Remodulin 1 Mg/Ml - Infusionslösung Zur Subkutanen Anwendung
ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
1 BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
REMODULIN 1 mg/ml, Infusionslösung zur subkutanen Anwendung
2 QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 ml Infusionslösung enthält 1 mg Treprostinil als Treprostinil-Natrium.
Jede 20 ml Durchstechflasche mit Infusionslösung enthält 20 mg Treprostinil als Treprostinil-Natrium (Natriumsalz, das während der Herstellung des Endproduktes in situ gebildet wird).
Sonstige Bestandteile:
Natrium: 54,2 mg pro 20 ml Durchstechflasche
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1
3 DARREICHUNGSFORM
Infusionslösung
(zur subkutanen oder intravenösen Anwendung).
Klare, farblose bis leicht gelbe Lösung.
4 KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Behandlung von idiopathischer oder familiärer pulmonal-arterieller Hypertonie (PAH) zur Verbesserung der Belastbarkeit und zur Milderung der Krankheitssymptome bei Patienten mit New York Heart Association (NYHA)-Funktionsklasse III.
REMODULIN wird mittels subkutaner oder intravenöser Dauerinfusion angewendet. Aufgrund der Risikenim Zusammenhang mit zentralen Venenverweilkathetern, einschließlich schwerer Infektionen des Blutkreislaufs, ist die subkutane Infusion (unverdünnt) die bevorzugte Art der Anwendung und eine intravenöse Dauerinfusion sollte den Patienten vorbehalten bleiben, die mit subkutaner Treprostinil-Infusion stabilisiert wurden und die gegenüber dem subkutanen Verabreichungsweg eine Unverträglichkeit entwickelt haben und bei denen diese Risiken für akzeptabel erachtet werden.
Die Behandlung sollte nur von Fachärzten, die in der Behandlung einer pulmonalen Hypertonie erfahren sind, eingeleitet und kontrolliert werden.
Bei Erwachsenen
Behandlungsbeginn bei Patienten mit erstmaliger Prostazyklintherapie
Die Behandlung sollte unter genauer ärztlicher Aufsicht an einem Ort eingeleitet werden, an dem eine intensive medizinische Pflege und Betreuung möglich ist.
Die empfohlene initiale Infusionsrate beträgt 1,25 ng/kg/min. Bei schlechter Verträglichkeit dieser Anfangsdosis sollte die Infusionsrate auf 0,625 ng/kg/min gesenkt werden.
Dosisanpassung
Die Infusionsrate sollte in den ersten vier Wochen der Behandlung unter ärztlicher Aufsicht schrittweise um 1,25 ng/kg/min pro Woche gesteigert werden und dann um 2,5 ng/kg/min pro Woche.
Die Dosis sollte individuell unter ärztlicher Aufsicht auf eine optimale Erhaltungsdosis eingestellt werden, welche bei akzeptabler Verträglichkeit des Patienten die Symptome der pulmonalen arteriellen Hypertonie verbessert.
Die Wirksamkeit bei den 12-wöchigen Hauptstudien wurde nur aufrechterhalten, wenn die Dosis durchschnittlich 3-4 Mal pro Monat erhöht wurde. Das Ziel der Anpassung der chronischen Dosis ist es, eine Dosis zu finden, bei der die PAH-Symptome verbessert werden und gleichzeitig die übermäßigen pharmakologischen Auswirkungen von REMODULIN auf ein Minimum beschränkt werden.
Nebenwirkungen wie Hitzewallungen, Kopfschmerzen, Hypotonie, Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe hängen generell von der Höhe der angewendeten Treprostinil-Dosis ab. Sie können im weiteren Behandlungsverlauf nachlassen. Wenn sie jedoch anhalten oder für den Patienten unerträglich werden, kann die Infusionsrate gesenkt werden, um ihre Intensität zu mindern.
In den Nachuntersuchungsphasen der klinischen Studien betrugen die nach 12 Monaten erreichten mittleren Dosen 26 ng/kg/min, nach 24 Monaten 36 ng/kg/min und nach 48 Monaten 42 ng/kg/min.
Bei Patienten mit Adipositas (Gewicht ≥ 30 % über dem Idealgewicht) sollten die initiale Dosis und die darauf folgenden Dosiszunahmen auf dem Idealgewicht basieren.
Ein abrupter Therapieabbruch oder eine plötzliche signifikante Verringerung der REMODULIN-Dosis kann einen Rebound der pulmonal-arteriellen Hypertonie verursachen. Daher wird empfohlen, dass eine Unterbrechung der REMODULIN-Behandlung vermieden wird und die Infusion nach einer abrupten unbeabsichtigten Dosisreduktion oder Unterbrechung sobald wie möglich von Neuem begonnen wird. Die optimale Strategie für die Wiedereinführung der REMODULIN-Infusion muss von Fall zu Fall durch das entsprechende medizinische Fachpersonal entschieden werden. In den meisten Fällen, nach Unterbrechung für wenige Stunden, kann die Wiederaufnahme der REMODULIN-Infusion bei gleicher Dosisrate fortgesetzt werden; Unterbrechungen für längere Phasen können eine Retitration der REMODULIN-Dosis erforderlich machen.
Bei älteren Patienten
Klinische Studien mit REMODULIN enthielten keine ausreichende Anzahl von Patienten im Alter von 65 Jahren oder darüber, um zu bestimmen, ob sie anders als jüngere Patienten reagieren. Bei einer populationspharmakokinetischen Analyse (PK-Analyse) war die Plasma-Clearance von Treprostinil um 20 % reduziert. Generell muss die Dosis für ältere Patienten vorsichtig ausgewählt werden um die höhere Inzidenz einer reduzierten Leber-, Nieren- oder Herzfunktion, einer begleitenden Krankheit oder zusätzlichen Medikamententherapie zu berücksichtigen.
Bei Kindern und Jugendlichen
Es gibt nur wenige Daten über Patienten unter 18 Jahren. Aus zur Verfügung stehenden klinischen Studien geht nicht hervor, ob die Wirksamkeit und Sicherheit der empfohlenen Dosierung für Erwachsene auch auf Kinder und Jugendliche übertragen werden kann.
Risikogruppen
Leberbeeinträchtigung
Die Plasma-Treprostinil-Exposition (Fläche unter der Plasmakonzentrationszeitkurve; AUC) war bei leichter bis mäßiger Leberbeeinträchtigung, Child-Pugh-Klasse A bzw. B, um 260 % bis 510 % erhöht. Die Plasma-Clearance von Treprostinil wurde bei Patienten mit leichter bis moderater Leberbeeinträchtigung um bis zu 80% gesenkt. Patienten mit Leberbeeinträchtigung sind aufgrund der erhöhten Gefahr einer systemischen Exposition, welche die Verträglichkeit absenken und zu einem Anstieg der dosisabhängigen Nebenwirkungen führen kann, daher mit Vorsicht zu behandeln.
Die initiale REMODULIN-Dosis sollte auf 0,625 ng/kg/min reduziert werden, und inkrementelle Erhöhungen der Dosis sollten vorsichtig erfolgen.
Nierenbeeinträchtigung
Da bisher keine klinischen Studien bei Patienten mit Nierenbeeinträchtigung durchgeführt wurden, existieren keine Behandlungsempfehlungen für diese Patienten. Da Treprostinil und seine Metaboliten primär über die Harnwege ausgeschieden werden, sollten Patienten mit Nierenbeeinträchtigung vorsichtig behandelt werden, um Gesundheitsschäden durch den möglichen Anstieg der systemischen Exposition zu vermeiden.
Methode zum Wechsel zur Behandlung mit intravenös angewendetem Prostazyklin (Epoprostenol)
Wenn ein Wechsel zu intravenös appliziertem Epoprostenol erforderlich ist, sollte die Übergangsphase unter intensiver ärztlicher Aufsicht durchgeführt werden. Als Anhaltspunkt kann es nützlich sein, sich folgenden empfohlenen Behandlungsplan für die Übergangsphase vorzumerken. Treprostinil-Infusionen sollten zunächst langsam um 2,5 ng/kg/min reduziert werden. Nach mindestens einer Stunde mit der neuen Treprostinil-Dosis kann mit der Epoprostenol-Behandlung mit einer Höchstdosis von 2 ng/kg/min begonnen werden. Die Treprostinil-Dosis sollte dann in Abständen von mindestens 2 Stunden reduziert werden, gleichzeitig wird die Epoprostenol-Dosis allmählich erhöht, nachdem die Anfangsdosis mindestens eine Stunde lang beibehalten wurde.
Art der Anwendung
Anwendung mittels subkutaner Dauerinfusion
REMODULIN wird mittels subkutaner Dauerinfusion über einen subkutanen Katheter und eine ambulante Infusionspumpe angewendet.
Um mögliche Unterbrechungen der Infusion zu vermeiden, sollte der Patient immer über eine funktionsfähige Reservepumpe und subkutane Infusionssets verfügen, falls technische Defekte an der Anwendungsausrüstung auftreten.
Die ambulante Infusionspumpe zur subkutanen Anwendung von unverdünntem REMODULIN sollte:
1) klein und leicht sein;
2) einstellbare Infusionsraten in Dosen von ca. 0,002 ml/h haben;
3) mit Warnsignalen für Blockierungen und Anzeigen für leere Batterien, Programmierfehler und Funktionsstörungen ausgestattet sein;
4) innerhalb von +/- 6% der vorprogrammierten Infusionsrate akkurat sein und
5) (kontinuierlich oder pulsierend) überdruckgesteuert sein.
Der Pumpbehälter muss aus Polyvinylchlorid, Polypropylen oder Glas angefertigt sein.
Patienten müssen eine gründliche Schulung in der Verwendung und Programmierung der Pumpe und dem Anschluss und der Pflege des Infusionssets erhalten.
Ein Durchspülen der Infusionsleitung, während sie am Patienten angeschlossen ist, könnte zu einer versehentlichen Überdosierung führen.
Die Infusionsraten (ml/h) werden nach folgender Formel berechnet:
(ml/h) = D (ng/kg/min) x W (kg) x [0,00006/REMODULIN Konzentration (mg/ml)]
D = verordnete Dosis, angegeben in ng/kg/min
W = Körpergewicht des Patienten, angegeben in kg
REMODULIN ist in folgenden Konzentrationen erhältlich: 1; 2.5; 5 und 10 mg/ml.
Bei der subkutanen Infusion wird REMODULIN ohne weitere Verdünnung mit einer auf der Basis der Dosis des Patienten (ng/kg/min), seinem Gewicht (kg) und der Stärke der verwendeten REMODULIN-Durchstechflasche (mg/ml) berechneten subkutanen Infusionsrate (ml/h) verabreicht. Bei der Anwendung kann ein einziges Behältnis (Spritze) unverdünnten REMODULINS bis zu 72 Stunden bei 37 °C verabreicht werden. Die subkutane Infusionsratewird mit folgender Formel berechnet:
|
Subkutane Infusionsrate (ml/h) |
= |
Dosis (ng/kg/min) |
x |
Gewicht (kg) |
x |
0,00006* |
|
Stärke der
REMODULIN-Durchstechflasche |
||||||
*Umrechnungsfaktor von 0,00006 = 60 min/h x 0,000001 mg/ng
Berechnungsbeispiele für subkutane Infusionensind:
Beispiel 1:
Für eine Person von 60 kg mit einer empfohlenen initialen Dosis von 1,25 ng/kg/min würde die Infusionsrate bei Verwendung der REMODULIN-Stärke von 1 mg/ml folgendermaßen berechnet:
|
Subkutane Infusionsrate (ml/h) |
= |
1,25 ng/kg/min |
x |
60 kg |
x |
0,00006 |
= 0,005 ml/h |
|
1 mg/ml |
|||||||
Beispiel 2:
Für eine Person von 65 kg mit einer empfohlenen initialen Dosis von 40 ng/kg/min würde die Infusionsrate bei Verwendung der REMODULIN-Stärke von 5 mg/ml folgendermaßen berechnet:
|
Subkutane Infusionsrate (ml/h) |
= |
40 ng/kg/min |
x |
65 kg |
x |
0,00006 |
= 0,031 mL/h |
|
5 mg/ml
|
|||||||
In Tabelle 1 sind die subkutanenInfusionsraten für Patienten unterschiedlichen Körpergewichts für REMODULIN 1 mg/ml als Richtlinie aufgeführt. Sie entsprechen Dosen von bis zu 42,5 ng/kg/min.
Tabelle 1
|
Infusionsraten für subkutane Pumpe (ml/h) für REMODULIN mit einer Treprostinil‑Konzentration von 1 mg/ml |
|||||||||||||||||
|
|
|||||||||||||||||
|
Gewicht des Patienten (kg) |
|||||||||||||||||
|
Dosis (ng/kg/min) |
25 |
30 |
35 |
40 |
45 |
50 |
55 |
60 |
65 |
70 |
75 |
80 |
85 |
90 |
95 |
100 |
|
|
1,25 |
0,002 |
0,002 |
0,003 |
0,003 |
0,003 |
0,004 |
0,004 |
0,005 |
0,005 |
0,005 |
0,006 |
0,006 |
0,006 |
0,007 |
0,007 |
0,008 |
|
|
2,5 |
0,004 |
0,005 |
0,005 |
0,006 |
0,007 |
0,008 |
0,008 |
0,009 |
0,010 |
0,011 |
0,011 |
0,012 |
0,013 |
0,014 |
0,014 |
0,015 |
|
|
3,75 |
0,006 |
0,007 |
0,008 |
0,009 |
0,010 |
0,011 |
0,012 |
0,014 |
0,015 |
0,016 |
0,017 |
0,018 |
0,019 |
0,020 |
0,021 |
0,023 |
|
|
5 |
0,008 |
0,009 |
0,011 |
0,012 |
0,014 |
0,015 |
0,017 |
0,018 |
0,020 |
0,021 |
0,023 |
0,024 |
0,026 |
0,027 |
0,029 |
0,030 |
|
|
6,25 |
0,009 |
0,011 |
0,013 |
0,015 |
0,017 |
0,019 |
0,021 |
0,023 |
0,024 |
0,026 |
0,028 |
0,030 |
0,032 |
0,034 |
0,036 |
0,038 |
|
|
7,5 |
0,011 |
0,014 |
0,016 |
0,018 |
0,020 |
0,023 |
0,025 |
0,027 |
0,029 |
0,032 |
0,034 |
0,036 |
0,038 |
0,041 |
0,043 |
0,045 |
|
|
8,75 |
0,013 |
0,016 |
0,018 |
0,021 |
0,024 |
0,026 |
0,029 |
0,032 |
0,034 |
0,037 |
0,039 |
0,042 |
0,045 |
0,047 |
0,050 |
0,053 |
|
|
10 |
0,015 |
0,018 |
0,021 |
0,024 |
0,027 |
0,030 |
0,033 |
0,036 |
0,039 |
0,042 |
0,045 |
0,048 |
0,051 |
0,054 |
0,057 |
0,060 |
|
|
11,25 |
0,017 |
0,020 |
0,024 |
0,027 |
0,030 |
0,034 |
0,037 |
0,041 |
0,044 |
0,047 |
0,051 |
0,054 |
0,057 |
0,061 |
0,064 |
0,068 |
|
|
12,5 |
0,019 |
0,023 |
0,026 |
0,030 |
0,034 |
0,038 |
0,041 |
0,045 |
0,049 |
0,053 |
0,056 |
0,060 |
0,064 |
0,068 |
0,071 |
0,075 |
|
|
13,75 |
0,021 |
0,025 |
0,029 |
0,033 |
0,037 |
0,041 |
0,045 |
0,050 |
0,054 |
0,058 |
0,062 |
0,066 |
0,070 |
0,074 |
0,078 |
0,083 |
|
|
15 |
0,023 |
0,027 |
0,032 |
0,036 |
0,041 |
0,045 |
0,050 |
0,054 |
0,059 |
0,063 |
0,068 |
0,072 |
0,077 |
0,081 |
0,086 |
0,090 |
|
|
16,25 |
0,024 |
0,029 |
0,034 |
0,039 |
0,044 |
0,049 |
0,054 |
0,059 |
0,063 |
0,068 |
0,073 |
0,078 |
0,083 |
0,088 |
0,093 |
0,098 |
|
|
17,5 |
0,026 |
0,032 |
0,037 |
0,042 |
0,047 |
0,053 |
0,058 |
0,063 |
0,068 |
0,074 |
0,079 |
0,084 |
0,089 |
0,095 |
0,100 |
0,105 |
|
|
18,75 |
0,028 |
0,034 |
0,039 |
0,045 |
0,051 |
0,056 |
0,062 |
0,068 |
0,073 |
0,079 |
0,084 |
0,090 |
0,096 |
0,101 |
0,107 |
0,113 |
|
|
20 |
0,030 |
0,036 |
0,042 |
0,048 |
0,054 |
0,060 |
0,066 |
0,072 |
0,078 |
0,084 |
0,090 |
0,096 |
0,102 |
0,108 |
0,114 |
0,120 |
|
|
21,25 |
0,032 |
0,038 |
0,045 |
0,051 |
0,057 |
0,064 |
0,070 |
0,077 |
0,083 |
0,089 |
0,096 |
0,102 |
0,108 |
0,115 |
0,121 |
0,128 |
|
|
22,5 |
0,034 |
0,041 |
0,047 |
0,054 |
0,061 |
0,068 |
0,074 |
0,081 |
0,088 |
0,095 |
0,101 |
0,108 |
0,115 |
0,122 |
0,128 |
0,135 |
|
|
23,75 |
0,036 |
0,043 |
0,050 |
0,057 |
0,064 |
0,071 |
0,078 |
0,086 |
0,093 |
0,100 |
0,107 |
0,114 |
0,121 |
0,128 |
0,135 |
0,143 |
|
|
25 |
0,038 |
0,045 |
0,053 |
0,060 |
0,068 |
0,075 |
0,083 |
0,090 |
0,098 |
0,105 |
0,113 |
0,120 |
0,128 |
0,135 |
0,143 |
0,150 |
|
|
27,5 |
0,041 |
0,050 |
0,058 |
0,066 |
0,074 |
0,083 |
0,091 |
0,099 |
0,107 |
0,116 |
0,124 |
0,132 |
0,140 |
0,149 |
0,157 |
0,165 |
|
|
30 |
0,045 |
0,054 |
0,063 |
0,072 |
0,081 |
0,090 |
0,099 |
0,108 |
0,117 |
0,126 |
0,135 |
0,144 |
0,153 |
0,162 |
0,171 |
0,180 |
|
|
32,5 |
0,049 |
0,059 |
0,068 |
0,078 |
0,088 |
0,098 |
0,107 |
0,117 |
0,127 |
0,137 |
0,146 |
0,156 |
0,166 |
0,176 |
0,185 |
0,195 |
|
|
35 |
0,053 |
0,063 |
0,074 |
0,084 |
0,095 |
0,105 |
0,116 |
0,126 |
0,137 |
0,147 |
0,158 |
0,168 |
0,179 |
0,189 |
0,200 |
0,210 |
|
|
37,5 |
0,056 |
0,068 |
0,079 |
0,090 |
0,101 |
0,113 |
0,124 |
0,135 |
0,146 |
0,158 |
0,169 |
0,180 |
0,191 |
0,203 |
0,,214 |
0,225 |
|
|
40 |
0,060 |
0,072 |
0,084 |
0,096 |
0,108 |
0,120 |
0,132 |
0,144 |
0,156 |
0,168 |
0,180 |
0,192 |
0,204 |
0,216 |
0,228 |
0,240 |
|
|
42,5 |
0,064 |
0,077 |
0,089 |
0,102 |
0,115 |
0,128 |
0,140 |
0,153 |
0,166 |
0,179 |
0,191 |
0,204 |
0,217 |
0,230 |
0,242 |
0,255 |
|
|
|
|
||||||||||||||||
|
|
Die schraffierten Felder zeigen die höchste Infusionsrate an, die mit einem Spritzenwechsel alle drei Tage möglich ist. |
||||||||||||||||
Anwendung mittels intravenöser Dauerinfusion
REMODULIN wird mittels intravenöser Dauerinfusion über einen zentralen Venenkatheter mithilfe einer ambulanten Infusionspumpe angewendet. Es kann außerdem vorübergehend über eine periphere Venenkanüle angewendet werden, die vorzugsweise in eine große Vene eingeführt wird. Die Anwendung einer peripheren Infusion über mehrere Stunden kann mit einem erhöhten Risiko für eine Thrombophlebitis einhergehen (siehe Abschnitt 4.8).
Um mögliche Unterbrechungen bei der Arzneimittelzufuhr zu vermeiden, muss der Patient für den Fall einer Fehlfunktion des Anwendungsgerätes Zugang zu einer Reserve-Infusionspumpe und einem Reserve-Infusionssets haben.
Im Allgemeinen sollte die ambulante Infusionspumpe zur intravenösen Anwendung von verdünntem REMODULIN:
1) klein und leichtsein;
2) einstellbare Infusionsraten in Dosen von ca, 0,05 ml/h haben. Typische Flussraten würden zwischen 0,4 ml und 2 ml pro Stunde liegen;
3) mit Warnsignalen für Blockierungen und Anzeigen für leere Batterien, Programmierfehler und Funktionsstörungen ausgestattet sein;
4) innerhalb von ±6% der vorprogrammierten Infusionsrate oder besser der stündlichen Dosis akkurat sein;
5) überdruckgesteuert sein.Der Pumpbehälter muss aus Polyvinylchlorid, Polypropylen oder Glas angefertigt sein.
REMODULIN sollte entweder mit sterilem Wasser zur Injektion oder mit 0,9% (w/v) Natriumchlorid zur Injektionverdünnt werden; es wird intravenös mittels Dauerinfusion über einen operativ eingesetzten zentralen Venenverweilkatheter oder vorübergehend mittels einer peripheren Venenkanüle unter Verwendung einer für die intravenöse Arzneimittelzufuhr entwickelten Infusionspumpe angewendet.
Bei Verwendung einer geeigneten Infusionspumpe und eines entsprechenden Behälters sollte zur Planung einer gewünschten Infusionsdauer zunächst eine vorbestimmte intravenöse Infusionsrate gewählt werden. Die maximale Anwendungsdauer von verdünntem REMODULIN sollte 24 Stunden nicht überschreiten (siehe Abschnitt 6.3).
Typische intravenöse Infusionssystembehälter haben Volumina von 20, 50 oder 100 ml. Nach Bestimmung der erforderlichen intravenösen Infusionsrate (ml/h) und der Dosis (ng/kg/min) und des Gewichts (kg) des Patienten kann die verdünnte intravenöse REMODULIN-Konzentration (mg/ml) mithilfe der folgenden Formel berechnet werden:
|
Schritt 1 Verdünnte |
= |
Dosis (ng/kg/min) |
x |
Gewicht |
x |
0,00006 |
|
Intravenöse
Infusionsrate |
||||||
Die REMODULIN-Menge, die nötig ist, um die erforderliche verdünnte intravenöse REMODULIN-Konzentration für die gegebene Behältergröße zu erhalten, kann dann mithilfe der folgenden Formel berechnet werden:
|
Schritt 2 REMODULIN-Menge |
= |
verdünnte intravenöse
REMODULIN-Konzentration |
x |
Gesamtvolumen der verdünnten REMODULIN-Lösung
im Behälter |
|
Stärke der
REMODULIN-Durchstechflasche |
Die berechnete REMODULIN-Menge wird dann dem Behälter zusammen mit einem ausreichenden Volumen an Verdünnungsmittel (steriles Wasser zur Injektion oder 0,9% (w/v) Natriumchlorid zur Injektion) zugefügt, um das gewünschte Gesamtvolumen im Behälter zu erreichen.
Beispielberechnungen für Intravenöse Infusionenlauten folgendermaßen:
Beispiel 3:
Für eine Person mit 60 kg Körpergewicht bei einer Dosis von 5 ng/kg/min, einer vorgegebenen intravenösen Infusionsrate von 1 ml/h und einem 50ml-Behälter würde die Konzentration der verdünnten intravenösen REMODULIN-Lösung folgendermaßen berechnet werden:
|
Schritt 1 Verdünnte |
= |
5 ng/kg/min |
X |
60 kg |
x |
0,00006 |
= 0,018 mg/ml (18,000 ng/ml) |
|
1 ml/h |
|||||||
Die benötigte REMODULIN-Menge (Stärke der verwendeten Durchstechflasche 1 mg/ml) für eine Gesamtkonzentration von verdünntem REMODULIN von 0,018 mg/ml bei einem Gesamtvolumen von 50 ml würde folgendermaßen berechnet werden:
|
Schritt 2 |
= |
0,018 mg/ml |
x 50 ml = 0,9 ml |
|
1 mg/ml |
Die verdünnte intravenöse REMODULIN-Konzentration für die Person in Beispiel 3 würde dementsprechend durch Zugabe von 0,9 ml von 1 mg/ml-Remodulin in einen passenden Behälter zusammen mit einem ausreichenden Verdünnungsmittelvolumen zur Erreichung eines Gesamtvolumens von 50 ml im Behälter vorbereitet werden. Die Flussrate der Pumpe für dieses Beispiel würde auf 1 ml/h eingestellt werden.
Beispiel 4:
Für eine Person mit 75 kg Körpergewicht bei einer Dosis von 30 ng/kg/min, einer vorgegebenen intravenösen Infusionsrate von 2 ml/h und einem 100ml-Behälter würde die Konzentration der verdünnten intravenösen REMODULIN-Lösung folgendermaßen berechnet werden:
|
Schritt 1 Verdünnte |
= |
30 ng/kg/min |
x |
75 kg |
x |
0,00006 |
= 0,0675 mg/ml (67,500 ng/ml) |
|
|
2 ml/h |
||||||||
Die benötigte REMODULIN-Menge (Stärke der verwendeten Durchstechflasche 2,5 mg/ml) für eine Gesamtkonzentration von verdünntem REMODULIN von 0,0675 mg/ml bei einem Gesamtvolumen von 100 ml würde folgendermaßen berechnet werden:
|
Schritt 2 |
= |
0,0675 mg/ml |
x 100 ml = 2,7 ml |
|
2,5 mg/ml |
Die verdünnte intravenöse REMODULIN-Konzentration für die Person in Beispiel 4 würde dementsprechend durch Zugabe von 2,7 ml von 2,5 mg/ml-REMODULIN in einen passenden Behälter zusammen mit einem ausreichenden Verdünnungsmittelvolumen zur Erreichung eines Gesamtvolumens von 100 ml im Behälter vorbereitet werden. Die Flussrate der Pumpe für dieses Beispiel würde auf 2 ml/h eingestellt werden.
Tabelle 2 gibt eine Orientierungshilfe für REMODULIN 1 mg/ml und das in Behältern von 20 ml, 50 ml oder 100 ml zu verdünnende REMODULIN-Volumen (ml) (bei Infusionsraten von 0,4, 1 bzw. 2 ml/h) für Patienten unterschiedlichen Körpergewichts und entsprechenden Dosen von bis zu 42,5 ng/kg/min.
Tabelle 2
|
In Kassetten oder Spritzen zu verdünnendes Volumen (ml) von REMODULIN 1mg/ml 20 ml (Infusionsrate von 0,4 ml/h), 50 ml (Infusionsrate von 1 ml/h), 100ml-Kassette (Infusionsrate von 2 ml/h) |
||||||||||||||||
|
Dosis (ng/ kg/ min) |
Körpergewicht des Patienten (kg) |
|||||||||||||||
|
25 |
30 |
35 |
40 |
45 |
50 |
55 |
60 |
65 |
70 |
75 |
80 |
85 |
90 |
95 |
100 |
|
|
1,25 |
0,094 |
0,113 |
0,131 |
0,150 |
0,169 |
0,188 |
0,206 |
0,225 |
0,244 |
0,263 |
0,281 |
0,300 |
0,319 |
0,338 |
0,356 |
0,375 |
|
2,5 |
0,188 |
0,225 |
0,263 |
0,300 |
0,338 |
0,375 |
0,413 |
0,450 |
0,488 |
0,525 |
0,563 |
0,600 |
0,638 |
0,675 |
0,713 |
0,750 |
|
3,75 |
0,281 |
0,338 |
0,394 |
0,450 |
0,506 |
0,563 |
0,619 |
0,675 |
0,731 |
0,788 |
0,844 |
0,900 |
0,956 |
1,013 |
1,069 |
1,125 |
|
5 |
0,375 |
0,450 |
0,525 |
0,600 |
0,675 |
0,750 |
0,825 |
0,900 |
0,975 |
1,050 |
1,125 |
1,200 |
1,275 |
1,350 |
1,425 |
1,500 |
|
6,25 |
0,469 |
0,563 |
0,656 |
0,750 |
0,844 |
0,938 |
1,031 |
1,125 |
1,219 |
1,313 |
1,406 |
1,500 |
1,594 |
1,688 |
1,781 |
1,875 |
|
7,5 |
0,563 |
0,675 |
0,788 |
0,900 |
1,013 |
1,125 |
1,238 |
1,350 |
1,463 |
1,575 |
1,688 |
1,800 |
1,913 |
2,025 |
2,138 |
2,250 |
|
8,75 |
0,656 |
0,788 |
0,919 |
1,050 |
1,181 |
1,313 |
1,444 |
1,575 |
1,706 |
1,838 |
1,969 |
2,100 |
2,231 |
2,363 |
2,494 |
2,625 |
|
10 |
0,750 |
0,900 |
1,050 |
1,200 |
1,350 |
1,500 |
1,650 |
1,800 |
1,950 |
2,100 |
2,250 |
2,400 |
2,550 |
2,700 |
2,850 |
3,000 |
|
11,25 |
0,844 |
1,013 |
1,181 |
1,350 |
1,519 |
1,688 |
1,856 |
2,025 |
2,194 |
2,363 |
2,531 |
2,700 |
2,869 |
3,038 |
3,206 |
3,375 |
|
12,5 |
0,938 |
1,125 |
1,313 |
1,500 |
1,688 |
1,875 |
2,063 |
2,250 |
2,438 |
2,625 |
2,813 |
3,000 |
3,188 |
3,375 |
3,563 |
3,750 |
|
13,75 |
1,031 |
1,238 |
1,444 |
1,650 |
1,856 |
2,063 |
2,269 |
2,475 |
2,681 |
2,888 |
3,094 |
3,300 |
3,506 |
3,713 |
3,919 |
4,125 |
|
15 |
1,125 |
1,350 |
1,575 |
1,800 |
2,025 |
2,250 |
2,475 |
2,700 |
2,925 |
3,150 |
3,375 |
3,600 |
3,825 |
4,050 |
4,275 |
4,500 |
|
16,25 |
1,219 |
1,463 |
1,706 |
1,950 |
2,194 |
2,438 |
2,681 |
2,925 |
3,169 |
3,413 |
3,656 |
3,900 |
4,144 |
4,388 |
4,631 |
4,875 |
|
17,5 |
1,313 |
1,575 |
1,838 |
2,100 |
2,363 |
2,625 |
2,888 |
3,150 |
3,413 |
3,675 |
3,938 |
4,200 |
4,463 |
4,725 |
4,988 |
5,250 |
|
18,75 |
1,406 |
1,688 |
1,969 |
2,250 |
2,531 |
2,813 |
3,094 |
3,375 |
3,656 |
3,938 |
4,219 |
4,500 |
4,781 |
5,063 |
5,344 |
5,625 |
|
20 |
1,500 |
1,800 |
2,100 |
2,400 |
2,700 |
3,000 |
3,300 |
3,600 |
3,900 |
4,200 |
4,500 |
4,800 |
5,100 |
5,400 |
5,700 |
6,000 |
|
21,25 |
1,594 |
1,913 |
2,231 |
2,550 |
2,869 |
3,188 |
3,506 |
3,825 |
4,144 |
4,463 |
4,781 |
5,100 |
5,419 |
5,738 |
6,056 |
6,375 |
|
22,5 |
1,688 |
2,025 |
2,363 |
2,700 |
3,038 |
3,375 |
3,713 |
4,050 |
4,388 |
4,725 |
5,063 |
5,400 |
5,738 |
6,075 |
6,413 |
6,750 |
|
23,75 |
1,781 |
2,138 |
2,494 |
2,850 |
3,206 |
3,563 |
3,919 |
4,275 |
4,631 |
4,988 |
5,344 |
5,700 |
6,056 |
6,413 |
6,769 |
7,125 |
|
25 |
1,875 |
2,250 |
2,625 |
3,000 |
3,375 |
3,750 |
4,125 |
4,500 |
4,875 |
5,250 |
5,625 |
6,000 |
6,375 |
6,750 |
7,125 |
7,500 |
|
27,5 |
2,063 |
2,475 |
2,888 |
3,300 |
3,713 |
4,125 |
4,538 |
4,950 |
5,363 |
5,775 |
6,188 |
6,600 |
7,013 |
7,425 |
7,838 |
8,250 |
|
30 |
2,250 |
2,700 |
3,150 |
3,600 |
4,050 |
4,500 |
4,950 |
5,400 |
5,850 |
6,300 |
6,750 |
7,200 |
7,650 |
8,100 |
8,550 |
9,000 |
|
32,5 |
2,438 |
2,925 |
3,413 |
3,900 |
4,388 |
4,875 |
5,363 |
5,850 |
6,338 |
6,825 |
7,313 |
7,800 |
8,288 |
8,775 |
9,263 |
9,750 |
|
35 |
2,625 |
3,150 |
3,675 |
4,200 |
4,725 |
5,250 |
5,775 |
6,300 |
6,825 |
7,350 |
7,875 |
8,400 |
8,925 |
9,450 |
9,975 |
10,500 |
|
37,5 |
2,813 |
3,375 |
3,938 |
4,500 |
5,063 |
5,625 |
6,188 |
6,750 |
7,313 |
7,875 |
8,438 |
9,000 |
9,563 |
10,125 |
10,688 |
11,250 |
|
40 |
3,000 |
3,600 |
4,200 |
4,800 |
5,400 |
6,000 |
6,600 |
7,200 |
7,800 |
8,400 |
9,000 |
9,600 |
10,200 |
10,800 |
11,400 |
12,000 |
|
42,5 |
3,188 |
3,825 |
4,463 |
5,100 |
5,738 |
6,375 |
7,013 |
7,650 |
8,288 |
8,925 |
9,563 |
10,200 |
10,838 |
11,475 |
12,113 |
12,750 |
Einweisung für Patienten, die eine intravenöse Dauerinfusion erhalten
Das für die Behandlung verantwortliche Klinikteam muss sicherstellen, dass der Patient umfassend in die Bedienung des gewählten Infusionsgerätes eingewiesen wird. Die Phase persönlicher Anleitung und Betreuung sollte solange anhalten, bis der Patient für kompetent befunden wird, Infusionen wechseln, Flussraten / Dosierungen wie angewiesen ändern und mit allgemeinen Warnsignalen des Gerätes umgehen zu können. Die Patienten müssen in die ordnungsgemäße aseptische Technik bei der Vorbereitung des REMODULIN-Infusionsbehältnisses und der Schläuche und Anschlüsse der Infusionszufuhr eingewiesen werden. Eine schriftliche Anleitung, entweder vom Pumpenhersteller oder eine speziell angepasste Empfehlung vom verschreibenden Arzt, muss dem Patienten zur Verfügung stehen. Dazu gehören die normalen erforderlichen Maßnahmen der Arzneimittelzufuhr, Empfehlungen, wie mit Okklusionen und anderen Alarmen der Pumpe umzugehen ist, und Angaben darüber, wer im Notfall zu kontaktieren ist.
Minimierung des Risikos von Katheter-assoziierten Infektionen des Blutkreislaufs
Um die Minimierung des Risikos von Katheter-assoziierten Infektionen des Blutkreislaufs bei Patienten zu unterstützen, die REMODULIN mittels intravenöser Infusion erhalten (siehe Abschnitt 4.4), muss Folgendem besondere Aufmerksamkeit gelten. Diese Empfehlung steht im Einklang mit den aktuellen Leitlinien für bewährte Praktiken für die Verhütung von Katheter-assoziierten Infektionen des Blutkreislaufs und beinhaltet:
Allgemeine Grundsätze
-
Verwendung eines zentralen Manschetten- und Tunnelvenenkatheters (ZVK) mit einer Mindestzahl an Anschlüssen;
-
Einführung des ZVK unter Einhaltung steriler Barrieretechniken;
-
Einhaltung einer ordnungsgemäßen Handhygiene und aseptischer Techniken, wenn der Katheter eingeführt, ausgetauscht, auf ihn zugegriffen, repariert wird oder wenn die Einführstelle des Katheters untersucht und/oder mit Kleidung bedeckt wird;
-
sterile Gaze (alle zwei Tage zu wechseln) oder ein steriler transparenter semipermeabler Wundverband (mindestens alle sieben Tage zu wechseln) sollte verwendet werden, um die Einführstelle des Katheters abzudecken;
-
der Wundverband sollte immer dann gewechselt werden, wenn er feucht wird oder schmutzig ist, sich lockert, oder nach einer Untersuchung der Stelle;
-
topische Antibiotikasalben oder Cremes sollten nicht aufgetragen werden, da sie Pilzinfektionen und antibiotikaresistente Bakterien begünstigen können.
Verwendungsdauer der verdünnten REMODULIN-Lösung
die maximale Verwendungsdauer des verdünnten Produktes sollte 24 Stunden nicht überschreiten.
Die Verwendung eines Inline-Filters (0,2 Mikron)
ein 0,2 Mikronfilter muss zwischen die Infusionsschläuche und den Katheterhub eingesetzt und alle 24 Stunden gleichzeitig mit dem Wechsel des Infusionsbehälters ausgetauscht werden.
Zwei weitere Empfehlungen, die potenziell wichtig sind für die Verhütung von durch Wasser übertragenen Infektionen des Blutkreislaufs mit Gram-negativen Bakterien, beziehen sich auf den Umgang mit dem Katheterhub. Zu diesen gehören:
Die Verwendung eines geschlossenen Hubsystems mit gespaltenem Septum
-
die Verwendung eines geschlossenen Hubsystems (vorzugsweise eine Vorrichtung mit gespaltenem Septum statt eines mechanischen Ventils) stellt sicher, dass das Lumen des Katheters jedesmal abgedichtet ist, wenn das Infusionssystem entfernt wird. Dies beugt dem Expositionsrisiko einer mikrobiellen Kontamination vor;
-
das geschlossene Hubgerät mit gespaltenem Septum sollte alle 7 Tage ausgetauscht werden.
Infusionssystem-Luer-Lock-Verbindungen
Das Risiko einer Kontamination mit durch Wasser übertragenen Gram-negativen Organismen erhöht sich wahrscheinlich, wenn eine Luer-Lock-Verbindung zum Zeitpunkt des Austausches des Infusionsschlauches oder des geschlossenen Hubs feucht ist. Daher:
-
Von Schwimmen und Eintauchen des Infusionssystems an der Anschlussstelle mit dem Katheterhub ist abzuraten.
-
Zum Zeitpunkt des Austausches der geschlossenen Hubvorrichtung sollte sich kein Wasser im Luer-Lock-Anschlussgewinde befinden.
-
Der Infusionsschlauch sollte nur einmal alle 24 Stunden zum Zeitpunkt des Austausches von der geschlossenen Hubvorrichtung entfernt werden.
4.3 Gegenanzeigen
-
Bekannte Überempfindlichkeit gegen Treprostinil oder einen der sonstigen Bestandteile;
-
pulmonale arterielle Hypertonie in Verbindung mit einer Venenverschlusserkrankung;
-
kongestive Herzinsuffizienz infolge einer schweren linksventrikulären Dysfunktion;
-
schwere Leberbeeinträchtigungen (Child-Pugh-Klasse C);
-
aktives Magen-Darm-Geschwür, intrakranielle Blutung, Verletzung oder andere Blutungen;
-
kongenitale oder erworbene Herzklappenfehler mit klinisch relevanter myokardialer Funktionsstörung, die nicht mit pulmonaler Hypertonie zusammenhängt;
-
schwere koronare Herzkrankheit oder instabile Angina; Herzinfarkt innerhalb der letzten sechs Monate; dekompensierte Herzinsuffizienz, wenn diese nicht unter genauer ärztlicher Aufsicht steht; schwere Arrhythmien; zerebrovaskuläre Ereignisse (z. B. transitorischer ischämischer Schlaganfall, Schlaganfall) innerhalb der letzen drei Monate
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Bei der Entscheidung für eine REMODULIN-Therapie sollte bedacht werden, dass eine Dauerinfusion mit hoher Wahrscheinlichkeit über längere Zeit hinweg fortgesetzt werden muss. Aus diesem Grund muss die Bereitschaft und Verantwortlichkeit des Patienten für einen Verweilkatheter und ein Infusionsgerät sorgfältig geprüft werden.
Treprostinil ist ein stark wirksamer pulmonaler und systemischer Vasodilatator. Bei Patienten mit niedrigem systemischem Arteriendruck kann eine Treprostinil-Behandlung die Gefahr einer systemischen Hypotonie erhöhen. Die Behandlung von Patienten mit einem systolischen Arteriendruck von weniger als 85 mmHg wird nicht empfohlen.
Es wird empfohlen, dass bei einer Änderung der Dosis der systemische Blutdruck und die Herzfrequenz überwacht werden, um beim Auftreten einer Hypotonie oder eines systolischen Blutdrucks von 85 mmHg oder darunter die Infusion zu stoppen.
Ein abrupter Therapieabbruch oder eine plötzliche signifikante Verringerung der REMODULIN-Dosis kann einen Rebound der pulmonalen arteriellen Hypertonie verursachen (siehe Abschnitt 4.2).
Wenn sich bei einem Patienten im Verlauf der REMODULIN-Therapie ein pulmonales Ödem bildet, sollte die Möglichkeit einer damit einhergehenden pulmonalen Venenverschlusskrankheit in Betracht gezogen werden. Die Behandlung sollte eingestellt werden.
Adipöse Patienten (mit einem BMI von über 30 kg/m2) bauen Treprostinil langsamer ab.
Der Nutzen einer subkutanen REMODULIN-Behandlung bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie vom Schweregrad NYHA-Funktionsklasse IV wurde nicht festgestellt.
Das Nutzen-/Risikoverhältnis von REMODULIN wurde bei pulmonaler arterieller Hypertonie mit einhergehendem Links-Rechts-Shunt, einhergehender portaler Hypertonie oder HIV-Infektion nicht untersucht.
Bei Patienten mit Leber- und Nierenbeeinträchtigung muss vorsichtig dosiert werden (siehe Abschnitt 4.2).
Da Treprostinil und seine Metaboliten hauptsächlich über den Harnweg ausgeschieden werden, ist bei der Behandlung von Patienten mit Nierenbeeinträchtigung Vorsicht geboten, um schädliche Wirkungen durch einen möglichen Anstieg der systemischen Exposition zu verhindern (siehe Abschnitt 4.2).
Vorsicht ist auch in Situationen geboten, in denen Treprostinil durch Hemmung der Thrombozytenaggregationdas Blutungsrisiko erhöhen könnte.
Eine 20 ml-Durchstechflasche REMODULIN 1 mg/ml enthält 54,2 mg Natrium. Das muss bei Patienten mit einer kontrollierten Natriumdiät in Betracht gezogen werden.
Nebenwirkungen, die dem intravenösen Arzneimittelabgabesystem zugeschrieben werden:
Infektionen des Blutkreislaufs, die in Zusammenhang mit zentralen Venenkathetern stehen, und Sepsis wurden bei Patienten, die REMODULIN mittels intravenöser Infusion erhielten, beobachtet.Diese Risiken sind dem Arzneimittelabgabesystem zuzuschreiben. Eine retrospektive Erhebung der US-Gesundheitsbehörde Centers for Disease Control von sieben Zentren in den Vereinigten Staaten, die zur Behandlung von PAH intravenöses REMODULIN verwendeten, stellte eine Inzidenzratefür Katheter-bedingte Infektionen des Blutkreislaufs von 1,10 Ereignissen pro 1000 Kathetertagen fest. Die Kliniker sollten sich der Bandbreite möglicher Gram-negativer und Gram-positiver Organismen bewusst sein, die Patienten mit dauerhaften zentralen Venenkathetern infizieren können. Daher ist die subkutane Dauerinfusion von unverdünntem REMODULIN die bevorzugte Art der Anwendung.
Das für die Behandlung verantwortliche Klinikteam muss sicherstellen, dass der Patient umfassend in die Bedienung des gewählten Infusionsgerätes eingewiesen wird (siehe Abschnitt 4.2).
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Zusammenhänge, die berücksichtigt werden müssen
+ Diuretika, Antihypertensiva oder andere Vasodilatatoren
Bei der gleichzeitigen Anwendung von REMODULIN und Diuretika, Antihypertensiva oder anderen Vasodilatatoren besteht erhöhte Gefahr einer systemischen Hypotonie.
+ Thrombozytenaggregationshemmer, einschließlich NSAR und Antikoagulantien
Treprostinil kann die Thrombozytenfunktion hemmen. Die gleichzeitige Gabe von REMODULIN und Thrombozytenaggregationshemmern, einschließlich NSAR, Stickstoffmonoxidspendern oder Antikoagulantien kann das Risiko einer Blutung erhöhen. Patienten, die Antikoagulantien erhalten, sollten entsprechend der Empfehlungen für die konventionelle medizinische Praxis streng kontrolliert werden. Die gleichzeitige Anwendung anderer Thrombozytenaggregationshemmer sollte bei Patienten vermieden werden, die Antikoagulantien erhalten. Eine subkutane Dauerinfusion von Treprostinil hatte keine Auswirkung auf die Pharmakodynamik und Pharmakokinetik einer einzelnen Dosis Warfarin (25 mg). Es stehen keine Daten über die potenziellen Interaktionen zur Verfügung, die zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen, wenn Treprostinil gleichzeitig mit den Stickstoffmonoxidspendern verschrieben wird.
+ Furosemid
Die Treprostinil-Plasma-Clearance kann bei Patienten, die sich einer Furosemid-Behandlung unterziehen, etwas herabgesetzt sein. Diese Wechselwirkung ist wahrscheinlich auf allgemeine Stoffwechseleigenschaften zurückzuführen, die beiden Kombinationspräparaten gemeinsam sind (Glucurokonjugation der Carboxylatgruppe).
4.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Es stehen keine ausreichenden Daten über die Anwendung von Treprostinil bei Schwangeren zur Verfügung. An Tieren durchgeführte Studien sind bezüglich der Auswirkungen auf die Schwangerschaft unzureichend (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für Menschen ist nicht bekannt. REMODULIN sollte während der Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen für die Schwangere das potenzielle Risiko für den Fetus rechtfertigt.
Frauen im gebärfähigen Alter
Während der REMODULIN-Behandlung ist es empfehlenswert, Kontrazeptiva einzusetzen.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Treprostinil in die Muttermilch übergeht. Stillenden Frauen, die mit REMODULIN behandelt werden, sollte vom Stillen ihres Kindes abgeraten werden.