F5 8. ZULASSUNGSNUMMERN

87118.00.00

87119.00.00

87120.00.00

F6 9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

[siehe Unterschrift]

F10 10. STAND DER INFORMATION

F11 11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig, Betäubungsmittel