Document: 25.05.2012   Gebrauchsinformation (deutsch) change

• 16.05.2013   Gebrauchsinformation (deutsch)
• 25.05.2012   Gebrauchsinformation (deutsch)

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Gebrauchsinformation: Information für den Anwender

Ribodoxo^®2 mg/ml Injektionslösung

Wirkstoff: Doxorubicinhydrochlorid

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses Arzneimittels beginnen. - Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen. - Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker. - Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben Beschwerden haben wie Sie. - Wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind, informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker.

Diese Packungsbeilage beinhaltet:

1. Was ist Ribodoxo^®2 mg/mlund wofür wird es angewendet?

2. Was müssen Sie vor der Anwendung von Ribodoxo^®2 mg/mlbeachten?

3. Wie ist Ribodoxo^®2 mg/mlanzuwenden?

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

5. Wie ist Ribodoxo^®2 mg/mlaufzubewahren?

6. Weitere Informationen

1. Was ist Ribodoxo^®2 mg/mlund wofür wird es angewendet?

Ribodoxo^®2 mg/mlist ein Arzneimittel gegen Krebs aus der Klasse der Anthrazykline und enthält Doxorubicin als Wirkstoff.

Es wird angewendet bei

- kleinzelligem Lungenkrebs (Bronchialkarzinom -SCLC)

- fortgeschrittenem Magenkrebs (Magenkarzinom)

- Tochtergeschwülste bildendem Brustkrebs (metastasierendes Mammakarzinom

- fortgeschrittenem Eierstockkrebs (Ovarialkarzinom)

- fortgeschrittenem oder wiederkehrendem Gebärmutterkrebs (rezidiviertes Endometriumkarzinom)

- systemischer Behandlung von lokal fortgeschrittenem oder Tochtergeschwülste bildendem Harnblasenkrebs (metastasiertes Harnblasenkarzinom)

- vor-operativer und unterstützender (neoadjuvanter und adjuvanter) Therapie eines bösartigen Knochentumors (Osteosarkom)

- fortgeschrittenem, bösartigem Tumor der Weichteile (Weichteilsarkom) des Erwachsenenalters

• bösartigem Knochentumor (Ewing-Sarkom)

• frühen Stadien eines bösartigen Tumors der Lymphknoten (Hodgkin-Lymphom: Stadium I-II) bei schlechter Prognose

- fortgeschrittenem bösartigen Tumor der Lymphknoten (Hodgkin-Lymphom: Stadium III–IV)

- hochgradig bösartigen anderen Tumoren der Lymphknoten (hochmalignes Non-Hodgkin-Lymphom)

- Einleitung einer Rückbildung (Remissionsinduktion) bei bestimmten Formen von Blutkrebs (akute lymphatische und akute myeloische Leukämie)

- Tumoren im Bereich der Nieren (Wilms-Tumor: im Stadium II bei hochmalignen Varianten, alle fortgeschrittenen Stadien [III–IV])

- fortgeschrittenen Krebserkrankungen des Nervensystems (Neuroblastom)

2. Was müssen Sie vor der ANWENDUNG von Ribodoxo^®2 mg/ml beachten?

Ribodoxo^®2 mg/mldarf nicht angewendet werden bei

- Überempfindlichkeit gegen Doxorubicin oder andere Anthrazykline

- ausgeprägte Unterdrückung der Knochenmarkfunktion (Knochenmarkdepression) (z. B. nach erfolgter Vorbehandlung mit Chemo- und/oder Strahlentherapie)

- Herzleistungsschwäche (Herzinsuffizienz Grad IV)

- akutem oder abgelaufenem Herzinfarkt

- akuten entzündlichen Herzerkrankungen

- Rhythmusstörungen mit negativem Einfluss auf die Herz-Kreislauf-Funktion (Hämodynamik)

- Vorbehandlung mit Anthrazyklinen bis zur zulässigen Gesamtdosis (kumulative Höchstdosis)

- erhöhter Blutungsneigung

- akuten Infektionen

- stark eingeschränkter Leberfunktion

Besondere Vorsicht bei der Anwendung von Ribodoxo^®2 mg/mlist erforderlich (fragen Sie Ihren Arzt):

Doxorubicin ist zum Einspritzen in eine Vene (intravenöse Injektion) bestimmt und darf weder eingenommen (oral) noch unter die Haut (subkutan), in einen Muskel (intramuskulär) und in die Gehirn-Rückenmarkflüssigkeit (intrathekal) verabreicht werden.

Die intravenöse Anwendung von Doxorubicin hat mit besonderer Sorgfalt zu erfolgen. Eine Injektion neben die Vene (paravenöse Applikation) muss unbedingt ausgeschlossen werden, da hierbei regelmäßig schwerste Gewebsschädigungen (Gewebsnekrosen) erfolgen. Das Ausmaß der Geschwürbildungen (Gewebsulzerationen) ist von der Menge, die neben die Blutgefäße verabreicht wurde (Paravasatmenge), abhängig. Folge einer Fehlinjektion neben die Blutgefäße (Paravasat) sind Schmerz und schlecht heilende Geschwüre (Ulzerationen) (vgl. die Hinweise zur Anwendung, hier die Anwendung größerer Mengen, sowie den Abschnitt „Nebenwirkungen“). Die Verabreichung erfolgt über den Schlauch einer angelegten Infusion oder über eine gelegte Injektionsnadel. Vor Verabreichung von Doxorubicin sollte mit 5 ml isotonischer Natriumchloridlösung die korrekte Lage der Nadel bzw. des Venenkatheters überprüft werden. Auch nach Beendigung der Applikation sind Injektionsnadel bzw. Venenkatheter mit isotonischer Natriumchloridlösung oder 5%iger Glucoselösung zu spülen.

Eine wiederholte Verabreichung in dieselbe Vene bzw. eine Verabreichung in zu kleine Venen oder Venen des Handrückens sollte wegen der Gefahr von Entzündungen bzw. Verhärtungen (Sklerosierung) und Gewebsschädigungen (Gewebsnekrosen) vermieden werden.

Kontrolluntersuchungen

Vor und während der Behandlung mit Ribodoxo^®2 mg/mlwerden die folgenden Verlaufsuntersuchungen empfohlen (Häufigkeit dieser Untersuchungen in Abhängigkeit von Allgemeinzustand, Dosis und Begleitmedikation):

• Röntgenaufnahme des Brustkorbs (Thorax)

• Aufnahme der Herzstromkurven (EKG)

• regelmäßige Kontrollen der Herzfunktion anhand der Pumpleistung (linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF), z. B. mittels Radionukleotidangiographie und Echokardiographie)

• tägliche Untersuchung der Mundhöhle und des Rachens auf Schleimhautveränderungen

• Blutuntersuchungen (Hämatokrit, Thrombozyten, Differentialblutbild, SGPT, SGOT, LDH, Bilirubin, Harnsäure)

Eine regelmäßige Kontrolle der das Blutbild betreffenden (hämatologischen) Parameter ist je nach Dosisintensität der verabreichten Chemotherapie in unterschiedlichem Ausmaß erforderlich. In Einzelfällen sind engmaschige Überwachungen der Elektrolyte, der Leber- und der Nierenfunktionsparameter notwendig.

Vorsichtsmaßnahmen/Hinweise bei Patienten mit Störungen der Leber- und Gallenfunktion

Da Doxorubicinhydrochlorid vorwiegend über Leber und Galle über den Stuhl ausgeschieden wird, ist bei eingeschränkter Leberfunktion oder Galleabflussbehinderung (Erhöhung des Bilirubins und/oder der Transaminasen) mit einer verzögerten Ausscheidung zu rechnen, die eine Erhöhung der schädigenden Wirkung (Toxizitätssteigerung) zur Folge haben kann und eine Dosisanpassung notwendig macht.

Vorsichtsmaßnahmen/Hinweise im Zusammenhang mit Strahlentherapie

Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit vorangegangener, gleichzeitiger oder geplanter Strahlentherapie geboten. Diese haben bei der Anwendung von Ribodoxo^®2 mg/mlein erhöhtes Risiko für ein Wiederauftreten von lokalen Hautreaktionen im Bestrahlungsfeld (Recall-Phänomen). In diesem Zusammenhang wurde über das Auftreten schwerer, zum Teil tödlicher Leberschädigung (Hepatotoxizität) berichtet. Eine vorangegangene Bestrahlung des mittleren Bereichs des Brustraums (Mediastinum) erhöht die herzschädigende Wirkung (Kardiotoxizität) von Doxorubicin. Insbesondere in diesem Fall darf eine höchstens zulässige Gesamtdosis von 400 mg/m²Körperoberfläche (KOF) nicht überschritten werden.

Vorsichtsmaßnahmen/Hinweise in Bezug auf die Herzfunktion

Erkrankungen des Herzens in der Vorgeschichte stellen eine Gegenanzeige (Kontraindikation) für die Anwendung von Ribodoxo^®2 mg/mldar. Dies gilt insbesondere für Patienten mit Herzleistungsschwäche (Herzinsuffizienz) Grad IV, akutem Herzinfarkt oder abgelaufenem Herzinfarkt, akuten entzündlichen Herzerkrankungen oder Rhythmusstörungen mit schwerwiegenden Auswirkungen auf die Herz-Kreislauf-Funktion (Hämodynamik).

Die Herzfunktion sollte vor, während und nach der Behandlung mit Ribodoxo^®2 mg/mlsorgfältig überwacht werden. Bei eventuell auftretenden herzschädigenden Wirkungen sollte ein Kardiologe hinzugezogen werden. Siehe hierzu und insbesondere zur Diagnostik und Verlaufskontrolle von durch Doxorubicinhydrochlorid hervorgerufenen Erkrankungen des Herzmuskels (Kardiomyopathien) die Angaben im Abschnitt „Nebenwirkungen“, sowie die in diesem Kapitel oben beschriebenen Kontrolluntersuchungen. Eine frühzeitige Diagnose und eine rasche Behandlung sind für den Therapieerfolg unabdingbar.

Weitere Vorsichtsmaßnahmen/Hinweise im Zusammenhang mit Nebenwirkungen

Die Anwendung von Ribodoxo^®2 mg/mldarf nur nach strenger Indikationsstellung und unter Aufsicht eines onkologisch-hämatologisch geschulten Arztes erfolgen.

Nach Doxorubicinhydrochlorid-Therapie auftretende zeitweilige Zustände von Übelkeit, Erbrechen, Fieber und Geschwürbildungen der Schleimhaut (Schleimhautulzerationen) in Mund und Rachen sowie in der Speiseröhre und im Darmtrakt erfordern eine darauf ausgerichtete Therapie. Auftretende Durchfälle sollten überwacht und durch Ersatz mit Flüssigkeit und Elektrolyten behandelt werden. Solange Entzündungen und Geschwürbildungen im Mundbereich/Verdauungstrakt oder Durchfälle bestehen, sollte auf die Anwendung von Ribodoxo^®2 mg/mlverzichtet werden (vgl. Abschnitt „Nebenwirkungen“).

Ein erhöhter Harnsäuregehalt im Blut (Hyperurikämie) und harnsäurebedingte Nierenschädigung (Harnsäurenephropathie) können als Folge eines massiven Zerfalls der Tumorzellen auftreten.

Vorsichtsmaßnahmen/Hinweise im Zusammenhang mit Infektionen

Akute und systemische Infektionen müssen vor Therapiebeginn unter Kontrolle gebracht werden.

Vorsichtsmaßnahmen/Hinweise im Zusammenhang mit Impfungen

Aktive Impfungen dürfen im zeitlichen Zusammenhang mit einer Ribodoxo^®2 mg/ml-Therapie nicht durchgeführt werden. Der Kontakt des Patienten mit Personen, die kürzlich gegen Kinderlähmung geimpft wurden, sollte vermieden werden.

Bei Anwendung von Ribodoxo^®2 mg/mlmit anderen Arzneimitteln

Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden bzw. vor kurzem eingenommen/angewendet haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.

Welche anderen Arzneimittel beeinflussen die Wirkung von Ribodoxo^®2 mg/ml?

Doxorubicin ist ein starker strahlensensibilisierender Wirkstoff („Radiosensitizer“) und die hierdurch ausgelösten Probleme des Wiederauftretens von Hautreaktionen im Bestrahlungsfeld (Recall-Phänomene) können lebensbedrohlich sein. Eine vorangegangene, gleichzeitige oder spätere Bestrahlungstherapie kann die herz- oder leberschädigende Wirkung von Doxorubicin verstärken. Dies gilt auch für eine gleichzeitige Behandlung mit herz- oder leberschädigenden Arzneimitteln. Wenn eine Doxorubicin-Therapie an die Behandlung mit Cyclophosphamid angeschlossen wird, kann dies neben einer Verstärkung der Herzschädigung (Kardiotoxizität) auch zur Verschlimmerung einer mit Blutung einhergehenden Blasenentzündung (hämorrhagische Zystitis) führen.

In Studien wurde beobachtet, dass bei Kombination von Doxorubicin mit Paclitaxel das Risiko für eine Herzschädigung (Kardiotoxizität) zunimmt, wenn die zulässige Gesamtdosis (kumulative Dosis) von Doxorubicin 360 mg/m²überschreitet oder die Anwendung von Doxorubicin und Paclitaxel nicht in einem zeitlichen Abstand von mindestens 1 Stunde erfolgt.

Bei einer (Vor-)Behandlung mit Medikamenten, welche die Knochenmarkfunktion beeinflussen (z. B. Zytostatika, Sulfonamide, Chloramphenicol, Phenytoin, Amidopyrin-Derivate, antiretrovirale Arzneimittel) ist die Möglichkeit einer ausgeprägten Störung der Blutbildung (Hämatopoese) zu beachten. Die Dosierung von Doxorubicin ist gegebenenfalls anzupassen. Bei Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung von Krebserkrankungen (Zytostatika wie z. B. Cytarabin, Cisplatin, Cyclophosphamid) können die schädigenden Wirkungen der Doxorubicin-Therapie verstärkt werden.

Die Kombination von Doxorubicin mit Amphotericin B sollte vermieden werden, da sie zu ausgeprägter Nierenschädigung (Nephrotoxizität) führen kann.

Bei gleichzeitiger Gabe von Doxorubicin und Ritonavir wurde über erhöhte Doxorubicin-Serumspiegel berichtet.

Bei gleichzeitiger Gabe von Cyclosporin und Doxorubicin kann es zu einer wechselseitigen Verringerung der Verstoffwechselung und Ausscheidung (Reduzierung der Metabolisierung und Clearance) beider Substanzen mit dadurch bedingter Erhöhung der Blutspiegel kommen.

Barbiturate können zu einer beschleunigten Ausscheidung von Doxorubicin aus dem Plasma (Plasma-Clearance) führen, die gleichzeitige Gabe mit Phenytoin zu verringerten Phenytoin-Plasmaspiegeln. Doxorubicin kann die Verfügbarkeit nach Einnahme (orale Bioverfügbarkeit) von Digoxin verringern. Während der Therapie mit Doxorubicin sollte daher der Digoxin-Plasmaspiegel regelmäßig überprüft werden.

Doxorubicin bindet an Heparin; es kann zu Ausfällungen (Präzipitationen) und Wirkungsverlust beider Wirkstoffe kommen.

Schwangerschaft und Stillzeit

Fragen Sie vor der Einnahme von allen Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.

Doxorubicin ist erbgutschädigend und beeinträchtigt die Entwicklung eines Embryos. Doxorubicin sollte daher nicht während der Schwangerschaft angewendet werden. Bei lebensnotwendiger (vitaler) Indikation zur Behandlung einer schwangeren Patientin sollte eine medizinische Beratung über das mit der Behandlung verbundene Risiko von schädigenden Wirkungen auf das Kind erfolgen. Frauen sollten während der Behandlung mit Doxorubicin und bis zu 6 Monate danach nicht schwanger werden.

Tritt während der Behandlung eine Schwangerschaft ein, so ist die Möglichkeit einer genetischen Beratung zu nutzen.

Doxorubicin geht in die Muttermilch über. Während der Behandlung darf nicht gestillt werden.

Empfängnisverhütung und genetische Beratung

Männern, die mit Doxorubicin behandelt werden, wird empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monaten danach kein Kind zu zeugen und sich vor Therapiebeginn wegen der Möglichkeit einer endgültigen Unfruchtbarkeit (irreversiblen Infertilität) durch die Therapie mit Doxorubicin über eine Spermakonservierung beraten zu lassen.

Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Ribodoxo 2 mg/mlhat einen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Wegen des häufigen Auftretens von Übelkeit und Erbrechen, wird vom Führen von Kraftfahrzeugen und Bedienen von Maschinen abgeraten.

Wichtige Warnhinweise über bestimmte Bestandteile von Ribodoxo^®2 mg/ml

1 ml Lösung enthält 0,15 mmol (3,54 mg) Natrium. Wenn Sie eine kochsalzarme Diät einhalten müssen, sollten Sie dies berücksichtigen.

Durchstechflasche mit 5 ml	0,77mmol Natrium	17,7 mg Natrium
Durchstechflasche mit 25 ml	3,85 mmol Natrium	88,5 mg Natrium

3. Wie ist Ribodoxo^®2 mg/ml ANZUWENDEN?

Die Behandlung mit Doxorubicin sollte nur erfolgen von Ärzten, die in der Tumortherapie erfahren sind, und in einer Klinik oder in Kooperation mit einer Klinik.

Doxorubicin wird in der alleinigen Chemotherapie (bei Weichteilsarkomen, Endometriumkarzinomen) sowie als Bestandteil einer Kombinationschemotherapie in etablierten Therapie-Protokollen angewendet.

Da die Applikationsweise und die Dosierungsempfehlungen für Doxorubicin stark variieren, können nur die gebräuchlichen allgemeinen Richtwerte angegeben werden.

Hinweis:

Die Dosierungen von S-liposomalem Doxorubicin und (herkömmlichem) Doxorubicinhydrochlorid sind unterschiedlich, und die beiden Formulierungen können nicht gegeneinander ausgetauscht werden.

Intravenöse Anwendung

Alleinige Therapie (Monotherapie)

Doxorubicin wird als alleinige Therapie in der Regel in einer Dosierung von 50 bis 80 mg/m²Körperoberfläche (KOF) als Einzeldosis intravenös alle 3 Wochen angewendet.

Kombinationstherapie/Polychemotherapie

Doxorubicin wird im Rahmen einer Polychemotherapie in einer Dosierung von 30 bis 60 mg/m²KOF i.v. alle 3 bis 4 Wochen angewendet.

Die exakte Dosierung ist Behandlungsprotokollen zu entnehmen, die sich in der Therapie der jeweiligen Erkrankung als wirksam erwiesen haben.

Dosisanpassung bei intravenöser Anwendung

Bei eingeschränkter Nierenfunktion (Niereninsuffizienz) mit einer reduzierten Nierenleistung (glomeruläre Filtrationsrate - GRF) von weniger als 10 ml/min sollten 75 % der berechneten Dosis angewendet werden.

Bei eingeschränkter Leberfunktion sollten Dosisanpassungen vorgenommen werden.

Bei einer Erhöhung des Serumbilirubins (ein Blutbestandteil) auf 1,2 bis 3 mg/100 ml sollten 50 % und bei einer Serumbilirubinerhöhung von 3,1 bis 5 mg/100 ml sollten 25 % der berechneten Dosis gegeben werden. Bei Bilirubinkonzentrationen über 5 mg/100 ml sollte keine Anwendung von Doxorubicin erfolgen.

Bei Unterdrückung der Knochenmarkfunktion (Myelosuppression) sowie bei älteren Patienten mit eingeschränkter Knochenmarkreserve sollten ebenfalls Dosisanpassungen erfolgen.

Wie und wann wird Ribodoxo^®2 mg/mlangewendet?

Die Anwendung ist streng nach Vorschrift durchzuführen. Die Dauer der Anwendung richtet sich nach dem Behandlungsprotokoll, dabei sollte die maximale zulässige Gesamtdosis nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung überschritten werden.

Doxorubicin kann intravenös als Schnellinjektion innerhalb von Minuten, als Kurzinfusion bis zu 1 Stunde und als Dauerinfusion bis zu 96 Stunden gegeben werden.

Maximale zulässige (kumulative) Gesamtdosis

Die maximale zulässige Gesamtdosis für Doxorubicin beträgt 450 bis maximal 550 mg/m²KOF. Sie sollte bei Patienten mit vorangegangenen Bestrahlungen des mittleren Bereichs des Brustraums (Mediastinum) und/oder des Herzens, Vorbehandlung mit bestimmten anderen Arzneimitteln zur Behandlung von Krebserkrankungen (Alkylantien) sowie anderen Hochrisiko-Patienten wie Bluthochdruckpatienten (vorbestehende arterielle Hypertonie > 5 Jahre) und Patienten mit vorbestehender Herzerkrankung (vorbestehende koronare, valvuläre oder myokardiale Schädigung, Alter > 70 Jahre) 400 mg/m²nicht übersteigen.

Für Kinder beträgt die maximale zulässige Gesamtdosis 400 mg/m²KOF.

Wenn Sie eine größere Menge von Ribodoxo^®2 mg/mlangewendet haben, als Sie sollten

Ihr Arzt wird sicherstellen, dass Sie die richtige Dosis für Ihre Krankheit bekommen. Im Falle einer Überdosierung können Sie verstärkt an Nebenwirkungen leiden.

Beim Auftreten von (akuten) Vergiftungserscheinungen (Intoxikationszeichen), wie klinisch relevanten Herzrhythmusstörungen und allergischen Reaktionen sowie schwerer Schleimhautentzündung und schwerer Unterdrückung der Knochenmarkfunktion (Myelosuppression), ist die Verabreichung von Ribodoxo^®2 mg/mlsofort zu unterbrechen.

Ein spezifisches Gegenmittel (Antidot) für Doxorubicinhydrochlorid ist nicht bekannt.

Eine akute Vergiftung kann sich z. B. innerhalb von 24 Stunden als Herzleistungsschwäche (Herzinsuffizienz), einschließlich Gefäßverengungen im Herzmuskel (Stenokardien), Brustenge (Angina pectoris) und Herzinfarkt (Myokardinfarkt) äußern. In diesen Fällen ist ein Kardiologe hinzuzuziehen. Weitere Zeichen der Überdosierung sind schwere Unterdrückung der Knochenmarkfunktion (Myelosuppression), die im Allgemeinen 10-14 Tage nach Therapiebeginn auftritt, sowie schwere Schleimhautentzündungen. Die Therapie einer ausgeprägten Funktionsschädigung des Knochenmarks muss unter stationären Bedingungen erfolgen. Sie besteht unter Umständen im Ersatz (Substitution) der fehlenden Blutbestandteile und antibiotischer Therapie. Die Verlegung des Patienten in einen keimfreien Raum kann notwendig werden. Beim Auftreten von Vergiftungserscheinungen sollte die Anwendung von Doxorubicin sofort abgebrochen werden.

Die chronische Vergiftung äußert sich insbesondere mit den o. g. Zeichen der Herzschädigung. Beim Auftreten einer Herzleistungsschwäche (Herzinsuffizienz) ist ein Kardiologe hinzuzuziehen.

Eine Blutwäsche (Hämodialysebehandlung) ist bei Vergiftungen (Intoxikationen) mit Doxorubicin vermutlich nutzlos, da Doxorubicin ein sehr großes Verteilungsvolumen hat und nur ca. 5 % der verabreichten Dosis über die Nieren ausgeschieden werden.

Was ist zu tun, wenn Ribodoxo^®2 mg/mlfalsch angewendet wurde (versehentliche paravasale Injektion)?

Eine nicht in ein Blutgefäß erfolgende (paravasale) Fehlinjektion führt zu lokalen Gewebsschädigungen (Nekrosen) und zu einer in diesem Bereich mit einer Blutpropfbildung (Thrombose) einhergehenden Venenentzündung (Thrombophlebitis) (vgl. Abschnitt „Nebenwirkungen“). Sollte im Bereich der Infusionsnadel ein brennendes Gefühl entstehen, deutet dies auf eine paravasale Verabreichung hin.

Bei erfolgten Paravasaten ist die Infusion oder Injektion sofort zu stoppen: Die Kanüle sollte zunächst belassen werden, um sie nach kurzem Ansaugen von Luft (Aspiration) zu entfernen. Es wird empfohlen, DMSO 99 % über eine Hautfläche 2fach so groß wie die betroffene Hautfläche lokal aufzutragen (4 Tropfen auf 10 cm²Hautoberfläche) und dies 3-mal täglich über einen Zeitraum von mindestens 14 Tagen zu wiederholen. Gegebenenfalls sollte ein Herausschneiden des betroffenen Gewebes (Débridement) in Erwägung gezogen werden: Wegen des gegensätzlichen Mechanismus sollte eine Kühlung der Hautfläche, z. B. zur Schmerzreduktion, abwechselnd mit der DMSO-Anwendung erfolgen (Vasokonstriktion vs. Vasodilatation). Andere Maßnahmen sind in der Literatur umstritten und von nicht eindeutigem Wert.

Was müssen Sie beachten, wenn Sie die Behandlung unterbrechen oder vorzeitig beenden?

Die Therapie mit Ribodoxo^®2 mg/mlsollte nicht ohne Rücksprache mit dem behandelnden Arzt abgebrochen werden.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, fragen Sie Ihren Arzt.

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann Ribodoxo^®2 mg/mlNebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen. Wenn bei Ihnen irgendeine Nebenwirkung auftritt, ist es wichtig, dass Sie Ihren Arzt darüber informieren.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

sehr häufig	mehr als 1 von 10 Behandelten
häufig	weniger als 1 von 10, aber mehr als 1 von 100 Behandelten
gelegentlich	weniger als 1 von 100, aber mehr als 1 von 1000 Behandelten
selten	weniger als 1 von 1000, aber mehr als 1 von 10.000 Behandelten
sehr selten	weniger als 1 von 10.000 Behandelten oder unbekannt

Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems

Die sehr häufig auftretende Unterdrückung der Knochenmarkfunktion (Myelosuppression) ist eine der dosislimitierenden Nebenwirkungen und ist z. T. schwerwiegend. Sie äußert sich vor allem in einem Abfall der Zahl der weißen Blutkörperchen (Leukozyten). Eine Verminderung der Leukozytenzahl (Leukopenie) wurde sehr häufig (bei annähernd 75 % der Patienten mit adäquater Knochenmarkreserve) beobachtet, welche alle 21 Tage mit 60 mg/m²behandelt wurden. Wenn auch weniger häufig, wurden darüber hinaus ebenfalls eine Verminderung der Blutplättchenzahl (Thrombozytopenie) und eine Verminderung der roten Blutkörperchen (Anämie) berichtet.

Superinfektionen und Blutungen wurden im Zusammenhang mit dem Auftreten einer Schädigung der Knochenmarkfunktion (Knochenmarksuppression) ebenfalls beobachtet. Die Unterdrückung der Knochenmarkfunktion (Myelosuppression) erreicht im Allgemeinen 10 bis 14 Tage nach Anwendung von Doxorubicin ihren Höhepunkt und klingt in der Regel bis zum Zeitpunkt zwischen dem 21. und 28. Tag ab. Eine etwaige Verminderung der Blutplättchenzahl oder eine Verminderung der roten Blutkörperchen treten ggfs. im gleichen Zeitraum auf, sind in der Regel aber weniger schwer. Beim Auftreten einer schweren Schädiung der Knochenmarkfunktion sollte auf die Anwendung von Doxorubicin verzichtet werden, ggf. ist eine Dosisverringerung oder Verzögerung der Anwendung notwendig.

Es muss sichergestellt werden, dass eine schwere Infektion und/oder zeitweilige Blutungen rasch und wirksam behandelt werden kann. Bestehende Infektionen sollten vor Therapiebeginn behandelt werden.

Bei Patienten, die gleichzeitig mit Doxorubicin und DNA-verändernden Arzneimitteln zur Behandlung von Krebserkrankungen (Zytostatika: z. B. alkylierende Substanzen, Platinverbindungen) behandelt wurden, wurde sehr selten das Auftreten von Blutkrebs (sekundäre Leukämie zum Teil auch mit präleukämischer Phase) beobachtet. Dies kann auch nach einer kurzen beschwerdefreien Zeit (1 bis 3 Jahre) auftreten.

Erkrankungen des Immunsystems

Überempfindlichkeitsreaktionen mit Nesselsucht, vorübergehendem Juckreiz, Schwellung (Angioödem) der Augenlider und Zunge und Beeinträchtigung der Atemtätigkeit wurden gelegentlich beobachtet.

Herzerkrankungen

Doxorubicin ist herzschädigend (kardiotoxisch). Das Risiko der Ausprägung von herzschädigenden Nebenwirkungen ist während und nach einer Bestrahlungstherapie des mittleren Bereichs des Brustraums (mediastinaler Bereich), nach Vorbehandlung mit möglicherweise herzschädigenden Mitteln (z. B. Anthrazyklinen, Cyclophosphamid) sowie bei älteren Patienten (über 60 Jahre) und bei Bluthochdruckpatienten (manifeste arterielle Hypertonie) erhöht. Besondere Vorsicht ist auch bei Kindern unter 2 Jahren und Patienten mit Herzerkrankungen (kardiologische Vorerkrankungen wie koronare Herzkrankheit, Herzinsuffizienz) sowie bei der Anwendung im zeitlichen Zusammenhang mit einer Wärmebehandlung (Hyperthermiebehandlung) geboten.

Bei Überschreiten der maximalen zulässigen Gesamtdosis (Erwachsene: 550 mg/m²KOF, bei vorhergehender Bestrahlung des Brustkorbs [Thoraxbestrahlung] oder begleitender Alkylans-Therapie 400 mg/m², Kinder: 400 mg/m²KOF) steigt die Häufigkeit der durch Anthrazykline hervorgerufenen Herzmuskelerkrankung (Kardiomyopathie) auch ohne vorbestehende Risikofaktoren rasch an. Sehr selten wurde das Auftreten einer Herzschädigung jedoch auch bei wesentlich geringerer Gesamtdosis beobachtet. Nach einer Gesamtdosis von 550 mg/m²KOF besteht für die Behandelten ein Risiko von etwa 5 % für das Auftreten einer schweren Herzleistungsschwäche (Herzinsuffizienz).

Die herzschädigenden Nebenwirkungen von Doxorubicin können sich in zwei Erscheinungsformen manifestieren:

- Soforttyp

Die Nebenwirkungen vom Soforttyp treten zumeist innerhalb der ersten 24 bis 48 Stunden nach Beginn der Behandlung auf, sind dosisunabhängig und durch folgende Beschwerden gekennzeichnet - vorübergehende Herzrhythmusstörungen (Arrhythmien, insbesondere Sinustachykardien sowie supraventrikuläre und ventrikuläre Extrasystolen) - und werden durch unspezifische EKG-Veränderungen (ST-Strecken-Veränderungen, Niedervoltage und verlängerte QT-Zeit) charakterisiert. Diese Veränderungen sind im Allgemeinen rückbildungsfähig (reversibel) und ihr Auftreten stellt keine Gegenanzeige (Kontraindikation) bei der erneuten Anwendung von Doxorubicin dar. Es wurden jedoch auch lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen während oder wenige Stunden nach der Anwendung von Doxorubicin beobachtet, sehr selten auch akutes Linksherzversagen, Herzbeutelentzündung (Perikarditis) oder ein tödliches Perikarditis-Myokarditis-Syndrom berichtet.

- Spättyp

Die Nebenwirkungen vom Spättyp repräsentieren eine Organschädigung in Abhängigkeit von der bisher verabreichten Gesamtdosis (dosisabhängige kumulative Organtoxizität), welche im Allgemeinen nicht rückbildungsfähig (irreversibel) und sehr häufig lebensbedrohlich ist. Sie prägen sich sehr häufig aus als eine besondere Form der Herzmuskelerkrankung (kongestive [dilatative] Kardiomyopathie) mit den Zeichen einer Linksherzinsuffizienz innerhalb weniger Monate nach Beendigung der Therapie. Die Herzschädigung kann sich aber auch Jahre nach Beendigung der Therapie erstmals ausprägen und ihre Häufigkeit steigt mit Höhe der verabreichten Gesamtdosis. Dies ist insbesondere bei der Anwendung bei Kindern zu berücksichtigen, welche insgesamt niedrigere Lebensgesamtdosen vertragen und durch zusätzliche Bestrahlungsbehandlungen, junges Alter bei Therapiebeginn und aggressive Begleittherapien besonders gefährdet sind, eine spät auftretende, lebensbedrohliche Herzerkrankung (kardiale Organtoxizität mit ventrikulärer Dysfunktion, Herzversagen und/oder Arrhythmien) zu entwickeln. Darüber hinaus scheinen Mädchen gegenüber Jungen besonders prädestiniert für das Auftreten später Herzschädigungen nach Doxorubicin-Therapie zu sein.

Vor, während und nach einer Chemotherapie mit Doxorubicin sollte die Herzfunktion überwacht werden (EKG, UKG und MUGA-Scan).

Bereits in Abheilung befindliche Strahlenschäden des Herzens können durch die Anwendung von Doxorubicin erneut auftreten.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraumes und Mediastinums

Nach Einbringen von Doxorubicin in die Harnblase (intravesikale Instillation) wurden sehr selten schwere, den ganzen Körper betreffende (systemische) Reaktionen einschließlich Anschwellen der Nasenschleimhaut, gesteigerte Atmungsfrequenz (Tachypnoe) und erschwerte Atmung (Dyspnoe) beobachtet. Lungenödembildung nach Bestrahlung (Strahlenpneumonitis) mit tödlichen Komplikationen wurde bei systemischer Kombinationschemotherapie von Doxorubicin mit Methotrexat und Cyclophosphamid in einer Studie beobachtet. Beim Auftreten von erschwerter Atmung (Dyspnoe) sollte diese zunächst als Hinweis auf eine durch Anthrazykline ausgelöste Herzmuskelschädigung gewertet werden.

Bereits in Abheilung befindliche Strahlenschäden der Lunge können durch die Anwendung von Doxorubicin erneut auftreten.

Erkrankungen des Magen-Darm-Trakts

Das Erbrechen auslösende Potenzial von Doxorubicin ist hoch, relativ schwere Übelkeit und Erbrechen treten sehr häufig (bei ca. 80 % der Patienten) am 1. Tag der Behandlung, aber auch danach auf. Eine dem Erbrechen vorbeugende Therapie (antiemetische Prophylaxe) wird empfohlen. Darüber hinaus können Appetitlosigkeit sowie Entzündungen der Schleimhäute (Schleimhautulzerationen) in Mund und Rachen sowie in der Speiseröhre (Ösophagus) und im Darmtrakt auftreten. Diese können bei schwerer Ausprägung den Eintritt von Infektionen bedingen. Zu Durchfällen (Diarrhoen) kann es als Folge einer Hemmung der Zellteilung (Proliferationshemmung) an der inneren Oberfläche des Darms (Darmepithel) kommen. Sehr selten wurden im Zusammenhang mit der Kombination von Cytarabin über Absterben von Gewebe (Nekrosen) des Dickdarms mit massiven Blutungen und schweren Infektionen berichtet. Nach Strahlentherapie können unter der Anwendung von Doxorubicin Entzündungen der Schleimhaut der Speiseröhre (Ösophagitiden) auftreten, die u. U. zu hochgradigen Speiseröhrenverengungen (Ösophagusstrikturen) führen.

Bereits in Abheilung befindliche Strahlenschäden (Speiseröhre, Schleimhäute des Magen-Darm-Trakts) können durch die Anwendung von Doxorubicin erneut auftreten.

Hinweis:

Solange Entzündungen, Geschwürbildungen (Ulzerationen) oder Durchfälle bestehen, sollte auf die Anwendung von Doxorubicin verzichtet werden.

Leber- und Gallenerkrankungen

Eine vorübergehende, meist geringfügige Erhöhung von bestimmten Leberwerten im Blut (SGOT, SGPT und/oder Bilirubin) wird sehr häufig beobachtet. Sie tritt meist 10 bis 14 Tage nach Doxorubicin-Anwendung auf und ist nach Absetzen im Allgemeinen binnen 1 Woche rückbildungsfähig (reversibel).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Der regelmäßig auftretende vollständige oder teilweise Haarausfall (totale oder subtotale Alopezie) ist nach Absetzen der Therapie in der Regel reversibel. Weiterhin wurden (z. T. sehr selten) beobachtet: eine verstärkte Verfärbung (Hyperpigmentierung) der Haut an den Gliedmaßen (Extremitäten) und Nägel, Ablösung der Nagelplatte, Bläschenbildung, Rötung, Nesselsucht und Venenentzündung bei Injektion in kleine Venen. Nicht in ein Blutgefäß erfolgende(paravasale) Injektionen führen regelmäßig zum Absterben des Gewebes (schwerste Gewebsnekrosen; siehe „Besondere Vorsicht bei der Anwendung“).

Bereits in Abheilung befindliche Strahlenschäden der Haut können durch die Anwendung von Doxorubicin erneut auftreten.

Erkrankungen der Nieren und der Harnwege

Sehr selten wurde das Auftreten eines akuten Nierenversagens beobachtet, irreversible Störungen der Keimzellbildung sind möglich; Doxorubicin wirkt erbgutschädigend (mutagen) und verursacht Fehlbildungen der Nachkommenschaft (teratogen). Innerhalb von 24 Stunden nach Anwendung von Doxorubicin kommt es sehr häufig zu einer bedeutungslosen Rotfärbung des Urins, welche auf den Farbstoff des Anthracyclins zurückzuführen ist. Eine erhöhte Harnsäurekonzentration im Blut (Hyperurikämie) und damit verbundene Nierenschädigung (konsekutive Harnsäurenephropathie) können als Folge eines massiven Tumorzellzerfalls auftreten.

Augenerkrankungen

Augenbindehautentzündung (Konjunktivitis), verstärkte Sekretion von Tränenflüssigkeit.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelenkschmerzen, in einem Einzelfall allgemeine Muskelschwäche.

Tumorerkrankungen, gutartige und bösartige

Als späte Nebenwirkung ist die Entwicklung von Folgeerkrankungen mit Gewebsneubildung (Zweitneoplasien) nicht auszuschließen.

Allgemeine Erkrankungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Schmerzen an der Injektionsstelle.

Welche Gegenmaßnahmen sind bei Nebenwirkungen zu ergreifen?

Sollten Sie die oben genannten Nebenwirkungen bei sich beobachten, benachrichtigen Sie Ihren Arzt, damit er über den Schweregrad und ggfs. erforderliche weitere Maßnahmen entscheiden kann.

Die heutigen Möglichkeiten der unterstützenden (supportiven) Therapie sind voll auszuschöpfen.

5. Wie ist Ribodoxo^®2 mg/mlaufzubewahren?

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf der Faltschachtel und dem Etikett angegebenen Verfallsdatum nicht mehr anwenden. Das Verfallsdatum bezieht sich auf den letzten Tag des Monats.

Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.

Ribodoxo^®2 mg/mlist nach Anbruch bei Raumtemperatur (bis 25  C) 28 Tage haltbar.

6. WEITERE informationen

Was Ribodoxo^®2 mg/mlenthält:

Der Wirkstoff ist Doxorubicinhydrochlorid.

1 Durchstechflasche mit 5 ml Injektionslösung enthält 10 mg Doxorubicinhydrochlorid.

1 Durchstechflasche mit 25 ml Injektionslösung enthält 50 mg Doxorubicinhydrochlorid.

Die sonstigen Bestandteile sind Natriumchlorid, Salzsäure und Wasser für Injektionszwecke.

Wie Ribodoxo^®2 mg/mlaussieht und Inhalt der Packung

Die Durchstechflasche aus Glas mit Gummistopfen und Aluminiumkappe enthält eine klare Lösung zur Injektion bzw. Infusion.

Ribodoxo^®2 mg/mlist in Packungen mit 1, 5 und 10 Durchstechflasche(n) zu je 5 ml bzw. 25 ml erhältlich.

Pharmazeutischer Unternehmer

Hikma Farmacêutica (Portugal), S.A.

Estrada do Rio da Mó, n° 8, 8A e 8B - Fervença

705-906 Terrugem SNT ( Portugal)

Mitvertreiber

Hikma Pharma GmbH

Lochhamer Schlag 17

82166 Gräfelfing

Hersteller

Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG

Mondseestr. 11, 4866 Unterach

Österreich

Thymoorgan Pharmazie GmbH

Schiffgraben 23

38690 Vienenburg

Deutschland

Diese Gebrauchsinformation wurde zuletzt überarbeitet im Mai 2012.

Versionscode: Zxx

Die folgenden Informationen sind nur für Ärzte bzw. medizinisches Fachpersonal bestimmt:

Hinweise zur Handhabung

Die Zubereitung muss mit Hilfe eines absolut aseptischen Arbeitsverfahrens erfolgen. Die Verwendung einer Werkbank mit vertikaler Luftströmung (LAF) wird empfohlen. Beim Umgang mit Doxorubicin muss Schutzkleidung getragen werden.

Haut- und Schleimhautkontakte mit Doxorubicin sind zu vermeiden (Handschuhe tragen!).

Wenn Doxorubicin in gelöster Form mit der Haut, Schleimhaut oder den Augen in Berührung kommt, muss sofort gründlich mit Wasser gespült werden. Zur Reinigung der Haut kann Seife verwendet werden.

Die Injektionslösung hat einen pH-Wert von 3,0. Vor Verabreichung sollte die Injektionslösung auf Raumtemperatur gebracht werden. Sie enthält keine Konservierungsstoffe und ist daher nicht zur Mehrfachentnahme vorgesehen. Nicht verwendete Lösungsreste sind zu verwerfen!

Stabilität der Infusionslösung nach Verdünnen:

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung wurde bei einer Verdünnung mit 0,9%iger Natriumchloridlösung und 5%iger Glukoselösung für 96 Stunden bei 25 °C und für 28 Tage bei 2-8 °C nachgewiesen.

Pharmazeutische Vorsichtsmaßnahmen/Hinweise (Unverträglichkeiten)

Ribodoxo^®2 mg/mldarf nicht mit Heparin oder anderen Zytostatika in einer Infusion vermischt werden. Auch das Mischen in einer alkalischen Lösung ist zu vermeiden.

Über Unverträglichkeiten (Inkompatibilitäten) mit folgenden Substanzen wurde berichtet: Allopurinol, Aluminium, Cephalotin, Dexamethason, Diazepam, Fluorouracil, Furosemid, Galliumnitrat, Heparin, Hydrocortison, Methotrexat, parenterale Ernährungslösungen, Piperacillin, Theophyllin, Vincristin.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Ribodoxo^®2 mg/mlist nur für den Einmalgebrauch vorgesehen. Jeder unverbrauchte Rest der Lösung sollte gemäß den örtlichen Anforderungen entsorgt werden. Richtlinien für die Entsorgung zytotoxischer Substanzen sind zu beachten.

Doxorubicinhydrochlorid kann thermisch bei 700 °C oder chemisch mit 10%iger Natriumhypochloritlösung inaktiviert werden.