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• 19.08.2016   Fachinformation (deutsch)

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Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels/SmPC)

Riamet® 20 mg/120 mg Tabletten

1.    Bezeichnung des Arzneimittels

Riamet® 20 mg/120 mg Tabletten

2.    Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Tablette enthält:

20 mg Artemether und 120 mg Lumefantrin.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe unter Abschnitt 6.1.

3.    Darreichungsform

Tablette

Schwach gelbe, runde Tabletten mit der Prägung „NC” auf der einen und „CG” auf der anderen Seite.

4.    Klinische Angaben

4.1    Anwendungsgebiete

Riamet wird angewendet zur Behandlung einer akuten, unkomplizierten Malaria-Infektion durch Plasmodium falciparum bei Erwachsenen, Kindern und Säuglingen mit einem Körpergewicht von mindestens 5 kg.

Die offiziellen Richtlinien hinsichtlich der geeigneten Verwendung von Arzneimitteln gegen Malaria sollten beachtet werden.

4.2    Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Tabletten zum Einnehmen.

Um die Aufnahme zu erhöhen, sollte Riamet zusammen mit Nahrung oder einem milchhaltigen Getränk (siehe Abschnitt 5.2) eingenommen werden. Riamet kann auch gegeben werden, wenn Patienten Nahrung nicht tolerieren. In diesem Fall kann dann jedoch die systemische Exposition erniedrigt sein. Patienten, die innerhalb einer Stunde nach Einnahme des Arzneimittels erbrechen, sollten die Einnahme wiederholen.

Für Kleinkinder und Säuglinge kann die Tablette vor der Einnahme auch zerstoßen werden.

Erwachsene und Kinder mit einem Körpergewicht von mindestens 35 kg Bei Patienten, die mindestens 12 Jahre alt sind und ein Körpergewicht von mindestens 35 kg haben, umfasst ein Behandlungszyklus sechs Dosen mit jeweils vier Tabletten (insgesamt 24 Tabletten), die wie folgt über einen Zeitraum von 60 Stunden gegeben werden:

Die erste Dosis von vier Tabletten wird zum Zeitpunkt der Diagnosestellung gegeben. Danach sollten 5 weitere Dosen mit jeweils vier Tabletten nach 8, 24, 36, 48 und 60 Stunden gegeben werden.

Kinder und Säuglinge mit einem Körpergewicht zwischen 5 kg und 35 kg

Es wird ein Behandlungszyklus empfohlen, der abhängig vom Körpergewicht sechs Dosen

mit jeweils 1 bis 3 Tabletten umfasst.

Körpergewicht von 5 bis < 15 kg: Die erste Dosis (eine Tablette) wird zum Zeitpunkt der Diagnosestellung gegeben, gefolgt von weiteren fünf Dosen (jeweils eine Tablette), die nach 8, 24, 36, 48 und 60 Stunden gegeben werden.

Körpergewicht von 15 bis < 25 kg: Die erste Dosis (zwei Tabletten) wird zum Zeitpunkt der Diagnosestellung gegeben, gefolgt von weiteren fünf Dosen (jeweils zwei Tabletten), die nach 8, 24, 36, 48 und 60 Stunden gegeben werden.

Körpergewicht von 25 bis < 35 kg: Die erste Dosis (drei Tabletten) wird zum Zeitpunkt der Diagnosestellung gegeben, gefolgt von weiteren fünf Dosen (jeweils drei Tabletten), die nach 8, 24, 36, 48 und 60 Stunden gegeben werden.

4.3    Gegenanzeigen

Riamet ist kontraindiziert bei:

-    Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen einen der Wirkstoffe oder einen der sonstigen Bestandteile;

-    Patienten mit schweren Verlaufsformen der Malaria gemäß Definition der WHO*;

-    Patienten, die ein Arzneimittel erhalten, das durch Cytochrom CYP2D6 abgebaut wird (z. B. Metoprolol, Imipramin, Amitryptilin, Clomipramin);

-    Patienten mit einer Familiengeschichte für plötzlichen Herztod oder einer angeborenen Verlängerung des QTc-Intervalls im EKG oder Patienten, die in einer anderen klinischen Verfassung sind, von der bekannt ist, dass diese das QTc-Intervall verlängert;

-    Patienten, die gleichzeitig andere Arzneimittel verwenden, von denen bekannt ist, dass diese das QTc-Intervall verlängern (Proarrhythmika). Hierzu gehören:

-    Antiarrhythmika der Klassen IA und III;

-    Neuroleptika, Antidepressiva;

-    bestimmte Antibiotika einschließlich einiger Wirkstoffe aus den folgenden Klassen: Makrolide, Fluorochinolone, Imidazol- und Triazol-Antimykotika;

-    bestimmte nicht sedierende Antihistaminika (Terfenadin, Astemizol);

-    Cisaprid;

-    Flecainid.

-    Patienten mit symptomatischen Herzrhythmusstörungen in der Vorgeschichte, mit klinisch relevanter Bradykardie oder mit Herzinsuffizienz, die mit einer verringerten linksventrikulären Auswurffraktion einhergeht;

-    Patienten mit Elektrolytstörungen (z. B. Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie);

-    Patienten unter Therapie mit starken Induktoren von CYP3A4, z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Johanniskraut (Hypericum perforatum).

(*Vorliegen mindestens eines der folgenden klinischen Zeichen oder Laborwerte:

Klinische Zeichen: Erschöpfung, Bewusstseinstrübung oder nicht erweckbares Koma, Nahrungsverweigerung, tiefes Atmen, Atemnot [azidotische Atmung], wiederholte Krämpfe, Kreislaufkollaps oder Schock, Lungenödem [Röntgenbild], abnormale Blutung, klinischer Ikterus, Hämoglobinurie; Laborwerte: schwere normozytäre Anämie, Hämoglobinurie, Hypoglykämie, metabolische Azidose, Nierenfunktionsstörung, Hyperlaktatämie, Hyperparasitämie)

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Riamet darf im ersten Schwangerschaftsdrittel nicht angewendet werden, sofern andere geeignete und wirksame Anti-Malaria-Mittel zur Verfügung stehen (siehe Abschnitt 4.6).

Riamet wurde nicht zur Behandlung schwerer Verlaufsformen der Malaria, einschließlich Fällen von zerebraler Malaria oder anderen schweren Manifestationen wie Lungenödem oder Nierenversagen, untersucht.

Zur Wirksamkeit und Verträglichkeit von Riamet steht nur begrenztes Datenmaterial zur Verfügung. Riamet darf daher außer in Fällen, in denen keine andere Behandlungsoption besteht, nicht gleichzeitig mit anderen Anti-Malaria-Mitteln gegeben werden (siehe Abschnitt 4.5).

Wenn sich der Zustand eines Patienten während der Anwendung von Riamet verschlechtert, sollte unverzüglich mit einer anderen Anti-Malaria-Behandlung begonnen werden. In solchen Fällen ist eine EKG-Überwachung zu empfehlen. Etwaige Elektrolytstörungen sollten ausgeglichen werden.

Bei Gabe von Chinin an Patienten, die zuvor mit Riamet behandelt wurden, ist die lange Eliminationshalbwertszeit von Lumefantrin zu beachten.

Bei Gabe von Chinin nach Riamet wird eine engmaschige EKG-Kontrolle empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Gabe von Riamet nach Mefloquin wird eine strikte Überwachung der Nahrungsaufnahme empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Patienten, die zuvor mit Halofantrin behandelt wurden, dürfen Riamet frühestens einen Monat nach Einnahme der letzten Halofantrin-Dosis erhalten.

Riamet ist nicht angezeigt und wurde nicht geprüft in der Prophylaxe.

Bei Patienten unter antiretroviraler Therapie (ART) ist Riamet mit Vorsicht zu verwenden, da verringerte Artemether-, DHA-, und/oder Lumefantrin-Konzentrationen zu einer Verringerung der Wirksamkeit von Riamet gegen Malaria führen können (siehe Abschnitt 4.5).

Wie auch andere Anti-Malaria-Mittel (z. B. Halofantrin, Chinin und Chinidin) kann Riamet eine QT-Verlängerung verursachen (siehe Abschnitt 5.1).

Bei kombinierter Anwendung von Riamet mit Arzneimitteln, die unterschiedlich - hemmend, moderat induzierend oder kompetitiv - auf CYP3A4 wirken, ist Vorsicht geboten, da die therapeutische Wirkung einiger Arzneimittel verändert sein könnte. Arzneimittel mit gemischter inhibitorischer/induzierender Wirkung auf CYP3A4, insbesondere antiretrovirale Wirkstoffe wie HIV-Proteasehemmer oder nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Hemmer sind bei Patienten, die Riamet einnehmen, mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

Bei der Kombination von Riamet mit hormonellen Kontrazeptiva ist Vorsicht geboten, da Riamet deren Wirksamkeit verringern kann. Patientinnen, die hormonelle Kontrazeptiva oral einnehmen, als transdermales Pflaster anwenden oder andere systemisch wirksame hormonelle Kontrazeptiva verwenden, sollte geraten werden, etwa einen Monat lang zusätzlich ein weiteres, nicht hormonbasiertes Verhütungsmittel zu verwenden (siehe Abschnitt 4.5).

Patienten, die während der Therapie keine Nahrung zu sich nehmen können, sollten sorgfältig überwacht werden, weil bei ihnen das Risiko für das Wiederauftreten der Infektion erhöht sein kann.

Bei Patienten mit schweren Einschränkungen der Leberfunktion kann eine klinisch relevante Erhöhung der Exposition von Artemether und Lumefantrin und/oder deren Metaboliten nicht ausgeschlossen werden. Deshalb ist bei der Gabe an Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 5.2).

Niereninsuffizienz

In dieser Patientengruppe wurden keine speziellen Studien durchgeführt. In Studien an gesunden Freiwilligen wurde keine signifikante renale Ausscheidung von Lumefantrin, Artemether und Dihydroartemisinin nachgewiesen. Klinische Erfahrungen sind begrenzt.

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz wird keine Dosisanpassung bei der Behandlung mit Riamet empfohlen. Vorsicht ist geboten, wenn Riamet bei Patienten mit schweren Einschränkungen der Nierenfunktion angewendet wird. Bei diesen Patienten wird eine Überwachung von EKG und Kaliumspiegel empfohlen.

Leberinsuffizienz

In dieser Patientengruppe wurden keine speziellen Studien durchgeführt. Bei Patienten mit leichter bis mäßig schwerer Leberinsuffizienz wird keine Dosisanpassung empfohlen. Vorsicht ist geboten, wenn Riamet bei Patienten mit schweren Einschränkungen der Leberfunktion angewendet wird. Bei diesen Patienten wird eine Überwachung von EKG und Kaliumspiegel empfohlen.

Ältere Patienten

Es liegen keine Informationen vor, die nahelegen, dass Patienten über 65 Jahre mit einer anderen Dosis behandelt werden sollten als jüngere Erwachsene.

Erneute Infektionen

Daten von einer beschränkten Anzahl von Patienten in einem Malaria-Endemiegebiet zeigen, dass erneute Infektionen mit einem zweiten Riamet-Zyklus behandelt werden können. Wegen fehlender Daten zur Kanzerogenität und wegen fehlender klinischer Erfahrungen können jedoch nicht mehr als zwei Riamet-Zyklen empfohlen werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Gegenanzeigen für gleichzeitige Behandlung mit anderen Arzneimitteln

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängern Die gleichzeitige Anwendung von Riamet und Arzneimitteln, die eine Verlängerung des QTc-Intervalls und Torsade de Pointes bewirken können, wie z. B.: Antiarrhythmika der Klassen IA und III, Neuroleptika und Antidepressiva sowie bestimmte Antibiotika, einschließlich einiger Wirkstoffe aus den folgenden Klassen: Makrolide, Fluorchinolone, sowie Imidazol- und Triazol-Antimykotika, bestimmte nicht-sedierende Antihistaminika (Terfenadin, Astemizol), Cisaprid und Flecainid, ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die von CYP2D6 metabolisiert werden Lumefantrin hemmt CYP2D6 in vitro. Dies kann bei Substanzen mit geringer therapeutischer Breite von besonderer klinischer Bedeutung sein. Die gleichzeitige Gabe von Riamet und Arzneimitteln, die durch dieses Iso-Enzym metabolisiert werden (z. B. Neuroleptika, Metoprolol und trizyklische Antidepressiva wie Imipramin, Amitryptilin, Clomipramin), ist kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).

Wechselwirkungen mit starken Induktoren von CYP3A4, wie z. B. Rifampicin Die gleichzeitige orale Gabe von Rifampicin (600 mg pro Tag), einem starken CYP3A4-Induktor, und Riamet Tabletten (Gabe von 6 Dosen über 3 Tage) bei sechs Erwachsenen, die gleichzeitig mit HIV-1 und Tuberkulose infiziert waren, aber nicht mit Malaria, führte zu einer signifikanten Verringerung der Exposition gegenüber Artemether (89 %), DHA (85 %) und Lumefantrin (68 %) im Vergleich zur Exposition unter Riamet alleine. Die gleichzeitige Gabe von starken Induktoren von CYP3A4 wie Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin und Johanniskraut mit Riamet ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Solche Induktoren sollten frühestens einen Monat nach der Behandlung mit Riamet gegeben werden, es sei denn, die Behandlung ist nach Meinung des Arztes zwingend erforderlich.

Eine gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen

Wechselwirkungen mit anderen Anti-Malaria-Mitteln (siehe Abschnitt 4.4)

Es liegen nur begrenzte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit vor. Deshalb sollte Riamet nicht gleichzeitig mit anderen Anti-Malaria-Mitteln gegeben werden, es sei denn, es stehen keine anderen Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung (siehe Abschnitt 4.4). Wenn Riamet nach einer Behandlung mit Mefloquin oder Chinin gegeben wird, wird eine sorgfältige Überwachung der Nahrungsaufnahme (bei Mefloquin) oder des EKGs (bei Chinin) empfohlen. Bei einer Behandlung mit Chinin bei Patienten, die zuvor Riamet erhalten haben, muss die lange Eliminationshalbwertzeit von Lumefantrin berücksichtigt werden. Bei zuvor mit Halofantrin behandelten Patienten sollte Riamet frühestens einen Monat nach der letzten Halofantrin-Dosis gegeben werden (siehe Abschnitt 4.4).

Mefloquin

In einer Studie zu Wechselwirkungen am Menschen wurde an gesunde Freiwillige 12 Stunden nach Abschluss eines Behandlungszyklus mit 3 Dosen Mefloquin oder Placebo ein Behandlungszyklus mit 6 Dosen Riamet über 60 Stunden gegeben. Die Plasmakonzentrationen von Mefloquin wurden dabei nach Gabe von Riamet im Vergleich zu einer Gruppe, die im Anschluss an Mefloquin Placebo erhielt, nicht beeinflusst.

Eine Vorbehandlung mit Mefloquin hat keinen Einfluss auf die Plasmakonzentration von Artemether oder auf das Verhältnis von Artemether/Dihydroartemisinin. Eine deutliche Reduktion der Plasmaspiegel von Lumefantrin wurde jedoch beobachtet. Dies ist wahrscheinlich auf eine geringere Resorption aufgrund eines Mefloquin-induzierten Rückgangs der Produktion von Gallenflüssigkeit zurückzuführen. Die Patienten sollten aufgefordert werden, zum Zeitpunkt der Einnahme Nahrung zu sich zu nehmen, um diese verringerte Bioverfügbarkeit auszugleichen.

Chinin

Eine Studie zu Arzneimittelwechselwirkungen an gesunden männlichen Freiwilligen zeigte, dass die Plasmaspiegel von Lumefantrin und Chinin nicht beeinflusst wurden, wenn Chinin i.v. (10 mg/kg KG über 2 Stunden) 2 Stunden nach der letzten (sechsten) Dosis Riamet gegeben wurde (um auf diese Weise Plasmahöchstkonzentrationen von Lumefantrin und Chinin gleichzeitig zu erreichen). Die Plasmaspiegel von Artemether und Dihydroartemisinin (DHA) erschienen niedriger zu sein. In dieser Studie hatte die Gabe von Riamet an 14 Probanden keinen Einfluss auf das QTc-Intervall. Die Infusion von Chinin alleine führte bei 14 anderen Probanden zu einer vorübergehenden Verlängerung des QTc-Intervalls, was sich mit der bekannten Kardiotoxizität von Chinin erklären ließ. Dieser Effekt trat leicht, aber signifikant verstärkt auf, als Chinin 14 weiteren Probanden im Anschluss an Riamet infundiert wurde. Daraus lässt sich schließen, dass das mit der intravenösen Gabe von Chinin einhergehende inhärente Risiko einer QTc-Verlängerung durch die vorausgehende Gabe von Riamet erhöht wird.

Eine gleichzeitige Anwendung sollte mit Vorsicht erfolgen

Wechselwirkungen, die die Anwendung von Riamet beeinflussen

Wechselwirkungen mit Inhibitoren von CYP3A4

Sowohl Artemether als auch Lumefantrin werden vorwiegend durch Cytochrom CYP3A4 metabolisiert, hemmen aber dieses Enzym in therapeutischen Konzentrationen nicht.

Ketoconazol

Die gleichzeitige orale Gabe von Ketoconazol und Riamet führte bei gesunden, erwachsenen Probanden zu einem mäßigen Anstieg (< 2-fach) der Exposition gegenüber Artemether, DHA und Lumefantrin. Diese gesteigerte Exposition gegenüber der AntiMalaria-Kombination ging nicht mit zunehmenden Nebenwirkungen oder Veränderungen der elektrokardiografischen Parameter einher. Auf der Grundlage dieser Studie wird eine Dosisanpassung von Riamet bei gleichzeitiger Gabe von Ketoconazol oder anderen potenten CYP3A4-Inhibitoren für Patienten mit P.-falciparum-Malaria nicht als notwendig erachtet.

Bei einer gleichzeitigen Anwendung mit CYP3A4-Inhibitoren ist Riamet mit Vorsicht zu verwenden. Bei Patienten unter Therapie mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen zusätzlich das QTc-Intervall verlängern, ist Riamet kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 „Gegenanzeigen“), da es zu erhöhten Lumefantrin-Konzentrationen kommen kann, die zu einer QT-Verlängerung führen könnten.

Grapefruitsaft

Eine gleichzeitige Gabe von Artemether und Grapefruitsaft bei gesunden Erwachsenen führte zu einer etwa zweifach erhöhten systemischen Exposition gegenüber der Muttersubstanz. Grapefruitsaft sollte während der Behandlung mit Riamet mit Vorsicht verwendet werden.

Wechselwirkungen mit schwachen oder moderaten Induktoren von CYP3A4 Bei einer gleichzeitigen Gabe von Riamet mit moderaten CYP3A4-Induktoren kann es zu verringerten Konzentrationen von Artemether und/oder Lumefantrin und einem Verlust der Wirksamkeit gegen Malaria kommen (siehe Abschnitt 4.4).

Wechselwirkungen mit antiretroviralen Wirkstoffen wie Proteasehemmern und nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren

Sowohl Artemether als auch Lumefantrin werden über CYP3A4 metabolisiert.

Antiretrovirale Wirkstoffe (ART) wie Proteasehemmer und nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren sind bekannt für ein variables Muster der CYP-Hemmung bzw., -Induktion oder der Kompetition um CYP3A4. Bei Patienten unter ART ist Riamet mit Vorsicht zu verwenden, da verringerte Artemether-, DHA-, und/oder Lumefantrin-Konzentrationen zu einer Verringerung der Wirksamkeit von Riamet gegen Malaria führen können. Zudem können erhöhte Lumefantrin-Konzentrationen eine Verlängerung des QT-Intervalls auslösen (siehe Abschnitt 4.4).

Lopina vir/Ritonavir

In einer klinischen Studie an gesunden Freiwilligen verringerte sich unter Lopinavir/Ritonavir die systemische Exposition gegenüber Artemether und DHA um etwa 40 %. Die Exposition gegenüber Lumefantrin erhöhte sich jedoch etwa um das 2,3-Fache. Eine gleichzeitige Behandlung mit Riamet hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Exposition gegenüber Lopinavir/Ritonavir.

Nevirapin

In einer klinischen Studie an HIV-infizierten Erwachsenen verringerte Nevirapin die mediane C_max und AUC von Artemether signifikant um jeweils etwa 61 bzw. 72 %. Die mediane C_max und AUC von Dihydroartemisinin verringerte sich um jeweils etwa 45 bzw 37 %. Die C_max und AUC von Lumefantrin verringerten sich unter Nevirapin nicht signifikant. Artemether/Lumefantrin senkten die mediane C_max und AUC von Nevirapin um jeweils etwa 43 bzw. 46 %.

Efavirenz

Unter Efavirenz verringerte sich die Exposition von Artemether, DHA und Lumefantrin um jeweils 50, 45 bzw. 20 %. Eine gleichzeitige Behandlung mit Riamet hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Exposition von Efavirenz.

Wechselwirkungen wegen Einflüssen von Riamet auf andere Arzneimittel

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die über CYP450-Enzyme metabolisiert werden Bei gleichzeitiger Anwendung von Riamet und CYP3A4-Substraten kann es zu verringerten Konzentrationen des Substrats und damit dessen Verlust der Wirksamkeit kommen. Klinische Studien zeigten, dass Artemisinine ein gewisses Potenzial zur Induktion von CYP3A4 und CYP2C19 und zur Hemmung von CYP2D6 und CYP1A2 haben. Obwohl das Ausmaß der Änderungen im Allgemeinen gering war, ist es möglich, dass diese Effekte die therapeutische Wirksamkeit von Arzneimitteln beeinflussen, die hauptsächlich über diese Enzyme metabolisiert werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Wechselwirkung mit hormonellen Kontrazeptiva

In-vitro wird die Metabolisierung von Ethinylestradiol und Levonorgestrel durch Artemether, DHA oder Lumefantrin nicht induziert. Für Artemether wurde jedoch beim Menschen eine schwache Induktion der Aktivität von CYP2C19, CYP2B6 und CYP3A berichtet. Deshalb kann Riamet die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva potenziell vermindern. Patientinnen, die orale, transdermale oder andere systemische hormonelle Kontrazeptiva anwenden, sollte daher empfohlen werden, etwa einen Monat lang zusätzlich eine nichthormonelle Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden (siehe Abschnitt 4.4 und 4.6).

Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln und Getränken

Riamet sollte mit fetthaltigen Nahrungsmitteln oder Getränken eingenommen werden, z. B. Milch, da sich die Aufnahme sowohl von Artemether als auch Lumefantrin dadurch erhöht (siehe Abschnitt 4.2).

Grapefruitsaft sollte während der Behandlung mit Riamet mit Vorsicht verwendet werden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt keine ausreichenden Daten über die Anwendung von Artemether und Lumefantrin bei schwangeren Frauen. Basierend auf tierexperimentellen Daten wird vermutet, dass Riamet bei Anwendung während des ersten Schwangerschaftsdrittels schwerwiegende Schädigungen des Fetus verursachen kann (siehe Abschnitte 4.4 und 5.3). In reproduktionstoxikologischen Untersuchungen an Ratten und Kaninchen ergaben sich für Artemether Hinweise auf Fehlgeburten und Teratogenität. Andere Artemisinin-Derivate zeigten ebenfalls ein teratogenes Potenzial bei erhöhtem Risiko in der Frühschwangerschaft (siehe Abschnitt 5.3). Sicherheitsdaten aus einer Beobachtungsstudie an etwa 500 schwangeren Frauen, die mit Riamet behandelt wurden (einschließlich einem Drittel der Patientinnen mit Exposition im ersten Trimester), veröffentlichte Daten zu weiteren über 500 schwangeren Frauen, die mit Artemether-Lumefantrin behandelt wurden (einschließlich über 50 Patientinnen mit Exposition im ersten Trimester) und veröffentlichte Daten zu über 1.000 schwangeren Frauen, die ArtemisininDerivate erhielten, zeigen im Vergleich zur Hintergrundrate keine Zunahme ungünstiger Schwangerschaftsergebnisse oder teratogener Auswirkungen.

Falls andere geeignete und wirksame Arzneimittel gegen Malaria verfügbar sind, darf Riamet während des ersten Schwangerschaftstrimesters nicht gegeben werden (siehe Abschnitt 4.4). In lebensbedrohlichen Situationen, in denen kein anderes wirksames Arzneimittel gegen Malaria verfügbar ist, sollte Riamet jedoch nicht vorenthalten werden. Während des zweiten und dritten Schwangerschaftsdrittels sollte eine Behandlung nur erwogen werden, wenn der zu erwartende Nutzen für die Mutter im Vergleich zu dem Risiko für den Fetus überwiegt.

Gebärfähige Frauen

Frauen, die orale, transdermale oder andere systemische hormonelle Kontrazeptiva anwenden, sollte empfohlen werden, etwa einen Monat lang zusätzlich eine nichthormonelle Methode zur Empfängnisverhütung anzuwenden (siehe Abschnitt 4.4).

Stillzeit

Daten am Tier weisen auf eine Exkretion in die Muttermilch hin, es gibt aber keine Daten beim Menschen. Frauen, die Riamet einnehmen, sollten während der Dauer der Behandlung nicht stillen. Wegen der langen Eliminationshalbwertszeit von Lumefantrin (2-6 Tage) wird empfohlen, mit dem Stillen erst frühestens eine Woche nach der letzten Riamet-Dosis wieder zu beginnen, sofern der für Mutter und Kind zu erwartende Nutzen nicht die Risiken der Behandlung mit Riamet überwiegt.

Fertilität

Bei männlichen Ratten wurde nach Gabe von Artemether-Lumefantrin über 10 Wochen bzw. 2 Wochen bei weiblichen Ratten eine reduzierte Fertilität festgestellt (siehe Abschnitt 5.3). Der NOAEL (No-observed-adverse-effect-level) führte zu einer Exposition, die mit der Exposition beim Menschen vergleichbar war. Die Bedeutung dieser Beobachtung für den Menschen ist unbekannt.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Patienten, die Riamet erhalten, sollten darauf hingewiesen werden, dass Schwindel oder Müdigkeit/Schwäche auftreten können. In diesen Fällen sollten die Patienten nicht mit dem Auto fahren oder Maschinen bedienen.

4.8    Nebenwirkungen

Die Sicherheit von Riamet wurde in 20 klinischen Studien mit mehr als 3500 Patienten untersucht. In klinischen Studien haben insgesamt 1810 Erwachsene und Jugendliche über 12 Jahre sowie 1788 Kleinkinder und Kinder im Alter bis zu 12 Jahren Riamet erhalten.

Die aus den klinischen Studien und der Erfahrung nach Markteinführung berichteten Nebenwirkungen sind unten entsprechend den Systemorganklassen aufgelistet.

Die Nebenwirkungen sind in der Reihenfolge ihrer Häufigkeit aufgeführt, gemäß der MedDRA-Häufigkeitsdefinitionen:

Sehr häufig (> 1/10)

Häufig (> 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1 Häufigkeit unerwünschter Wirkungen

	Erwachsene und Jugendliche über 12 Jahre	Kleinkinder und Kinder bis zu 12 Jahren (geschätzte Häufigkeit)
Erkrankungen des Immunsystems
Überempfindlichkeitsreaktionen	Nicht bekannt	Selten
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Verringerter Appetit	Sehr häufig	Sehr häufig (16,8 %)
Psychiatrische Erkrankungen
Schlafstörungen	Sehr häufig	Häufig (6,4 %)
Schlaflosigkeit	Häufig	Gelegentlich
Erkrankungen des Nervensystems
Kopfschmerzen	Sehr häufig	Sehr häufig (17,1 %)
Schwindel	Sehr häufig	Häufig (5,5 %)
Parästhesie	Häufig	-
Ataxie, Hypästhesie	Gelegentlich	-

Somnolenz	Gelegentlich	Gelegentlich
Klonischer Krampf	Häufig	Gelegentlich
Herzerkrankungen
Palpitationen	Sehr häufig	Häufig (1,8 %)
QT-Verlängerung im EKG	Häufig	Häufig (5,3 %)
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Husten	Häufig	Sehr häufig (22,7 %)
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Erbrechen	Sehr häufig	Sehr häufig (20,2 %)
Abdominale Schmerzen	Sehr häufig	Sehr häufig (12,1 %)
Übelkeit	Sehr häufig	Häufig (6,5 %)
Diarrhö	Häufig	Häufig (8,4 %)
Leber- und Gallenerkrankungen
Erhöhte Leberwerte	Gelegentlich	Häufig (4,1 %)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Ausschlag	Häufig	Häufig (2,7 %)
Pruritus	Häufig	Gelegentlich
Urtikaria	Gelegentlich	Gelegentlich
Angioödem*	Nicht bekannt	Nicht bekannt
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Arthralgie	Sehr häufig	Häufig (2,1 %)
Myalgie	Sehr häufig	Häufig (2,2 %)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Asthenie	Sehr häufig	Häufig (5,2 %)
Müdigkeit	Sehr häufig	Häufig (9,2 %)
Gangstörungen	Häufig	-
* Diese unerwünschten Wirkungen wurden aus Erfahrungen nac		t der Markteinführung

berichtet. Da diese Spontanberichte aus einer Population unbekannter Größe stammen, ist es schwierig, ihre Häufigkeit abzuschätzen.

4.9 Überdosierung

Im Falle des Verdachts auf eine Überdosierung sollte eine angemessene symptomatische und unterstützende Therapie, einschließlich EKG und Kaliumkontrolle, durchgeführt werden.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe

Anti-Malaria-Mittel/Arzneimittel gegen Blutschizonten, ATC-Code: P01 BF01 Pharmakodynamische Eigenschaften

Riamet enthält im Verhältnis 1:6 eine fixe Kombination aus Artemether und Lumefantrin. Der Angriffspunkt für die antiparasitäre Wirkung beider Substanzen ist die Nahrungsvakuole des Malaria-Parasiten. Es wird angenommen, dass sie dort in die Umwandlung von Häm, einem toxischen Stoffwechselprodukt des Hämoglobin-Abbaus, in das nicht toxische Malaria-Pigment Hämozoin eingreifen. Lumefantrin beeinflusst den Polymerisationsprozess, während Artemether durch die Wechselwirkung seiner Peroxidbrücke mit dem Häm-Eisen reaktive Metabolite bildet. Sowohl Lumefantrin als auch Artemether besitzen einen zweiten Angriffspunkt, der die Hemmung der Nukleinsäure- und Proteinbiosynthese im Malaria-Parasiten einschließt.

Behandlung der akuten, unkomplizierten P. falciparum-Malaria Die Wirksamkeit von Riamet Tabletten wurde im Rahmen der Behandlung der akuten, unkomplizierten Malaria (definiert als symptomatische P. falciparum-Malaria ohne Anzeichen und Symptome einer schweren Malaria oder Hinweise auf Funktionsstörungen lebenswichtiger Organe) in fünf Studien mit 6-Dosen-Schema und einer Studie zum Vergleich des 6-Dosen-Schemas mit einem 4-Dosen-Schema beurteilt. Bei den meisten Patienten lag die Parasitendichte zu Baseline zwischen 500/^l und 200.000/^1 (Parasitämie von 0,01 % bis 4 %). An den Studien nahmen ansonsten gesunde, teilimmune oder nichtimmune Erwachsene und Kinder (> 5 kg Körpergewicht) mit unkomplizierter Malaria in Thailand, dem subsaharischen Afrika, Europa und Südamerika teil.

Die Wirksamkeitsendpunkte umfassten:

•    Die 28-Tage-Heilungsrate, definiert als Anteil der Patienten mit Clearance der asexuellen Parasiten innerhalb von 7 Tagen ohne erneutes Auftreten bis zum Tag 28.

•    Die Parasiten-Clearance-Zeit (PCT), definiert als die Zeit von der Einnahme der ersten Dosis bis zum ersten vollständigen Verschwinden der asexuellen Parasiten, welches weitere 48 Stunden anhält.

•    Die Fieber-Clearance-Zeit (FCT), definiert als die Zeit von der Einnahme der ersten Dosis bis zum ersten Abfall der Körpertemperatur unter 37,5 °C, welcher mindestens 48 Stunden anhält (nur bei Patienten mit einer Ausgangstemperatur von > 37,5 °C).

Die modifizierte Intent-to-Treat-Population (mITT) umfasst alle Patienten mit bestätigter Malaria-Diagnose, die mindestens eine Dosis des Prüfpräparats erhalten haben. Auswertbare Patienten sind grundsätzlich alle Patienten, bei welchen am Tag 7 und am Tag 28 eine parasitologische Untersuchung durchgeführt wurde oder bei welchen am Tag 28 ein Therapieversagen vorlag. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle dargestellt.

Studie verglich zerstoßene Tabletten und Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen. Die Ergebnisse der PCR-korrigierten 28-Tage-Heilungsrate, der medianen Parasiten-Clearance-Zeit (PCT) und der Fieber-Clearance-Zeit (FCT) für zerstoßene Tabletten sind in Tabelle 3 dargestellt.

Tabelle 3 Klinische Wirksamkeit nach Körpergewicht in pädiatrischen Studien

Studien-Nr. Gewichtskategorie	Medianer PCT-Wert1 [25., 75. Perzentil]	PCR-korrigierte 28-Tage-Heilungsrate2 n/N (%) bei auswertbaren Patienten
Studie A2403 5 -<10 kg 10 - <15 kg 15 - 25 kg	24 Stunden [24, 36] 35 Stunden [24, 36] 24 Stunden [24, 36]	145/149 (97,3) 103/107 (96,3) 41/43 (95,3)
Studie B2303CI 5 -<10 kg 10 - <15 kg 15 - <25 kg 25 - 35 kg	36 Stunden [24, 36] 35 Stunden [24, 36] 35 Stunden [24, 36] 26 Stunden [24, 36]	65/69 (94,2) 174/179 (97,2) 134/140 (95,7) 30/31 (96,8)

¹    mITT-Population

²    Wirksamkeit (Heilungsrate) auf Basis der mikroskopischen Untersuchung des Blutausstriches

^CT Riamet Tabletten (zerstoßen verabreicht)

QT/QTc-Verlängerung Erwachsene und Kinder mit Malaria

Für Informationen über das Risiko einer QT/QTc-Verlängerung bei Patienten siehe Abschnitt 4.4.

Gesunde Erwachsene

In einer Parallelgruppen-Studie mit gesunden erwachsenen Probanden, die sowohl eine Placebo- als auch eine Moxifloxacin-Kontrollgruppe umfasste (n=42 pro Gruppe), war die Anwendung von Riamet als 6-Dosen-Zyklus mit einer QTcF-Verlängerung verbunden. Die durchschnittlichen Änderungen im Vergleich zum Ausgangswert betrugen 68, 72, 96 und 108 Stunden nach der ersten Dosis 7,45, 7,29, 6,12 bzw. 6,84 msec. 156 und 168 Stunden nach der ersten Dosis war QTcF im Vergleich zum Ausgangswert unverändert. Kein Proband zeigte eine Erhöhung > 30 msec im Vergleich zum Ausgangswert, auch keine absolute Erhöhung auf > 500 msec. Die Moxifloxacin-Kontrollgruppe zeigte im Vergleich zu Placebo eine QTcF-Erhöhung über einen Zeitraum von 12 Stunden nach der ersten Dosis, wobei die maximale Änderung 1 Stunde nach der Einnahme 14,1 msec betrug.

Bei Erwachsenen und Jugendlichen kam es in klinischen Studien bei 8 Patienten (0,8 %) unter Riamet zu einem QTcB >500 msec und bei 3 Patienten (0,4 %) zu einem QTcF >500 msec. Eine Verlängerung des QTcF-Intervalls um über >30 msec wurde bei 36 % der Patienten beobachtet.

In klinischen Studien an Kindern mit dem aus 6 Dosen bestehenden Behandlungsschema kam es bei keinem Patienten nach Behandlungsbeginn zu einem QTcF >500 msec. Bei 29,4 % der Patienten wurde jedoch eine QTcF-Verlängerung um >30 msec und bei 5,1 % um >60 msec im Vergleich zum Ausgangswert festgestellt. Bei klinischen Studien an Erwachsenen und Jugendlichen im 6-Dosen-Schema wurde bei 0,2 % der Patienten eine QTcF-Verlängerung von >500 msec beobachtet, während das QTcF-Intervall von der Baseline bei 33,9 % der Patienten um >30 msec und bei 6,2 % der Patienten um >60 msec anstieg.

Bei Säuglingen/Kindern kam es in klinischen Studien bei 3 Patienten (0,2 %) zu einer QTcB-Verlängerung auf >500 msec. Bei keinem Patienten wurde eine QTcF Verlängerung auf >500 msec festgestellt. Eine Verlängerung des QTcF-Intervalls um >30 msec wurde bei 34 % der Kinder mit 5-10 kg, bei 31 % der Kinder mit 10-15 kg, bei 24 % der Kinder mit 15-25 kg und bei 32 % der Kinder mit einem Körpergewicht von 25-35 kg beobachtet.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die pharmakokinetische Charakterisierung von Riamet ist durch das Fehlen einer intravenösen Formulierung und wegen der sehr hohen Variabilität (inter- und intraindividuell) der Artemether- bzw. Lumefantrin-Plasmakonzentrationen und der daraus abgeleiteten pharmakokinetischen Parameter (AUC, Cmax) begrenzt.

Resorption

Artemether wird ziemlich schnell resorbiert, und Dihydroartemisinin, der aktive Metabolit von Artemether, erscheint schnell im systemischen Kreislauf, wobei die höchsten Plasmaspiegel beider Substanzen ca. 2 Stunden nach der Einnahme erreicht werden. Bei gesunden Erwachsenen, die Nahrung erhalten hatten, lagen die durchschnittlichen Werte für C_max und AUC von Artemether nach einer Einzeldosis Riamet (80 mg Artemether/

480 mg Lumefantrin) im Bereich von 60,0 bis 104 ng/ml bzw. 146 bis 338 ng^h/ml. Die durchschnittlichen Werte für C_max und AUC von Dihydroartemisinin lagen im Bereich von 49,7 bis 104 ng/ml bzw. 169 bis 308 ng^h/ml. Die Aufnahme von Lumefantrin, einer hochlipophilen Verbindung, beginnt mit einer Verzögerung von bis zu 2 Stunden, wobei Plasmaspitzenspiegel (im Mittel zwischen 5,1 und 9,8 ^g/ml) 6-8 Stunden nach der Einnahme erreicht werden. Die durchschnittlichen AuC-Werte von Lumefantrin lagen zwischen 108 und 243 ^g^h/ml. Nahrungsaufnahme erhöht die Resorption von Lumefantrin und Artemether. Bei gesunden Freiwilligen war die relative Bioverfügbarkeit von Artemether und Lumefantrin um mehr als das 2-Fache bzw. 16-Fache im Vergleich zur Einnahme ohne Nahrung erhöht, wenn Riamet nach einer fettreichen Mahlzeit eingenommen wurde.

Es wurde auch gezeigt, dass Nahrungsaufnahme die Resorption von Lumefantrin bei Patienten mit Malaria erhöht, wenn auch in geringerem Ausmaß (ungefähr 2-fach). Dies ist wahrscheinlich auf den niedrigeren Fettgehalt der aufgenommenen Nahrung bei akut erkrankten Patienten zurückzuführen. Die Ergebnisse der Nahrungsinteraktionsstudien deuten darauf hin, dass die Resorption von Lumefantrin ohne gleichzeitige Nahrungsaufnahme sehr gering ist. Unter der Annahme einer 100%igen Aufnahme nach einer fettreichen Mahlzeit würden unter Nüchtern-Bedingungen < 10 % der Dosis aufgenommen. Die Patienten sollten daher aufgefordert werden, die Medikation zusammen mit einer Mahlzeit einzunehmen, sobald Nahrung toleriert wird.

Verteilung

Artemether und Lumefantrin sind beide in vitro in hohem Maße an humanes Serumprotein gebunden (95,4 % bzw. 99,7 %). Dihydroartemisinin wird ebenfalls an humanes Serumprotein gebunden (47 %-76 %).

Metabolismus

Artemether wird sowohl in vitro als auch beim Menschen (ausgeprägter First-passMetabolismus) schnell und umfassend metabolisiert. Humane Lebermikrosomen verstoffwechseln Artemether vor allem über das Enzym CYP3A4/5 zum biologisch aktiven Hauptmetaboliten Dihydroartemisinin (Demethylierung). Dieser Metabolit wurde auch in vivo beim Menschen nachgewiesen.

Dihydroartemisinin wird weiter zu inaktiven Metaboliten verstoffwechselt.

Die Pharmakokinetik von Artemether bei Erwachsenen ist zeitabhängig. Bei mehrmaliger Gabe von Riamet fielen die Serumspiegel von Artemether signifikant ab, während die Spiegel des aktiven Metaboliten (Dihydroartemisinin) anstiegen, wenn auch nicht in statistisch signifikantem Maße. Das Verhältnis der AUC an Tag 3/Tag 1 lag für Artemether zwischen 0,19 und 0,44 und für Dihydroartemisinin zwischen 1,06 und 2,50. Dies deutet auf eine Induktion des für die Metabolisierung von Artemether verantwortlichen Enzyms hin. Artemether und Dihydroartemisinin haben eine leicht induzierende Wirkung auf die CYP3A4-Aktivität. Die klinische Evidenz der Induktion steht in Übereinstimmung mit den In-vitro-Daten, wie in Abschnitt 4.5 beschrieben.

Lumefantrin wird in humanen Lebermikrosomen vor allem durch CYP3A4 N-debutyliert. Bei Tieren (Hunde und Ratten) findet in vivo nach einer oxidativen Biotransformation eine direkte Glucuronisierung statt. Beim Menschen war die Exposition gegenüber Lumefantrin während einer 3-tägigen Behandlung bei wiederholter Anwendung von Riamet erhöht, in Übereinstimmung mit der langsamen Elimination der Substanz (siehe Abschnitt 5.2, Elimination). Die systemische Exposition gegenüber dem Metaboliten Desbutyl-Lumefantrin, dessen antiparasitäre Wirkung in vitro 5- bis 8-fach höher ist als die von Lumefantrin, betrug weniger als 1 % der Exposition gegenüber der Ausgangssubstanz. Es gibt keine Daten zu Desbutyl-Lumefantrin speziell für eine afrikanische Population. In vitro hemmt Lumefantrin bei therapeutischen Plasmakonzentrationen signifikant die Aktivität von CYP2D6 (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Elimination

Artemether und Dihydroartemisinin werden mit einer terminalen Halbwertszeit von ca. 2 Stunden schnell aus dem Plasma beseitigt. Lumefantrin wird sehr langsam mit einer Eliminationshalbwertszeit von 2 bis 6 Tagen aus dem Plasma eliminiert. Demographische Merkmale wie Geschlecht und Gewicht scheinen keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Riamet zu haben.

Daten zur renalen Ausscheidung beim Menschen sind begrenzt. Bei 16 gesunden Probanden wurde nach Gabe von Riamet im Urin weder Lumefantrin noch Artemether gefunden, und Dihydroartemisinin wurde nur in Spuren nachgewiesen (die Ausscheidung von Dihydroartemisinin im Urin entsprach weniger als 0,01 % der Artemether-Dosis).

Bei Tieren (Ratten und Hunden) wurde aufgrund des schnellen und ausgeprägten Firstpass-Metabolismus in den Fäzes und im Urin kein unverändertes Artemether gefunden, jedoch wurden zahlreiche (zum Teil identifizierte) Metabolite in Fäzes, Galle und Urin nachgewiesen. Lumefantrin wurde unverändert über die Fäzes ausgeschieden und nur in Spuren im Urin. Die Metaboliten von Lumefantrin wurden in der Galle und über die Fäzes ausgeschieden.

Dosisproportionalität

Es wurden keine spezifischen Studien zur Dosisproportionalität durchgeführt. Begrenzte Daten deuten auf einen dosisproportionalen Anstieg der systemischen Exposition gegenüber Lumefantrin nach Verdopplung der Dosis von Riamet hin. Für Artemether sind keine aussagekräftigen Daten verfügbar.

Spezielle Populationen

Es wurden keine spezifischen Studien zur Pharmakokinetik bei älteren Patienten durchgeführt. Es liegen jedoch keine Informationen vor, die darauf hindeuten, dass Patienten über 65 Jahre mit einer anderen Dosis behandelt werden sollten als jüngere Erwachsene.

Bei pädiatrischen Malaria-Patienten betrug die C_max (CV%) für Artemether (gemessen nach der ersten Riamet-Dosis) durchschnittlich 223 (139 %), 198 (90 %) und 174 ng/ml (83 %) in den Gruppen mit einem Körpergewicht von 5 bis < 15, 15 bis < 25 bzw. 25 bis < 35 kg, im Vergleich zu 186 ng/ml (67 %) bei erwachsenen Malaria-Patienten. Dabei war C_max für DHA im Mittel 54,7 (108 %), 79,8 (101 %) bzw. 65,3 ng/ml (36 %), verglichen mit 101 ng/ml (57 %) bei erwachsenen Malaria-Patienten. Die AUC für Lumefantrin (Durchschnitt der

Population, 6 Dosen Riamet) betrug 577, 699 und 1150 pg^h/ml bei pädiatrischen MalariaPatienten in den Gruppen mit einem Körpergewicht von 5 bis < 15, 15 bis < 25 bzw. 2 bis < 35 kg, im Vergleich zu einer mittleren AUC von 758 pg^h/ml (87 %) bei erwachsenen Malaria-Patienten. Die Eliminationshalbwertszeiten von Artemether und Lumefantrin bei Kindern sind nicht bekannt.

Spezifische pharmakokinetische Untersuchungen wurden weder bei Patienten mit Leberoder Niereninsuffizienz noch bei älteren Patienten durchgeführt. Der Hauptmechanismus der Elimination sowohl von Artemether als auch Lumefantrin kann bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion beeinträchtigt sein. Bei Patienten mit schweren Einschränkungen der Leberfunktion kann eine klinisch signifikante Erhöhung der Exposition von Artemether und Lumefantrin und/oder deren Metaboliten nicht ausgeschlossen werden. Deshalb ist bei der Behandlung von Patienten mit schweren Einschränkungen der Leberfunktion Vorsicht geboten. Basierend auf pharmakokinetischen Daten von 16 gesunden Probanden, die keine oder eine nicht-signifikante renale Ausscheidung von Lumefantrin, Artemether und Dihydroartemisinin zeigten, wird keine Dosisanpassung für die Anwendung von Riamet bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung empfohlen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Allgemeine Toxizität

Die hauptsächlichen Veränderungen in den präklinischen Studien mit wiederholter Gabe waren auf den erwarteten pharmakologischen Effekt auf die Erythrozyten und den Sekundäreffekt auf die Hämatopoese zurückzuführen.

Neurotoxizität

Studien an Hunden und Ratten haben gezeigt, dass intramuskuläre Injektionen von Artemether zu Hirnläsionen führen. Die hauptsächlich in den Hirnstammkernen beobachteten Läsionen umfassten Chromatolyse, eosinophile zytoplasmatische Granulation, Sphäroide, Apoptose und dunkle Neuronen. Läsionen wurden bei Ratten beobachtet, die 25 mg/kg Artemether über 7 oder 14 Tage erhielten, sowie bei Hunden, die 20 mg/kg über 8 Tage oder länger erhielten. Nach kürzerer Verabreichungszeit sowie nach oraler Gabe wurden jedoch keine Läsionen festgestellt. Die geschätzte 24-Stunden-AUC von Artemether nach siebentägiger Gabe der NOAEL-Dosis (10 mg/kg/Tag intramuskulär) beträgt ungefähr das Siebenfache der geschätzten 24-Stunden-AUC von Artemether beim Menschen am Tag 1 des dreitägigen oralen Standard-Therapie-Schemas; die orale Exposition nimmt beim Menschen an den folgenden Tagen ab, wodurch der MoE (Margin of Exposure) zunimmt. Hunde, die 143 mg/kg Artemether oral erhielten, zeigten eine statistisch messbare Wirkung auf die Hörschwelle bei 20 dB. Diese Dosis entspricht etwa dem 29-Fachen der höchsten klinischen Artemether-Dosis (160 mg/Tag) auf Grundlage von Vergleichen der Körperoberfläche. Die Mehrzahl der unerwünschten Ereignisse des Nervensystems in den Studien mit dem 6-Dosen-Behandlungsschema waren leicht in ihrer Intensität und bis zum Studienende wieder abgeklungen.

Mutagenität

Tests mit einer Kombination von Artemether und Lumefantrin (bestehend aus 1 Teil Artemether zu 6 Teilen Lumefantrin) ergaben weder in vivo noch in vitro Hinweise auf Mutagenität. Im Mikronukleus-Test wurde bei allen Dosierungen (500, 1000 und 2000 mg/kg) eine Myelotoxizität beobachtet, wobei jedoch eine nahezu vollständige Wiederherstellung 48 Stunden nach der Dosierung beobachtet wurde.

Kanzerogenität

Es wurden keine Kanzerogenitätsstudien mit einer Kombination von Artemether und Lumefantrin durchgeführt.

Reproduktionstoxikologie

Reproduktionstoxikologische Untersuchungen mit einer Kombination von Artemether und Lumefantrin an Ratten und Kaninchen zeigten bei Dosen > 50 mg/kg/Tag (entsprechend ca. 7 mg Artemether pro kg und Tag) bzw. 175 mg/kg/Tag (entsprechend 25 mg Artemether pro kg und Tag) maternaltoxische Effekte und eine höhere Fehlgeburtenrate. Diese Effekte wurden bei niedrigeren Dosen nicht beobachtet.

Lumefantrin alleine ergab bei Ratten und Kaninchen in Dosen bis zu 1000 mg/kg/Tag keine Hinweise, die auf Reproduktions- oder Entwicklungstoxizität schließen lassen.

Reproduktionstoxikologische Untersuchungen an Ratten und Kaninchen mit Artemether, einem Artemisinin-Derivat, ergaben ein embryotoxisches Potenzial. Es ist bekannt, dass Artemisinine (z. B. Artesunat) embryotoxisch wirken.

Artemether führte bei Ratten in einer Dosis von 19,4 mg/kg und bei Kaninchen in einer Dosis von 30 mg/kg zu einem Anstieg der Fehlgeburtenrate und der kongenitalen Fehlbildungen (charakterisiert als geringe Inzidenz kardiovaskulärer und skelettaler Fehlbildungen). Bei Kaninchen wurden in einer Dosierung von 30 mg/kg/Tag außerdem maternaltoxische Effekte beobachtet. In niedrigerer Dosierung wurden bei Kaninchen keine anderen unerwünschten Wirkungen beobachtet. Die Dosis, bei der sich keine Effekte beobachten ließen, betrug 3 mg/kg/Tag bei Ratten und 25 mg/kg/Tag bei Kaninchen.

Die für Ratten embryotoxische Dosis von Artemether von 20 mg/kg/Tag führt zu einer Artemether- und Dihydroartemisinin-Exposition, die mit derjenigen beim Menschen vergleichbar ist.

Artesunat, eine Verbindung mit ähnlicher Struktur, führte bei Ratten in einer Dosis von 6 mg/kg und bei Kaninchen in der niedrigsten getesteten Dosis von 5 mg/kg ebenfalls zu einem Anstieg der Fehlgeburtenrate und der embryotoxischen Wirkungen (geringe Inzidenz kardiovaskulärer und skelettaler Fehlbildungen).

Fertilität

Nach Gabe von 1000 mg/kg/Tag Artemether-Lumefantrin über 10 Wochen bei Männchen bzw. 2 Wochen bei Weibchen kam es zu einer Reduktion der Fertilität, wobei außerdem eine veränderte Spermienmotilität, abnormale Spermien, eine verminderte epididymale Spermienzahl, erhöhtes Hodengewicht sowie Embryotoxizität und andere reproduktive Effekte (verminderte Anzahl von Implantationen und entwicklungsfähigen Embryonen, gesteigerte Präimplantationsverluste) beobachtet wurden. Allgemeine Toxizität wurde bei männlichen und weiblichen Tieren bei Dosen > 300 mg/kg/Tag beobachtet. Der NOAEL bezüglich Fertilität betrug 300 mg/kg/Tag. Die Bedeutung dieser Beobachtung für den Menschen ist nicht bekannt.

Toxizitätsstudien an juvenilen Tieren

Eine spezifische Studie zur Untersuchung der Neurotoxizität von Artemether bei juvenilen Ratten beinhaltete die orale Verabreichung von Artemether in vier verschiedenen Dosierungsintervallen mit Dosen von 30 oder 80 mg/kg/Tag an den Tagen 7 bis 13 post partum sowie mit Dosen von 30 oder 120 mg/kg/Tag an den Tagen 14 bis 21, 22 bis 28 oder 29 bis 36 post partum. Die Parameter Mortalität, klinische Symptome und Verminderung des Körpergewichtes waren während der ersten beiden Dosierungsintervalle am stärksten ausgeprägt Trotz der beobachteten systemischen Toxizität wurden keine Wirkungen von Artemether auf die durchgeführten Funktionstests beobachtet und es gab keine Hinweise auf eine direkte neurotoxische Wirkung von oral verabreichtem Artemether auf das Gehirn juveniler Ratten.

Studien an juvenilen Ratten deuten darauf hin, dass sehr junge Tiere (im Alter von 7-21 Tagen) empfindlicher gegenüber Artemether sind als erwachsene Tiere. Bei geringfügig älteren Tieren (Alter 3-5 Wochen) besteht nach 13-wöchiger Verabreichung von

Artemether/Lumefantrin kein Unterschied in der Empfindlichkeit. In Übereinstimmung mit letzteren Daten haben klinische Studien die Sicherheit der Anwendung von Artemether und Lumefantrin bei Patienten ab einem Körpergewicht von 5 kg und darüber bestätigt.

Kardiovaskuläre Sicherheits-Pharmakologie

In toxikologischen Untersuchungen an Hunden wurden erst ab Dosen von >

600 mg/kg/Tag, die höher liegen als bei der therapeutischen Anwendung beim Menschen, einige Hinweise auf QTc-Verlängerungen beobachtet (Sicherheitsabstand 1,3- bis 2,2-fach bei berechneter freier C_max für Artemether). Bei einer /n-vitro-Untersuchung an HERG-Kanälen, die stabil aus einer HEK293-Zell-Linie exprimiert wurden, zeigten Lumefantrin und sein Hauptmetabolit Desbutyl-Lumefantrin bei einem der für die kardiale Repolarisation verantwortlichen Ionenkanäle ein gewisses inhibitorisches Potenzial. Dieses war jedoch geringer als das der anderen untersuchten Arzneistoffe gegen Malaria. Aus den geschätzten IC₅₀-Werten ergibt sich folgende Reihenfolge hinsichtlich der Potenz zur Blockade von HERG-Kanälen: Halofantrin (IC₅₀ = 0,04 p,M) > Chloroquin (2,5 p,M) > Mefloquin (2,6 p,M) > Desbutyl-Lumefantrin (5,5 p,M) > Lumefantrin (8,1 p,M). Klinische Studien zeigen, dass bei einer Standard-Dosierung von Riamet eine QTcF-Verlängerung auftreten kann (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

Es wurden zusätzliche Studien zur Beurteilung der /n-vitro-Wirkungen von Artemether und dessen aktivem Metaboliten Dihydroartemisinin auf den HERG-Strom durchgeführt. In Konzentrationen, die eine signifikante Hemmung verursachten, liegen die Sicherheitsabstände von Artemether und Dihydroartemisinin bei Schätzung anhand der therapeutischen Gesamtkonzentration bei C_max über 100 bzw. bei Schätzung anhand der berechneten freien C_max über 1000. Auf Basis der verfügbaren präklinischen Daten darf das Potenzial für eine QTc-Verlängerung beim Menschen nicht außer Acht gelassen werden. Wirkungen beim Menschen siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Polysorbat 80, Hypromellose, mikrokristalline Cellulose, hochdisperses Siliciumdioxid, Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3    Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PE/PVDC-Aluminium-Blister

Packungen mit 24 Tabletten

Für die Behandlung von Kindern und Säuglingen stehen keine speziellen Packungsgrößen zur Verfügung. Für diese Patienten sollte die Packung mit 24 Tabletten verwendet werden. Die Eltern oder Betreuer sollen die notwendigen Informationen erhalten (siehe Abschnitt 6.6).

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Für die Behandlung von Kindern und Säuglingen soll die Packung mit 24 Tabletten verschrieben werden. Der verschreibende Arzt oder der Apotheker sollten die Eltern oder Betreuer über die für das Kind geeignete Dosierung informieren und darauf hinweisen, dass für die Behandlung eine unterschiedliche Anzahl von Tabletten benötigt wird (abhängig vom Körpergewicht des Kindes). Daher wird unter Umständen nicht der gesamte Packungsinhalt aufgebraucht. Die restlichen Tabletten sollen nach erfolgreicher Behandlung verworfen oder an den Apotheker zurückgegeben werden.

7.    Inhaber der Zulassung

Novartis Pharma GmbH 90327 Nürnberg

Hausadresse:

Roonstraße 25 90429 Nürnberg Telefon: (09 11) 273-0 Telefax: (09 11) 273-12 653 Internet/E-Mail: www.novartis.de

Info-Service:

Telefon: (0 18 02) 23 23 00 (0,06 € pro Anruf aus dem deutschen Festnetz; max. 0,42 € pro Minute aus dem deutschen Mobilfunknetz)

Telefax: (09 11) 273-12 160

8.    Zulassungsnummer

50318.00.00

9.    Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

19.03.2001/07.09.2010

10.    Stand der Information

August 2014

11.    Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

((Novartis Logo))