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Retortapyrin Schmerztabletten


Fachinformation


1. Bezeichnung des Arzneimittels


Retortapyrin Schmerztabletten

250 mg / 200 mg / 50 mg Tabletten


Wirkstoffe: Acetylsalicylsäure, Paracetamol, Coffein



2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung


1 Tablette enthält 250 mg Acetylsalicylsäure (Ph. Eur.)
200 mg Paracetamol

50 mg Coffein


Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1



3. Darreichungsform


Tabletten zum Einnehmen.



4. Klinische Angaben


4.1 Anwendungsgebiete


Für Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren bei akuten leichten bis mäßig starken Schmerzen.


Hinweis:

Schmerzmittel sollen über längere Zeit oder in höheren Dosen nicht ohne Befragen des Arztes angewendet werden.


4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung


Soweit nicht anders verordnet, nehmen Erwachsene und Jugendliche über 12 Jahre 1 - 2 Retortapyrin Schmerztabletten (entsprechend 250 - 500 mg Acetylsalicylsäure, 200 - 400 mg Paracetamol und 50 - 100 mg Coffein) ein, wenn erforderlich bis zu 3 mal täglich (in der Regel im Abstand von 4 bis 8 Stunden).


Die Tageshöchstdosis beträgt für Erwachsene und Jugendliche über 12 Jahre 3 mal 2 Retortapyrin Schmerztabletten (entsprechend 1500 mg Acetylsalicylsäure, 1200 mg Paracet­amol und 300 mg Coffein).



Art und Dauer der Anwendung

Die Tabletten sind in etwas Flüssigkeit gelöst oder unzerkaut mit reichlich Flüssigkeit einzunehmen. Schmerzmittel sollen ohne ärztlichen oder zahnärztlichen Rat nicht länger als 3 - 4 Tage und nicht in höherer Dosierung angewendet werden.


4.3 Gegenanzeigen


Retortapyrin Schmerztabletten dürfen nicht angewendet werden:



Retortapyrin Schmerztabletten dürfen nur nach Rücksprache mit dem Arzt angewendet werden bei:



4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung


Die gewohnheitsmäßige Einnahme von Schmerzmitteln ist gefährlich. Sie kann zu irreparab­len Gesundheitsschäden führen.


Ohne ärztliche Verordnung soll das Arzneimittel nur kurzfristig zur Behebung akuter Schmerzen eingenommen werden, denn aufgrund der derzeitigen Datenlage kann nicht ausgeschlossen werden, daß die kombinierte Langzeitanwendung der Wirkstoffe Paracetamol und Acetylsalicylsäure in diesem Arzneimittel zu einer höheren Nierentoxizität führen könnte als die Anwendung der Einzelsubstanzen. Ganz allgemein kann die langfristige Einnahme von Schmerzmitteln, insbesondere bei Kombination mehrerer schmerzstillender Wirkstoffe, zur dauerhaften Nierenschädigung mit dem Risiko eines Nierenversagens (Analgetika-Nephro­pathie) führen.


Durch die fiebersenkende Wirkung kann eine Besserung der Erkrankung vorgetäuscht werden. Personen, die durch Krankheit, berufliche Exposition oder aufgrund familiärer Disposition eine Schädigung der Niere erlitten haben, insbesondere auch bei wiederholtem Auftreten von Infektionen und Entzündungen der Niere und der ableitenden Harnwege, sollten dieses Arzneimittel nicht oder nur in Einzelfällen einnehmen. Die häufigere Einnahme sollte ebenfalls vermieden werden bei Diabetes mellitus, Alkoholismus, Rheumatherapie, Dehydratation (z. B. nach Durchfällen, bei hohen Außentemperaturen, exzessiver körperlicher Belastung mit starkem Schwitzen), chronisch zu niedrigem Blutdruck, Traumen (s. auch Wechselwirkungen).


Bei längerem hochdosiertem, nicht bestimmungsgemäßem Gebrauch von Analgetika können Kopfschmerzen sowie Müdigkeit, Muskelschmerzen, Nervosität und vegetative Symptome auftreten. Diese Absetzsymptomatik klingt innerhalb weniger Tage ab. Bis dahin soll die Wiedereinnahme von Schmerzmitteln unterbleiben und die erneute Ein­nahme nicht ohne ärztlichen Rat erfolgen.

Bei Einnahme vor operativen Eingriffen ist der Arzt / Zahnarzt zu befragen bzw. zu infor­mieren.

Bei Patienten, die in der Vergangenheit bereits unter Magen- und Darm-Ulzerationen gelitten haben, und bei Patienten mit Magen-Darm-Beschwerden sowie bei Patien­ten mit einge­schränkter Leber- und Nierenfunktion oder Herzinsuffizienz ist eine besonders sorgfältige Überwachung der Behandlung erforderlich. Bei Auftreten von schwarzem Stuhl (Teerstuhl) ist sofort der Arzt zu benachrichtigen.

Der Einsatz des Arzneimittels darf bei Patienten, die überempfindlich oder mit asthma-ähn­lichen Zuständen auf Salicylate oder verwandte Stoffe reagieren, nur unter bestimmten Vor­sichtsmaßnahmen erfolgen (Notfallbereitschaft). Patienten mit Asthma oder Nasenschleim­hautschwellung (sog. Nasenpolypen) reagieren häufiger als andere Kranke auf nichtsteroidale Antirheumatika mit Asthmaanfällen, örtlicher Haut- oder Schleimhautschwellung. Entspre­chendes gilt generell für Allergiker.

Acetylsalicylsäure vermindert in niedriger Dosierung die Harnsäureausscheidung. Bei prä­disponierten Patienten kann dies unter Umständen einen Gichtanfall auslösen.

Bei Patienten mit Hyperthyreose sollte das Schmerzmittel nur auf ärztliche Anordnung ange­wendet werden.


Kinder und Jugendliche

Über die Anwendung der fixen Kombination bei Kindern und Jugendlichen liegen keine ausreichenden Erkenntnisse vor. Darüber hinaus soll wegen des Anteils an Acetylsalicylsäure die fixe Kombination bei Kindern und Jugendlichen mit fieberhaften Erkrankungen nur auf ärztliche Anweisung und nur dann angewendet werden, wenn andere Maßnahmen nicht wirken. Sollte es bei diesen Erkrankungen zu langanhaltendem Erbrechen kommen, so kann dies ein Zeichen des Reye-Syndroms sein, einer sehr seltenen, aber unter Umständen lebensbedrohlichen Krankheit, die unbedingt sofortiger ärztlicher Behandlung bedarf.


4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen


Acetylsalicylsäure erhöht/verstärkt


Acetylsalicylsäure vermindert die Wirkung von:


Bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die zur Enzyminduktion in der Leber führen, wie z. B. spezielle Schlafmittel und Antiepileptika (u. a. Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin) sowie Rifampicin, können auch durch sonst unschädliche Dosen von Paracet­amol Leberschäden hervorgerufen werden. Gleiches gilt bei Alkoholmißbrauch. Durch die gleichzeitige Einnahme von Mitteln, die zu einer Verlangsamung der Magenentleerung führen, wie z. B. Propanthelin, können die Aufnahme und der Wirkungs­eintritt von Paracet­amol verzögert werden.

Die gleichzeitige Einnahme von Mitteln, die zu einer Beschleunigung der Magenentleerung führen, wie z. B. Metoclopramid, bewirkt eine Beschleunigung der Aufnahme und des Wir­kungseintritts von Paracetamol. Bei gleichzeitiger Gabe von Paracetamol und Chlorampheni­col kann die Ausscheidung von Chloramphenicol deutlich verlangsamt sein mit dem Risiko der erhöhten Toxizität.


Bei gleichzeitiger Anwendung von Paracetamol und Zidovudin wird die Neigung zur Ausbil­dung einer Neutropenie verstärkt. Dieses Arzneimittel soll daher nur nach ärztlichem Anraten gleichzeitig mit Zidovudin angewendet werden.


Coffein wirkt antagonistisch gegenüber den sedativen Wirkungen zahlreicher Substanzen, wie z. B. Barbituraten, Antihistaminika etc. Coffein wirkt synergistisch gegenüber den tachy­karden Wirkungen von z. B. Sympathomimetika, Thyroxin etc. Bei Substanzen mit breitem Wirkungsspektrum können die Wechselwirkungen im einzelnen unterschiedlich und nicht voraussehbar sein (z. B. Benzodiazepine). Orale Kontrazeptiva, Cimetidin und Disulfiram vermindern den Coffein-Abbau in der Leber. Barbiturate und Rauchen beschleunigen ihn. Die Ausscheidung von Theophyllin wird durch Coffein herabgesetzt. Coffein erhöht das Abhängigkeitspotential von Substanzen vom Typ des Ephedrin.


Die gleichzeitige Verabreichung von Gyrasehemmstoffen des Chinoloncarbonsäure-Typs kann die Elimination von Coffein und seinem Abbauprodukt Paraxanthin verzögern.


Es gibt keine Evidenz, daß ein mögliches Abhängigkeitspotential von Analgetika wie Acetyl­salicylsäure oder Paracetamol durch Coffein erhöht wird. Auch wenn es aufgrund theore­tischer Überlegungen angenommen werden kann, wird aufgrund des derzeitigen Erkenntnis­materials ein eigenständiges Mißbrauchpotential von Coffein in Kombination mit Acetyl­salicylsäure oder Paracetamol nicht belegt.


Die Langzeitanwendung der fixen Kombination kann bei gleichzeitiger Exposition mit nephrotoxischen Substanzen, vorbestehender Nierenschädigung, genetischer Disposition oder Syndromen, die zu einer Nierenschä­digung disponieren, zu einem erhöhten Erkrankungsrisiko für eine Analgetika-Nephropathie führen.


4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Erfahrungen zur Sicherheit des Kombinationspräparates in der Schwanger­schaft vor.


Da der Einfluß einer Prostaglandinsynthese-Hemmung auf die Schwangerschaft ungeklärt ist, sollten Retortapyrin Schmerztabletten im 1. und 2. Trimenon nicht eingenommen werden. Eine Einnahme im letzten Trimenon ist kontraindiziert.


Aus Untersuchungen an zahlreichen (923) Mutter-Kind-Paaren haben sich keine Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen der Anwendung von Paracetamol während der ersten drei bis vier Monate der Schwangerschaft und dem Auftreten von Fehlbildungen ergeben. Dennoch sollte Paracetamol während der Schwangerschaft nur unter strenger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses angewendet werden. Paracetamol sollte nicht über längere Zeit, in hoher Dosierung oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln eingenommen werden, da die Sicherheit der Anwendung für diese Fälle nicht belegt ist. Eindeutige epidemiologische Befunde für ein erhöhtes Fehlbildungsrisiko von Acetylsalicylsäure liegen für den Menschen nicht vor. Die Einnahme von Salicylaten im 1. Trimenon der Schwangerschaft ist in ver­schiedenen epidemiologischen Studien mit einem erhöhten Fehlbildungsrisiko (Gaumen­spalten, Herzmißbildungen) in Zusammenhang gebracht worden. Bei normalen therapeu­tischen Dosen scheint dieses Risiko jedoch gering zu sein, da eine prospektive Studie mit ca. 32.000 exponierten Mutter-Kind-Paaren keine Assoziation mit einer erhöhten Fehlbildungs­rate ergab. Im letzten Trimenon der Schwangerschaft kann die Einnahme von Salicylaten zu einer Verlängerung der Gestationsdauer und zur Wehenhemmung führen. Bei Mutter und Kind ist eine gesteigerte Blutungsneigung beobachtet worden. Insbesondere bei Frühgebore­nen kann es bei einer Einnahme kurz vor der Geburt zu intracranialen Blutungen kommen. Ein vorzeitiger Verschluß des Ductus arteriosus beim Feten ist möglich.


Für Coffein ist bei therapeutisch relevanten Dosen oder auch Kaffeegenuß kein erhöhtes Risko in Bezug auf Schwangerschaftsverlauf und Entwicklung des Kindes beobachtet worden.


Stillzeit

Acetylsalicylsäure, Paracetamol und Coffein gehen in die Muttermilch über. Während der Stillzeit kann das Befinden und Verhalten des Säuglings durch mit der Muttermilch aufge­nommenes Coffein beeinträchtigt werden. Nachteilige Folgen für den Säugling durch Paracet­amol und Acetylsalicylsäure sind bisher nicht bekannt geworden. Bei kurzfristiger Anwen­dung der empfohlenen Dosis wird eine Unterbrechung des Stillens in der Regel nicht erforder­lich sein. Bei längerer Anwendung bzw. Einnahme höherer Dosen sollte abgestillt werden.


4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen


Es sind keine besonderen Vorsichtsmaßnahmen erforderlich.



4.8 Nebenwirkungen


Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

sehr häufig ( 1/10),

häufig ( 1/100 bis < 1/10),

gelegentlich ( 1/1000 bis < 1/100),

selten ( 1/10000 bis < 1/1000),

sehr selten (< 1/10000).


Zahlreiche der folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind eindeutig dosisabhängig und individuell unterschiedlich.

Durch den Acetylsalicylsäureanteil bedingt können folgende unerwünschte Arzneimittelwir­kungen auftreten:


Häufig: gastrointestinale Beschwerden, wie Magenschmerzen, Mikroblutungen.


Gelegentlich: Übelkeit, Erbrechen und Durchfälle.


Selten: Magenblutungen und Magenulzerationen, Überempfindlichkeitsreaktionen.


In Einzelfällen sind beschrieben:

Leber- und Nierenfunktionsstörungen, Hypoglykämie sowie besonders schwere Hautreak­tionen (bis hin zum Erythema exsudativum multiforme).


ZNS-Störungen wie Kopfschmerzen, Schwindel, Erbrechen, Tinnitus, Sehstörung oder Somnolenz sowie Eisen­mangelanämie können bei länger dauernder oder chronischer Anwen­dung auftreten (s. a. Überdosierung). Zu Störungen des Säure-Haushaltes sowie zur Natrium- und Wasserretention kann es bei Anwendung hoher Dosen und bei entsprechender Disposition kommen (s. a. Überdosierung).


In Einzelfällen ist im zeitlichen Zusammenhang mit der systemischen Anwendung von nicht-steroidalen Antiphlogistika eine Verschlechterung infektionsbedingter Entzündungen (z. B. Entwicklung einer nekrotisierenden Fasciitis) beschrieben worden. Dies steht möglicherweise im Zusammenhang mit dem entzündungshemmenden Wirkmechanismus der nicht-steroidalen Antiphlogistika.

Wenn während der Anwendung von Retortapyrin Schmerztabletten Zeichen einer Infektion neu auftreten oder sich verschlimmern, wird dem Patienten daher empfohlen, unverzüglich den Arzt aufzusuchen. Es ist zu prüfen, ob die Indikation für eine antiinfektiöse/antibiotische Therapie vorliegt.


Bedingt durch den Paracetamolanteil kann es selten zum Auftreten von Hautrötungen, sehr selten zu allergischen Reaktionen mit Exanthemen kommen. In Einzelfällen sind für den Wirkstoff Paracetamol weitergehende Überempfindlichkeitsreaktionen (Quincke-Ödem, Atemnot, Schweißausbruch, Übelkeit, Blutdruckabfall bis hin zum Schock) beschrieben worden. Äußerst selten sind eine allergische Thrombozytopenie oder Leukopenie, in Einzel­fällen eine Agranulozytose oder Panzytopenie beschrieben worden. In Einzelfällen ist ein Bronchospasmus bei prädisponierten Personen ausgelöst worden (Analgetika Asthma).


Der Coffeinanteil in Retortapyrin Schmerztabletten kann zu Schlaflosigkeit, innerer Unruhe, Pulsbeschleunigung und Magenbeschwerden führen.

Es liegen keine Erkenntnisse vor, daß bei bestimmungsgemäßem Gebrauch durch die fixe Kombination Umfang und Art der Nebenwirkungen der Einzelsubstanzen verstärkt oder im Spektrum erweitert werden.



4.9 Überdosierung


Die Symptome und die Therapie einer Überdosierung von Acetylsalicylsäure, Paracetamol und Coffein setzen sich aus den einzelnen Symptomen und Therapiemöglichkeiten der Intoxikation mit den Einzelstoffen zusammen.


Symptome der Intoxikation

Die Einnahme überhöhter Dosen von Paracetamol kann zu Intoxikationserscheinungen mit einer Latenz von 24 - 48 Stunden führen. Es können sich Leberfunktionsstörungen durch Leberzellnekrosen bis hin zum Leberkoma - auch mit tödlichem Ausgang - entwickeln. Unab­hängig davon sind auch Nierenschädigungen durch Nekrosen der Tubuli beschrieben worden.


Als Symptome einer Paracetamolintoxikation können in der

1. Phase (1. Tag):

Übelkeit, Erbrechen, Schwitzen, Somnolenz und allgemeines Krankheitsgefühl auftreten.


2. Phase (2. Tag):

Besserung des subjektiven Befindens, jedoch leichte Leibschmerzen, Lebervergrößerung, Transaminasen- und Bilirubinanstieg, verlängerte Thromboplastinzeit, Rückgang der Urinaus­scheidung.


3. Phase (3. Tag):

Hohe Transaminasewerte, Ikterus, Gerinnungsstörungen, Hypoglykämie, Übergang in Leber­koma.


Symptome der akuten Acetylsalicylsäure-Intoxikation:

Plasmakonzentrationen ab 300 - 350 µg Salicylsäure/ml können toxische Symptome, Konzen­trationen ab etwa (400-) 500 µg/ml komatös-letale Zustände bewirken.


Neben Störungen des Säure-Basen-Gleichgewichtes, des Elektrolythaushaltes (z. B. Hypo­kaliämie), Hypoglykämie, Hautausschlägen sowie gastrointestinalen Blutungen werden Hyperventilation, Ohrensausen, Übelkeit, Erbrechen, Beeinträchtigung von Sehen und Hören, Kopfschmerzen, Schwindel, Verwirrtheitszustände beobachtet. Bei schweren Vergiftungen können Delirien, Tremor, Atemnot, Schweißausbrüche, Exsikkose, Hyperthermie und Koma auftreten.


Unterschieden werden davon die chronischen Überdosierungen von Acetylsalicylsäure mit überwiegend zentralnervösen Störungen ("Salicylismus"; vergl. Nebenwirkungen).


Vergiftungssymptome durch Coffein (zentralnervöse Symptome, Herz-Kreislauf-Reaktionen bis hin zu Myokardschäden) können zusätzlich auftreten bei Aufnahme großer Mengen in kurzer Zeit.


Therapie von Intoxikationen

Bereits bei Verdacht auf Intoxikationen mit Retortapyrin Schmerztabletten ist aufgrund des Paracetamolanteils nach einer Magenspülung innerhalb der ersten 6 Stunden und der Be­stimmung der Plasmakonzentration von Paracetamol die intravenöse Gabe von SH-Gruppen-Donatoren wie z. B. N-Acetyl-Cystein in den ersten 8 Stunden sinnvoll.


Durch Dialyse kann die Plasmakonzentration von Paracetamol abgesenkt werden.


Die weiteren Therapiemöglichkeiten zur Behandlung einer Intoxikation mit Paracetamol richten sich nach Ausmaß, Stadium und klinischen Symptomen entsprechend den üblichen Maßnahmen in der Intensivmedizin.


Die Therapiemöglichkeiten zur Behandlung der Intoxikationssymptome von Acetylsalicyl­säure und Coffein entsprechen den üblichen Maßnahmen zur Verminderung der Resorption des Wirkstoffes (Magenspülung und Gabe von Medizinischer Kohle), Kontrolle des Wasser- und Elektrolythaushaltes sowie der gestörten Temperaturregulation und Atmung.


Zentral-nervöse Symptome und Krampfanfälle bei Überdosierung von Coffein können mit Benzodiazepinen, eine supraventrikuläre Tachykardie mit -Adrenozeptor-Antagonisten (Betarezeptoren-Blockern) behandelt werden.



5. Pharmakologische Eigenschaften


5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften


Pharmakotherapeutische Gruppe: Analgetika

ATC-Code: N02BA51


Paracetamol ist eine analgetische, antipyretische, jedoch sehr schwach antiphlogistisch wir­kende Substanz. Der Wirkungsmechanismus ist nicht eindeutig geklärt. Nachgewiesen ist, daß durch Paracetamol eine deutlich stärkere Hemmung der cerebralen als der peripheren Prosta­glandinsynthese bewirkt wird. Ferner kommt es zu einer Hemmung des Effektes endogener Pyrogene auf das hypothalamische Temperaturregulationszentrum als wahrscheinliches Korrelat zur antipyretischen Wirkung.


Acetylsalicylsäure gehört als Vertreter der Gruppe der Salicylate zur Arzneistoffgruppe der sauren nichtsteroidalen Analgetika/Antiphlogistika. Acetylsalicylsäure ist als Ester der Salicylsäure eine Substanz mit analgetischen, antipyretischen und antiphlogistischen Wirk­eigenschaften. Als Wirkprinzip wird die Hemmung der Cyclooxygenase und damit die Hemmung der Bildung der Prostanoide Prostaglandin E2, Prostaglandin I2und Thromboxan A2beschrieben. Acetylsalicylsäure besitzt eine ausgeprägte, irreversible thrombozyten­aggregationshemmende Wirkung.


Coffein ist ein Xanthinderivat, das nach therapeu­tischen Dosen vorwiegend als Antagonist an Adenosinrezeptoren wirkt. Dadurch wird die hemmende Wirkung des Adenosins auf das ZNS vermindert. Es hebt kurzfristig Ermüdungserscheinungen beim Menschen auf und fördert die psychische Leistungsbereitschaft und -fähigkeit.


Acetylsalicylsäure und Paracetamol besitzen verschiedene sich ergänzende Wirkungs­mechanismen und eine in etwa gleiche Wirkdauer. In verschiedenen Tierversuchen ist eine additive Wirkung für Analgesie und bei Hyperthermie belegt. In einer humanpharmako­logischen Untersuchung konnte experimentell eine additive analgetische Wirkung bestimmt werden. Die relative analgetische Wirkungsstärke der Kombination von Acetylsalicylsäure, Paracetamol und Coffein wird in verschiedenen Studien zwischen 1,3 und 1,7 gegenüber der gleichen Menge ASS/Paracetamol (je 1) angegeben und führt zu einer entsprechenden Einsparung analgetischer Substanz. Die Zeit bis zum Eintritt der analgetischen Wirkung des Paracetamols wird durch Coffein in verschiedenen Studien um 19 - 45 % (Mittelwerte der Studien) verkürzt. Die Zeit bis zum Erreichen der maximalen analgetischen Wirkung der Acetylsalicylsäure wird durch Coffein im Verhältnis auf die Hälfte gekürzt.


5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften


Die Plasmaeiweißbindung beim Menschen ist konzentrationsabhängig; Werte von 66 % bis 98 % (Salicylsäure) wurden gefunden. Im Liquor und in der Synovialflüssigkeit ist Salicyl­säure nach Einnahme von Acetylsalicylsäure nachweisbar. Die absolute Bioverfügbarkeit von analgetisch/antipyretischen Dosen nach oraler Applikation beträgt 60 - 70 %.


Paracetamol wird beim Menschen nach oraler Gabe rasch (0,5 - 1,5 Stunden bis zum Erreichen maximaler Serumkonzentrationen) und vollständig resorbiert.


Die Plasmaproteinbindung ist gering, kann aber bei Überdosierung ansteigen, kaum jedoch über 50 %.

Die enzymatische Umformung erfolgt überwiegend in der Leber, in erster Linie durch direkte Konjugation mit Glukuron- und Schwefelsäure (55 % bzw. 35 %). In kleinen Mengen entstehen die toxischen Metaboliten p-Aminophenol und durch N-Hydroxilierung N-Acetyl-p-benzochinonimin, die durch Glutathion und Cystein gebunden werden.

Die Metaboliten werden renal ausgeschieden. Die Plasmahalbwertzeit beträgt 1,5 - 2,5 Stunden, vollständige Ausscheidung erfolgt binnen 24 Stunden. Das Maximum der Wirkung und die durchschnittliche Wirkdauer (4 - 6 Stunden) korrelieren in etwa mit der Plasmakon­zentration.


Acetylsalicylsäure wird vor, während und nach der Re­sorption in ihren aktiven Hauptmeta­boliten Salicylsäure umgewandelt. Salicylsäure und ihre Metaboliten werden überwiegend über die Niere ausgeschieden. Hauptmetaboliten sind das Glycinkonjugat der Salicylsäure (Salicylursäure) das Ether- und das Esterglukuronid der Salicylsäure (Salicylphenolglu­kuronid und Salicylacetylglukuronid) sowie die durch Oxidation von Salicylsäure entstehende Gentisinsäure und deren Glycinkonjugat.

Der Acetylrest der Acetylsalicylsäure wird teilweise bereits während der Passage durch die Mukosa des Gastrointestinaltraktes hydrolytisch abgespalten. Maximale Plasmaspiegel werden nach 0,3 - 2 Stunden (Gesamtsalicylat) erreicht. Die Eliminationskinetik von Salicyl­säure ist in starkem Maße von der Dosis abhängig, da die Metabolisierung von Salicylsäure kapazitätslimitiert ist (fluktuelle Eliminationshalbwertzeit zwischen 2 und 30 Stunden).


Coffein zeigt eine Resorptionshalbwertzeit von 2 - 13 min. und wird nach oraler Gabe rasch und nahezu vollständig resorbiert. Nach Einnahme einer Dosis von 5 mg/kg wurde die Cmaxinnerhalb von 30 - 40 min. erreicht, sie lag bei 9 - 10 µg/ml. Oral verabreichtes Coffein ist praktisch vollständig bioverfügbar.

Die Plasmaproteinbindung schwankt zwischen 30 - 40 %, und das Verteilungsvolumen beträgt 0,52 - 1,06 l/kg. Coffein verteilt sich in alle Kompartimente, passiert rasch die Blut-Hirn-Schranke sowie die Plazentaschranke und tritt auch in die Muttermilch über.


Die Plasmahalbwertzeit für Coffein liegt zwischen 4,1 und 5,7 h, sie zeigt jedoch starke inter- und intraindividuelle Schwankungen. Es wurden auch Werte von 9 - 10 h gemessen. Coffein und seine Metaboliten werden überwiegend renal eliminiert. Im 48-h-Sammelharn fanden sich bis zu 86 % der applizierten Dosis, von denen nur maximal 1,8 % unverändertes Coffein waren. 1-Methylharnsäure (12 - 38 %), 1-Methylxanthin (8 - 19 %) und 5-Acetylamino-6-amino-3-methyl-uracil (15 %) sind die Hauptmetaboliten. Die Faeces enthielten nur 2 - 5 % der Dosis. Als Hauptmetabolit trat die 1,7-Dimethylharnsäure auf, die 44 % der Gesamt­menge ausmachte.


Acetylsalicylsäure und Paracetamol zeigen vergleichbare Resorptionsgeschwindigkeiten und Zeitpunkte maximaler Plasmakonzentrationen, sich nicht behindernde Biotransformations­schritte und keine gegenseitige Be­hinderung bei der renalen Elimination. Eine relevante gegenseitige Beeinflussung der drei Kombinationspartner in bezug auf die pharmako­kinetischen Kenndaten ist nach bisheriger Beobachtung nicht gegeben.


Eine im Jahr 1993/1994 durchgeführte Bioverfügbarkeitsuntersuchung an 18 Probanden ergab im Vergleich zum Referenzpräparat (Angabe der Werte als Mittelwert und Streubreite):

Testpräparat

Referenzpräparat

Maximale Plasma­konzentration (Cmax):

Paracetamol 5,11 1,22
Salicylsäure 40,18 5,4
Coffein 2,45 0,47

Paracetamol 5,09 0,99
Salicylsäure 36,77 4,63
Coffein 2,51 0,47

Zeitpunkt der maxi­malen Plasmakon­zentration (tmax)

Paracetamol 0,89 0,34
Salicylsäure 1,30 0,53
Coffein 0,82 0,38

Paracetamol 0,816 0,233
Salicylsäure 2,12 0,92
Coffein 0,98 0,63

Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC)

Paracetamol 19,74 4,06
Salicylsäure 207,47 42,18
Coffein 16,75 7,46

Paracetamol 19,98 3,95
Salicylsäure 209,07 38,34
Coffein 18,14 9,23

Mittlere Plasmaspiegelverläufe im Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem Konzen­trations-Zeit-Diagramm:


Salicylsäure


Paracetamol


Coffein


5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit


a) Akute Toxizität

Eine akute Vergiftung mit tödlichem Ausgang kann beim erwachsenen Menschen ab einer einmaligen Dosis von 10 g, bei Kindern ab 3 g Acetylsalicylsäure eintreten. Der Tod tritt in der Regel durch Versagen der Atemfunktion ein.

Die orale Aufnahme von mehr als 6 g Paracetamol mit Plasmakonzentrationen von 200 - 300 µg/ml nach 4 h, 100 - 150 µg/ml nach 8 h, 50 - 80 µg/ml nach 12 h und 30 - 45 µg/ml nach 15 h kann beim Menschen zu Leberzellschäden mit tödlichem Verlauf im Coma hepaticum führen. Die Hepatotoxizität von Paracetamol steht in direkter Abhängigkeit zur Plasmakonzentration. Enzyminduktoren und Alkohol können auch bei sonst nicht toxischen Dosen von Par­acetamol Leberschäden auslösen.


Vergiftungssymptome können ab 1 g Coffein auftreten, wenn es in kurzer Zeit aufge­nommen wird.


Die akute Toxizität der Kombination der Einzelsubstanzen wurde im Tierexperiment überprüft.


b) Chronische Toxizität / subchronische Toxizität

Im Tierversuch zur subchronischen und chronischen Toxizität von Paracetamol an Ratte und Maus traten Läsionen im Magen-Darm-Trakt, Blutbildverände­rungen, Degenera­tion des Leber- und Nierenparenchyms bis hin zu Nekrosen auf. Die Ursachen dieser Veränderungen sind einerseits auf den Wirkungs­mechanismus (s. o.) und andererseits auf den Metabolismus von Paracetamol zurückzuführen. Die Metaboliten, denen die toxischen Wirkungen zugeschrieben werden, und die entsprechenden Organveränderun­gen sind auch beim Menschen nachgewiesen. Daher sollte Paracetamol nicht über längere Zeit und in höheren Dosen eingenommen werden. Fälle reversibler, chronischer aggressiver Hepatitis sind bereits bei oralen Tagesdosen von 3,9 und 2,9 g und einer Anwendungsdauer von einem Jahr beschrieben. Orale Tagesdosen mit deutlich leber­schädigender Wirkung liegen bei Nichtalkoholikern im Bereich von 5,8 g, wobei Intoxi­kationssymptome bereits 3 Wochen nach Einnahme auftreten können.


Acetylsalicylsäure und der Metabolit Salicylsäure wirken aufgrund ihres Wirkungs­mechanismus und auch lokal gewebsschädigend und schleimhautreizend. Schon bei therapeutischer Dosierung können Ulzera und Blutungen im Magen-Darm-Trakt ent­stehen. Bei chronischer Anwendung kann es daher zur Anämie (Eisenmangelanämie) kommen. Liegen Ulzera im Magen-Darm-Trakt vor, besteht wegen der durch Acetyl­salicylsäure verringerten Gerinnungsfähigkeit des Blutes die Gefahr bedrohlicher Blu­tungen. Außer diesen unerwünschten Wirkungen zeigten sich in Tierstudien nach akutem und chronischem Einsatz von Acetylsalicylsäure in hohen Dosen Nieren­schäden.


Im Tierexperiment ruft Coffein bei längerfristiger Gabe in hohen therapeutisch nicht relevanten Dosen Geschwüre im Gastrointestinaltrakt, Leber- und Nierenschäden hervor.


Aufgrund tierexperimenteller Ergebnisse kann eine Verstärkung der gastrointestinalen Reizwirkung der Kombination gegenüber den Einzelsubstanzen nicht ausgeschlossen werden.


Es liegen Untersuchungen mit der Kombination von Paracetamol plus Coffein an Ratte und Maus vor, die widersprüchliche Befunde zur möglichen Erhöhung des Risikos der Hepatotoxizität der Kombination aufzeigen. Weiterhin gibt es Hinweise aus Tierexperi­menten, daß das hepatotoxische Potential von Paracetamol durch Kombination mit ASS abgeschwächt wird. Die Relevanz dieser Befunde für den Menschen kann z. Zt. nicht abgeklärt werden.


In einer 6 Monatsstudie mit der Kombination Acetylsalicylsäure - Paracetamol - Coffein an der Ratte traten keine unerwarteten toxischen Effekte auf. Ob ein erhöhtes Risiko der Ausbildung einer Analgetikanephropathie besteht, ist bisher nicht untersucht.


c) Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Acetylsalicylsäure wurde ausführlich in vitro und in vivo bezüglich mutagener Wirkun­gen untersucht. Die Gesamtheit der Befunde ergibt keine relevanten Verdachtsmomente für eine mutagene Wirkung.

Umfangreiche Untersuchungen ergaben keine Evidenz für ein relevantes genotoxisches Risiko von Paracetamol im therapeutischen, d. h. nicht-toxischen Dosisbereich.


Coffein besitzt, wie andere Methylxanthine auch, in-vitro ein chromosomenbrechendes Potential. Die Gesamtheit der wissenschaftlichen Untersuchungen zum Metabolismus und zur Mutagenität von Coffein deutet darauf hin, daß in-vivo keine mutagenen Wirkungen zu erwarten sind.


Aus Langzeitstudien an Mäusen und Ratten ergaben sich keine Hinweise auf eine kanzerogene Wirkung von Paracetamol, Acetylsalicylsäure und Coffein.


Langzeituntersuchungen mit der Kombination der drei Stoffe wurden nicht durchge­führt.


d) Reproduktionstoxizität

Paracetamol, Acetylsalicylsäure und Coffein passieren die Plazenta.


Aus Tierstudien und den bisherigen Erfahrungen an Menschen ergeben sich keine Hin­weise auf eine Fruchtschädigung durch Paracetamol.


Salicylate haben in Tierversuchen an mehreren Tierspezies teratogene Wirkungen gezeigt. Implantationsstörungen, embryo- und fetotoxische Wirkungen sowie Störungen der Lernfähigkeit bei den Nachkommen nach pränataler Exposition sind beschrieben worden.


Bei sehr hohen Coffein-Dosen (über 100 mg/kg KG) wurden bei Ratten embryo- und fetotoxische, aber keine teratogenen Wirkungen beobachtet.


Zu Erfahrungen am Menschen und Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit s. Ziffer 4.6.



6. Pharmazeutische Angaben


6.1 Liste der sonstigen Bestandteile


Stearinsäure (Ph. Eur.), Cellulosepulver, Maisstärke, Talkum.


6.2 Inkompatibilitäten


Nicht bekannt.


6.3 Dauer der Haltbarkeit


Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 3 Jahre.

Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.



6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung


Nicht über 30°C lagern.


6.5 Art und Inhalt des Behältnisses


Originalpackungen mit 20 Tabletten (N2)


6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung


Keine speziellen Hinweise.


7. Inhaber der Zulassung


Retorta GmbH

Dingstätte 27

25421 Pinneberg

Tel.: 04101 / 2 89 04

Fax: 04101 / 20 46 18


8. Zulassungsnummer


6526096.00.00


9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung


07.08.2003


10. Stand der Information


Juli 2008


11. Verkaufsabgrenzung


Apothekenpflichtig


Retortapyrin Schmerztabletten, 250 mg / 200 mg / 50 mg Tabletten Seite 21 von 21

Stand: 07 / 2008