FACHINFORMATION

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Respadur A 400 ppm mol/mol

Respadur A 900 ppm mol/mol

Respadur A 1000 ppm mol/mol

Gas zur medizinischen Anwendung, druckverdichtet

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Wirkstoff: Stickstoffmonoxid (NO) 400 / 900 / 1000 ppm mol/mol.

Ein 2 Liter Druckgasbehälter, bei 150 bar gefüllt, ergibt 295 Liter Gas mit einem Druck von 1 bar bei 15 °C.

Ein 10 Liter Druckgasbehälter, bei 150 bar gefüllt, ergibt 1476 Liter Gas mit einem Druck von 1 bar bei 15 °C.

Ein 50 Liter Druckgasbehälter, bei 150 bar gefüllt, ergibt 7378 Liter Gas mit einem Druck von 1 bar bei 15 °C.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Gas zur medizinischen Anwendung, druckverdichtet

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Respadur A ist bestimmt, in Verbindung mit künstlicher Beatmung und anderen geeigneten Wirkstoffen zur Behandlung perioperativer pulmonaler Hypertonie, definiert als mittlerer Pulmonalarteriendruck (mPAP) über 50 % des mittleren systemischen arteriellen Blutdruckes (mSAP), in Säuglingen, Kindern und Erwachsenen mit kardialen Operationen. Es dient der Verbesserung der rechtsventrikulären Funktion, der Oxygenierung und der Erleichterung der Entwöhnung von der Herz-Lungen-Maschine sowie der Reduzierung der Notwendigkeit ventilatorischer Behandlungsmaßnahmen.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Perioperative pulmonale Hypertonie

Die Verordnung von Stickstoffmonoxid muss unter Aufsicht eines in der Herz-Thorax-Anästhesie und in der Intensivmedizin erfahrenen Arztes erfolgen. Eine Verordnung sollte nur in kardiologischen Abteilungen erfolgen, die angemessen in der Anwendung des Abgabesystems für Stickstoffmonoxid geschult sind. Respadur A darf nur gemäß der Verordnung eines Anästhesisten oder Intensivmediziners verabreicht werden.

Dosierung

Perioperative pulmonale Hypertonie

Die Art der Anwendung hängt vom klinischen Zustand (Schweregrad der pulmonalarteriellen Hypertonie) und vom Alter des Patienten (Säugling, Kind, Erwachsener) ab. Der empfohlene Dosierungsbereich liegt zwischen 2 und 20 ppm. Als Maximaldosis werden 20 ppm empfohlen.

Im Falle eines unzureichenden Ansprechens kann die empfohlene Maximaldosis nach frühestens 10 Minuten ausnahmsweise auf 40 ppm erhöht werden. Um die mit der Anwendung von Stickstoffmonoxid verbundenen toxikologischen Risiken zu minimieren, muss regelmäßig das Prinzip der kleinsten wirksamen Dosis angewendet werden. In jedem Fall ist aufgrund des potentiellen Risikos der Bildung von Stickstoffdioxid ein Monitoring des Gehaltes an NO₂vorzunehmen. Falls sich nach einem 30-minütigen Therapieversuch keine positiven physiologischen Wirkungen zeigen, sollte ein Absetzen der Behandlung erwogen werden.

Aufgrund des Risikos eines Rebound-Effektes darf die Behandlung mit Respadur A nicht abrupt unterbrochen werden. Unter diesen Bedingungen ist die Dauer der Behandlung variabel und hängt vom Krankheitsgeschehen, der behandelten Patientenpopulation und der Wiederherstellung der pulmonalen Zirkulation ab.

Entwöhnung

Die Behandlung mit Respadur A darf nicht abrupt unterbrochen werden, da das Risiko eines Rebound-Effektes besteht (siehe Abschnitt 4.4: Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung). Die folgende Entwöhnungstechnik wird empfohlen: Die Dosis wird progressiv in Intervallen von 30 bis 60 Minuten um jeweils 1 ppm reduziert, wobei gleichzeitig der pulmonalarterielle Druck überwacht wird. Diese Vorgehensweise gilt unabhängig vom Alter des Patienten. Sollte nach erfolgter Entwöhnung eine Erhöhung des pulmonalarteriellen Druckes festgestellt werden, sollte eine erneute Verabreichung von Stickstoffmonoxid mit einer Dosis von 5 ppm erfolgen. Im Anschluss sollte ein neuer Versuch der Entwöhnung unternommen werden.

Art der Anwendung

Stickstoffmonoxid wird dem Patienten über ein künstliches Beatmungssystem nach Dilution mit einem Sauerstoff-/Luftgemisch unter Verwendung eines zugelassenen (CE-markierten) Systems für die Abgabe von Stickstoffmonoxid verabreicht.

Das Abgabesystem muss eine konstante Konzentration von Respadur A Inhalationsgas bereitstellen, unabhängig vom Beatmungsgerät.

Aufgrund des Risikos lokaler Läsionen infolge des Kontaktes mit der Schleimhaut ist eine direkte intratracheale Anwendung untersagt.

Die eingeatmete Konzentration von Respadur A muss kontinuierlich im inspiratorischen Schenkel des Beatmungskreislaufs nahe am Patienten gemessen werden. An derselben Stelle müssen auch die Stickstoffdioxid (NO₂)-Konzentration und FiO₂ unter Verwendung kalibrierter und zugelassener (CE-markierter) Überwachungsgeräte gemessen werden. Um die Sicherheit des Patienten zu gewährleisten, müssen für Respadur A (± 2 ppm der verordneten Dosis), NO₂ (max. 1 ppm) und FiO₂ (± 0,05) geeignete Alarme eingestellt werden. Der Druck des Respadur A-Behältnisses muss angezeigt werden, damit ein frühzeitiger Ersatz des Druckgasbehälters ohne unbeabsichtigte Therapieunterbrechung möglich ist. Ersatzdruckgasbehälter müssen aus diesem Grund zur Verfügung stehen. Die Respadur A-Therapie muss auch für die manuelle Beatmung wie zum Beispiel Absaugen, Patiententransport und Wiederbelebung zur Verfügung stehen.

Für den Fall eines Systemausfalls sollte ein weiteres Stickstoffmonoxidabgabesystem als Reserve vorhanden sein. Bei Stromausfall in der Wandsteckdose sollte eine Reservebatterie als Stromversorgung vorhanden sein.

Das Überwachungsgerät muss an eine von der Funktion des Abgabegeräts unabhängige Stromversorgung angeschlossen sein.

Darüber hinaus ist es erforderlich, die Kontaktzeit zwischen Stickstoffmonoxid und Sauerstoff im inspiratorischen Schenkel des Beatmungskreislaufs möglichst kurz zu halten, um die Bildung von toxischen Oxidationsprodukten im Beatmungsgas gering zu halten (siehe Abschnitt 4.4 Spezielle Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

Eine intermittierende Verabreichung in Synchronisation mit der inspiratorischen Phase des Beatmungsgerätes wird empfohlen, um Konzentrationspeaks des Stickstoffmonoxids und einen durch die kontinuierliche Anwendung von Stickstoffmonoxid auftretenden Boluseffekt zu vermeiden.

In gewissen klinischen Situationen ist eine Verabreichung von Respadur A unter Spontanatmung möglich, wobei die inhalierte Menge von Stickstoffmonoxid zur Erreichung derselben Effekte dient wie bei künstlicher Beatmung.

Überwachung der Methämoglobinbildung

Nach Inhalation sind die systemisch nachweisbaren terminalen Abbauprodukte von Stickstoffmonoxid im Wesentlichen Methämoglobin und Nitrat. Bei allen Patienten muss die Konzentration von Methämoglobin im Blut überwacht werden.

Expositionsgrenzen für Klinikpersonal

Die Obergrenze für die Stickstoffmonoxidexposition des Personals (mittlere Exposition) liegt nach Definition der Arbeitsschutzgesetzgebung in den meisten Ländern bei 25 ppm über 8 Stunden (30 mg/m³), das entsprechende Limit für NO₂ liegt bei 2-3 ppm (4-6 mg/m³).

Perioperative pulmonale Hypertonie

Bildung von Methämoglobin

Wenngleich eine signifikante Zunahme von Methämoglobin bei geringen Ausgangswerten selten auftritt, muss der Methämoglobinwert vor Beginn der Behandlung und regelmäßig während der Behandlung bestimmt werden. Wenn der Wert über 2,5 % liegt, muss die Dosis von Stickstoffmonoxid reduziert werden. Überschreitet der Wert 5 %, muss die Anwendung abgebrochen werden, und die Verabreichung eines Arzneimittels zur Reduktion des Methämoglobinwertes, wie z. B. Methylenblau, sollte in Betracht gezogen werden.

Überwachung der Hämostase

Eine regelmäßige Überwachung der Hämostase durch Messung der Gerinnungszeit des Blutes wird während einer 24 Stunden überschreitenden Verabreichung von Respadur A bei Patienten empfohlen, die funktionelle Anomalien oder auffällige Werte der Blutplättchen aufweisen, sowie bei Patienten, die einen Mangel an Koagulationsfaktor aufweisen oder sich einer Therapie mit Antikoagulanzien unterziehen. Tiermodelle haben gezeigt, dass inhaliertes Stickstoffmonoxid die Hämostase beeinträchtigen und zu einer Verlängerung der Gerinnungszeit führen kann. Die verfügbaren Informationen bei erwachsenen Menschen sind widersprüchlich und erlauben keine abschließende Beurteilung. Als Vorsichtsmaßnahme wird die Überwachung der Gerinnungszeit empfohlen.

Überwachung der Stickstoffdioxidbildung

Bei jedem Patienten muss NO₂unmittelbar vor Beginn der Behandlung mit dem entsprechenden Verfahren aus dem System entleert werden. Die NO₂-Konzentration muss so niedrig wie möglich gehalten werden. Sie sollte immer unter 0,5 ppm liegen. Steigt die NO₂-Konzentration über 0,5 ppm, muss das Abgabesystem auf eine Fehlfunktion untersucht, das NO₂-Analysengerät rekalibriert und Respadur A und/oder FiO₂ wenn möglich reduziert werden. Tritt eine unerwartete Veränderung der Respadur A- Konzentration auf, muss das Abgabesystem auf Fehlfunktion untersucht und das Analysengerät rekalibriert werden.

Kontrolle der Behandlung

In Gasgemischen, die Stickstoffmonoxid und Sauerstoff enthalten, kann sich sehr schnell Stickstoffdioxid (NO₂) bilden, welches eine Entzündungsreaktion und Läsionen der Atemwege hervorrufen kann. Die bei der Beatmung auftretenden Konzentrationen von Stickstoffmonoxid und Stickstoffdioxid müssen im Beatmungssystem kontinuierlich und nah am Patienten mit einem geeigneten zertifizierten Gerät (Medizinprodukt mit CE Markierung) überwacht werden. Die Konzentration von NO₂im Atemgasgemisch muss so gering wie möglich gehalten werden.

Unmittelbar vor Beginn der Behandlung des Patienten

Falls die NO₂-Konzentration 0,5 ppm überschreitet, muss eine Reduktion der Dosis des Stickstoffmonoxids und/oder des FiO₂erfolgen, nachdem eine eventuelle Fehlfunktion des Verabreichungssystems ausgeschlossen wurde.

Während der Behandlung

Aus Gründen der Patientensicherheit sollten die folgenden Alarmwerte festgelegt werden:

maximale Abweichung von der verordneten Dosis: Stickstoffmonoxid: 2 ppm

NO₂: 1 ppm

Falls zu irgendeinem Zeitpunkt die NO₂-Konzentration 1 ppm übersteigt, muss die NO-Dosis unverzüglich reduziert werden. Bei volumetrischen Beatmungsgeräten mit intermittierendem Fluss erlaubt die spirometrische Kontrolle, eine Zunahme der Dosis von Stickstoffmonoxid festzustellen, da eine offensichtliche Differenz zwischen dem insufflierten Volumen und dem ausgeatmeten Volumen auftritt. Der in der Flasche vorherrschende Druck muss ablesbar sein, um einen schnellen Wechsel einer leeren Flasche sicherzustellen und eine abrupte Unterbrechung der Behandlung zu vermeiden. Ersatzflaschen müssen in unmittelbarer Nähe zur Verfügung gehalten werden.

4.3 Gegenanzeigen

• Eingeschränkte linksventrikuläre Funktion.

• Alle Formen von pulmonalarterieller Hypertonie, die durch einen erhöhten pulmonalen Fluss verursacht sind.

• Patienten mit einem angeborenen oder erworbenen Methämoglobin-Reduktase- (MetHb-Reduktase-) oder Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase- (G6PD-) Mangel.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Wenn 4-6 Stunden nach Beginn der Respadur A-Therapie festgestellt wird, dass der Patient klinisch nicht ausreichend auf die Behandlung anspricht, sollten folgende Punkte in Erwägung gezogen werden. Bei Patienten, die in ein anderes Krankenhaus überführt werden sollen, muss während des Transports Stickstoffmonoxid zur Verfügung stehen, um eine Verschlechterung ihres Zustands durch plötzliches Absetzen von Respadur A zu verhindern. Notfallmaßnahmen, wie ggf. ECMO, sollten bei einer fortlaufenden Verschlechterung oder ausbleibender Besserung in Erwägung gezogen werden, definiert anhand von Kriterien je nach den lokalen Gegebenheiten.

In klinischen Studien wurde keine Wirksamkeit von inhaliertem Stickstoffmonoxid bei Patienten mit angeborener Zwerchfellhernie gezeigt.

Abbruch der Therapie

Die Verabreichung von Respadur A darf nicht abrupt unterbrochen werden, da hierdurch aufgrund eines Rebound-Effektes das Risiko einer Erhöhung des pulmonalarteriellen Druckes (PAP) und/oder einer Verringerung der arteriellen Oxygenierung (PaO₂) besteht.

Perioperative pulmonale Hypertonie

Die Entwöhnung von inhaliertem Stickstoffmonoxid muss mit Vorsicht und schrittweise durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung). Im Falle der Überführung von mit inhalativem Stickstoffmonoxid behandelten Patienten in ein anderes Pflegezentrum ist sicherzustellen, dass während des Transportes eine kontinuierliche Verabreichung von Stickstoffmonoxid erfolgt.

Ein großer Anteil des Stickstoffmonoxids für die Inhalation wird systemisch absorbiert. Die in den systemischen Kreislauf eintretenden Endprodukte des Stickstoffmonoxids sind hauptsächlich Methämoglobin und Nitrat. Die Methämoglobinkonzentration im Blut muss überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2).

Da es in Gasgemischen, die Stickstoffmonoxid (NO) und Sauerstoff (O₂) enthalten, schnell zur Bildung von Stickstoffdioxid (NO₂)kommt, können Entzündungen und Schädigungen der Atemwege ausgelöst werden. Die Stickstoffmonoxiddosis muss reduziert werden, wenn die NO₂ -Konzentration 0,5 ppm übersteigt.

Die Behandlung mit Inhalationsstickstoffmonoxid kann eine Herzinsuffizienz bei Vorliegen eines Links-Rechts-Shunt verschlimmern. Dies kommt von der durch Inhalationsstickstoffmonoxid verursachten unerwünschten pulmonalen Vasodilatation, welche zu einer weiteren Zunahme der bereits vorhandenen pulmonalen Hyperperfusion führt. Es wird daher empfohlen, vor der Verabreichung von Stickstoffmonoxid eine Katheterisierung der Pulmonalarterie oder eine echokardiographische Untersuchung der zentralen Hämodynamik durchzuführen.

Tierversuche haben gezeigt, dass NO die Hämostase beeinflusst und zu verlängerten Blutungszeiten führen kann.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Bisher wurden keine offiziellen Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen durchgeführt. Eine klinisch signifikante Wechselwirkung mit anderen Arzneimitteln, die bei der Behandlung von hypoxisch respiratorischer Insuffizienz angewendet werden, kann daher auf der Grundlage der vorliegenden Daten nicht ausgeschlossen werden. Stickstoffmonoxid-Donatoren, einschließlich Nitroprussidnatrium und Nitroglycerin, zusammen mit Respadur A können das Risiko, eine Methämoglobinämie zu entwickeln, möglicherweise verstärken. NO wurde bisher mit Tolazolin, Dopamin, Dobutamin, Steroiden, Surfactant und Hochfrequenzoszillationsbeatmung sicher eingesetzt. Experimentelle Studien wiesen darauf hin, dass Stickstoffmonoxid und Stickstoffdioxid chemisch mit Surfactant und/oder oberflächenaktiven Proteinen reagieren können,jedoch ohne dass klinische Konsequenzen festgestellt werden konnten.

Es besteht ein erhöhtes Risiko von Methämoglobinbildung, wenn Arzneimittel mit einer bekannten Tendenz zur Erhöhung der Methämoglobinkonzentration (z.B. Alkylnitrate und Sulfonamide) gleichzeitig mit Stickstoffmonoxid verabreicht werden. Daher sollten Substanzen, von denen bekannt ist, dass sie zur Erhöhung der Methämoglobinkonzentration führen, während der Therapie mit inhaliertem Stickstoffmonoxid mit Vorsicht angewendet werden. Prilocain kann oral, parenteral oder topisch verabreicht Methämoglobinämie verursachen. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Respadur A gleichzeitig mit Arzneimitteln, die Prilocain enthalten, verabreicht wird.

Eine Erhöhung der Methämoglobinwerte wurde beim neugeborenen Schwein nach gleichzeitiger Verabreichung von Stickstoffmonoxid und Paracetamol oder Vitamin K1 beobachtet. Diese Produkte, die im Verdacht stehen zu einer Erhöhung der Methämoglobinwerte beizutragen, sind daher bei einer Behandlung mit inhaliertem Stickstoffmonoxid mit Vorsicht anzuwenden. Ein potenzieller synergistischer Effekt der thrombozytenaggregationshemmenden Wirkung von Stickstoffmonoxid und Prostazyklin sowie seiner Analoga liegt aufgrund experimenteller Daten nahe, konnte jedoch bisher klinisch nicht nachgewiesen oder bestätigt werden.

In Gegenwart von Sauerstoff oxidiert Stickstoffmonoxid schnell zu Derivaten, welche toxische Wirkungen auf das bronchiale Epithel und die Alveolenkapillarmembran haben. Die dabei gebildete Hauptkomponente ist NO₂ Die Oxidationsgeschwindigkeit des NO zu NO₂ hängt von der Ausgangskonzentration von Stickstoffmonoxid und Sauerstoff im Inhalationsgemisch ab sowie von der Kontaktzeit zwischen Stickstoffmonoxid und Sauerstoff. Sofern die Verabreichungsmodalitäten, die auf eine Minimierung der Kontaktzeit zwischen Sauerstoff und Stickstoffmonoxid ausgerichtet sind, beachtet werden, bleibt die Konzentration von NO₂bei inhalativer Veabreichung von Stickstoffmonoxid in Dosen von bis zu 20 ppm unterhalb von 0,5 ppm. Wenn zu irgendeinem Zeitpunkt die NO₂–Konzentration 1 ppm übersteigt, müssen die Dosierung von Stickstoffmonoxid und/oder der FiO₂Wert reduziert werden. (Hinsichtlich weiterer Informationen zur Überwachung des NO₂-Wertes siehe Abschnitt 4.2 „Dosierung, Art und Dauer der Anwendung“).

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Stickstoffmonoxid bei Schwangeren vor. Die vorliegenden tierexperimentellen Daten sind unzureichend (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Respadur A in die Muttermilch übergeht. Der Übergang von Respadur A in die Milch ist am Tier nicht untersucht worden.

Eine passive Stickstoffmonoxid-Exposition von Frauen während Schwangerschaft und Stillzeit ist zu vermeiden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Nicht zutreffend.

4.8 Nebenwirkungen

Das Entstehen einer Methämoglobinämie >5% wurde auch bei Verabreichung von angemessenen Konzentrationen beobachtet. Säuglinge weisen eine verringerte MetHb-Reduktaseaktivität auf und könnten daher einem größeren Methämoglobinämierisiko ausgesetzt sein.

Das Risiko einer Methämoglobinämie ist erhöht in Fällen eines Defizits an G6PD und eines Defizits der Methämoglobinreduktase.

Nach plötzlichem Entzug von Inhalationsstickstoffmonoxid sind schnelle Rebound-Reaktionen wie verstärkte pulmonale Vasokonstriktion und Hypoxämie beobachtet worden, die einen Herz-Lungen-Kollaps herbeiführen können. Diese Patienten sollten mit erhöhter FiO₂ behandelt werden und/oder die Therapie mit Inhalationsstickstoffmonoxid muss wieder aufgenommen werden. Wenn möglich sollte mit Inhalationsstickstoffmonoxid behandelt werden, bis die zugrundeliegende Krankheit geheilt ist.

Da es in Stickstoffmonoxid- und O₂-haltigen Gasgemischen schnell zur Bildung von NO₂ kommt, können Entzündungen und Schädigungen der Atemwege ausgelöst werden. Es gibt tierexperimentelle Daten, die auf eine erhöhte Anfälligkeit für Atemwegsinfektionen nach Exposition mit niedrigen NO₂-Konzentrationen hinweisen.

Es besteht die Möglichkeit einer Erhöhung der Gerinnungszeit, die auf einer Thrombozytenaggregationshemmung basiert.

In einer klinischen Studie (NINOS) waren sich die Behandlungsgruppen ähnlich im Hinblick auf die Häufigkeit und Schwere von intrakraniellen Blutungen, Blutungen Stufe IV, periventrikulärer Leukomalazie, Hirninfarkt, epileptischen Anfällen, die eine antikonvulsive Therapie nötig machen, pulmonalen oder gastrointestinalen Blutungen.

Die untenstehende Tabelle zeigt Nebenwirkungen, die bei mindestens 5% der Patienten unter NO in der CINRGI-Studie auftraten. Zwischen Patienten, die inhalativ mit Stickstoffmonoxid behandelt wurden und Patienten, die Placebo erhielten, gab es keine statistisch signifikanten Unterschiede in der Häufigkeit des Auftretens dieser Nebenwirkungen. Die Häufigkeiten sind wie folgt unterteilt:

Sehr häufig: mehr als 1 von 10 Behandelten

Häufig: weniger als 1 von 10, aber mehr als 1 von 100 Behandelten

Gelegentlich: weniger als 1 von 100, aber mehr als 1 von 1000 Behandelten

Selten: weniger als 1 von 1000, aber mehr als 1 von 10 000 Behandelten

Sehr selten: weniger als 1 von 10 000 Behandelten, oder unbekannt

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Thrombozytopenie

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Hypokaliämie

Gefässerkrankungen

Häufig: Hypotonie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Atelektase

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Hyperbilirubinämie

Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen

Die folgenden unerwünschten Ereignisse wurden im Rahmen der Überwachung nach dem Inverkehrbringen von Stickstoffmonoxid berichtet: Kopfschmerzen in Verbindung mit Exposition der Umwelt, Hypotonie in Verbindung mit dem akuten Absetzen des Arzneimittels, Hypoxämie in Verbindung mit dem akuten Absetzen des Arzneimittels und Fehldosierungen in Verbindung mit dem Abgabesystem.

4.9 Überdosierung

Eine Überdosierung von Respadur A manifestiert sich durch erhöhte NO₂- und Methämoglobin-Werte.

Erhöhte NO₂-Werte können akute Lungenverletzungen verursachen,und nach Anwendung von erhöhten Konzentrationen von inhaliertem Stickstoffmonoxid sind Fälle von pulmonalen Ödemen beschrieben worden.

Erhöhte Methämoglobinämiewerte reduzieren die Fähigkeit des Blutes, Sauerstoff abzugeben. In klinischen Studien wurde bei NO₂–Werten von >3 ppm oder Methämoglobinwerten von >7 % die NO-Dosis reduziert oder die Behandlung abgebrochen.

Vorgehensweise im Falle einer akzidentiellen Überdosierung beim Patienten:

Symptomatische Behandlung der respiratorischen Probleme

Vorgehensweise bei einer massiven Inhalation in Folge einer Leckage

• medizinische Überwachung über einen Zeitraum von mindestens 24 Stunden

• Im Falle von respiratorischen Problemen symptomatische Behandlung

• Im Falle einer Methämoglobinämie spezifische Behandlung (Methylenblau)

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Atemwegsprodukte

ATC-Code: R07AX01

Stickstoffmonoxid ist eine Verbindung, die von vielen Körperzellen gebildet werden kann. Sie relaxiert die glatte Gefäßmuskulatur durch Bindung an die Hämeinheit der Guanylatcyclase des Cytosols, mit der Folge der Aktivierung der Guanylatcyclase und einer Erhöhung der intrazellulären Werte von cyclischem Guanosin-3’,5’-Monophosphat, was dann zur Vasodilatation führt. Beim Einatmen von Stickstoffmonoxid sorgt dieses für pulmonale Vasodilatation.

Stickstoffmonoxid scheint den Partialdruck des arteriellen Sauerstoffs (PaO₂) durch Dilatation der Pulmonargefäße in den besser ventilierten Bereichen der Lunge zu erhöhen. Es leitet dabei den pulmonalen Blutfluss von den Lungenbereichen mit niedrigem Belüftung/Perfusion (V/Q)-Quotienten zu Bereichen mit normalem Quotienten.

Die perioperative auftretende pulmonalarterielle Hypertonie ist ein entscheidender Risikofaktor bei kardiothorakalen chirurgischen Eingriffen und hat großen Einfluss auf Morbidität und Mortalität. Die Behandlung mit inhalativem Stickstoffmonoxid in der perioperativen Phase bewirkt eine pulmonalselektive Vasodilatation. Die Wirksamkeit von inhalativ verabreichtem Stickstoffmonoxid wurde in einer Vielzahl einzelner Studien anhand aller Altersgruppen von Patienten untersucht und ausreichend nachgewiesen.

Stickstoffmonoxid geht mit Sauerstoff eine chemische Reaktion unter Bildung von Stickstoffdioxid ein. Stickstoffmonoxid besitzt ein ungebundenes Elektron, das das Molekül reaktionsfähig macht. In biologischem Gewebe kann Stickstoffmonoxid mit Superoxid (O₂^-) Peroxynitrit bilden, eine instabile Verbindung, die durch weitere Redoxreaktionen Gewebeschäden hervorrufen kann. Außerdem hat Stickstoffmonoxid eine Affinität zu Metalloproteinen und kann ebenso mit Sulfhydryl-Gruppen in Protein reagieren und Nitrosylverbindungen bilden. Die klinische Bedeutung der chemischen Reaktivität von Stickstoffmonoxid im Gewebe ist nicht bekannt. Studien zeigen, dass Stickstoffmonoxid bei Atemwegskonzentrationen von 1 ppm pharmakodynamische Lungenwirkungen ausübt.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Stickstoffmonoxid wurden an Erwachsenen untersucht. Stickstoffmonoxid wird nach dem Einatmen systemisch absorbiert. Der größte Teil durchquert das pulmonale Kapillarbett, wo es Verbindungen mit 60-100 %ig sauerstoffgesättigtem Hämoglobin eingeht. Bei diesem Niveau der Sauerstoffsättigung geht Stickstoffmonoxid vorwiegend Verbindungen mit Oxyhämoglobin ein und bildet so Methämoglobin und Nitrat. Bei niedriger Sauerstoffsättigung kann Stickstoffmonoxid eine Verbindung mit Deoxyhämoglobin eingehen und bildet so übergangsweise Nitrosylhämoglobin, welches dann bei Exposition mit Sauerstoff in Stickstoffoxide und Methämoglobin umgewandelt wird.

Im Lungensystem kann Stickstoffmonoxid sich mit Sauerstoff oder Wasser verbinden und Stickstoffdioxid bzw. Nitrit bilden. Diese interagieren mit Oxyhämoglobin und bilden Methämoglobin und Nitrat. Daher sind die Endprodukte von Stickstoffmonoxid, die in den systemischen Kreislauf eintreten, vorwiegend Methämoglobin und Nitrat.

Nitrat ist der mit dem Urin ausgeschiedene Stickstoffmonoxidhauptmetabolit. Er steht für >70 % der inhalierten Stickstoffmonoxiddosis. Das Nitrat im Plasma wird über die Nieren ausgeschieden. Die Ausscheidungsrate liegt knapp unter der glomeruläreren Filtrationsrate.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Einzeldosisstudien an Nagetieren haben gezeigt, dass die Letaldosis von Stickstoffmonoxid bei circa 300 ppm oder mehr liegt.

Mehrfachdosisstudien zeigen, dass Nagetiere Stickstoffmonoxidexpositionen bis zu anhaltenden Werten von knapp 250 ppm Stickstoffmonoxid überleben können.

Der Tod tritt als Folge von Anoxie durch erhöhte Methämoglobinwerte auf.

Bei Tieren, die nach NO-Exposition verstarben, wurden Methämoglobinwerte über 30 % gemessen.

Die Erholung von einer Methämoglobinämie erfolgt schnell; volle Erholung ist in weniger als 24 Stunden zu verzeichnen. Bei Werten von 80 ppm fanden sich „keine beobachtbaren“ Wirkungen der NO-Exposition.

Aus Studien an Hunden kann abgeleitet werden, dass die letale Konzentration bei ca. 640 ppm NO über 4 Stunden liegt, wohingegen Konzentrationen von 320 ppm NO nicht letal sind.

In einer begrenzten Studie an Kaninchen und Menschen wurde gefunden, dass die Blutungszeit durch Inhalation von Stickstoffmonoxid fast verdoppelt wird.

Es wurden keine Studien zur Reproduktionstoxizität oder Karzinogenität durchgeführt.

Mutagenität. Eine Anzahl von Untersuchungen zur Genotoxizität von Stickstoffmonoxid zeigen in einigen Testsystemen ein positives genotoxisches Potential. Wie in Abschnitt 5.1 beschrieben, wird ein Teil dieser Toxizität eventuell durch Peroxynitrit vermittelt. Aufgrund der unvermeidlichen Präsenz von NO₂ bei hohen Stickstoffmonoxidkonzentrationen bleibt unklar, ob diese Wirkungen von Stickstoffmonoxid oder NO₂verursacht werden, denn NO₂ ist als genotoxischer Stoff bekannt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Stickstoff

6.2 Inkompatibilitäten

Alle Geräte, einschließlich Verbindungsstücke, Schläuche und Kreisläufe, die zur Verabreichung von Stickstoffmonoxid verwendet werden, müssen aus gaskompatiblen Materialien bestehen. Unter dem Korrosionsaspekt kann das Abgabesystem in zwei Zonen unterteilt werden:

1) Vom Druckgasbehälterventil zum Befeuchter (Trockengas) und

2) vom Befeuchter zum Ausgang (feuchtes Gas, das NO₂ enthalten kann).

Tests zeigen, dass trockene NO-Gemische mit den meisten Materialien verwendet werden können. Die Anwesenheit von Stickstoffdioxid und Feuchtigkeit verursacht jedoch eine aggressive Atmosphäre. Unter den metallischen Werkstoffen kann nur Edelstahl empfohlen werden. Zu den untersuchten Polymeren, die für Stickstoffmonoxid-Verabreichungssysteme verwendet werden können, gehören Polyethylen (PE) und Polypropylen (PP).

Butylkautschuk, Polyamid und Polyurethan dürfen nicht verwendet werden.

Polytrifluorchlorethylen, Hexafluorpropen-Vinyliden-Copolymer und Polytetrafluorethylen wurden umfangreich mit reinem Stickstoffmonoxid und anderen korrosiven Gasen eingesetzt. Diese Materialien wurden als so inert angesehen, dass keine Tests erforderlich waren.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Vor Licht schützen.

Aufbewahrungstemperatur: -10 bis 40 °C.

Alle Anweisungen zur Handhabung von Druckgasbehältern müssen befolgt werden.

Druckgasbehälter im Inneren in gut belüfteten Räumen oder draußen in belüfteten Bauten bei -10 bis 40 °C aufbewahren, wo sie vor Regen und direkter Sonneneinstrahlung geschützt sind.

Druckgasbehälter vor Stößen, Umfallen, oxidierenden und entflammbaren Materialien, Wärme- oder Zündquellen und Feuchtigkeit schützen.

Die Installation eines Stickstoffmonoxid-Leitungssystems mit Druckgasbehälter-Zufuhrstation, festen Netzen und Terminals ist verboten.

Lagerung in der Apotheken-Abteilung

Die Druckgasbehälter sind an einem gut belüfteten, sauberen und verschlossenen Ort, der nur für die Aufbewahrung medizinischer Gase bestimmt ist, zu lagern. Im Inneren dieses Aufbewahrungsortes sollte ein spezieller Raum für die Lagerung von Stickstoffmonoxid-Druckgasbehältern vorgesehen sein.

Lagerung in der medizinischen Abteilung

Die Druckgasbehälter sind an einem Ort aufzustellen, der mit entsprechendem Material ausgestattet ist, um die Druckgasbehälter aufrecht zu halten.

Transport der Druckgasbehälter

Die Druckgasbehälter sind mit entsprechenden Vorrichtungen zu transportieren, um sie vor Stößen oder Umfallen zu schützen.

Bei der Überführung von Patienten, die mit Respadur A behandelt werden, zwischen Krankenhäusern oder innerhalb eines Krankenhauses sind die Druckgasbehälter so zu verstauen und zu befestigen, dass sie aufrecht stehen und kein Risiko besteht, dass sie umfallen oder die Abgabe von Gas zum falschen Zeitpunkt verändern. Der Befestigung des Druckreglers sollte ebenfalls besondere Aufmerksamkeit geschenkt werden, um das Risiko eines versehentlichen Ausfalles zu vermeiden.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Aluminium-Druckgasbehältnisse (Identifizierung mit türkisblauer Schulter und grauem Körper), unter einem Druck von 150 bar gefüllt, ausgestattet mit einem Edelstahlventil mit spezifischer Ausgangsverbindung.

Ein 2 Liter-Behälter ergibt 295 Liter Gas mit einem Druck von 1 bar bei 15 °C.

Ein 10 Liter-Behälter ergibt 1476 Liter Gas mit einem Druck von 1 bar bei 15 °C.

Ein 50 Liter-Behälter ergibt 7378 Liter Gas mit einem Druck von 1 bar bei 15 °C.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise für die Handhabung

Anweisungen zum Gebrauch/zur Handhabung von Respadur A

Zur Vermeidung von Unfällen müssen folgende Anweisungen unbedingt beachtet werden:

• der einwandfreie Zustand des Materials muss vor Gebrauch überprüft werden;

• die Druckgasbehälter müssen verstaut und befestigt werden, um Umfallen zu verhindern;

• das Ventil darf nicht gewaltsam geöffnet werden;

• ein Druckgasbehälter, dessen Ventil nicht durch eine Kappe oder eine Hülle geschützt ist, darf nicht verwendet werden;

• eine spezielle Verbindung mit einem 30 mm-Gewinde, das für den medizinischen Gebrauch bestimmt ist, entsprechend ISO 5145 und ein Druckregler, der einen Druck zulässt, der zumindest das 1.5-fache des maximalen Betriebsdruckes von 150 bar beträgt, sollte verwendet werden;

• der Druckregler sollte vor jedem neuen Gebrauch mit der Stickstoff-Stickstoffmonoxid-Mischung gespült werden, um eine Inhalation von NO₂ zu vermeiden;

• ein defektes Ventil darf nicht repariert werden;

• der Druckregler darf nicht mit einer Zange angezogen werden, weil dadurch die Dichtung zerstört werden kann.

Schulung des Personals vor der Anwendung von Respadur A

Bei der Schulung von Krankenhauspersonal müssen folgende Schlüsselelemente behandelt werden:

Korrekter, Aufbau und Verbindungen

Bedienung

• Checkliste vor der Anwendung (eine Anzahl von Schritten, die unmittelbar vor Beginn beim einzelnen Patienten erforderlich sind, um sicherzustellen, dass das System ordnungsgemäß arbeitet und dass NO₂ aus dem System herausgespült wird)

• Einstellung des Geräts auf die korrekte Konzentration des zu verabreichenden Stickstoffmonoxids

• Einstellung der Überwachungsgeräte für NO, NO₂ und O₂ für hohe und niedrige Alarmgrenzen

• Verwendung eines manuellen Reserve-Abgabesystems

• Verfahren für korrektes Austauschen des Druckbehältnisses und des Spülsystems

• Alarmmeldungen zur Fehlersuche/Fehlerbehebung

• Kalibrierung der Überwachungsgeräte für NO, NO₂ und O₂

• Verfahren für die monatliche Überprüfung der Systemleistung

Anweisung zur Entsorgung des Druckgasbehälters

Leere sowie teilentleerte Druckgasbehälter nicht wegwerfen. Sie werden vom Hersteller zurückgenommen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Westfalen AG

Industrieweg 43

48155 Münster

Deutschland

Telefon: 0251 6950

Telefax: 0251 695194

E-Mail: info@westfalen-ag.de

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

400 ppm: 75237.00.00

900 ppm: 75238.00.00

1000 ppm: 75239.00.00

9. DATUM DER ZULASSUNG

03. November 2011

10. STAND DER INFORMATION

Juni 2012

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig