1

ANHANGI

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Retrovir® 100 mg Hartkapseln

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Hartkapsel enthält 100 mg Zidovudin.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Hartkapseln

Hartgelatine-Kapseln mit opak-weißem Kapselober- und -unterteil, die mit dem Code GSYJU versehen sind.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Retrovir zur oralen Anwendung ist angezeigt in der antiretroviralen Kombinationstherapie zur Behandlung von Erwachsenen und Kindern, die mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV) infiziert sind.

Die Chemoprophylaxe mit Retrovir ist angezeigt bei HIV-positiven Schwangeren (nach der 14. Schwangerschaftswoche) zur Prävention der materno-fetalen HIV-Transmission und zur Primärprophylaxe einer HIV-Infektion bei Neugeborenen.

4.2    Dosierung und Art der Anwendung

Retrovir sollte von einem Arzt, der Erfahrung in der Behandlung der HIV-Infektion besitzt, verschrieben werden.

Retrovir ist auch als Lösung zum Einnehmen erhältlich.

Dosierung bei Erwachsenen und Jugendlichen mit einem Körpergewicht von mindestens 30 kg: Die empfohlene Dosierung für Retrovir in Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen beträgt normalerweise 250 mg oder 300 mg zweimal täglich.

Dosierung bei Kindern:

Kinder mit einem Körpergewicht von mehr als 21 kg bis weniger als 30 kg: Die empfohlene Dosierung von Retrovir in Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen beträgt zwei 100 mg Kapseln zweimal täglich.

Kinder mit einem Körpergewicht von mindestens 14 kg bis 21 kg: Die empfohlene Dosierung von Retrovir beträgt eine 100 mg Kapsel morgens und zwei 100 mg Kapseln abends.

Kinder mit einem Körpergewicht von mindestens 8 kg bis weniger als 14 kg: Die empfohlene Dosierung von Retrovir beträgt eine 100 mg Kapsel zweimal täglich.

Für Kinder mit einem Körpergewicht unter 4 kg sind die verfügbaren Daten für eine spezifische Dosierungsempfehlung nicht ausreichend (siehe weiter unten Dosierung zur Prävention der maternofetalen HIV-Transmission und Abschnitt 5.2).

Körpergewicht (kg)	Am Morgen	Am Abend	Tagesdosis (mg)
8-13	eine 100 mg Kapsel	eine 100 mg Kapsel	200
14-21	eine 100 mg Kapsel	zwei 100 mg Kapseln	300
22-30	zwei 100 mg Kapseln	zwei 100 mg Kapseln	400
Alternativ können für Kinder mit einem Körpergewicht von mindestens 28 kg bis einschließlich 30 kg auch folgende Einnahmeempfehlungen angewendet werden:
28-30	eine 250 mg Kapsel	eine 250 mg Kapsel	500

Für Kinder mit einem Körpergewicht unter 8 kg und für Kinder über 8 kg, die keine Kapseln schlucken können, ist eine Lösung zum Einnehmen verfügbar (siehe Fachinformation der Lösung zum Einnehmen).

Dosierung zur Prävention der materno-fetalen HIV-Transmission: Schwangere (nach der 14. Schwangerschaftswoche) sollten bis zum Einsetzen der Wehen 500 mg/Tag (aufgeteilt in 5 Einzeldosen zu 100 mg) einnehmen. Während der Wehen und der Entbindung sollte Retrovir in einer Initialdosis von 2 mg/kg Körpergewicht über 1 Stunde intravenös infundiert werden, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 1 mg/kg Körpergewicht/h, bis die Nabelschnur durchtrennt ist.

Das Neugeborene erhält 2 mg/kg Körpergewicht oral alle 6 Stunden beginnend innerhalb von 12 Stunden nach der Geburt und bis zum Alter von 6 Wochen (z. B. würde für ein 3 kg schweres Neugeborenes eine Dosis von 0,6 ml Lösung zum Einnehmen alle 6 Stunden benötigt werden). Wenn eine orale Gabe nicht möglich ist, wird Retrovir intravenös infundiert. Hierbei wird eine Einzeldosis von 1,5 mg/kg Körpergewicht (infundiert über 30 Minuten) alle 6 Stunden verabreicht.

Bei geplantem Kaiserschnitt soll die Infusion 4 Stunden vor der Operation beginnen. Beim Vorliegen von Senkwehen sollte die Retrovir-Infusion abgebrochen und die Behandlung mit einer oralen Darreichungsform fortgesetzt werden.

Dosisanpassung bei Patienten mit hämatologischen Nebenwirkungen: Bei Patienten, deren Hämoglobin oder deren neutrophile Granulozyten auf klinisch bedeutsame Werte abgefallen sind, sollte eine Substitution von Zidovudin in Betracht gezogen werden. Andere mögliche Ursachen für eine Anämie oder Neutropenie sollten ausgeschlossen werden. Bei Fehlen von Behandlungsalternativen sollte eine Dosisreduktion oder eine Unterbrechung der Behandlung mit Retrovir in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Dosierung bei älteren Patienten: Die Pharmakokinetik von Zidovudin bei Patienten über 65 Jahren wurde nicht untersucht und es liegen keine spezifischen Daten vor. Wegen altersbedingter Veränderungen wie z. B. einer Einschränkung der Nierenfunktion oder Änderungen hämatologischer Parameter ist bei diesen Patienten besondere Vorsicht angezeigt, eine angemessene Überwachung der Patienten vor und während der Behandlung mit Retrovir wird empfohlen.

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion: Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 10 ml/min) und für Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, die mittels Hämodialyse oder Peritonealdialyse behandelt werden, beträgt die empfohlene Dosis 100 mg alle 6 bis 8 Stunden (300 mg bis 400 mg täglich). Die hämatologischen

Werte und der klinische Befund sollen als Parameter bei der Entscheidung über eine eventuell notwendige Dosisanpassung herangezogen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion: Die vorliegenden Daten über Patienten mit Leberzirrhose deuten darauf hin, dass Zidovudin infolge der verringerten Glucuronidierung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion akkumulieren kann. Eine Dosisreduktion kann erforderlich sein, jedoch kann eine genaue Dosierungsempfehlung aufgrund der großen Variabilität hinsichtlich der Zidovudin-Exposition bei Patienten mit mittelgradiger bis schwerer Lebererkrankung nicht gegeben werden. Falls eine Überwachung der Zidovudin-Spiegel im Plasma nicht möglich ist, soll der behandelnde Arzt den Patienten auf Anzeichen von Unverträglichkeit wie die Entwicklung von hämatologischen Nebenwirkungen (Anämie, Leukopenie, Neutropenie) überwachen, die Dosis reduzieren und/oder die Dosierungsintervalle angemessen vergrößern (siehe Abschnitt 4.4).

4.3    Gegenanzeigen

Retrovir zur oralen Anwendung ist kontraindiziert bei Patienten mit einer bekannten Überempfindlichkeit gegen Zidovudin oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Retrovir zur oralen Anwendung darf nicht bei Patienten mit abnorm niedrigen Werten an neutrophilen Granulozyten (weniger als 0,75 x 10⁹/l) oder abnorm niedrigen Hämoglobinwerten (weniger als 7,5 g/dl oder 4,65 mmol/l) angewendet werden.

Retrovir ist kontraindiziert bei Neugeborenen mit behandlungsbedürftiger Hyperbilirubinämie (Lichttherapie ausgenommen) oder mit erhöhten Transaminasespiegeln, die den oberen Grenzwert des Normalbereiches um mehr als das Fünffache überschreiten.

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Obwohl es sich gezeigt hat, dass die erfolgreiche Virussuppression durch eine antiretrovirale Therapie das Risiko einer sexuellen Übertragung erheblich reduziert, kann ein Restrisiko nicht ausgeschlossen werden. Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung der Übertragung sollten gemäß nationaler Richtlinien getroffen werden.

Retrovir stellt keine Heilungsmöglichkeit für eine HIV-Infektion oder für AIDS dar. Die Patienten können unter Retrovir oder einer anderen antiretroviralen Therapie auch weiterhin opportunistische Infektionen oder andere Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln.

Eine gleichzeitige Behandlung mit Zidovudin und Rifampicin oder Stavudin sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Hämatologische Nebenwirkungen: Bei Patienten unter Retrovir-Behandlung ist mit dem Auftreten von Anämie (normalerweise nicht vor 6 Wochen nach Beginn der Retrovir-Therapie zu beobachten, gelegentlich aber auch früher auftretend), Neutropenie (normalerweise nicht vor 4 Wochen nach Behandlungsbeginn zu beobachten, gelegentlich aber auch früher auftretend) und Leukopenie (gewöhnlich als Folge einer Neutropenie) zu rechnen. Sie treten vermehrt bei hohen Dosierungen (1200 bis 1500 mg/Tag) auf sowie bei Patienten, deren Knochenmarkreserve vor Behandlungsbeginn vermindert ist, vor allem bei fortgeschrittener HIV-Erkrankung (siehe Abschnitt 4.8).

Die hämatologischen Parameter sollten sorgfältig überwacht werden. Bei Patienten mit fortgeschrittener symptomatischer HIV-Erkrankung wird generell empfohlen, innerhalb der ersten drei Monate der Therapie mindestens alle zwei Wochen und danach mindestens einmal im Monat eine Blutuntersuchung durchzuführen. Abhängig vom Gesamtzustand des Patienten können die Blutuntersuchungen weniger häufig, z. B. alle 1 bis 3 Monate, durchgeführt werden.

Wenn das Hämoglobin auf Werte zwischen 7,5 g/dl (4,65 mmol/l) und 9 g/dl (5,59 mmol/l) oder die neutrophilen Granulozytenzahlen auf Werte zwischen 0,75 x 10⁹/l und 1,0 x 10⁹/l fallen, kann die tägliche Dosis bis zur Erholung des Knochenmarks reduziert werden. Alternativ kann eine Erholung des Knochenmarks durch kurze (2- bis 4-wöchige) Behandlungsunterbrechungen gefördert werden. Eine Erholung des Knochenmarks wird gewöhnlich innerhalb von zwei Wochen beobachtet, danach kann die Retrovir-Behandlung mit einer reduzierten Dosis weitergeführt werden. Bei einer ausgeprägten Anämie können zusätzlich zu einer Dosisanpassung Bluttransfusionen erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.3).

Mitochondriale Toxizität: Für Nukleosid- und Nukleotidanaloga wurde in vitro und in vivo nachgewiesen, dass sie mitochondriale Schädigungen unterschiedlichen Ausmaßes verursachen. Es liegen Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal gegenüber Nukleosidanaloga exponiert waren. Die hauptsächlich berichteten unerwünschten Ereignisse waren hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und metabolische Störungen (Hyperlaktatämie, Lipaseerhöhung). Diese Ereignisse sind meistens vorübergehend. Über einige spät auftretende neurologische Störungen (erhöhter Muskeltonus, Konvulsionen, Verhaltensstörungen) wurde berichtet. Ob diese neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibend sind, ist derzeit nicht bekannt. Jedes Kind, das in utero gegenüber Nukleosid- bzw. Nukleotidanaloga exponiert war, auch HIV-negative Kinder, soll klinisch und anhand von Laborparametern nachuntersucht werden und soll im Falle von relevanten Anzeichen oder Symptomen vollständig auf mögliche mitochondriale Funktionsstörungen hin untersucht werden. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die derzeitigen nationalen Empfehlungen zur Anwendung der antiretroviralen Therapie bei schwangeren Frauen zur Prävention einer vertikalen HIV-Transmission.

Lipodystrophie: Die antiretrovirale Kombinationstherapie wurde mit einer Fettumverteilung (Lipodystrophie) bei HIV-Patienten in Verbindung gebracht. Die Langzeitwirkungen dieser Ereignisse sind derzeit nicht bekannt. Die Kenntnisse über den Mechanismus sind unvollständig. Es wurde ein Zusammenhang zwischen der viszeralen Lipomatose und Proteasehemmern (PI) sowie der Lipoatrophie und nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Hemmern (NRTI) hergestellt. Ein erhöhtes Risiko für eine Lipodystrophie wurde mit individuellen Faktoren, wie z. B. höherem Alter, und mit Arzneimittel-abhängigen Faktoren, wie einer länger andauernden antiretroviralen Behandlung und den damit verbundenen metabolischen Störungen, assoziiert. Im Rahmen der klinischen Untersuchung sollte auf körperliche Anzeichen von Fettumverteilung geachtet werden. Die Messung der Serumlipide im Nüchternzustand und der Blutglucose sollte erwogen werden. Lipidstörungen sollten entsprechend der klinischen Situation behandelt werden (siehe Abschnitt 4.8).

Lebererkrankungen: Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ohne Leberzirrhose [Child-Pugh-Klassifikation 5-6] weist die Clearance von Zidovudin ähnliche Werte auf wie bei gesunden Probanden; deshalb ist hier keine Anpassung der Zidovudin-Dosis erforderlich. Bei Patienten mit mittelgradiger bis schwerer Leberfunktionsstörung [Child-Pugh-Klassifikation 7-15] können aufgrund der beobachteten großen Variabilität hinsichtlich der Zidovudin-Exposition keine spezifischen Dosierungsempfehlungen gegeben werden; deshalb wird die Anwendung von Zidovudin bei dieser Patientengruppe nicht empfohlen.

Patienten, die an chronischer Hepatitis B oder C leiden und mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwere hepatische Nebenwirkungen mit potenziell tödlichem Verlauf. Für den Fall einer gleichzeitigen antiviralen Behandlung der Hepatitis B oder C lesen Sie bitte die betreffenden Produktinformationen dieser Arzneimittel.

Bei Patienten mit vorbestehender eingeschränkter Leberfunktion einschließlich einer chronisch-aktiven Hepatitis treten Leberfunktionsstörungen unter einer antiretroviralen Kombinationstherapie häufiger auf. Diese Patienten sollten entsprechend der klinischen Praxis überwacht werden. Bei Anzeichen für eine Verschlechterung der Lebererkrankung bei solchen Patienten muss eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Immun-Reaktivierungs-Syndrom: Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis-carinii-Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Die Patienten sollten auf die Risiken einer gleichzeitigen Anwendung von Arzneimitteln in der Selbstmedikation hingewiesen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Anwendung bei älteren Patienten und Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen: siehe Abschnitt 4.2.

Osteonekrose: Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen.

Hepatitis-C-Virus-Koinfektion: Die gleichzeitige Anwendung von Ribavirin mit Zidovudin wird wegen des erhöhten Risikos einer Anämie nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es liegen begrenzte Daten vor, die vermuten lassen, dass die gleichzeitige Gabe von Zidovudin und Rifampicin die AUC (Fläche unter der Plasma-Konzentrations-Zeit-Kurve) von Zidovudin um 48%

± 34% senkt. Dies kann zu einem teilweisen oder vollständigen Verlust der Wirksamkeit von

Zidovudin führen. Eine gleichzeitige Anwendung von Rifampicin mit Zidovudin soll daher vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

Stavudin antagonisiert in vitro die antivirale Wirkung von Zidovudin. Eine gleichzeitige Anwendung von Stavudin mit Zidovudin soll daher vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

Probenecid erhöht die AUC von Zidovudin um 106% (Streubreite 100 bis 170%). Patienten, die beide Arzneimittel erhalten, müssen sorgfältig auf Anzeichen einer hämatologischen Toxizität überwacht werden.

Es wurde ein mäßiger Anstieg (28%) der maximalen Serumkonzentration (C_max) von Zidovudin beobachtet, wenn Zidovudin zusammen mit Lamivudin angewendet wurde. Insgesamt wurde der AUC-Wert jedoch nicht signifikant verändert. Zidovudin hat keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Lamivudin.

Über erniedrigte Phenytoinblutspiegel wurde bei einigen Patienten, die Retrovir erhalten haben, berichtet, in einem Fall wurde dagegen ein erhöhter Blutspiegel beobachtet. Bei gleichzeitiger Gabe von Phenytoin und Retrovir sollen daher die Phenytoinspiegel sorgfältig überwacht werden.

Atovaquon: Zidovudin zeigt keinen Effekt auf die Pharmakokinetik von Atovaquon. Pharmakokinetische Daten haben jedoch gezeigt, dass Atovaquon die Metabolisierungsrate von Zidovudin in seinen Glucuronid-Metaboliten senkt (die Fläche unter der Plasma-Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) von Zidovudin im Steady State wurde um 33% erhöht und die maximale Plasmakonzentration des Glucuronids um 19% gesenkt). Bei Zidovudin-Dosen von 500 oder 600 mg/Tag erscheint es unwahrscheinlich, dass eine dreiwöchige gleichzeitige Anwendung von Atovaquon zur Behandlung einer akuten PCP zu häufigerem Auftreten von Nebenwirkungen führt, die einer höheren Plasma-Konzentration von Zidovudin zuzuordnen sind. Patienten mit einer länger andauernden Atovaquon-Therapie sollten besonders überwacht werden.

Die gleichzeitige Gabe von Valproinsäure, Fluconazol oder Methadon mit Zidovudin führte zu einem Anstieg der AUC und einer korrespondierenden Abnahme der Clearance von Zidovudin. Da nur begrenzte Daten zur Verfügung stehen, ist die klinische Relevanz dieser Befunde unklar. Wenn Zidovudin zusammen mit Valproinsäure, Fluconazol oder Methadon angewendet wird, sollen die Patienten engmaschig auf eine mögliche Zidovudin-bedingte Toxizität überwacht werden.

Über die Exazerbation einer Ribavirin-induzierten Anämie wurde berichtet, wenn Zidovudin Teil eines HIV-Therapieschemas war. Der genaue Mechanismus dafür ist noch ungeklärt. Die gleichzeitige Anwendung von Ribavirin und Zidovudin wird wegen des erhöhten Anämierisikos nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Wenn Zidovudin bereits in einem antiretroviralen Kombinationsschema verwendet wird, sollte sein Austausch in Betracht gezogen werden. Dies ist besonders wichtig bei Patienten mit bekannter Zidovudin-induzierter Anämie in der Vorgeschichte.

Das Risiko von Nebenwirkungen durch Zidovudin kann erhöht sein, wenn gleichzeitig potenziell nephrotoxische oder knochenmarkschädigende Mittel, insbesondere in einer Akuttherapie, angewendet werden. Dazu gehören u. a. systemisch angewendetes Pentamidin, Dapson, Pyrimethamin, Cotrimoxazol, Amphotericin, Flucytosin, Ganciclovir, Interferon, Vincristin, Vinblastin und Doxorubicin. Wenn die gleichzeitige Behandlung mit einem dieser Arzneimittel erforderlich ist, sollen die Nierenfunktion und die hämatologischen Parameter besonders sorgfältig überwacht werden und, falls nötig, die Dosierung eines oder mehrerer Arzneimittel verringert werden.

Aus begrenzten Daten klinischer Studien ergibt sich für Co-trimoxazol, Pentamidin als Aerosol, Pyrimethamin und Aciclovir in den für die Prophylaxe verwendeten Dosierungen kein Hinweis auf ein signifikant erhöhtes Nebenwirkungsrisiko durch Zidovudin.

Bei gleichzeitiger Gabe von Clarithromycin-haltigen Tabletten kann die Resorption von Zidovudin verringert sein. Dies kann verhindert werden, indem die Einnahme von Zidovudin und Clarithromycin getrennt in einem Abstand von mindestens zwei Stunden erfolgt.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft:

Durch die Retrovir-Behandlung von Schwangeren nach der 14. Schwangerschaftswoche und die nachfolgende Therapie ihrer Neugeborenen wird die Rate der materno-fetalen HIV-Transmission signifikant verringert. Dies wurde mit Hilfe von Viruskulturen aus kindlichem Blut nachgewiesen.

Die Ergebnisse der in den USA durchgeführten, Placebo-kontrollierten Hauptstudie zeigten, dass die materno-fetale Virusübertragung durch Retrovir um ca. 70% verringert wurde. In dieser Studie wiesen die Schwangeren CD4-Zellzahlen von 200 bis 1818/mm³ (im Median 560/mm³ in der Behandlungsgruppe) auf. Eine Indikation für die Retrovir-Therapie aufgrund klinischer Symptome bestand nicht. Die Schwangeren begannen die Behandlung zwischen der 14. und 34. Schwangerschaftswoche, die Neugeborenen erhielten Retrovir bis zum Alter von 6 Wochen.

Bei der Entscheidung, ob Retrovir bei dieser Indikation in der Schwangerschaft angewendet werden soll, sind die Vorteile gegen ein mögliches Risiko abzuwägen. Schwangere, die eine RetrovirBehandlung zur Verhinderung der HlV-Übertragung auf ihr Kind erwägen, sollten darüber informiert werden, dass eine Virus-Infektion des Kindes trotz der Therapie in einigen Fällen auftreten kann.

Für Frauen, die bereits längere Zeit mit Zidovudin oder anderen antiretroviralen Mitteln behandelt werden oder die mit HI-Virusstämmen mit geringer Zidovudin-Empfindlichkeit infiziert sind, ist die Wirksamkeit der Zidovudin-Behandlung zur Verringerung der materno-fetalen Virustransmission nicht bekannt.

Es ist nicht bekannt, ob sich aus der Behandlung des Kindes in utero und nach der Geburt irgendwelche Langzeitauswirkungen ergeben.

Aufgrund von tierexperimentellen Daten zur Kanzerogenität und Mutagenität kann ein Karzinogenitätsrisiko für den Menschen nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 5.3). Die Bedeutung dieser Daten sowohl für infizierte als auch für nicht infizierte Kinder nach RetrovirBehandlung ist nicht bekannt. Schwangere, die eine Behandlung mit Retrovir in Betracht ziehen, sollten über diese Befunde jedoch informiert werden.

Weitreichende Erfahrungen an schwangeren Frauen (mehr als 3000 Schwangerschaftsausgänge) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität hin. Retrovir sollte vor der 14. Schwangerschaftswoche nur dann eingesetzt werden, wenn der mögliche Nutzen für die Mutter und das ungeborene Kind die Risiken einer Behandlung überwiegt. Studien mit trächtigen Ratten und Kaninchen, denen während der Hauptphase der Organogenese orale Dosierungen von Zidovudin bis zu 450 mg/kg/Tag bzw. 500 mg/kg/Tag verabreicht wurden, haben keine Hinweise auf eine teratogene Wirkungen ergeben. Nach Verabreichung von 150 bis 450 mg/kg/Tag an Ratten und 500 mg/kg/Tag an Kaninchen zeigte sich jedoch ein statistisch signifikanter Anstieg der fetalen Resorption.

In einer weiteren Studie an Ratten wurden nach einer Dosierung von 3000 mg/kg/Tag, die sehr nahe an der medianen letalen Dosis (3683 mg/kg) nach oraler Verabreichung liegt, eine ausgeprägte maternale Toxizität und ein Ansteigen fetaler Missbildungen gefunden. In Dosierungen bis zu 600 mg/kg/Tag wurden in dieser Studie keine Anhaltspunkte für teratogene Wirkungen gefunden.

Fertilität:

In Studien an Ratten wurde bei oralen Dosen von bis zu 450 mg/kg/Tag keine Beeinflussung der männlichen oder weiblichen Fertilität beobachtet. Über die Auswirkung von Retrovir auf die Fertilität von Frauen liegen keine Erkenntnisse vor. Bei Männern wird die Zahl der Spermien, ihre Morphologie und Motilität nicht beeinträchtigt.

Stillzeit:

Gesundheitsexperten empfehlen, dass HIV-infizierte Frauen ihre Kinder nicht stillen sollten, um eine Übertragung von HIV zu vermeiden. Nach Anwendung einer Einzeldosis von 200 mg Zidovudin bei HIV-infizierten Frauen war die mittlere Konzentration von Zidovudin in der Muttermilch ähnlich der im Serum. Da sowohl der Wirkstoff als auch das Virus in die Muttermilch übergehen, wird empfohlen, dass Mütter, die mit Retrovir behandelt werden, ihre Kinder nicht stillen.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien über den Einfluss von Retrovir auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften des Wirkstoffs ist ein nachteiliger Effekt nicht anzunehmen. Jedoch sollten der klinische Zustand des Patienten und das Nebenwirkungsprofil von Retrovir bei der Beurteilung der Verkehrstüchtigkeit und der Fähigkeit des Patienten, Maschinen zu bedienen, in Betracht gezogen werden.

4.8    Nebenwirkungen

Das Nebenwirkungsprofil scheint bei Kindern und Erwachsenen ähnlich zu sein. Zu den schwerwiegendsten Nebenwirkungen gehören Anämie (bei der Bluttransfusionen erforderlich sein können), Neutropenie und Leukopenie. Diese treten vermehrt bei hohen Dosierungen (1200 bis 1500 mg/Tag), bei Patienten im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung (besonders bei verminderter Knochenmarkreserve vor Behandlungsbeginn) sowie insbesondere bei Patienten mit CD4-Zellwerten von unter 100/mm³ auf. Eine Dosisreduktion oder Therapieunterbrechung kann erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.4).

Neutropenien sind häufiger bei Patienten mit verminderter Neutrophilen-Konzentration, niedrigen Hämoglobinwerten sowie niedrigen Vitamin-Bi₂-Serumwerten zu Beginn der Retrovir-Therapie.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden unter der Behandlung mit Retrovir berichtet.

Die unerwünschten Ereignisse, die zumindest als möglicherweise mit der Behandlung im Zusammenhang stehend (unerwünschte Arzneimittelwirkungen, UAW) eingestuft wurden, sind weiter unten nach Organsystem, Organklasse und absoluter Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100), selten (> 1/10.000, < 1/1.000) und sehr selten (< 1/10.000).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Häufig: Anämie, Neutropenie und Leukopenie.

Gelegentlich: Panzytopenie mit Knochenmarkhypoplasie, Thrombozytopenie.

Selten: Erythroblastopenie.

Sehr selten: aplastische Anämie.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Selten: Laktatazidose bei fehlender Hypoxämie, Anorexie.

Psychiatrische Erkrankungen Selten: Angst und Depression.

Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig: Kopfschmerzen.

Häufig: Schwindel.

Selten: Konvulsionen, Konzentrationsschwäche, Schlaflosigkeit, Parästhesie, Schläfrigkeit.

Herzerkrankungen Selten: Kardiomyopathie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Gelegentlich: Dyspnoe.

Selten: Husten.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit.

Häufig: Erbrechen, Durchfall und Bauchschmerzen.

Gelegentlich: Flatulenz.

Selten: Pankreatitis, Pigmentierung der Mundschleimhaut, Geschmacksstörungen und Dyspepsie. Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: erhöhte Werte von Leberenzymen und Bilirubin im Blut.

Selten: Lebererkrankungen wie schwere Hepatomegalie mit Steatose.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Gelegentlich: Exanthem und Juckreiz.

Selten: Nesselsucht, Pigmentierung der Nägel und der Haut, Schwitzen.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Häufig: Myalgie.

Gelegentlich: Myopathie.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege Selten: häufiges Wasserlassen.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Selten: Gynäkomastie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig: Unwohlsein.

Gelegentlich: Asthenie, Fieber und allgemeines Schmerzgefühl.

Selten: Brustschmerzen und ein grippeähnliches Syndrom, Schüttelfrost.

Die vorliegenden Daten aus Placebo-kontrollierten und offenen Studien zeigen, dass die Häufigkeit der Übelkeit und anderer häufig berichteter klinischer Nebenwirkungen durchweg während der ersten Wochen der Therapie mit Retrovir abnimmt.

Nebenwirkungen bei der Prävention der materno-fetalen HIV-Transmission:

In einer Placebo-kontrollierten Studie waren klinische Nebenwirkungen und Laborwertveränderungen bei den Frauen in der Retrovir- und der Placebo-Gruppe insgesamt ähnlich. Jedoch war ein Trend zu häufigerem Auftreten leichter bis mittelschwerer Anämien bei den mit Retrovir behandelten Frauen vor der Entbindung zu beobachten.

In derselben Studie lagen die Hämoglobinwerte bei den mit Retrovir behandelten Kindern geringgradig niedriger als in der Placebo-Gruppe. Transfusionen waren jedoch nicht erforderlich. Die Anämien bildeten sich innerhalb von 6 Wochen nach Abschluss der Retrovir-Therapie zurück. Andere klinische Nebenwirkungen und Laborwertveränderungen waren in der Retrovir- und der Placebo-Gruppe ähnlich. Langzeitauswirkungen der Exposition von Kindern mit Retrovir in utero und nach der Geburt sind nicht bekannt.

Im Zusammenhang mit der Gabe von Nukleosidanaloga wurde über das Auftreten von Laktatazidosen, die in manchen Fällen tödlich verliefen und üblicherweise mit schwerer Hepatomegalie und Hepatosteatose assoziiert waren, berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Die antiretrovirale Kombinationstherapie wurde mit einer Umverteilung des Körperfetts (Lipodystrophie) bei HIV-Patienten assoziiert, einschließlich eines Verlustes von peripherem und fazialem Unterhautfettgewebe, vermehrtem intraabdominellen und viszeralen Fettgewebe, Hypertrophie der Brüste und dorsozervikaler Fettansammlung (Stiernacken).

Die antiretrovirale Kombinationstherapie wurde mit Stoffwechselanomalien wie Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Insulinresistenz, Hyperglykämie und Hyperlaktatämie assoziiert (siehe Abschnitt 4.4).

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln (siehe Abschnitt 4.4).

Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Häufigkeit hierfür ist jedoch nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Anzeichen und Symptome:

Nach akuter Überdosierung mit Zidovudin konnten keine anderen spezifischen Symptome oder Anzeichen als die, die unter Nebenwirkungen genannt sind, identifiziert werden; dazu gehören Müdigkeit, Kopfschmerzen, Erbrechen und gelegentlich berichtete hämatologische Störungen. Nach einem Bericht über einen Patienten, der eine nicht näher spezifizierte Menge an Zidovudin eingenommen hatte und dessen Serum-Spiegel auf eine Überdosierung von mehr als 17 g hinwies, konnten keine kurzzeitigen klinischen, biochemischen oder hämatologischen Folgen festgestellt werden.

Behandlung:

Patienten sollten sorgfältig auf Anzeichen einer Toxizität (siehe Abschnitt 4.8) beobachtet werden und die notwendige unterstützende Therapie erhalten.

Durch Hämodialyse und Peritonealdialyse wird Zidovudin nur geringfügig, der Glucuronid-Metabolit jedoch beschleunigt eliminiert.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Nukleosidanalogon, ATC-Code: J05A F01

Wirkungsweise:

Zidovudin ist eine antivirale Substanz mit hoher In-vitro-Aktivität gegen Retroviren einschließlich des humanen Immundefizienz-Virus (HIV).

Zidovudin wird sowohl in infizierten wie auch in nicht infizierten Zellen durch die zelluläre Thymidinkinase zum Monophosphat (MP) phosphoryliert. Es folgt eine weitere schrittweise Phosphorylierung zum Diphosphat (DP) und dann zum Triphosphat (TP), die durch die zelluläre Thymidylatkinase und nicht-spezifische Kinasen katalysiert wird. Zidovudin-TP wirkt als Hemmstoff und Substrat der viralen reversen Transkriptase. Die Synthese weiterer pro-viraler DNA wird durch Inkorporation von Zidovudin-MP in die DNA-Kette mit anschließendem Kettenabbruch geblockt. Die Kompetition des Zidovudin-TP ist für die reverse HIV-Transkriptase ca. 100fach stärker als für die zelluläre DNA-Polymerase a.

Klinische Virologie:

Der Zusammenhang zwischen der In-vitro-Empfindlichkeit des HI-Virus gegenüber Zidovudin und dem klinischen Ansprechen auf die Therapie wird noch untersucht. In-vitro-Tests zur Empfindlichkeit sind nicht standardisiert. Daher können die Ergebnisse abhängig von der Methodik voneinander abweichen. Bei HIV-Isolaten von Patienten, die über einen längeren Zeitraum mit Retrovir behandelt worden waren, zeigte sich eine verringerte In-vitro-Empfindlichkeit gegen Zidovudin. Die bisherigen Erkenntnisse deuten darauf hin, dass Häufigkeit und Ausmaß der Verringerung der In-vitro-Empfindlichkeit im frühen Stadium der HIV-Erkrankung beträchtlich geringer sind als bei fortgeschrittener Krankheit.

Durch die Verringerung der Empfindlichkeit mit dem Auftreten Zidovudin-resistenter Stämme wird der klinische Nutzen von Zidovudin in der Monotherapie begrenzt. Klinische Endpunktdaten zeigen, dass Zidovudin, vor allem in Kombination mit Lamivudin, aber auch in Kombination mit Didanosin oder Zalcitabin das Risiko des Fortschreitens der Erkrankung und der Sterblichkeit signifikant reduziert. Die Gabe eines Proteasehemmers zu einer Kombination aus Zidovudin und Lamivudin zeigt im Vergleich zur Kombinationsbehandlung mit den beiden Substanzen allein einen zusätzlichen Nutzen durch die Verlangsamung des Fortschreitens der Erkrankung und die Verlängerung der Überlebensdauer.

Die antivirale Wirksamkeit in vitro von Kombinationen aus antiretroviralen Substanzen wird weiterhin untersucht. Klinische und In-vitro-Studien mit Zidovudin in Kombination mit Lamivudin zeigen, dass Zidovudin-resistente Virusisolate auf Zidovudin wieder empfindlich reagieren, wenn sie simultan eine Resistenz gegenüber Lamivudin erwerben. Weiterhin hat sich in der Klinik gezeigt, dass Lamivudin in Kombination mit Zidovudin das Auftreten von Zidovudin-resistenten Isolaten bei Patienten ohne vorherige antiretrovirale Therapie verzögert.

In einigen In-vitro-Studien hat sich gezeigt, dass Zidovudin bei der Inhibierung der Replikation von HIV in Zellkultur mit einer Reihe von gegen HIV gerichteten Substanzen wie Lamivudin, Didanosin und Interferon a additiv bzw. synergistisch wirkt. In-vitro-Studien mit Dreifach-Kombinationen aus Nukleosidanaloga oder aus zwei Nukleosidanaloga und einem Proteasehemmer haben jedoch eine stärkere Hemmung der durch HIV-1 induzierten zytopathischen Wirkungen gezeigt als eine Substanz alleine oder Zweifach-Kombinationen.

Die Resistenz gegenüber Thymidinanaloga (zu denen Zidovudin gehört) ist gut charakterisiert und wird durch die schrittweise Akkumulation von bis zu 6 spezifischen Mutationen der reversen Transkriptase des HIV an den Codons 41, 67, 70, 210, 215 und 219 verursacht. Die Viren erwerben eine phänotypische Resistenz gegenüber Thymidinanaloga durch Kombination der Mutationen an Codon 41 und 215 oder durch Akkumulation von mindestens 4 der 6 genannten Mutationen. Diese Thymidinanaloga-Mutationen allein führen nicht zu einer starken Kreuzresistenz gegenüber den anderen Nukleosidanaloga, was die nachfolgende Anwendung anderer zugelassener Reverse-Transkriptase-Hemmer ermöglicht.

Zwei Wege führen zur Entstehung einer Multi-Drug-Resistenz und damit zu einer phänotypischen Resistenz gegenüber Zidovudin und allen anderen zugelassenen nukleosidalen Reverse-Transkriptase-Hemmern. Der erste Fall ist durch Mutationen an den Codons 62, 75, 77, 116 und 151 der reversen Transkriptase des HIV charakterisiert, der zweite Fall beinhaltet eine T69S-Mutation sowie eine Insertion von 6 zusätzlichen Basenpaaren an derselben Position. Liegt eines von beiden Mutationsmustern, die zur Multi-Drug-Resistenz führen, vor, sind zukünftige therapeutische Optionen stark eingeschränkt.

In der Studie US ACTG076 hat sich gezeigt, dass Retrovir die materno-fetale Transmissionsrate von HIV wirkungsvoll senkt (23%ige Infektionsrate unter Placebobehandlung gegenüber einer 8%igen Infektionsrate unter Zidovudin-Behandlung), wenn es bei schwangeren HIV-positiven Frauen (ab der 14. bis 34. Schwangerschaftswoche 100 mg 5-mal täglich) und ihren Neugeborenen (2 mg/kg alle 6 Stunden) bis zu einem Alter von 6 Wochen angewendet wird. In der thailändischen CDC-Studie mit kürzerer Behandlungsdauer aus dem Jahre 1998 verringerte die alleinige orale Behandlung mit Retrovir (300 mg zweimal täglich) ab der 36. Schwangerschaftswoche bis zur Entbindung ebenfalls die materno-fetale Transmissionsrate von HIV (Infektionsraten von 19% unter Placebo gegenüber 9% unter Zidovudin). Diese Daten zusammen mit Daten aus einer publizierten Studie, die einen Vergleich Zidovudin-haltiger Behandlungsschemata in der Prävention materno-fetaler HIV-Transmission beinhaltete, haben gezeigt, dass kurzzeitigere maternale Behandlungsschemata (von der 36. Schwangerschaftswoche an) weniger wirksam in der Reduktion einer perinatalen HIV-Transmission sind als längerdauernde (ab der 14. bis 34. Schwangerschaftswoche).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Erwachsene:

Resorption

Zidovudin wird aus dem Gastrointestinaltrakt gut resorbiert. Die Bioverfügbarkeit beträgt nach oraler Gabe 60 bis 70%. In einer Bioäquivalenzstudie an 16 Patienten, die zweimal täglich Tabletten mit 300 mg Zidovudin erhielten, betrugen im Steady State (CV%) die Werte für C_SSmax, C_SSmm und AUC_SS 8,57 (54%) pM (2,29 pg/ml), 0,08 (96%) pM (0,02 pg/ml) bzw. 8,39 (40%) h-pM (2,24 h-pg/ml).

Verteilung

Nach intravenöser Gabe von Retrovir wurde eine mittlere terminale Plasmahalbwertszeit von ca.

1,1 Stunden gemessen. Die mittlere totale Clearance betrug 27,1 ml/min/kg und das scheinbare Verteilungsvolumen 1,6 l/kg.

Der Quotient aus den durchschnittlichen Zidovudin-Konzentrationen in Zerebrospinalflüssigkeit und im Plasma betrug 2 bis 4 Stunden nach Verabreichung ungefähr 0,5 beim Erwachsenen. Zidovudin ist plazentagängig und tritt im Fruchtwasser und im fetalen Blut auf. Zidovudin konnte außerdem in der Samenflüssigkeit und in der Muttermilch nachgewiesen werden.

Die Plasmaproteinbindung ist mit 34 bis 38% relativ gering, was auf ein geringes Potenzial an Plasmabindungsinteraktionen schließen lässt.

Biotransformation

Zidovudin wird vorwiegend in der Leber durch Konjugation zu einem inaktiven glucuronidierten Metaboliten eliminiert. Der Hauptmetabolit von Zidovudin sowohl im Plasma als auch im Urin ist das 5'-Glucuronid. 50 - 80% der verabreichten Dosis werden als 5'-Glucuronid mit dem Urin ausgeschieden. 3'-Amino-3'-desoxythymidin (AMT) wurde als weiterer Metabolit von Zidovudin nach intravenöser Verabreichung identifiziert.

Elimination

Da die renale Clearance von Zidovudin deutlich die Kreatinin-Clearance übersteigt, ist eine signifikante tubuläre Sekretion anzunehmen.

Kinder:

Resorption

Bei Kindern über 5 bis 6 Monaten gleicht das pharmakokinetische Profil von Zidovudin dem von Erwachsenen. Zidovudin wird aus dem Gastrointestinaltrakt gut resorbiert. Bei allen untersuchten Dosierungen lag die Bioverfügbarkeit zwischen 60 und 74% mit einem Durchschnittswert von 65%. Nach Anwendung von Retrovir in Form einer Lösung zum Einnehmen in Dosen von 120 bzw. 180 mg/m² Körperoberfläche wurden maximale Plasma-Konzentrationen von 4,45 pmol/l (1,19 pg/ml) bzw. 7,7 pmol/l (2,06 pg/ml) ermittelt. Mit einer Tagesdosis von 4-mal 180 mg/m² Körperoberfläche erreichte man bei Kindern eine vergleichbare systemische Verfügbarkeit wie bei Erwachsenen mit 200 mg 6-mal täglich (AUC24h bei Kindern 40,0 h-pmol/l bzw. 10,7 h-pg/ml, bei Erwachsenen 40,7 h-pmol/l bzw. 10,9 h-pg/ml).

Verteilung

Nach intravenöser Gabe betrug die mittlere terminale Plasmahalbwertszeit ca. 1,5 Stunden und die totale Clearance 30,9 ml/min/kg.

Bei Kindern lag der Quotient aus den durchschnittlichen Zidovudin-Konzentrationen in Zerebrospinalflüssigkeit und Plasma zwischen 0,52 und 0,85, wenn die Spiegelbestimmungen 0,5 bis 4 Stunden nach vorangegangener oraler Anwendung vorgenommen wurden. Innerhalb von 1 bis 5 Stunden nach einer 1-stündigen Infusion wurde der Quotient mit 0,87 bestimmt. Während einer kontinuierlichen Infusion betrug der Quotient 0,24 im Steady State.

Biotransformation

Der Hauptmetabolit ist das 5'-Glucuronid. Nach intravenöser Verabreichung wurden 29% der verabreichten Dosis unverändert und 45% als Glucuronid über den Urin ausgeschieden.

Elimination

Da die renale Clearance von Zidovudin deutlich die Kreatinin-Clearance übersteigt, ist eine signifikante tubuläre Sekretion anzunehmen.

Die Daten zur Pharmakokinetik bei Neugeborenen und Säuglingen zeigen, dass bei Säuglingen bis zum Alter von 14 Tagen die Glucuronidierung von Zidovudin verringert ist, mit der Folge einer erhöhten Bioverfügbarkeit, einer Verringerung der Clearance und einer längeren Halbwertszeit. Danach scheint die Pharmakokinetik der von Erwachsenen zu gleichen.

Schwangerschaft:

Die Pharmakokinetik von Zidovudin wurde in einer klinischen Studie an 8 Frauen während der letzten 3 Monate der Schwangerschaft untersucht. Eine Akkumulation wurde mit fortschreitender Schwangerschaft nicht festgestellt. Die Pharmakokinetik von Zidovudin war ähnlich der bei nicht schwangeren Frauen. Entsprechend der passiven Transmission des Arzneistoffs durch die Plazenta entsprachen die Zidovudin-Konzentrationen im Plasma von Neugeborenen nach der Geburt im Wesentlichen denen im mütterlichen Plasma nach der Entbindung.

Ältere Patienten:

Es liegen keine spezifischen Daten zur Pharmakokinetik bei älteren Patienten vor.

Nierenfunktionsstörung:

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung beträgt die Zidovudin-Clearance nach oraler Einnahme von Zidovudin im Vergleich zu gesunden Probanden mit normaler Nierenfunktion nur ca. 50%. Hämodialyse und Peritonealdialyse beeinflussen die Elimination von Zidovudin nur in geringem Maße; die Ausscheidung des inaktiven Glucuronids wird jedoch beschleunigt (siehe Abschnitt 4.2).

Leberfunktionsstörung:

Zur Pharmakokinetik von Zidovudin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion liegen begrenzte Daten vor (siehe Abschnitt 4.2).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Mutagenität:

Im Ames-Test zeigte Zidovudin keine mutagenen Eigenschaften. Im Maus-Lymphom-Test wirkte Retrovir dagegen schwach positiv und war ebenfalls positiv in einem In-vitro-Zelltransformationstest. In menschlichen Lymphozytenkulturen in vitro rief Zidovudin klastogene Wirkungen (Chromosomenveränderungen) hervor, ebenso in vivo im Mikronukleustest an Ratten und Mäusen nach wiederholter oraler Verabreichung. In einem zytogenetischen Test an Ratten in vivo wurden keine Chromosomenschäden beobachtet. In einer Untersuchung von Lymphozyten aus peripherem Blut von 11 AIDS-Patienten zeigten sich mehr Chromosomenbrüche bei den mit Retrovir behandelten im Vergleich zu den unbehandelten Patienten. Eine Pilotstudie hat gezeigt, dass Zidovudin in die nukleäre Leukozyten-DNA von Erwachsenen einschließlich Schwangeren inkorporiert wird, die Zidovudin zur Behandlung der HIV-1-Infektion oder zur Vorbeugung einer Übertragung des Virus von der Mutter auf das Kind einnahmen. Zidovudin wurde ebenso in die DNA von Leukozyten aus Nabelschnurblut von Säuglingen von mit Zidovudin behandelten Müttern inkorporiert. In einer Studie zur transplazentaren Genotoxizität an Affen wurde Zidovudin allein mit der Kombination aus Zidovudin und Lamivudin in Dosen, die der Dosierung beim Menschen entsprechen, verglichen. Diese Studie zeigte, dass Feten, die in utero der Kombination ausgesetzt waren, eine höhere Rate an nukleosidanaloger DNA, inkorporiert in verschiedenen fetalen Organen, aufwiesen und verkürzte Telomere häufiger als bei allein Zidovudin ausgesetzten Feten auftraten. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist nicht bekannt.

Kanzerogenität:

In Studien zur Karzinogenität nach oraler Anwendung an Mäusen und Ratten wurden spät auftretende vaginale Epitheltumore beobachtet. In einer später durchgeführten Studie zur intravaginalen Karzinogenität wurde die Hypothese bestätigt, dass die Vaginaltumore das Ergebnis der lang andauernden lokalen Einwirkung des hoch konzentrierten, unmetabolisierten Zidovudins im Urin auf das vaginale Epithel der Nager sind. Unabhängig vom Geschlecht oder der Spezies wurden keine weiteren substanzbedingten Tumore beobachtet.

Zusätzlich wurden zwei transplazentale Karzinogenitätsstudien an Mäusen durchgeführt. In einer Studie, die vom National Cancer Institute der USA durchgeführt wurde, wurde Zidovudin in maximal tolerierten Dosen an trächtige Mäuse vom 12. bis 18. Tag der Schwangerschaft verabreicht. Ein Jahr nach der Geburt wurde ein Anstieg der Tumorrate in der Lunge, der Leber und im weiblichen Genitaltrakt der Nachkommenschaft, die der höchsten Dosierung (420 mg/kg Körpergewicht) ausgesetzt war, festgestellt.

In einer zweiten Studie wurde Zidovudin 24 Monate lang in Dosen bis zu 40 mg/kg an Mäuse verabreicht, wobei die Verabreichung am 10. Schwangerschaftstag begann. Die durch die Behandlung bedingten Befunde waren auf spät auftretende vaginale Epitheltumore begrenzt. Diese wurden in einer ähnlichen Rate und zu einem ähnlichen Zeitpunkt beobachtet wie in der oralen Standardstudie zur Karzinogenität. Die zweite Studie lieferte daher keinen Beweis, dass Zidovudin als ein transplazentales Karzinogen wirkt.

Daraus wird geschlossen, dass die transplazentalen Karzinogenitätsdaten aus der ersten Studie ein hypothetisches Risiko darstellen, während die Reduzierung des Risikos der materno-fetalen Transfektion von HIV auf das nicht infizierte Kind durch die Anwendung von Zidovudin während der Schwangerschaft gut dokumentiert ist.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Kapselinhalt:

Maisstärke

mikrokristalline Cellulose

Poly(O-carboxymethyl)stärke-Natriumsalz

Magnesiumstearat

Kapselhülle:

Titandioxid (E171)

Gelatine

Drucktinte (schwarze Drucktinte Opacode 10A1 oder 10A2):

Schellack

schwarzes Eisen(II, III)-oxid (E172)

Propylenglycol

28 %ige Ammoniaklösung (nur in schwarzer Drucktinte Opacode 10A1) konzentrierte Ammoniaklösung (nur in schwarzer Drucktinte Opacode 10A2) Kaliumhydroxid (nur in schwarzer Drucktinte 10A2)

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses HDPE- oder Glasflaschen mit 100 Kapseln.

Durchdrückpackungen aus PVC/Aluminiumfolie, Packungen mit 100 Kapseln. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

7. INHABER DER ZULASSUNG

ViiV Healthcare UK Limited

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Vereinigtes Königreich

Mitvertrieb:

ViiV Healthcare GmbH Prinzregentenplatz 9 81675 München Service-Tel.: 0800 452 9622 Service-Fax: 0800 452 9623 viiv.med.info@viivhealthcare.com

8. ZULASSUNGSNUMMER

Zul.-Nr. 24229.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 31. August 1990

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 02. Februar 2007

10.    STAND DER INFORMATION

Oktober 2014

11.    VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig