Fachinformation

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Ribodocel 20 mg/ ml, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Jede Durchstechflasche enthält 20 mg/ ml Docetaxel.

Jede 1 ml Durchstechflasche zur Einmalentnahme enthält 20 mg Docetaxel

Jede 4 ml Durchstechflasche zur Einmalentnahme enthält 80 mg Docetaxel

Jede 7 ml Durchstechflasche zur Einmalentnahme enthält 140 mg Docetaxel

Sonstige Bestandteile: 400 mg/ ml Ethanol

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. Darreichungsform

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Das Konzentrat ist eine klare, blassgelbe Lösung.

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Brustkrebs

Ribodocel ist in Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid für die adjuvante Therapie von Patientinnen mit operablem, nodal positivem Brustkrebs angezeigt.

Ribodocel ist in Kombination mit Doxorubicin zur Behandlung von Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs ohne vorausgegangene Chemotherapie angezeigt.

Die Ribodocel-Monotherapie ist zur Behandlung von Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs nach Versagen einer Chemotherapie angezeigt. Die vorausgegangene Chemotherapie sollte ein Anthracyclin oder Alkylanzien enthalten haben.

Ribodocel ist in Kombination mit Trastuzumab angezeigt zur Behandlung von Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom, deren Tumore HER2 überexprimieren und die vorher noch keine Chemotherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben.

Ribodocel ist in Kombination mit Capecitabin zur Behandlung von Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs nach Versagen einer Chemotherapie angezeigt. Die frühere Behandlung sollte ein Anthracyclin enthalten haben.

Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom

Ribodocel ist zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem, nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom nach Versagen einer vorausgegangenen Chemotherapie angezeigt.

Ribodocel ist in Kombination mit Cisplatin zur Behandlung von Patienten mit nicht resezierbarem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem, nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom ohne vorausgegangene Chemotherapie angezeigt.

Prostatakarzinom

Ribodocel ist in Kombination mit Prednison oder Prednisolon zur Behandlung von Patienten mit hormonrefraktärem metastasiertem Prostatakarzinom angezeigt.

Adenokarzinom des Magens

Ribodocel ist in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil angezeigt zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Magens, einschließlich Adenokarzinom der gastroösophagealen Übergangszone, die keine vorherige Chemotherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben.

Kopf-Hals-Karzinome

Ribodocel ist in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil für die Induktionstherapie von Patienten mit lokal fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich angezeigt.

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Anwendung von Docetaxel sollte auf Einrichtungen beschränkt bleiben, die auf die Gabe von zytotoxischer Chemotherapie spezialisiert sind, und sollte nur unter Aufsicht eines qualifizierten Onkologen erfolgen (siehe Abschnitt 6.6).

Empfohlene Dosierung

Soweit nicht kontraindiziert, kann Ribodocel zur Behandlung von Brustkrebs, nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom, Magenkarzinom und Kopf-Hals-Karzinomen eine Begleitmedikation, bestehend aus einem oralen Kortikosteroid wie z. B. Dexamethason 16 mg pro Tag (z. B. 8 mg zweimal täglich) über 3 Tage, beginnend einen Tag vor der Gabe von Docetaxel, verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.4). G-CSF kann prophylaktisch gegeben werden, um die hämatologische Toxizität herabzusetzen. Zur Therapie des Prostatakarzinoms ist bei gleichzeitiger Gabe von Prednison oder Prednisolon das empfohlene Regime für die Prämedikation mit Dexamethason 8 mg oral, jeweils 12 Stunden, 3 Stunden und 1 Stunde vor der Infusion von Docetaxel (siehe Abschnitt 4.4).

Docetaxel wird als einstündige Infusion alle 3 Wochen gegeben.

Brustkrebs

Bei der adjuvanten Therapie von operablem, nodal positivem Brustkrebs beträgt die empfohlene Dosierung von Docetaxel 75 mg/m²als 1-stündige Infusion nach der Gabe von Doxorubicin 50 mg/m²und Cyclophosphamid 500 mg/m²alle 3 Wochen über 6 Zyklen (siehe hierzu auch „Dosisanpassungen unter der Behandlung“).

Zur Behandlung von lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Brustkrebs beträgt die empfohlene Dosis für die Docetaxel-Monotherapie 100 mg/m². Zur Therapie nicht vorbehandelter Patientinnen werden 75 mg/m²Docetaxel in Kombination mit Doxorubicin (50 mg/m²) gegeben.

In der Kombination mit Trastuzumab beträgt die empfohlene Dosierung von Docetaxel 100 mg/m²alle drei Wochen, wobei Trastuzumab wöchentlich gegeben wird. In der Zulassungsstudie wurde mit der Infusion von Docetaxel am Tag nach der ersten Gabe von Trastuzumab begonnen. Die folgenden Gaben von Docetaxel wurden unmittelbar nach Abschluss der Infusion von Trastuzumab gegeben, sofern die vorausgehende Dosis von Trastuzumab gut vertragen wurde. Bezüglich der Dosierung und Anwendung von Trastuzumab siehe die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Trastuzumab.

In der Kombination mit Capecitabin beträgt die empfohlene Dosis für Docetaxel 75 mg/m²alle drei Wochen, kombiniert mit zweimal täglich 1250 mg/m²Capecitabin (innerhalb 30 Minuten nach einer Mahlzeit) über 2 Wochen, gefolgt von einer 1-wöchigen Therapiepause. Zur Capecitabin-Dosisberechnung nach Körperoberfläche siehe die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Capecitabin.

Nicht kleinzelliges Bronchialkarzinom

Bei chemotherapeutisch nicht vorbehandelten Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom beträgt die empfohlene Dosierung 75 mg/m²Docetaxel, gefolgt von 75 mg/m²Cisplatin über 30-60 Minuten. Für die Behandlung nach Versagen einer vorausgegangenen, platinhaltigen Chemotherapie wird die Gabe von 75 mg/m²als Monotherapie empfohlen.

Prostatakarzinom

Die empfohlene Dosierung von Docetaxel beträgt 75 mg/m². Es werden zweimal täglich 5 mg Prednison oder Prednisolon oral kontinuierlich gegeben (siehe Abschnitt 5.1).

Adenokarzinom des Magens

Die empfohlene Dosierung von Docetaxel beträgt 75 mg/m2 als 1-stündige Infusion, gefolgt von Cisplatin 75 mg/m²als 1- bis 3-stündige Infusion (beide nur an Tag 1), gefolgt von 5-Fluorouracil 750 mg/m²pro Tag als kontinuierliche 24-Stunden-Infusion über 5 Tage, beginnend am Ende der Cisplatin-Infusion. Die Behandlung wird alle 3 Wochen wiederholt. Für die Verabreichung von Cisplatin müssen die Patienten eine Prämedikation mit Antiemetika und eine angemessene Hydratation erhalten. G-CSF sollte prophylaktisch gegeben werden, um das Risiko einer hämatologischen Toxizität herabzusetzen (siehe hierzu auch „Dosisanpassung unter der Behandlung“).

Kopf-Hals-Karzinome

Die Patienten müssen eine Prämedikation mit Antiemetika und eine angemessene Hydratation (vor und nach der Verabreichung von Cisplatin) erhalten. G-CSF kann prophylaktisch gegeben werden, um das Risiko einer hämatologischen Toxizität herabzusetzen. Alle Patienten im Docetaxel-haltigen Arm der Studien TAX 323 und TAX 324 erhielten prophylaktisch Antibiotika.

Bei der Induktionstherapie eines inoperablen lokal fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinoms im Kopf-Hals-Bereich (SCCHN) beträgt die empfohlene Dosierung von Docetaxel 75 mg/m²als 1-stündige Infusion, gefolgt von Cisplatin 75 mg/m²über 1 Stunde am Tag 1, gefolgt von 5-Fluorouracil 750 mg/m²pro Tag als kontinuierliche Infusion über 5 Tage. Dieses Regime wird alle 3 Wochen für 4 Zyklen verabreicht. Im Anschluss an eine Chemotherapie sollten die Patienten eine Strahlentherapie erhalten.

Bei der Induktionstherapie von Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinom (nicht resezierbar, geringe Wahrscheinlichkeit einer chirurgischen Heilung und angestrebter Organerhalt) im Kopf-Hals-Bereich (SCCHN) beträgt die empfohlene Dosierung von Docetaxel 75 mg/m²als 1-stündige intravenöse Infusion am Tag 1, gefolgt von 100 mg/m²Cisplatin, das als 30-minütige bis 3-stündige Infusion verabreicht wird, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 1000 mg/m²5-Fluorouracil pro Tag von Tag 1 bis Tag 4. Dieses Regime wird alle 3 Wochen über 3 Zyklen verabreicht. Im Anschluss an eine Chemotherapie sollten die Patienten eine Chemoradiotherapie erhalten.

Bezüglich der Dosisanpassungen von Cisplatin und 5-Fluorouracil siehe die entsprechenden Zusammenfassungen der Merkmale der Arzneimittel.

Dosisanpassung unter der Behandlung

Allgemeines

Docetaxel sollte erst angewendet werden, wenn die Neutrophilenzahl mindestens ≥ 1500 Zellen/mm³beträgt.

Bei Patienten, die während einer Docetaxel-Therapie entweder an einer Neutropenie mit Fieber litten, Neutrophilenzahlen von < 500 Zellen/mm³länger als eine Woche aufwiesen, an schweren oder kumulativen Hautveränderungen oder an einer schweren peripheren Neuropathie litten, sollte die Dosierung von Docetaxel von 100 mg/m²auf 75 mg/m²und/oder von 75 auf 60 mg/m²verringert werden. Zeigt der Patient bei 60 mg/m²weiterhin die beschriebenen Symptome, muss die Behandlung abgebrochen werden.

Adjuvante Therapie von Brustkrebs

Patientinnen, die in der Zulassungsstudie eine adjuvante Therapie für Brustkrebs erhielten und bei denen eine komplizierte Neutropenie auftrat (einschließlich verlängerte Neutropenie, febrile Neutropenie oder Infektion), wurde empfohlen, G-CSF (z. B. von Tag 4-11) als Prophylaxe für alle kommenden Zyklen einzusetzen. Patientinnen, die trotzdem an komplizierten Neutropenien litten, sollten weiterhin G-CSF bekommen bei gleichzeitiger Reduktion der Docetaxel-Dosis auf 60 mg/m². In der klinischen Praxis könnte Neutropenie allerdings bereits früher auftreten. Daher sollte sich der Einsatz von G-CSF nach dem neutropenischen Risiko der Patientinnen und aktuellen Empfehlungen richten.

Bei Patientinnen, bei denen eine Stomatitis Grad 3 oder 4 auftritt, sollte die Dosis auf 60 mg/m² reduziert werden.

In Kombination mit Cisplatin

Bei Patienten, die zunächst 75 mg/m²Docetaxel in Kombination mit Cisplatin erhalten und deren tiefste Thrombozytenzahl im vorherigen Behandlungszyklus bei < 25000 Zellen/mm³lag, bei Patienten, die an einer febrilen Neutropenie leiden, sowie bei Patienten mit ernsten, nicht hämatologischen Toxizitätserscheinungen sollte die Docetaxel-Dosis in den nachfolgenden Zyklen auf 65 mg/m²verringert werden. Für die Cisplatin-Dosisanpassung siehe die entsprechende Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels.

In Kombination mit Capecitabin

• Zur Dosisanpassung von Capecitabin siehe die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Capecitabin.

• Bei Patientinnen, bei denen erstmals eine Grad-2-Toxizität auftritt, die zum Zeitpunkt der nächsten Docetaxel/Capecitabin-Behandlung persistiert, wird die Behandlung hinausgezögert, bis eine Rückbildung auf Grad 0-1 erreicht worden ist, und dann mit 100 % der ursprünglichen Dosis fortgesetzt.

• Bei Patientinnen, die zu irgendeinem Zeitpunkt des Behandlungszyklus zum zweiten Mal eine Grad-2-Nebenwirkung oder zum ersten Mal eine Grad-3-Nebenwirkung entwickeln, sollte die Behandlung hinausgezögert werden, bis eine Rückbildung auf Grad 0-1 erreicht worden ist, und dann mit 55 mg/m² Docetaxel fortgesetzt werden.

• Beim Auftreten irgendwelcher weiterer Nebenwirkungen oder irgendeiner Grad-4-Toxizität setzen Sie die Docetaxel-Behandlung ab.

Bezüglich der Dosisanpassung von Trastuzumab siehe die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Trastuzumab.

In Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil

Treten trotz Gabe von G-CSF Episoden von febriler Neutropenie, verlängerter Neutropenie oder eine neutropenische Infektion auf, sollte die Dosis von Docetaxel von 75 auf 60 mg/m²reduziert werden.

Treten anschließend Episoden komplizierter Neutropenie auf, sollte die Dosis von Docetaxel von 60 auf 45 mg/m²reduziert werden. Im Falle einer Grad-4-Thrombozytopenie sollte die Dosis von Docetaxel von 75 auf 60 mg/m²reduziert werden. Patienten sollten nicht erneut mit weiteren Zyklen von Docetaxel behandelt werden, bis der Wert für die Neutrophilenzahl wieder bei > 1.500 Zellen/mm³liegt und die Blutplättchenzahl bei > 100.000 Zellen/mm³. Brechen Sie die Therapie ab, wenn diese Toxizitäten andauern (siehe Abschnitt 4.4).

Empfohlene Dosisanpassungen für gastrointestinale Toxizitäten bei Patienten, die mit Docetaxel in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil (5-FU) behandelt werden:

Toxizität	Dosisanpassung
Diarrhö Grad 3	1. Episode: Reduktion der 5-FU-Dosis um 20%.
	2. Episode: Reduktion der Docetaxel-Dosis um 20%.
Diarrhö Grad 4	1. Episode: Reduktion der Docetaxel- und 5-FU-Dosis um 20%.
	2. Episode: Abbruch der Therapie.
Stomatitis/Mukositis	1. Episode: Reduktion der 5-FU-Dosis um 20%.
Grad 3	2. Episode: Keine weitere Gabe von 5-FU für alle folgenden Zyklen. 3. Episode: Reduktion der Docetaxel-Dosis um 20%.
Stomatitis/Mukositis	1. Episode: Keine weitere Gabe von 5-FU für alle folgenden Zyklen.
Grad 4	2. Episode: Reduktion der Docetaxel-Dosis um 20%.

Bezüglich der Dosisanpassungen von Cisplatin und 5-Fluorouracil siehe die entsprechende Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels.

Patienten, bei denen in den Zulassungsstudien für SCCHN eine komplizierte Neutropenie auftrat (einschließlich verlängerte Neutropenie, febrile Neutropenie oder Infektion), wurde empfohlen, G-CSF (z. B. von Tag 6-15) als Prophylaxe für alle nachfolgenden Zyklen einzusetzen.

Besondere Patientengruppen

Patienten mit verminderter Leberfunktion

Aufgrund von pharmakokinetischen Daten mit Docetaxel als Monotherapie in einer Dosierung von 100 mg/m²beträgt die empfohlene Dosis bei Patienten, deren Transaminasen (ALT und/oder AST) auf mehr als das 1,5fache der oberen Normalwerte und alkalische Phosphatase auf mehr als das 2,5fache der oberen Normalwerte erhöht sind, 75 mg/m²Docetaxel (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Bei Patienten, deren Serumbilirubin größer als der obere Normalwert ist und/oder deren Transaminasenwerte (ALT und AST) > 3,5fache der oberen Normalwerte und deren alkalische Phosphatase das 6fache der oberen Normalwerte betragen, kann keine Dosisreduktion empfohlen werden; Docetaxel sollte nicht angewandt werden, es sei denn bei strenger Indikationsstellung.

In Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil zur Behandlung von Patienten mit einem Adenokarzinom des Magens schließt die Zulassungsstudie Patienten mit Transaminasenwerten (ALT und/oder AST) > 1,5fache der oberen Normalwerte und mit alkalischer Phosphatase > 2,5fache der oberen Normalwerte und Bilirubinwerten größer als die oberen Normalwerte aus. Bei diesen Patienten kann keine Dosisreduktion empfohlen werden; Docetaxel sollte nicht angewandt werden, außer bei strenger Indikationsstellung. Für die anderen Indikationen liegen keine Daten über eine Kombinationsbehandlung mit Docetaxel bei Patienten mit verminderter Leberfunktion vor.

Dieses Arzneimittel enthält 400 g Ethanol pro ml Konzentrat. Dies muss bei Hoch-Risiko-Gruppen wie Patienten mit einer Lebererkrankung in Betracht gezogen werden.

Kinder und Jugendlich

Da keine ausreichenden Daten zur Sicherheit und/oder Wirksamkeit vorliegen, wird Ribodocel nicht zur Anwendung bei Kindern empfohlen.

Ältere Patienten

Anhand der in einem großen Kollektiv bestimmten pharmakokinetischen Daten ergeben sich keine speziellen Anweisungen für die Behandlung von älteren Patienten.

In Kombination mit Capecitabin wird für Patienten im Alter von 60 Jahren oder darüber eine Reduzierung der Anfangsdosis von Capecitabin auf 75% empfohlen (siehe die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Capecitabin).

FI 4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Docetaxel darf nicht angewandt werden bei Patienten mit einer Anzahl neutrophiler Granulozyten von < 1500 Zellen/mm³zu Behandlungsbeginn.

Docetaxel darf bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht angewandt werden, da keine entsprechenden Untersuchungsergebnisse vorliegen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Die Gegenanzeigen für andere Arzneimittel gelten auch bei Kombination dieser Arzneimittel mit Docetaxel.

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Soweit nicht kontraindiziert, können bei Brustkrebs und nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom durch eine Prämedikation mit einem oralen Kortikosteroid wie Dexamethason 16 mg pro Tag (z.B. 8 mg zweimal täglich) über 3 Tage beginnend eine Tag vor der Docetaxelgabe sowohl Häufigkeit und Schweregrad von Flüssigkeitsretentionen als auch der Schweregrad von Überempfindlichkeitsreaktionen reduziert werden. Bei der Therapie des Prostatakarzinoms besteht die Prämedikation aus Dexamethason oral 8 mg, jeweils 12 Stunden, 3 Stunden und 1 Stunde vor der Infusion von Docetaxel (siehe Abschnitt 4.2).

Blut

Neutropenie ist die häufigste Nebenwirkung von Docetaxel. Der Nadir der Neutrophilen wird im Median nach 7 Tagen erreicht. Dieser Zeitraum kann jedoch bei ausgiebig vorbehandelten Patienten verkürzt sein. Häufige Kontrollen des großen Blutbildes sollten bei allen Patienten, die Docetaxel erhalten, erfolgen. Patienten sollten erst dann einen erneuten Docetaxelzyklus erhalten, wenn sich die Neutrophilenzahl auf mindestens 1500 Zellen/mm³oder mehr erholt hat (siehe Abschnitt 4.2).

Beim Auftreten einer schweren Neutrozytopenie (< 500 Zellen/mm³über 7 Tage oder länger) während eines Docetaxel-Behandlungszyklus wird für die anschließenden Therapiezyklen eine Dosisreduktion oder die Anwendung geeigneter symptomatischer Maßnahmen empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten, die mit Docetaxel in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil (TCF) behandelt wurden, traten febrile Neutropenie und neutropenische Infektionen mit geringerer Häufigkeit auf, wenn diese Patienten eine prophylaktische Gabe von G-CSF erhielten. Die mit TCF behandelten Patienten sollten prophylaktisch G-CSF erhalten, um die Risiken einer schwerwiegenden Neutropenie (febrile Neutropenie, verlängerte Neutropenie oder neutropenische Infektion) herabzusetzen.

Patienten, die TCF erhalten, sollten engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Überempfindlichkeitsreaktionen

Die Patienten sollten vor allem während der ersten und zweiten Infusion mit Docetaxel wegen möglicher Überempfindlichkeitsreaktionen streng überwacht werden. Wenige Minuten nach Beginn der Docetaxel-Infusion können Überempfindlichkeitsreaktionen eintreten, so dass die Möglichkeit zur Behandlung von Blutdruckabfall und Bronchospasmen gegeben sein muss. Schwache Überempflindlichkeitsreaktionen wie Rötungen oder vereinzelte Hautreaktionen erfordern keine Unterbrechung der Behandlung. Treten jedoch schwere Reaktionen wie starker Blutdruckabfall, Bronchospasmen oder generalisierte Hautausschläge/Erytheme auf, so ist die Behandlung mit Docetaxel sofort abzubrechen und eine geeignete Therapie einzuleiten. Patienten, die unter der Behandlung mit Docetaxel schwere Überempfindlichkeitsreaktionen zeigen, sollten nicht erneut mit Docetaxel behandelt werden.

Hautreaktionen

Lokalisierte Erytheme an den Extremitäten (Handflächen oder Fußsohlen), verbunden mit Ödembildung und gefolgt von Abschuppungen, wurden beobachtet. Über schwerwiegende Symptome wie Exantheme gefolgt von Abschälungen, die zur Unterbrechung oder dem Absetzen der Behandlung mit Docetaxel führten, wurde berichtet (siehe Abschnitt 4.2).

Flüssigkeitsretention

Patienten mit schweren Flüssigkeitseinlagerungen wie Pleuraerguss, Perikarderguss oder Ascites sollten streng überwacht werden.

Patienten mit verminderter Leberfunktion

Unter der Behandlung mit Docetaxel als Monotherapie in einer Dosierung von 100 mg/m2 besteht bei Patienten, deren Transaminasen (ALT und/oder AST) auf mehr als das 1,5fache der oberen Normalwerte und alkalische Phosphatase auf mehr als das 2,5fache des oberen Normalwertes erhöht sind, ein erhöhtes Risiko, schwere Nebenwirkungen wie Tod durch Toxizität einschließlich Sepsis und gastrointestinalen Blutungen mit möglichem letalen Ausgang, Neutropenie mit Fieber, Infektionen, Thrombozytopenie, Stomatitis und Asthenie zu entwickeln. Daher wird für Patienten mit erhöhten Leberfunktionswerten eine Dosis von 75 mg/m²Docetaxel empfohlen; zudem sollten vor jedem Behandlungszyklus Leberfunktionstests durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten, deren Serumbilirubin größer als der obere Normalwert ist und/oder deren Transaminasenwerte (ALT und AST) > 3,5fache der oberen Normalwerte und für die alkalische Phosphatase das 6fache der oberen Normalwerte betragen, sollte Docetaxel nicht angewandt werden, es sei denn bei strengster Indikationsstellung.

In Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil zur Behandlung von Patienten mit einem Adenokarzinom des Magens schließt die Zulassungsstudie Patienten mit Transaminasenwerten (ALT und/oder AST) > 1,5fache der oberen Normalwerte und mit alkalischer Phosphatase > 2,5fache der oberen Normalwerte und Bilirubinwerten größer als die oberen Normalwerte aus. Bei diesen Patienten kann keine Dosisreduktion empfohlen werden; Docetaxel sollte nicht angewandt werden, außer bei strenger Indikationsstellung.

Für die anderen Indikationen liegen keine Daten über eine Kombinationsbehandlung mit Docetaxel bei Patienten mit verminderter Leberfunktion vor.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Es liegen keine Daten von Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion vor, die mit Docetaxel behandelt wurden.

Nervensystem

Das Auftreten schwerer peripherer Neuropathien erfordert eine Dosisreduktion (siehe Abschnitt 4.2).

Da Ribodocel Ethanol (400 mg Ethanol/ ml Konzentrat) enthält sollten mögliche Auswirkungen auf das Zentrale Nervensystem und andere in Betracht gezogen werden.

Kardiotoxizität

Herzinsuffizienz wurde bei Patientinnen beobachtet, die Docetaxel in Kombination mit Trastuzumab erhielten, insbesondere im Anschluss an eine Chemotherapie, die ein Anthracyclin (Doxorubicin oder Epirubicin) beinhaltete. Die Herzinsuffizienz kann mäßig bis schwer sein und zum Tode führen (siehe Abschnitt 4.8).

Wenn Patientinnen für eine Behandlung mit Docetaxel in Kombination mit Trastuzumab vorgesehen sind, sollten sie einer Prüfung der Ausgangsherzfunktion unterzogen werden. Die Herzfunktion sollte während der Therapie weiter überwacht werden (z. B. in Abständen von 3 Monaten), um Patientinnen zu identifizieren, die eine kardiale Dysfunktion entwickeln. Bezüglich weiterer Angaben siehe die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Trastuzumab.

Sonstige Warnhinweise

Sowohl Männer als auch Frauen müssen während der Behandlung kontrazeptive Maßnahmen treffen, Männer mindestens bis 6 Monate nach Beendigung der Therapie (siehe Abschnitt 4.6).

Ethanol

Dieses Arzneimittel enthält 51 Vol.-% Alkohol.

Das sind bis zu 400 mg Ethanol pro 1 ml Durchstechflasche, entsprechend 10 ml Bier oder 4 ml Wein.

Das sind bis zu 1600 mg Ethanol pro 4 ml Durchstechflasche, entsprechend 41 ml Bier oder 17 ml Wein.

Das sind bis zu 2800 mg Ethanol pro 7 ml Durchstechflasche, entsprechend 71 ml Bier oder 30 ml Wein.

Ein gesundheitliches Risiko besteht u.a. bei Leberkranken, Alkoholkranken, Epileptikern, Patienten mit organischen Erkrankungen des Gehirns, Schwangeren, Stillenden und Kindern.

Zusätzliche Warnhinweise bei Anwendung zur adjuvanten Therapie von Brustkrebs

Komplizierte Neutropenie

Bei Patientinnen, bei denen eine komplizierte Neutropenie auftritt (verlängerte Neutropenie, febrile Neutropenie oder Infektion), sollte die Gabe von G-CSF und eine Dosisreduktion erwogen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Gastrointestinale Reaktionen

Symptome wie frühzeitiges Auftreten von Abdominalschmerzen und Abwehrspannung, Fieber, Diarrhö, mit oder ohne Neutropenie, können frühe Anzeichen einer schwerwiegenden gastrointestinalen Toxizität sein und sollten unverzüglich untersucht und behandelt werden.

Kongestive Herzinsuffizienz

Patientinnen sollten hinsichtlich des Auftretens von Symptomen einer kongestiven Herzinsuffizienz während der Therapie und während der Folgezeit (Follow-up-Periode) überwacht werden.

Leukämie

Bei Patienten, die mit Docetaxel, Doxorubicin und Cyclophosphamid (TAC) behandelt werden, erfordert das Risiko einer verzögerten Myelodysplasie oder einer myeloischen Leukämie eine hämatologische Nachbeobachtung.

Patientinnen mit mehr als 4 positiven Lymphknoten

Das Nutzen-Risiko-Verhältnis für TAC bei Patientinnen mit mehr als 4 positiven Lymphknoten konnte in der bislang vorliegenden Interimsanalyse nicht vollständig ausgewertet werden (siehe Abschnitt 5.1).

Ältere Patientinnen

Für Patientinnen, die älter als 70 Jahre alt sind, liegen keine Daten für die Behandlung von Docetaxel in Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid vor.

Von 333 Patienten, die in einer Studie zur Therapie des Prostatakarzinoms alle 3 Wochen mit Docetaxel behandelt wurden, waren 209 Patienten 65 Jahre oder älter und 68 Patienten waren älter als 75 Jahre. Bei Patienten, die alle 3 Wochen mit Docetaxel behandelt wurden, traten Nagelveränderungen im Zusammenhang mit der Behandlung bei Patienten, die älter als 65 Jahre waren, ≥ 10% häufiger auf als bei jüngeren Patienten. Die Häufigkeit von Fieber, Diarrhö, Anorexie und peripheren Ödemen, die in Zusammenhang mit der Behandlung auftraten, war ≥ 10% höher bei Patienten, die 75 Jahre oder älter waren, gegenüber Patienten, die jünger als 65 Jahre waren.

Von den 300 Patienten (davon 221 Patienten in Phase III und 79 Patienten in Phase II), die mit Docetaxel in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil in der Studie zum Magenkarzinom behandelt wurden, waren 74 Patienten 65 Jahre oder älter und 4 Patienten 75 Jahre oder älter. Die Inzidenz schwerwiegender unerwünschter Ereignisse (SAEs) war bei den älteren Patienten im Vergleich zu den jüngeren höher. Bei den folgenden unerwünschten Ereignissen (alle Schweregrade) lag die Häufigkeit bei Patienten, die 65 Jahre oder älter waren, verglichen mit jüngeren Patienten, um ≥ 10% höher: Lethargie, Stomatitis, neutropenische Infektion.

Ältere Patienten, die mit TCF behandelt werden, sollten engmaschig überwacht werden.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass die Metabolisierung von Docetaxel durch die gleichzeitige Gabe von Substanzen, die Cytochrom P450-3A induzieren, inhibieren oder von ihm metabolisiert werden (dies kann eine kompetitive Hemmung auslösen), wie z. B. Ciclosporin, Terfenadin, Ketoconazol, Erythromycin und Troleandomycin, modifiziert werden kann. Daraus ergibt sich, dass bei einer gleichzeitigen Therapie mit diesen Arzneimitteln besondere Vorsicht geboten ist, da möglicherweise Wechselwirkungen auftreten können.

Docetaxel besitzt eine hohe Plasmaeiweißbindungsrate (> 95%). Obwohl mögliche In-vivo- Wechselwirkungen von Docetaxel mit gleichzeitig gegebenen Arzneimitteln formell nicht untersucht wurden, zeigen jedoch In-vitro-Untersuchungen mit Substanzen mit hoher Proteinbindung, wie Erythromycin, Diphenhydramin, Propranolol, Propafenon, Phenytoin, Salicylat, Sulfamethoxazol und Natriumvalproat, keinen Einfluss auf die Proteinbindung von Docetaxel. Dies gilt auch für Dexamethason. Docetaxel beeinflusst nicht die Bindung von Digitoxin.

Die Pharmakokinetik von Docetaxel, Doxorubicin und Cyclophosphamid wurde durch deren gleichzeitige Gabe nicht beeinflusst. Begrenzte Daten aus einer einzelnen nicht kontrollierten Studie wiesen auf eine Wechselwirkung zwischen Docetaxel und Carboplatin hin. In Kombination mit Docetaxel war die Carboplatin-Clearance etwa 50% höher als in früheren Berichten für die Carboplatin-Monotherapie.

Die Pharmakokinetik von Docetaxel in Gegenwart von Prednison wurde bei Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom geprüft. Docetaxel wird durch CYP3A4 metabolisiert, und von Prednison ist bekannt, dass es CYP3A4 induziert. Für Prednison wurde kein statistisch signifikanter Effekt auf die Pharmakokinetik von Docetaxel beobachtet.

Docetaxel sollte bei Patienten, die gleichzeitig einen starken CYP3A4-Inhibitor erhalten (z.B. Proteaseinhibitoren wie Ritonavir, Azol-Antimykotika wie Ketoconazol oder Itraconazol), mit Vorsicht verabreicht werden. Eine Wechselwirkungsstudie, die an Patienten durchgeführt wurde, die Ketoconazol und Docetaxel erhielten, zeigte, dass die Docetaxel-Clearance durch Ketoconazol um die Hälfte reduziert wurde. Dies könnte daran liegen, dass Docetaxel hauptsächlich (einzig) über den CYP3A4-Stoffwechselweg metabolisiert wird. Eine reduzierte Toleranz von Docetaxel könnte auftreten, sogar bei geringeren Dosen.

Die Wirkung anderer Arzneimittel kann durch den Alkohol in diesem Arzneimittel verändert werden.

FL 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Es gibt keine Informationen zum Einsatz von Docetaxel bei Schwangeren. Es konnte gezeigt werden, dass Docetaxel sowohl bei Kaninchen als auch bei Ratten embryo- und fetotoxisch wirkt und bei Ratten die Fruchtbarkeit vermindert. Wie andere zytotoxische Arzneimittel könnte auch Docetaxel bei Schwangeren zu Schäden am Fötus führen. Daher darf Docetaxel während der Schwangerschaft nicht angewandt werden, es sei denn, es ist eindeutig indiziert.

Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption:

Frauen im gebärfähigen Alter, die Docetaxel erhalten, sollten dahin gehend belehrt werden, dass sie nicht schwanger werden dürfen und dass der behandelnde Arzt umgehend zu informieren ist, sollte dies dennoch eintreten.

Während der Therapie sollte eine zuverlässige Verhütungsmethode angewendet werden.

Präklinische Studien zeigten, dass Docetaxel genotoxische Effekte hat und die männliche Fertilität verändern kann (siehe Abschnitt 5.3).

Daher sind Männer, die mit Docetaxel behandelt werden, darauf hinzuweisen, während und bis zu 6 Monate nach der Behandlung kein Kind zu zeugen und sich vor der Therapie hinsichtlich einer Spermakonservierung beraten zu lassen.

Stillzeit:

Docetaxel ist eine lipophile Substanz; es ist jedoch nicht bekannt, ob es in die Muttermilch übergeht. Aufgrund der potenziellen unerwünschten Wirkungen auf den Säugling muss daher das Stillen für die Dauer der Therapie mit Docetaxel unterbrochen werden.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Im Straßenverkehr und bei der Bedienung von Maschinen kann das Reaktionsvermögen beeinträchtigt werden.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Nebenwirkungen, welche möglicherweise oder wahrscheinlich auf die Gabe von Docetaxel zurückzuführen sind, wurden beobachtet bei:

• 1312 Patienten, die 100 mg/m² Docetaxel als Monotherapie erhielten, bzw. 121 Patienten, die 75 mg/m² Docetaxel als Monotherapie erhielten.

• 258 Patientinnen, die Docetaxel in Kombination mit Doxorubicin erhielten.

• 406 Patienten, die Docetaxel in Kombination mit Cisplatin erhielten.

• 92 Patientinnen, die Docetaxel in Kombination mit Trastuzumab erhielten.

• 255 Patientinnen, die Docetaxel in Kombination mit Capecitabin erhielten.

• 332 Patienten, die Docetaxel in Kombination mit Prednison oder Prednisolon erhielten (nur die klinisch relevanten Nebenwirkungen, die mit der Behandlung in Zusammenhang stehen, sind angegeben).

• 744 Patientinnen, die Docetaxel in Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid erhielten (klinisch wichtige Nebenwirkungen, die mit der Behandlung in Zusammenhang stehen, werden genannt).

• 300 Patienten mit Adenokarzinom des Magens (221 Patienten in Phase III und 79 Patienten in Phase II), die Docetaxel in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil erhielten (klinisch wichtige Nebenwirkungen, die mit der Behandlung in Zusammenhang stehen, werden genannt).

• 174 und 251 Patienten mit Kopf-Hals-Karzinomen, die Docetaxel in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil erhielten (klinisch wichtige Nebenwirkungen, die mit der Behandlung in Zusammenhang stehen, werden genannt).

Zur Beschreibung dieser Nebenwirkungen wurden die NCI-Common-Toxicity-Kriterien (grade 3 = G3; grade 3-4 = G3/4; grade 4 = G4) und die COSTART-Terminologie verwendet. Die Häufigkeitsangaben sind folgendermaßen definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abfallendem Schweregrad angegeben.

Die häufigsten Nebenwirkungen von Docetaxel allein sind: eine Neutropenie (die reversibel und nicht kumulativ war, wobei die Tiefstwerte der Neutrophilenzahlen im Median an Tag 7 erreicht wurden und die mediane Dauer einer schweren Neutropenie (< 500 Zellen/mm3) 7 Tage beträgt), Anämie, Alopezie, Übelkeit, Erbrechen, Stomatitis, Diarrhö und Asthenie. Der Schweregrad der Nebenwirkungen kann bei Gabe von Docetaxel in Kombination mit anderen Chemotherapeutika erhöht sein.

Für die Kombination mit Trastuzumab werden unerwünschte Ereignisse (alle Schweregrade) dargestellt, die bei ≥ 10% der Patientinnen berichtet wurden.

Für die Kombination mit Trastuzumab im Vergleich zur Monotherapie mit Docetaxel war ein Anstieg bezüglich des Auftretens von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (40% gegenüber 31%) und Grad-4-Nebenwirkungen (34% gegenüber 23%) zu verzeichnen.

Bei der Kombination mit Capecitabin werden die häufigsten (≥ 5%), mit der Behandlung im Zusammenhang stehenden Nebenwirkungen, die aus einer Phase-III-Studie bei Brustkrebspatientinnen nach fehlgeschlagener Anthracyclin-Therapie berichtet wurden, angegeben (vergleiche die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Capecitabin).

Die folgenden Nebenwirkungen werden unter Docetaxel häufig beobachtet:

Erkrankungen des Nervensystems

Die Entstehung schwerer, peripherer neurotoxischer Nebenwirkungen erfordert eine Dosisreduktion (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Milde bis moderate neurosensorische Anzeichen sind gekennzeichnet durch Parästhesien, Sensibilitätsstörungen oder Schmerzen inklusive brennende Schmerzen. Neuromotorische Nebenwirkungen äußern sich hauptsächlich als Schwäche.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Reversible Hautreaktionen wurden beobachtet und allgemein als mild bis mäßig betrachtet. Hautveränderungen manifestierten sich entweder lokalisiert hauptsächlich an Füßen und Händen (zusätzlich schwerwiegendes Hand-Fuß-Syndrom), aber auch an Armen, im Gesicht oder am Brustkorb und waren häufig verbunden mit Juckreiz. Die Reaktionen traten im Allgemeinen innerhalb

einer Woche nach Infusion von Docetaxel auf. Weniger häufig traten schwere Symptome wie Hautausschläge gefolgt von Abschälungen auf, die in sehr wenigen Fällen zur Unterbrechung oder zum Abbruch der Behandlung mit Docetaxel führten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Schwere Nagelveränderungen gehen mit Hypo- oder Hyperpigmentierung und manchmal mit Schmerzen und Nagelablösungen einher.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Reaktionen an der Einstichstelle waren in der Regel schwach ausgeprägt und äußerten sich in Hyperpigmentierungen, Entzündungen, Hautrötungen oder Hauttrockenheit, Phlebitis oder Extravasaten und Venenschwellungen.

Es wurde über Flüssigkeitsretention, einschließlich Nebenwirkungen wie periphere Ödeme und weniger häufig Pleuraergüsse, Perikardergüsse, Ascites und Gewichtszunahme, berichtet. Die peripheren Ödeme zeigen sich normalerweise zuerst in den unteren Extremitäten und können sich generalisiert ausbreiten und zu einer Gewichtszunahme von 3 kg oder mehr führen. Die Flüssigkeitsretention ist bezüglich Häufigkeit und Schwere von der kumulativ verabreichten Docetaxeldosis abhängig (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen des Immunsystems

Überempfindlichkeitsreaktionen traten im Allgemeinen wenige Minuten nach Beginn der Docetaxel-Infusion auf und waren gewöhnlich mild bis mäßig stark. Die am häufigsten berichteten Symptome waren Flush, Ausschlag mit oder ohne Juckreiz, Engegefühl in der Brust, Rückenschmerzen, Atemnot und Fieber oder Schüttelfrost. Schwere Reaktionen waren durch Hypotonie und/oder Bronchospasmen oder generalisierten Hautausschlag/Erythem gekennzeichnet (siehe Abschnitt 4.4).

Docetaxel 100 mg/m²Monotherapie

	Sehr häufige Nebenwirkungen ≥ 10% der Patienten	Häufige Nebenwirkungen ≥ 1 bis < 10% der Patienten	Gelegentliche Nebenwirkungen ≥ 0,1 bis < 10% der Patienten
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Infektionen (G3/4:5,7%; einschließlich Sepsis und Pneumonie, fatal bei 1,7%)	Infektionen mit G4-Neutropenie (G3/4:4,6%)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Neutropenie (G4:76,4%); Anämie (G3/4: 8,9%); Febrile Neutropenie	Thrombozytopenie (G4:0,2%)
Erkrankungen des Immunsystems	Hypersensitivität (G3/4: 5,3 %)
Stoffwechsel- und Ernähungsstörungen	Anorexie
Erkrankungen des Nervensystems	Periphere sensorische Neuropathie (G3: 4,1 %) Periphere motorische Neuropathie (G3/4: 4%) Dysgeusie (schwer: 0,07%)
Herzerkrankungen		Arrhythmie (G3/4: 0,7%)	Herzversagen
Gefäßerkrankungen		Hypotonie; Hypertonie; Hämorrhagie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Dyspnoe (schwer: 2,7%)
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Stomatitis (G3/4: 5,3%) Diarrhö (G3/4: 4%) Übelkeit (G3/4: 4%) Erbrechen (G3/4: 3%)	Obstipation (schwer: 0,2%); Bauchschmerzen (schwer: 1%) Gastrointestinale Hämorrhagie (schwer: 0,3%)	Ösophagitis (schwer: 0,4%)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Alopezie; Hautreaktionen (G3/4: 5,9%); Nagelveränderungen (schwer: 2,6%)
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Myalgie (schwer: 1,4%)	Arthralgie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Flüssigkeitsretention (schwer; 6,5%); Asthenie (schwer; 11,2%); Schmerzen	Reaktionen an der Einstichstelle; nicht kardiale Brustschmerzen (schwer: 0,4%)
Untersuchungen		G3/4 Bilirubin-Anstieg (<5%) G3/4 Anstieg der alkalischen Phosphatase (<4%); G3/4 AST Anstieg (<3%) G3/4 ALT-Anstieg (<2%)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten: Blutungen mit G3/4-Thrombozytopenie.

Erkrankungen des Nervensystems

Daten hinsichtlich der Rückbildung dieser Störungen liegen bei 35,3% der Patienten vor, die unter der Behandlung mit Docetaxel als Monotherapie in einer Dosierung von 100 mg/m²eine Neurotoxizität entwickelt hatten. Diese Nebenwirkungen bildeten sich innerhalb von 3 Monaten spontan zurück.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr selten: ein Fall einer nicht reversiblen Alopezie am Ende der Studie.

73% der Hautreaktionen waren innerhalb von 21 Tagen reversibel.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Die mediane kumulative Dosis, die zum Abbruch der Behandlung führte, betrug mehr als 1000 mg/m²und die mediane Zeit zur Reversibilität der Flüssigkeitsretention betrug 16,4 Wochen (Spanne von 0-42 Wochen).

Das Einsetzen einer mäßigen und schweren Retention ist bei Patienten mit Prämedikation (kumulative Dosis im Median: 818,9 mg/m²) im Vergleich zu Patienten ohne Prämedikation (kumulative Dosis im Median: 489,7 mg/m²) verzögert. Bei einigen Patienten wurde sie jedoch bereits in den ersten Therapiezyklen beobachtet.

Docetaxel 75 mg/ m²Monotherapie

MedDRA Organklassensystem	Sehr häufige Nebenwirkungen ≥ 10% der Patienten	Häufige Nebenwirkungen ≥ 1 bis < 10% der Patienten
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Infektionen (G3/4: 5%)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Neutropenie (G4: 54,2%); Anämie (G3/4: 10,8%); Thrombozytopenie (G4: 1,7%)	Febrile Neutropenie
Erkrankungen des Immunsystems		Hypersensitivität (keine schwere)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Anorexie
Erkrankungen des Nervensystems	Periphere sensorische Neuropathie (G3/4: 0,8%)	Periphere motorische Neuropathie (G3/4: 2,5%)
Herzerkrankungen		Arrhythmie (keine schwere)
Gefäßerkrankungen		Hypotonie
Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes	Übelkeit (G3/4: 3,3%); Stomatitis (G3/4: 1,7%); Erbrechen (G3/4: 0,8%); Diarrhö (G3/4: 1,7%)	Obstipation
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Alopezie; Hautreaktionen (G3/4: 0,8%)	Nagelveränderungen (schwer: 0,8%)
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen		Myalgie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Asthenie (schwer: 12,4%); Flüssigkeitsretention (schwer: 0,8%); Schmerzen
Untersuchungen		G3/4 Bilirubin-Anstieg (< 2%)

Docetaxel 75 mg/m²in Kombination mit Doxorubicin

MedDRA	Sehr häufige	Häufige	Gelegentliche
Organklassensystem	Nebenwirkungen ≥ 10% der Patienten	Nebenwirkungen ≥ 1 bis < 10% der Patienten	Nebenwirkungen ≥ 0,1 bis < 10% der Patienten
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Infektion (G3/4: 7,8%)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Neutropenie (G4: 91,7%); Anämie (G3/4: 9,4%); Febrile Neutropenie; Thrombozytopenie (G4: 0,8%)
Erkrankungen des Immunsystems		Hypersensitivität (G3/4: 1,2%)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen		Anorexie
Erkrankungen des Nervensystems	Periphere sensorische Neuropathie (G3: 0,4%)	Periphere motorische Neuropathie (G3/4: 0,4%)
Herzerkrankungen		Herzversagen; Arrhythmie (keine schwere)
Gefäßerkrankungen			Hypotonie
Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes	Übelkeit (G3/4: 5%); Stomatitis (G3/4: 7,8%); Diarrhö (G3/4: 6,2%); Erbrechen (G3/4: 5%); Obstipation
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Alopezie; Nagelveränderungen (schwer: 0,4%); Hautreaktionen (keine schweren)
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen		Myalgie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Asthenie (schwer: 8,1%); Flüssigkeitsretention (schwer: 1,2%); Schmerzen	Reaktionen an der Einstichstelle
Untersuchungen		G3/4 Bilirubin-Anstieg (< 2,5%); G3/4 Anstieg der alkalischen Phosphatase (< 2,5%)	G3/4 AST-Anstieg (< 1%); G3/4 ALT-Anstieg (< 1%)

Docetaxel 75 mg/m²in Kombination mit Cisplatin

MedDRA	Sehr häufige	Häufige	Gelegentliche
Organklassensystem	Nebenwirkungen ≥ 10% der Patienten	Nebenwirkungen ≥ 1 bis < 10% der Patienten	Nebenwirkungen ≥ 0,1 bis < 10% der Patienten
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Infektion (G3/4: 5,7%)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Neutropenie (G4: 51,5%); Anämie (G3/4: 6,9%); Thrombozytopenie (G4: 0,5%)	Febrile Neutropenie
Erkrankungen des Immunsystems	Hypersensitivität (G3/4: 2,5%)
Stoffwechsel- und	Anorexie
Ernährungsstörungen
Erkrankungen des Nervensystems	Periphere sensorische Neuropathie (G3: 3,7%); Periphere motorische Neuropathie (G3/4: 2%)
Herzerkrankungen		Arrhythmie (G3/4: 0,7%)	Herzversagen
Gefäßerkrankungen		Hypotonie (G3/4: 0,7%)
Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes	Übelkeit (G3/4: 9,6%); Erbrechen (G3/4: 7,6%); Diarrhö (G3/4:6,4%); Stomatitis (G3/4: 2%)	Obstipation
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Alopezie; Nagelveränderungen (schwer: 0,7%); Hautreaktionen (G3/4: 0,2%)
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Myalgie (schwer: 0,5%)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Asthenie (schwer: 9,9%); Flüssigkeitsretention (schwer: 0,7%); Fieber (G3/4: 1,2%)	Reaktionen an der Einstichstelle; Schmerzen
Untersuchungen		G3/4 Bilirubin-Anstieg (2,1%); G3/4 ALT-Anstieg (1,3%)	G3/4 AST-Anstieg (0,5%); G3/4 Anstieg der alkalischen Phosphatase (0,3%)

Docetaxel 100 mg/m²in Kombination mit Trastuzumab

MedDRA Organklassensystem	Sehr häufige Nebenwirkungen ≥ 10% der Patienten	Häufige Nebenwirkungen ≥ 1 bis < 10% der Patienten
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Neutropenie (G3/4: 32%); Febrile Neutropenie (einschließlich Neutropenie mit Fieber und Antibiotikagabe) oder neutropenische Sepsis
Stoffwechsel- und	Anorexie
Ernährungsstörungen
Psychiatrische Erkrankungen	Schlaflosigkeit
Erkrankungen des	Parästhesie; Kopfschmerzen;
Nervensystems	Dysgeusie; Hypästhesie
Augenerkrankungen	erhöhte Tränensekretion;
	Konjunktivitis
Herzerkrankungen		Herzinsuffizienz
Gefäßerkrankungen	Lymphödem
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Epistaxis; Pharyngo-Laryngeale Schmerzen; Nasopharyngitis; Dyspnoe; Husten; Rhinorrhö
Erkrankungen des	Übelkeit; Diarrhö; Erbrechen;
Gastrointestinaltraktes	Obstipation; Stomatitis;
	Dyspepsie; Bauchschmerzen
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Alopezie; Erythem; Rash; Nagelveränderungen
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Myalgie; Arthralgie; Schmerzen in den Extremitäten; Knochenschmerzen; Rückenschmerzen
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Asthenie; periphere Ödeme; Pyrexie; Müdigkeit; Schleimhautentzündung; Schmerzen; Influenza-ähnliche Erkrankung; Brustschmerzen; Schüttelfrost	Lethargie
Untersuchungen	Gewichtszunahme

Herzerkrankungen

Symptomatische Herzinsuffizienz wurde von 2,2% der Patientinnen berichtet, die Docetaxel zusammen mit Trastuzumab erhielten, gegenüber 0% der Patientinnen, die Docetaxel allein erhielten.

In dem Docetaxel-plus-Trastuzumab-Arm hatten 64% der Patientinnen zuvor ein Anthracyclin als adjuvante Therapie erhalten gegenüber 55% im Docetaxel- (Mono) Arm.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Die hämatologische Toxizität war erhöht bei Patientinnen, die Trastuzumab und Docetaxel erhielten, im Vergleich zu Patientinnen, die nur Docetaxel erhielten (32%

Grad-3/4-Neutropenie gegenüber 22% nach NCI-CTC-Kriterien). Bitte beachten Sie, dass dieser Wert wahrscheinlich zu niedrig geschätzt ist, da Docetaxel allein bei einer Dosis von 100 mg/m²bei 97% der Patientinnen zu einer Neutropenie führt, bei 76% der Patientinnen zu einer Neutropenie Grad 4, basierend auf dem Tiefstwert der Leukozytenzahl. Die Häufigkeit von febriler Neutropenie/neutropenischer Sepsis war ebenfalls erhöht bei Patientinnen, die mit Trastuzumab plus Docetaxel behandelt wurden (23% gegenüber 17% bei Patientinnen, die mit Docetaxel allein behandelt wurden).

Docetaxel 75 mg/m²in Kombination mit Capecitabin

MedDRA Organklassensystem	Sehr häufige Nebenwirkungen ≥ 10% der Patienten	Häufige Nebenwirkungen ≥ 1 bis < 10% der Patienten
Infektionen und parasitäre Erkrankungen		orale Candidiasis (G3/4: < 1%)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Neutropenie (G3/4: 63%); Anämie (G3/4: 10%)	Thrombozytopenie (G3/4: 3%)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Anorexie (G3/4: 1%); Appetitverlust	Dehydrierung (G3/4: 2%)
Erkrankungen des Nervensystems	Dysgeusie (G3/4: < 1%); Parästhesie (G3/4: < 1%)	Schwindel; Kopfschmerzen (G3/4: < 1%); Periphere Neuropathie
Augenerkrankungen	erhöhte Tränensekretion
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Pharyngo-Laryngeale Schmerzen (G3/4: 2%)	Dyspnoe (G3/4: 1%); Husten (G3/4: < 1%); Epistaxis (G3/4: < 1%)
Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes	Stomatitis (G3/4: 18%); Diarrhö (G3/4: 14%); Übelkeit (G3/4: 6%); Erbrechen (G3/4: 4%); Obstipation (G3/4: 1%); Bauchschmerzen (G3/4: 2%); Dyspepsie	Oberbauchbeschwerden; Mundtrockenheit
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Hand-Fuß-Syndrom (G3/4: 24%); Alopezie (G3/4: 6%); Nagelveränderungen (G3/4: 2%)	Dermatitis; erythematöser Hautausschlag (G3/4: < 1%); Nagelverfärbung; Onycholyse (G3/4: 1%)
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Myalgie (G3/4: 2%); Arthralgie (G3/4: 1%)	Schmerzen in den Extremitäten (G3/4: < 1%); Rückenschmerzen (G3/4: 1%)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Asthenie (G3/4: 3%); Pyrexie (G3/4: 1%); Abgeschlagenheit/Schwäche (G3/4: 5%); periphere Ödeme (G3/4: 1%)	Lethargie; Schmerzen
Untersuchungen		Gewichtsverlust; G3/4 Bilirubin-Anstieg (9%)

Docetaxel 75 mg/m²in Kombination mit Prednison oder Prednisolon

MedDRA Organklassensystem	Sehr häufige Nebenwirkungen ≥ 10% der Patienten	Häufige Nebenwirkungen ≥ 1 bis < 10% der Patienten
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Infektion (G3/4: 3,3%)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Neutropenie (G3/4: 32%); Anämie (G3/4: 4,9%)	Thrombozytopenie (G3/4: 0,6%); Febrile Neutropenie
Erkrankungen des Immunsystems		Hypersensitivität (G3/4: 0,6%)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Anorexie (G3/4: 0,6%)
Erkrankungen des Nervensystems	Periphere sensorische Neuropathie (G3/4: 1,2%); Dysgeusie (G3/4: 0%)	Periphere motorische Neuropathie (G3/4: 0%)
Augenerkrankungen		erhöhte Tränensekretion (G3/4: 0,6%)
Herzerkrankungen		Abnahme der linksventrikulären Funktion (G3/4: 0,3%)
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums		Epistaxis (G3/4: 0%); Dyspnoe (G3/4: 0,6%); Husten (G3/4: 0%)
Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes	Übelkeit (G3/4: 2,4%); Diarrhö (G3/4: 1,2%); Stomatitis/Pharyngitis (G3/4: 0,9%); Erbrechen (G3/4: 1,2%)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Alopezie; Nagelveränderungen (keine schweren)	Hautschuppung/Rash (G3/4: 0,3%)
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen		Arthralgie (G3/4: 0,3%); Myalgie (G3/4: 0,3%)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Müdigkeit (G3/4: 3,9%); Flüssigkeitsretention (schwer: 0,6%)

Docetaxel 75 mg/m²in Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid

MedDRA	Sehr häufige	Häufige	Gelegentliche
Organklassensystem	Nebenwirkungen ≥ 10% der Patienten	Nebenwirkungen ≥ 1 bis < 10% der Patienten	Nebenwirkungen ≥ 0,1 bis < 10% der Patienten
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Infektion (G3/4: 3,2%); Neutropenische Infektion. Es gab keine Todesfälle durch Sepsis.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Anämie (G3/4: 4,3%); Neutropenie (G3/4: 65,5%); Thrombozytopenie (G3/4: 2,0%); Febrile Neutropenie
Erkrankungen des Immunsystems	Hypersensitivität (G3/4: 1,1%)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Anorexie (G3/4: 2,2%)
Erkrankungen des Nervensystems	Dysgeusie (G3/4: 0,7%); Periphere sensorische Neuropathie (G3/4: 0%)	Periphere motorische Neuropathie (G3/4: 0%); neurocorticale Störungen (G3/4: 0,3%); neurocerebellare Störungen (G3/4: 0,1%)	Synkope (G3/4: 0%)
Augenerkrankungen		erhöhte Tränensekretion (G3/4: 0,1%); Konjunktivitis (G3/4: 0,3%)
Herzerkrankungen		Arrhythmie (G3/4: 0,1%); Dekompensierte Herzinsuffizienz
Gefäßerkrankungen	Vasodilatation (G3/4: 0,9%)	Hypotonie (G3/4: 0%)	Phlebitis (G3/4: 0%); Lymphödem (G3/4: 0%)
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums		Husten (G3/4: 0%)
Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes	Übelkeit (G3/4: 5,1%); Stomatitis (G3/4: 7,1%); Erbrechen (G3/4: 4,3%); Diarrhö (G3/4: 3,2%); Obstipation (G3/4: 0,4%)	Abdominalschmerzen (G3/4: 0,5%)	Kolitis/Enteritis/ Dickdarmperforation
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Alopezie; Hauttoxizität (G3/4: 0,7%); Nagelveränderungen (G3/4: 0,4%)
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Myalgie (G3/4: 0,8%); Arthralgie (G3/4: 0,4%)
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	Amenorrhö
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Asthenie (G3/4: 11%); Fieber (G3/4: 1,2%); periphere Ödeme (G3/4: 0,4%)
Untersuchungen	Gewichtszu- oder -abnahme (G3/4: 0,3%)

Herzerkrankungen

Dekompensierte Herzinsuffizienz (2,3% bei 70 Monaten medianer Nachbeobachtung) wurde ebenfalls berichtet. In jedem Behandlungsarm starb eine Patientin aufgrund von Herzversagen.

Erkrankungen des Nervensystems

Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 55 Monaten dauerte eine periphere sensorische Neuropathie bei 9 von 73 Patientinnen mit peripherer sensorischer Neuropathie am Ende der Chemotherapie an.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 55 Monaten dauerte die Alopezie bei 22 von 687 Patientinnen mit Alopezie am Ende der Chemotherapie an.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 55 Monaten dauerten periphere Ödeme bei 18 von 112 Patientinnen mit peripheren Ödemen am Ende der Chemotherapie an.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 55 Monaten bestand eine Amenorrhö bei 133 von 233 Patientinnen, die schon am Ende der Chemotherapie eine Amenorrhö aufwiesen.

Docetaxel 75 mg/m²in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil zur Behandlung von Adenokarzinomen des Magens

MedDRA Organklassensystem	Sehr häufige Nebenwirkungen ≥ 10% der Patienten	Häufige Nebenwirkungen ≥ 1 bis < 10% der Patienten
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Neutropenische Infektion; Infektion (G3/4: 11,7%)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Anämie (G3/4: 20,9%); Neutropenie (G3/4: 83,2%); Thrombozytopenie (G3/4: 8,8%); Febrile Neutropenie
Erkrankungen des Immunsystems	Hypersensitivität (G3/4: 1,7%)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Anorexie (G3/4: 11,7%)
Erkrankungen des Nervensystems	Periphere sensorische Neuropathie (G3/4: 8,7%)	Schwindel (G3/4: 2,3%); Periphere motorische Neuropathie (G3/4: 1,3%)
Augenerkrankungen		erhöhte Tränensekretion (G3/4: 0%)
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths		verändertes Hörvermögen (G3/4: 0%)
Herzerkrankungen		Arrhythmie (G3/4: 1,0%)
Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes	Diarrhö (G3/4: 19,7%); Übelkeit (G3/4: 16%); Stomatitis (G3/4: 23,7%); Erbrechen (G3/4: 14,3%)	Obstipation (G3/4: 1,0%); Gastrointestinale Schmerzen (G3/4: 1,0%); Ösophagitis/Dysphagie/ Odynophagie (G3/4: 0,7%)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Alopezie (G3/4: 4,0%)	Rash/Juckreiz (G3/4: 0,7%); Nagelveränderungen (G3/4: 0,7%); Hautabschuppung (G3/4: 0%)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Lethargie (G3/4: 19,0%); Fieber (G3/4: 2,3%); Flüssigkeitsretention (schwer/lebensbedrohlich: 1%)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Ungeachtet der Gabe von G-CSF traten febrile Neutropenie und neutropenische Infektion bei 17,2% bzw. 13,5% der Patienten auf. Als Sekundärprophylaxe wurde G-CSF bei 19,3% der Patienten (10,7% der Zyklen) gegeben. Febrile Neutropenie bzw. neutropenische Infektion traten bei prophylaktischer Gabe von G-CSF bei 12,1% bzw. 3,4% der Patienten auf, ohne prophylaktische Gabe von G-CSF bei 15,6% bzw. 12,9% der Patienten (siehe Abschnitt 4.2).

Docetaxel 75 mg/m² in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil zur Behandlung von Kopf-Hals-Karzinomen

MedDRA	Sehr häufige	Häufige	Gelegentliche
Organklassensystem	Nebenwirkungen ≥ 10% der Patienten	Nebenwirkungen ≥ 1 bis < 10% der Patienten	Nebenwirkungen ≥ 0,1 bis < 10% der Patienten
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Infektion (G3/4: 6,3%); Neutropenische Infektion
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschließlich Zysten und Polypen)		Tumorschmerzen (G3/4: 0,6%)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Neutropenie (G3/4: 76,3%); Anämie (G3/4: 9,2%); Thrombo-zytopenie (G3/4: 5,2%)	Febrile Neutropenie
Erkrankungen des Immunsystems		Hypersensitivität (keine schwere)
Stoffwechsel- und Ernährungs-störungen	Anorexie (G3/4: 0,6%)
Erkrankungen des Nervensystems	Dysgeusie/Parosmie; Periphere sensorische Neuropathie (G3/4: 0,6%)	Schwindel
Augenerkrankungen		erhöhte Tränensekretion; Konjunktivitis
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths		beeinträchtigtes Hörvermögen
Herzerkrankungen		Myokardischämie (G3/4: 1,7%)	Arrhythmie (G3/4: 0,6%)
Gefäßerkrankungen		venöse Erkrankungen (G3/4: 0,6%)
Erkrankungen des Gastrointestinal-traktes	Übelkeit (G3/4: 0,6%); Stomatitis (G3/4: 4,0%); Diarrhö (G3/4: 2,9%); Erbrechen (G3/4: 0,6%)	Obstipation;Ösophagitis/Dysphagie/ Odynophagie (G3/4: 0,6%); Abdominalschmerzen; Dyspepsie; Gastrointestinale Hämorrhagie (G3/4: 0,6%)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzell-gewebes	Alopezie (G3/4: 10,9%)	Rash/Juckreiz; trockene Haut; Hautschuppung (G3/4: 0,6%)
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen		Myalgie (G3/4: 0,6%)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Lethargie (G3/4: 3,4%); Pyrexie (G3/4: 0,6%); Flüssigkeitsretention;Ödem
Untersuchungen		Gewichtszunahme

MedDRA Organklassensystem	Sehr häufige Nebenwirkungen ≥ 10% der Patienten	Häufige Nebenwirkungen ≥ 1 bis < 10% der Patienten	Gelegentliche Nebenwirkungen ≥ 0,1 bis < 10% der Patienten
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Infektion (G3/4: 3,6%)	Neutropenische Infektion
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschließlich Zysten und Polypen)		Tumorschmerzen (G3/4: 1,2%)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Neutropenie (G3/4: 83,5%); Anämie (G3/4: 12,4%); Thrombozytopenie (G3/4: 4,0%); Febrile Neutropenie
Erkrankungen des Immunsystems			Hypersensitivität
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Anorexie (G3/4: 12,0%)
Erkrankungen des Nervensystems	Dysgeusie/Parosmie (G3/4: 0,4%); Periphere sensorische Neuropathie (G3/4: 1,2%)	Schwindel (G3/4: 2,0%); Periphere motorische Neuropathie (G3/4: 0,4%)
Augenerkrankungen		erhöhte Tränensekretion	Konjunktivitis
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths	beeinträchtigtes Hörvermögen (G3/4: 1,2%)
Herzerkrankungen		Arrhythmie (G3/4: 2,0%)	Myokardischämie
Gefäßerkrankungen			venöse Erkrankung
Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes	Übelkeit (G3/4: 13,9%); Stomatitis (G3/4: 20,7%); Erbrechen (G3/4: 8,4%) Diarrhö (G3/4: 6,8%); Ösophagitis/Dysphagie/ Odynophagie (G3/4: 12,0%); Obstipation (G3/4: 0,4%)	Dyspepsie (G3/4: 0,8%); Gastrointestinale Schmerzen (G3/4:1,2%); Gastrointestinale Hämorrhagie (G3/4: 0,4%)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Alopezie (G3/4: 4,0%); Rash/Juckreiz	trockene Haut; Hautabschuppung
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen		Myalgie (G3/4: 0,4%)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Lethargie (G3/4: 4,0%); Pyrexie (G3/4: 3,6%); Flüssigkeitsretention (G3/4: 1,2%); Ödem (G3/4: 1,2%)
Untersuchungen	Gewichtsabnahme		Gewichtszunahme

Post-Marketing Experience

Herzerkrankungen

In seltenen Fällen wurde über Myokardinfarkte berichtet.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Knochenmarksdepression und andere hämatologische Nebenwirkungen wurden berichtet. Disseminierte intravasale Koagulation (DIC), oft in Verbindung mit Sepsis oder multiplem Organversagen, wurde berichtet.

Erkrankungen des Nervensystems

Unter der Docetaxel-Gabe wurden in seltenen Fällen Krämpfe oder vorübergehende Bewusstlosigkeit beobachtet. Diese Reaktionen treten manchmal während der Infusion des Arzneimittels auf.

Augenerkrankungen

In sehr seltenen Fällen wurde von vorübergehenden Sehstörungen (Lichtblitze, Skotome) berichtet, die typischerweise während der Infusion des Arzneimittels und in Verbindung mit Überempfindlichkeitsreaktionen auftraten. Sie waren nach Abbruch der Infusion reversibel. Selten wurde über Tränenfluss mit oder ohne Konjunktivitis und über Tränenkanalverschluss mit übermäßigem Augentränen berichtet.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Seltene Fälle von Ototoxizität, Hörstörungen und/oder Verlust des Gehörs wurden berichtet.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Ein akutes Atemnotsyndrom, interstitielle Pneumonie und Lungenfibrose wurden selten beobachtet. Seltene Fälle von Strahlenpneumonitis wurden berichtet bei Patienten, die gleichzeitig eine Radiotherapie erhielten.

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes

In seltenen Fällen wurde über Dehydratation als Folge gastrointestinaler Störungen, gastrointestinaler Perforationen, ischämischer Kolitis, Kolitis und Neutropenie-induzierter Enterokolitis berichtet. Selten kam es zu mechanischem und paralytischem Ileus.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Es wurde über sehr seltene Fälle von kutanem Lupus erythematodes und bullösen Hautausschlägen wie Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse unter Docetaxel berichtet. In einigen Fällen könnten auch andere Begleitfaktoren zu der Entwicklung dieser Wirkungen beigetragen haben.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschließlich Zysten und Polypen)

In Zusammenhang mit Docetaxel wurden sehr seltene Fälle von akuter myeloischer Leukämie und myelodysplastischem Syndrom berichtet, wenn es in Kombination mit anderen Chemotherapeutika und/oder mit Radiotherapie angewandt wurde.

Gefäßerkrankungen

Über das Auftreten venöser Thromboembolien wurde selten berichtet.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Über strahleninduzierte Reaktionen (sog. Radiation-Recall-Phänomen) wurde selten berichtet. Die Flüssigkeitsretentionen waren nicht von akuter Oligurie oder niederem Blutdruck begleitet. Von Dehydratation und Lungenödemen wurde nur selten berichtet.

Erkrankungen des Immunsystems

Einige Fälle von anaphylaktischem Schock, manchmal tödlich, wurden berichtet.

Leber- und Gallenerkrankungen

In sehr seltenen Fällen wurde von einer Hepatitis berichtet, manchmal mit tödlichem Ausgang, insbesondere bei Patienten mit vorbestehenden Lebererkrankungen.

FO 4.9 Überdosierung

Es wurde über wenige Fälle einer Überdosierung berichtet. Es steht kein spezifisches Antidot für Docetaxel zur Verfügung. Im Falle einer Überdosierung ist die Einweisung des Patienten in eine entsprechende Einrichtung sowie die engmaschige Kontrolle der vitalen Funktionen angezeigt. Bei Überdosierung kann eine Verschlimmerung der Nebenwirkungen erwartet werden. Die primär zu erwartenden Komplikationen einer Überdosierung sind Knochenmarksuppression, periphere Neurotoxizität und Mukositis. Patienten sollten nach einer festgestellten Überdosierung so schnell wie möglich G-CSF in therapeutischer Dosierung erhalten. Je nach Bedarf sollten weitere geeignete

Maßnahmen ergriffen werden.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Taxane, ATC-Code: L01CD 02

Präklinische Daten

Docetaxel ist eine antineoplastisch wirksame Substanz, deren Wirkung auf einer gesteigerten Polymerisation von Tubulin zu stabilen Mikrotubuli beruht. Gleichzeitig wird die Depolymerisation gehemmt, was zu einer deutlichen Abnahme an freiem Tubulin führt. Die Anlagerung von Docetaxel an die Mikrotubuli ändert nichts an der Zahl ihrer Protofilamente.

In-vitro-Untersuchungen zeigen, dass Docetaxel das mikrotubuläre Netzwerk der Zellen zerstört, welches für lebenswichtige Zellfunktionen der Mitose- und Interphasen essenziell ist.

Docetaxel ist in vitro zytotoxisch gegenüber verschiedenen tierischen und menschlichen

Tumorzelllinien und in klonogenen Assays gegen frisch biopsierte menschliche Tumorzellen. Docetaxel erreicht hohe intrazelluläre Konzentrationen und eine lange intrazelluläre Verweildauer. Zusätzlich war Docetaxel bei einigen, aber nicht allen Zelllinien aktiv, die vermehrt p-Glykoprotein bilden, das auf dem „Multidrug Resistance Gene“ codiert ist. In vivo wirkt Docetaxel unabhängig vom Applikationszeitplan und zeigt ein breites Aktivitätsspektrum gegenüber fortgeschrittenen Maustumoren und menschlichen Xenografttumoren.

Klinische Daten

Brustkrebs

Docetaxel in Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid: adjuvante Therapie

Die Daten einer multizentrischen offenen randomisierten Studie stützen die Anwendung von Docetaxel für die adjuvante Behandlung von Patientinnen mit operablem, nodal positivem Brustkrebs und KPS >80% zwischen 18 und 70 Jahren.

Nach Stratifikation nach der Zahl der befallenen Lymphknoten (1-3, 4+) wurden 1491 Patientinnen randomisiert und erhielten entweder 1 Stunde nach Gabe von Doxorubicin 50 mg/m²und Cyclophosphamid 500 mg/m²Docetaxel 75 mg/m²(TAC-Arm) oder Doxorubicin 50 mg/m², gefolgt von Fluorouracil 500 mg/m²und Cyclophosphamid 500 mg/m²(FAC-Arm). Beide Therapieregime wurden alle 3 Wochen einmal über 6 Zyklen gegeben.

Docetaxel wurde als 1-stündige Infusion gegeben, alle anderen Arzneimittel wurden als intravenöser Bolus am ersten Tag gegeben. G-CSF wurde als Sekundärprophylaxe Patientinnen verabreicht, bei denen eine komplizierte Neutropenie auftrat (febrile Neutropenie, verlängerte Neutropenie oder Infektion).

Patientinnen im TAC-Arm erhielten eine antibiotische Prophylaxe mit Ciprofloxacin 500 mg oral zweimal täglich über 10 Tage, beginnend am Tag 5 jedes Zyklus, oder eine vergleichbare Therapie. In beiden Armen erhielten Patientinnen mit positivem Estrogen- und/oder Progesteron-Rezeptor-Status nach dem letzten Zyklus der Chemotherapie täglich 20 mg Tamoxifen über 5 Jahre. Ergänzend wurde in den teilnehmenden Einrichtungen eine Bestrahlungstherapie gemäß aktuell gültigen Richtlinien

geplant und bei 69% der Patientinnen angewendet, die TAC erhielten, und bei 72% der Patientinnen, die FAC erhielten.

Es wurde eine Interimsanalyse durchgeführt mit einer medianen Nachbehandlungsdauer von 55 Monaten. Für den TAC-Arm wurde im Vergleich zu dem FAC-Arm ein signifikant längeres krankheitsfreies Überleben gezeigt.

Die Wahrscheinlichkeit eines Rückfalls innerhalb von 5 Jahren war bei mit TAC behandelten Patientinnen geringer als bei den mit FAC behandelten Patientinnen (25% gegenüber 32%), was eine absolute Risikoreduzierung von 7% (p = 0,001) bedeutete. Auch die Gesamtüberlebenszeit nach 5 Jahren war im TAC-Arm signifikant länger als im FAC-Arm (87% gegenüber 81%), was eine absolute Reduzierung des Todesfallrisikos von 6% (p = 0,008) bedeutete.

Die mit TAC behandelte Patientinnengruppe wurde gemäß prospektiv definierten

Hauptprognosefaktoren analysiert:

		Krankheitsfreies Überleben				Gesamtüberlebenszeit
Patientengruppe	Zahl der Patien-tinnen	Hazard Ratio*	95% CI	p =	Hazard Ratio*		95% CI	p =
Zahl der
positiven
Lymphknoten
Gesamt	745	0,72	0,59-	0,001	0,70		0,53-	0,008
			0,88				0,91
1-3	467	0,61	0,46-	0,0009	0,45		0,29-	0,0002
			0,82				0,70
4+	278	0,83	0,63-	0,17	0,94		0,66-	0,72