Fachinformation
(Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels/SPC)

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Ribofolin^®10 mg/ml Injektionslösung

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 ml Injektionslösung enthält: Calciumfolinat 5 H₂O 12,7 mg = Calciumfolinat 10,8 mg, entsprechend Folinsäure 10 mg.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Injektionslösung

Zur intramuskulären oder intravenösen Injektion.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Hinweis:

Mit anhaltend hohen Methotrexat-Serumspiegeln ist insbesondere bei Pleuraergüssen, Aszites, Niereninsuffizienz sowie bei unzureichender Flüssigkeitszufuhr während einer Methotrexat-Therapie zu rechnen.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die prophylaktische Anwendung bei nachfolgender Methotrexat-Applikation oder die Anwendung in Kombination mit zytostatisch wirksamen Substanzen, wie z. B. 5-Fluorouracil, sollte nur durch onkologisch erfahrene Ärzte erfolgen.

1. Prävention von Intoxikationserscheinungen einer Methotrexat-Therapie (Calciumfolinat-Rescue)

Ab einer Methotrexat-Dosierung von etwa 100 mg/m²Körperoberfläche (KO) muss dieser Behandlung die Gabe von Calciumfolinat folgen. Für die Dosierung und Anwendungsart von Calciumfolinat als Antidot in der hochdosierten Methotrexat-Stoßtherapie gibt es keine einheitlichen Empfehlungen, so dass folgende Dosierungsempfehlungen exemplarisch gegeben werden:

Calciumfolinat-Rescue nach Methotrexat (MTX)-Therapie:

MTX-Serumspiegel 24-30 Std.	Calciumfolinatdosis (als Folinsäure)	Dauer
1,5 x 10-6 mol/l 1 x 10-8 mol/l	10-15 mg/m2 KO alle 6 Std.	48 Std.
1,5 x 10-6 mol/l 5 x 10-6 mol/l	30 mg/m2 KO alle 6 Std.	bis MTX-Plasmaspiegel 5 x 10-8 mol/l
5 x 10-6 mol/l	60-100 mg/m2 KO alle 6 Std.	bis MTX-Plasmaspiegel 5 x 10-8 mol/l

Bitte Umrechnung der in der Tabelle angegebenen Folinsäure-Dosis in Calciumfolinat-Dosis beachten!

Die Applikation von Calciumfolinat kannintravenös (i.v.) oder intramuskulär (i.m.) erfolgen.

Beginn des Rescue

Spätestens 18-30 Stunden nach Beginn der Methotrexat-Infusion.

Ende des Rescue

Frühestens 72 Stunden nach Beginn der Methotrexat-Infusion. Bei Beendigung des Rescue sollte der Methotrexat-Serumspiegel unter 10^-7mol/l, besser unter 10^-8mol/l liegen.

Ein „Over-Rescue“ kann zur Beeinträchtigung der Wirksamkeit von Methotrexat führen. Bei unzureichendem Rescue ist bei der hochdosierten Methotrexat-Stoßtherapie mit erheblichen toxischen Nebenwirkungen zu rechnen (siehe Fachinformation Methotrexat-haltiger Arzneimittel).

Hinweis:

Die prophylaktische Gabe von Calciumfolinat in der Methotrexat-Therapie setzt die Möglichkeit einer Bestimmung des Methotrexat-Serumspiegels voraus.

2. Behandlung der Intoxikationserscheinungen einer niedrigdosierten Methotrexat-Therapie (Einzeldosis 100 mg/m²KO), die auf Tetrahydrofolsäuremangel zurückgeführt werden können

Sofort eine 6-12 mg Folinsäure entsprechende Menge Calciumfolinat i.v. oderi.m. geben. Danach mehrfach (mindestens 4-mal) die gleiche Dosis in 3-6-stündigen Abständen applizieren.

Zum intensivierten Calciumfolinat-Rescue bei verzögerter Methotrexat-Ausscheidung unter mittelhoch- oder hochdosierter Methotrexat-Therapie wird auf die spezielle Fachliteratur verwiesen.

Hinweis:

Sollte die Intoxikation durch eine erheblich verzögerte Elimination verursacht sein (z. B. [akute] Niereninsuffizienz), kann eine Hämodialyse/Hämoperfusion in Erwägung gezogen werden.

4. Behandlung des fortgeschrittenen kolorektalen Karzinoms in Kombination mit 5-Fluorouracil

Calciumfolinat wird in Kombination mit 5-Fluorouracil in Einzeldosen von 20 mg/m²KO, 200 mg/m²KO oder 500 mg/m²KO angewendet.

Hinweise:

Es liegen keine Untersuchungsergebnisse vor, die ausreichend belegen, dass die Anwendung von 5-Fluorouracil in Kombination mit Calciumfolinat in Einzeldosen von 20 mg/m²KO, 200 mg/m²KO oder 500 mg/m²KO einer 5-Fluorouracil-Monotherapie bei äquitoxischen 5-Fluorouracil-Dosen überlegen ist.

Ebenso fehlen Untersuchungsergebnisse, die ausreichend belegen, dass die höheren Calciumfolinat-Dosen (200 oder 500 mg/m²) der niedrigeren Calciumfolinat-Dosis (20 mg/m²) in Kombination mit 5-Fluorouracil überlegen sind.

5. Adjuvante Chemotherapie in Kombination mit 5-Fluorouracil bei kolorektalen Karzinomen im Stadium III (T1-4 N1-2) nach vorausgegangener kurativer Resektion des Primärtumors

Das nachfolgende Dosierungsschema kann derzeit empfohlen werden:

500 mg/m²KO Folinsäure (entsprechend Calciumfolinat 540 mg/m²KO ) als Infusion intravenös über 2 Stunden verabreicht, gefolgt von 500 mg/m²KO 5-Fluorouracil intravenös als Bolusinjektion 1 Stunde nach Beginn der Calciumfolinat-Infusion einmal wöchentlich über 6 Wochen. Es werden 6 Zyklen mit 2 Wochen Pause zwischen den Therapiekursen empfohlen. Unabhängig von Dosisanpassungen oder Therapieunterbrechungen sollte die Therapie nicht länger als 1 Jahr andauern.

Dosisanpassungen können in Abhängigkeit vom Auftreten toxischer Nebenwirkungen notwendig werden.

Dosisanpassung bei Auftreten hämatologischer Toxizität

Hämatolog. Parameter	Therapie unterbrechen?	5-FU-Dosis
Leukozyten 3.500 und Thrombozyten 100.000	NEIN	Keine Änderung
Leukozyten < 3.500 oder Thrombozyten < 100.000	JA bis Anstieg der Leukozyten ( 3.500) und Thrombozyten ( 100.000)*	Reduktion auf 400 mg/m2 für den Rest des Zyklus. Sofern keine weitere Toxizität auftritt, kann die Therapie im Folge-Zyklus mit 500 mg/m2 fortgeführt werden.
Leukozyten < 2.500 oder Thrombozyten < 75.000	JA für mindestens 3 Wochen und bis Anstieg der Leukozyten ( 3.500) und Thrombozyten ( 100.000)*	Reduktion auf 400 mg/m2 im nächsten Zyklus. Sofern keine weitere Toxizität auftritt, kann die Therapie im Folge-Zyklus mit 500 mg/m2 fortgeführt werden.
Tritt bei einer 5-FU-Dosis von 400 mg/m2 eine Leukopenie (< 3.500) oder Thrombozytopenie (< 75.000) auf, ist die 5-FU-Dosis in 100 mg/m2-Schritten zu reduzieren und diese Dosis für den Rest des Therapie-Zyklus beizubehalten. Um die maximal tolerierte Dosis zu ermitteln, kann in nachfolgenden Zyklen die 5-FU-Dosis in 100 mg/m2-Schritten bis maximal 500 mg/m2 erhöht werden.

* wöchentlich Leukozyten und Thrombozyten bestimmen

Dosisanpassung bei Auftreten gastrointestinaler (GI) Toxizität sowie Schäden an Haut und Schleimhäuten

Toxizitätsparameter	Therapie unterbrechen?	5-FU-Dosis
Stomatitis/Mucositis (leichte bis mittelschwere Ulzera) u./o. Diarrhoe (2 Stühle/Tag)	JA bis Normalisierung eintritt	Reduktion auf 400 mg/m2 für den Rest des Zyklus. Um schweren Toxizitäten vorzubeugen, ist eine frühzeitige intravenöse unterstützende Versorgung angezeigt.
Stomatitis/Mucositis (schwere Ulzera) u./o. mittelschwere bis schwere Diarrhoe (3-6 Stühle/Tag)	JA für mindestens 3 Wochen und bis Normalisierung eintritt	Reduktion auf 400 mg/m2 im nächsten Zyklus. Sofern keine weitere Toxizität auftritt, kann die Therapie im Folge-Zyklus mit 500 mg/m2 fortgeführt werden. Um schwereren Toxizitäten vorzubeugen, ist eine intensive intravenöse unterstützende Versorgung angezeigt, am besten stationär.
GI-Blutungen (okkult oder apparent), behindernde Diarrhoe ( 7 Stühle/Tag) exfoliative Dermatitis	Therapie absetzen!	Therapie absetzen! Um schwereren Toxizitäten vorzubeugen, sind eine stationäre intensive unterstützende Versorgung und eine engmaschige Überwachung angezeigt. Auf Anzeichen einer orthostatischen Hypotonie, verminderten Diurese und okkulten opportunistischen Infektion des GI-Traktes ist zu achten.
Tritt bei einer 5-FU-Dosis von 400 mg/m2 eine mittelschwere bis schwere gastrointestinale Toxizität auf, ist die 5-FU-Dosis in 100 mg/m2-Schritten zu reduzieren. Um die maximal tolerierte Dosis zu ermitteln, kann in nachfolgenden Zyklen die 5-FU-Dosis in 100 mg/m2-Schritten bis maximal 500 mg/m2 erhöht werden.

Kinder

Zur Anwendung von Calciumfolinat in Kombination mit 5-Fluorouracilbei Kindern liegen keine ausreichenden Untersuchungen vor.

Ältere Menschen

Bei älteren Menschen ist bei Anwendung von Ribofolin in Kombination mit 5-Fluorouracilkeine Dosisanpassung des Ribofolinerforderlich. Ältere und geschwächte Patienten können jedoch empfindlicher reagieren, daher sollten diese während der Behandlung sorgfältig überwacht werden.

4.3 Gegenanzeigen

Bei Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Calciumfolinat, Folsäure oder einen der sonstigen Bestandteile darf Ribofolin nicht angewendet werden.

Calciumfolinat ist zur Behandlung perniziöser Anämien und anderer durch Vitamin-B₁₂-Mangel bedingter Anämien nicht geeignet; hämatologische Remissionen können zwar eintreten, die neurologischen Manifestationen bleiben jedoch progredient.

Bei Patienten mit gastrointestinalen Beschwerden darf eine Kombinationsbehandlung mit 5-Fluorouracil vor Abklingen der Symptome nicht begonnen oder fortgesetzt werden (s. auch 4.8. „Nebenwirkungen“).

4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Ribofolin enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro ml.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Therapie mit einem Folsäure-Antagonisten und Calciumfolinat ist nicht zu empfehlen, da die Wirksamkeit des Folsäure-Antagonisten entweder herabgesetzt oder vollständig aufgehoben werden kann.

Nach Anwendung von Methotrexat kann eine Überdosierung von Calciumfolinat zu Wirksamkeitsverlusten der Methotrexat-Therapie führen („Over-Rescue“).

Mittels einer Verstärkung der Hemmung der Thymidilatsynthetase kann die gleichzeitige Gabe von Calciumfolinat und 5-Fluorouracil bzw. oralen Fluoropyrimidinen (z. B. Capecitabin) zu einer Wirkungsverstärkung und damit zu einer Erhöhung der (Zyto-)-Toxizität von 5-Fluorouracil bzw. oralen Fluoropyrimidinen (z. B. Capecitabin) führen. Dies kann sich z. B. in schweren Durchfällen äußern.

Die Wirkung von Phenytoin, Primidon und Phenobarbital kann bei epileptischen Anfällen vermindert sein.

Die Kombination von Ribofolin und 5-Fluorouracil zur Behandlung kolorektaler Karzinome mit anderen Zytostatika, wie z. B. Oxaliplatin oder Irinotecan, kann zu einer Wirkungsverstärkung der Kombination Ribofolin und 5-Fluorouracil führen.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Es besteht keine Einschränkung zur Anwendung bei Schwangeren oder Stillenden für die unter „Anwendungsgebiete“ aufgeführten Intoxikationserscheinungen. Sollte trotz Schwangerschaft bei entsprechend enger Indikationsstellung eine Methotrexat-Behandlung erfolgen (vgl. Fachinformation Methotrexat enthaltender Arzneimittel), so besteht keine Einschränkung für die Anwendung von Calciumfolinat zur Prophylaxe von Methotrexat-Vergiftungserscheinungen (Calciumfolinat-Rescue).

Zur Behandlung von Schwangeren oder Stillenden mit der Kombination Ribofolin/5-Fluorouracil und/oder anderen Zytostatika liegen keine Erfahrungen vor. Jedoch ist bei Schwangerschaft oder während der Stillzeit eine zytostatische Behandlung, auch unter Einbezug von Ribofolin, generell kontraindiziert.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Bei Kombinationsbehandlung kolorektaler Karzinome mit 5-Fluorouracil können die Nebenwirkungen von 5-Fluorouracil wie z. B. Schwindel, Benommenheit, Sehstörungen und Übelkeit verstärkt werden. Daher ist eine aktive Teilnahme am Straßenverkehr, Bedienen von Maschinen oder Arbeiten ohne sicheren Halt nicht zu empfehlen.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden üblicherweise folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

sehr häufig ≥ 10 %

häufig ≥ 1 % - < 10 %

gelegentlich ≥ 0,1 % - < 1 %

selten ≥ 0,01 % - < 0,1 %

sehr selten < 0,01 % oder unbekannt

Häufig wurde über fieberartige Reaktionen nach intravenöser Anwendung berichtet.

Sehr selten können allergische/anaphylaktoide Reaktionen und Urtikaria auftreten.

Bei hohen Dosen können häufig gastrointestinale Störungen, Schlafstörungen, Erregungszustände und Depressionen auftreten.

Gelegentlich wurde über eine Erhöhung der Anfallshäufigkeit bei Epileptikern berichtet.

Bei hohen Dosen von Calciumfolinat-Therapien wurde über Krampfanfälle auch bei Nicht-Epileptikern berichtet.

Bei Kombinationsbehandlung kolorektaler Karzinome mit 5-Fluorouracil können die Nebenwirkungen von 5-Fluorouracil verstärkt werden (vgl. Fachinformation 5-Fluorouracil-haltiger Arzneimittel), vor allem gastrointestinale Nebenwirkungen, insbesondere Stomatitis und Diarrhoe.

Folgende Nebenwirkungen wurden bei der Kombinationsbehandlung mit 5-Fluorouracil beobachtet:
Häufig: Infektionen, Thrombozytopenie, Unwohlsein, Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, Anorexie, Alopezie sowie Dermatitis.

Sehr häufig: Leukopenie, Diarrhoe (sehr selten lebensbedrohlich), Dehydratation, Stomatitis und Mukositis.

Bei Auftreten von Diarrhoen sollte man je nach Ausprägung die Therapie sofort abbrechen, die Therapieintervalle strecken bzw. die Dosis von 5-Fluorouracil reduzieren und symptomatische Gegenmaßnahmen, insbesondere zur Rehydrierung (z. B. durch Infusionen), ergreifen. Die prophylaktische Gabe von Antidiarrhoika sollte erwogen werden.

4.9 Überdosierung

Bei Überdosierungen sind keine besonderen Maßnahmen erforderlich.

Treten bei Anwendung von Calciumfolinat in Kombination mit 5-Fluorouracil Überdosierungserscheinungen auf, sollten die Anweisungen zur Therapie von Intoxikationen von 5-Fluorouracil befolgt werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Entgiftungsmittel für die Behandlung mit Zytostatika.

ATC-Code: V03AF03

Folinsäure ist das Formylderivat bzw. die aktive Form der Folsäure. Sie ist an unterschiedlichen metabolischen Prozessen beteiligt, zu denen die Purin-Synthese, die Pyrimidin-Nucleotidsynthese und der Aminosäure-Stoffwechsel gehören.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Absorption

Nach intramuskulärer Applikation der wässrigen Lösung ist die systemische Verfügbarkeit mit einer intravenösen Applikation vergleichbar. Es werden jedoch niedrigere Serumspitzenspiegel (C_max) erzielt.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen von Folinsäure ist nicht bekannt. Serumspitzenspiegel der Muttersubstanz (D/L-Formyltetrahydrofolsäure, Folinsäure) werden bei i.v. Applikation von 25 mg Calciumfolinat in männlichen Probanden nach 10 min erreicht.

Metabolismus

Die aktive isomere Form L-5-Formyltetrahydrofolsäure wird in der Leber rasch zu 5-Methyl-THF metabolisiert. Die Umwandlung ist vermutlich nicht an die Anwesenheit der Dihydrofolatreduktase gebunden und erfolgt nach oraler Applikation rascher und vollständiger als nach parenteraler.

Exkretion

Die inaktive isomere Form D-5-Formyltetrahydrofolsäure wird nahezu vollständig unverändert über die Nieren ausgeschieden.

Die aktive isomere Form L-5-Formyltetrahydrofolsäure wird z. T. unverändert über die Nieren ausgeschieden, wird jedoch überwiegend zu Folsäure metabolisiert.

Elimination

Die Eliminationshalbwertszeit beträgt für die aktive L-Form 32-35 Minuten, für die inaktive D-Form 352-485 Minuten (terminale Halbwertszeit der Muttersubstanz ca. 2 Stunden).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Ergebnisse aus präklinischen Versuchen zeigen keine Risiken auf, die nicht aus dem klinischen Erfahrungsmaterial bekannt sind.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Sonstige Bestandteile

Trometamol, Salzsäure, Natriumhydroxid, Wasser für Injektionszwecke.

6.2 Inkompatibilitäten

Wegen chemischer Inkompatibilitäten sollen Calciumfolinat-Lösungen nicht mit hydrogencarbonathaltigen Infusionen gemischt werden.

Ribofolin darf nur mit anderen Arzneimitteln in einer Infusion gemischt werden, wenn die Stabilität der Mischlösung für den vorgesehenen Verwendungszeitraum überprüft worden ist:

Im Allgemeinen ist Calciumfolinat nicht mit 5-Fluorouracil kompatibel. Es konnte nachgewiesen werden, dass eine Mischung aus 100 ml Ribofluor^®(50 mg/ml) und 100 ml Ribofolin^®(10 mg/ml) mit 50 ml NaCl 0,9 % (entsprechend einer Mischung aus 5000 mg 5-Fluorouracil und 1000 mg Folinsäure), unter realitätsnahen Bedingungen (Pumpe läuft kontinuierlich bei 32 °C) in einer elastomeren Pumpe über 25 Stunden physikalisch-chemisch stabil ist. Untersuchungen zu anderen Präparatekombinationen liegen nicht vor.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4 Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank lagern (2-8 °C).

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Nach Anbruch Restmenge verwerfen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Packung mit 1 [N1] bzw. 5 [N1] Durchstechflaschen zu 5 ml, 10 ml, 15 ml, 20 ml, 40 ml, 50 ml, 80 ml, 90 ml, 100 ml.

Die nachfolgende Tabelle zeigt das Volumen und die Wirkstoffmenge der sich auf dem Markt befindlichen Durchstechflaschen von Ribofolin (10 mg/ml):

6.6 Hinweise für die Handhabung und Entsorgung

Parenteral anzuwendendes Ribofolin muss frei sein von Partikeln.

Bei i.v. Anwendung sollte wegen des Calciumgehaltes eine Infusionsgeschwindigkeit von ca. 148 mg Folinsäure (160 mg Calciumfolinat)/min nicht überschritten werden.

Zur i.v. Anwendung (Infusion) in Kombination mit 5-Fluorouracil:

Ribofolin kann unter aseptischen Bedingungen mit isotonischer Natriumchlorid-Lösung 0,9 % oder Glukose-Lösung 5 % auf eine Endkonzentration von 0,5-4 mg Calciumfolinat/ml verdünnt werden.

Im Allgemeinen darf Calciumfolinat nicht mit 5-Fluorouracil in der gleichen i.v. Injektion oder Infusion gemischt werden. Ribofolin^®(10 mg/ml) ist mit Ribofluor^®(50 mg/ml) kompatibel (s. 6.2. Inkompatibilitäten). Ribofolin^®und Ribofluor^®können in der gleichen i.v. Infusion gemischt werden und gleichzeitig intravenös angewendet werden.

Hinweise zur Beseitigung des nicht verwendeten Arzneimittels:

Die nach Anbruch der Durchstechflasche nicht verwendete Injektionslösung muß gemäß den jeweiligen Landesvorschriften zur Entsorgung von Altarzneimitteln entsorgt werden.

7. PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER

Hikma Farmacêutica (Portugal), S.A.

Estrada do Rio da Mó, n° 8, 8A e 8B - Fervença

2705-906 Terrugem SNT (Portugal)

Vertrieb:

Hikma Pharma GmbH

Am Woog 11 Ribosepharm-Logo

55268 Nieder-Olm

8. ZULASSUNGSNUMMER

7603.01.00

9. DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

27. Oktober 2005

10. STAND DER INFORMATION

Mai 2008

11. VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT

Verschreibungspflichtig