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• 13.11.2012   Fachinformation (deutsch)
• 04.07.2011   Fachinformation (deutsch)

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^{Fachinformation}

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Riboxatin 5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 5 mg Oxaliplatin.

10 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthalten 50 mg Oxaliplatin.

20 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthalten 100 mg Oxaliplatin.

40 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthalten 200 mg Oxaliplatin.

Sonstiger Bestandteil: Lactose-Monohydrat.

1 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält: 45 mg Lactose-Monohydrat.

10 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthalten 450 mg Lactose-Monohydrat.

20 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthalten 900 mg Lactose-Monohydrat.

40 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthalten 1800 mg Lactose-Monohydrat.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Klare, farblose bis nahezu farblose Lösung.

pH Wert: 4,0 – 6,0

Osmolarität: 0,200 osmol/kg

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Oxaliplatin in Kombination mit 5-Fluoruracil (5-FU) und Folinsäure (FA) ist angezeigt zur:

- adjuvanten Behandlung eines Kolonkarzinoms Stadium III (Dukes C) nach vollständiger Entfernung des primären Tumors.

- Behandlung des metastasierenden kolorektalen Karzinoms.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Zubereitung von Injektionslösungen zytotoxischer Substanzen muss durch speziell geschultes Fachpersonal mit Kenntnissen zu dem verwendeten Arzneimittel und unter Bedingungen erfolgen, die die Unversehrtheit des Arzneimittels, den Schutz der Umwelt und insbesondere den Schutz des mit den Arzneimitteln umgehenden Personals sicherstellen. Dabei sind die Verfahrensweisen des Krankenhauses zu befolgen. Die Zubereitung muss in einem speziell für diesen Zweck vorgesehenen Vorbereitungsbereich erfolgen. Es ist verboten, in diesem Bereich zu rauchen, zu essen oder etwas zu trinken.

Dosierung

Oxaliplatin wird ausschließlich bei Erwachsenen angewendet.

Im Rahmen einer adjuvanten Behandlung beträgt die empfohlene Dosis 85 mg/m² und wird alle 2 Wochen über einen Zeitraum von 12 Zyklen (6 Monaten) intravenös verabreicht.

Die empfohlene Dosis zur Behandlung des metastasierenden kolorektalen Karzinoms beträgt 85 mg/m² intravenös alle 2 Wochen.

Die Dosierung ist entsprechend der Verträglichkeit anzupassen (siehe Abschnitt 4.4).

Oxaliplatin ist stets vor Fluoropyrimidinen zu verabreichen.

Oxaliplatin wird als intravenöse Infusion über 2 bis 6 Stunden in 250 bis 500 ml 5%iger Glucoselösung verabreicht,was eine Konzentration von 0,2 mg/ml bis 0,70 mg/ml ergibt. Die Konzentration 0,70 mg/ml ist die höchste in der klinischen Praxis verwendete Konzentration für eine Oxaliplatin-Dosierung von 85 mg/m².

Oxaliplatin wird hauptsächlich in Kombination mit einer kontinuierlichen 5-Fluoruracil-(5-FU)-Infusionstherapie angewendet. Im Rahmen des zweiwöchigen Behandlungsplans erfolgt die Verabreichung von 5-Fluoruracil (5-FU) sowohl in Form von Bolus- als auch Dauerinfusionen.

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion

Oxaliplatin wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung kann die Behandlung mit der normalerweise empfohlenen Dosierung eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.4). Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Eingeschränkte Leberfunktion

In einer Phase-I-Studie an Patienten mit unterschiedlich ausgeprägter Einschränkung der Leberfunktion schienen Häufigkeit und Schweregrad der Leber- und Gallenerkrankungen einen Zusammenhang mit einem Progress der Erkrankung und den bei Studienbeginn vorliegenden Abweichungen der Leberwerte zu zeigen. Im Verlaufe der klinischen Entwicklung wurden bei Patienten mit gestörter Leberfunktion keine besonderen Dosisanpassungen durchgeführt.

Ältere Patienten

Bei der Verabreichung von Oxaliplatin als Monotherapeutikum oder in Kombination mit 5‑Fluoruracil (5-FU) bei Patienten über 65 Jahren wurde kein Anstieg schwerer toxischer Wirkungen beobachtet. Daher ist bei älteren Patienten keine besondere Anpassung der Dosis erforderlich.

Art der Anwendung

Oxaliplatin wird als intravenöse Infusion verabreicht.

Für eine Verabreichung ist keine Hyperhydratation erforderlich.

Oxaliplatin ist, um eine Konzentration von mindestens 0,2 mg/ml zu erreichen, nach Verdünnung in 250 – 500 ml einer 5%iger Glucoselösung über einen zentral- oder peripher-venösen Zugang über 2 – 6 Stunden zu infundieren. Die Oxaliplatin-Infusion sollte stets vor der 5-Fluoruracil-Gabe (5-FU) erfolgen.

Im Falle einer Extravasation ist die Verabreichung unverzüglich abzubrechen.

Hinweise zur Art der Anwendung

Oxaliplatin ist vor der Verabreichung zu verdünnen. Es darf lediglich eine 5%ige Glucoselösung verwendet werden, um das Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung zu verdünnen (siehe Abschnitt 6.6).

4.3 Gegenanzeigen

Oxaliplatin ist kontraindiziert bei:

• Patienten mit einer vorbekannter Überempfindlichkeit gegen Oxaliplatin oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile,

• stillenden Patientinnen,

• Patienten mit peripherer sensitiver Neuropathie mit funktionellen Störungen vor dem ersten Behandlungszyklus,

• Patienten mit einer Myelosuppression vor Beginn des ersten Zyklus, nachgewiesen durch eine Neutrophilenzahl < 2 x 10⁹/l und/oder eine Thrombozytenzahl von < 100 x 10⁹/l,

• Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance von weniger als 30 ml/min).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Oxaliplatin sollte nur in spezialisierten Onkologieabteilungen und unter Aufsicht eines erfahrenen Onkologen angewendet werden.

Niereninsuffizienz

Aufgrund der begrenzten Daten zur Sicherheit bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion sollte eine Anwendung nur nach entsprechender Nutzen-Risiko-Abwägung in Betracht gezogen werden. In diesem Fall ist die Nierenfunktion engmaschig zu überwachen und die Dosis entsprechend der Toxizität anzupassen.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Patientenmit allergischen Reaktionen gegen andere platinhaltige Arzneimittel in der Vorgeschichte sind besonders zu überwachen. Im Falle einer anaphylaktischen Reaktion auf Oxaliplatin ist die Infusion unverzüglich abzubrechen und eine geeignete symptomatische Behandlung einzuleiten. In dieser Situation ist eine erneute Gabe von Oxaliplatin kontraindiziert. Kreuzreaktionen, manchmal mit letalem Ausgang, wurden

für alle Platinverbindungen berichtet.

Im Falle einer Extravasation ist die Infusion unverzüglich zu unterbrechen und eine übliche lokale symptomatische Behandlung einzuleiten.

Neurologische Symptome

Die neurologische Verträglichkeit von Oxaliplatin ist in besonderem Maße zu überwachen, insbesondere wenn Oxaliplatin in Kombination mit anderen Arzneimitteln eingesetzt wird, die eine besondere Neurotoxizität aufweist. Vor jeder Verabreichung und in regelmäßigen Abständen nach einer Verabreichung ist eine neurologische Untersuchung durchzuführen.

Bei Patienten, die während oder in den ersten Stunden nach einer zweistündigen Oxaliplatin-Infusion laryngopharyngeale Dysästhesien verspüren (siehe Abschnitt 4.8), muss die nächste Oxaliplatin-Infusion über eine Dauer von 6 Stunden erfolgen.

Periphere Neuropathie

Falls neurologische Symptome (Parästhesie, Dysästhesie) auftreten, richtet sich die im Folgenden empfohlene Oxaliplatin-Dosis nach der Dauer und dem Schweregrad der folgenden Symptome:

Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass Symptome einer peripheren sensorischen Neuropathie auch noch nach dem Ende der Behandlung persistieren können. Lokalisierte mäßige Parästhesien oder Parästhesien, die unter Umständen die funktionelle Tätigkeit beeinträchtigen, können bis zu 3 Jahre nach Absetzen der Behandlung im Rahmen einer adjuvanten Therapie fortbestehen.

Posteriores reversibles Enzephalopathie- Syndrom (PRES)

Es wurden Fälle von posteriorem reversiblem Enzephalopathie-Syndrom (PRES) bei Patienten berichtet, die Oxaliplatin im Rahmen einer Kombinationschemotherapie erhielten. PRES ist eine seltene, reversible, sich schnell entwickelnde neurologische Erkrankung, die mit Krampfanfällen, Hypertonie, Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Blindheit und anderen visuellen und neurologischen Störungen einhergehen kann (siehe Abschnitt 4.8). Die Diagnose des PRES wird mittels bildgebender Untersuchungen des Gehirns gestellt, vorzugsweise durch MRT (Magnetresonanztomographie).

Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Dehydratation

Bei gastrointestinaler Toxizität, die sich in Form von Übelkeit und Erbrechen äußert, ist eine prophylaktische und/oder therapeutische Gabe von Antiemetika angezeigt (siehe Abschnitt 4.8).

Insbesondere bei der Kombination von Oxaliplatin mit 5-Fluoruracil (5-FU) können Dehydratation, paralytischer Ileus, Darmobstruktion, Hypokaliämie, metabolische Azidose und Nierenfunktionsstörungen durch schwere Diarrhoe/Erbrechen verursacht werden.

Im Falle einer hämatologischen Toxizität (Neutrophile < 1,5 x 10⁹/l oder Thrombozyten < 50 x 10⁹/l) ist der nächste Therapiezyklus aufzuschieben, bis die Blutwerte wieder akzeptable Werte erreicht haben. Vor Beginn der Therapie und vor jedem nachfolgenden Zyklus ist ein großes Blutbild mit Leukozyten-Differenzialblutbild anzufertigen.

Die Patienten sind über das Risiko von Diarrhoe/Erbrechen, Mukositis/Stomatitis und Neutropenie nach einer Verabreichung von Oxaliplatin und 5-Fluoruracil (5-FU) angemessen aufzuklären, so dass sie in dringenden Fällen ihren behandelnden Arzt zwecks einer geeigneten Behandlung verständigen können.

Kommt es zu Mukositis/Stomatitis mit oder ohne Neutropenie, ist die nächste Behandlung bis zu einem Abklingen der Mukositis/Stomatitis auf Grad 1 oder weniger und/oder bis zum Erreichen einer Neutrophilenzahl von 1,5 x 10⁹/l aufzuschieben.

Bei einer Kombination von Oxaliplatin mit 5-Fluoruracil (mit oder ohne Folinsäure (FA)) gilt für 5‑Fluoruracil-(5-FU)-bedingte toxische Wirkungen die übliche Dosisanpassung.

Bei Diarrhoe 4. Grades (WHO), Neutropenie 3. – 4. Grades (Neutrophile < 1,0 x 10⁹/l) oder Thrombozytopenie 3. – 4. Grades (Thrombozyten < 50 x 10⁹/l) ist neben einer erforderlichen Verringerung der 5-Fluoruracil-(5-FU)-Dosis die Oxaliplatin-Dosis von 85 mg/m² auf 65 mg/m² (metastasiertes Krankheitsbild) bzw. auf 75 mg/m² (adjuvante Therapie) zu reduzieren.

Im Falle ungeklärter respiratorischer Symptome wie nichtproduktivem Husten, Dyspnoe, Rasselgeräuschen oder röntgenologisch nachweisbaren Lungeninfiltraten ist Oxaliplatin abzusetzen, bis durch weitere Lungenuntersuchungen eine interstitielle Lungenerkrankung oder Lungenfibrose ausgeschlossen werden können (siehe Abschnitt 4.8).

Leber

Im Falle von Abweichungen der Leberwerte oder einer portalen Hypertension, die offensichtlich nicht auf Lebermetastasen zurückzuführen sind, sollte an sehr selten auftretende medikamenteninduzierte Gefäßerkrankungen der Lebergefäße gedacht werden.

Schwangerschaft

Zur Anwendung bei schwangeren Frauen siehe Abschnitt 4.6.

Fertilität

In präklinischen Studien zeigten sich genotoxische Wirkungen. Daher wird Männern, die sich einer Behandlung mit Oxaliplatin unterziehen, von der Zeugung eines Kindes während und bis 6 Monate nach Ende der Oxaliplatin-Therapie abgeraten. Der Patient ist im Hinblick auf eine Spermienaufbewahrung aufzuklären, da Oxaliplatin unter Umständen zu dauerhafter Unfruchtbarkeit führen kann.

Frauen sollten während und bis 4 Monate nach Ende der Oxaliplatin-Therapie eine Schwangerschaft vermeiden und daher Verhütungsmittel anwenden (siehe Abschnitt 4.6).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Bei Patienten, die unmittelbar vor Verabreichung von 5-Fluoruracil (5-FU) eine Einzeldosis Oxaliplatin in Höhe von 85 mg/m² erhielten, wurden keine Veränderungen hinsichtlich der 5‑Fluoruracil-(5-FU)-Exposition beobachtet.

In vitro wurden bei folgenden Wirkstoffen keine signifikanten Verschiebungen der Oxaliplatin-Bindung an Plasmaproteine festgestellt: Salicylate, Paclitaxel, Erythromycin, Granisetron und Natriumvalproat.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption

In präklinischen Studien wurden genotoxische Wirkungen beobachtet. Daher wird Männern, die sich einer Behandlung mit Oxaliplatin unterziehen, von der Zeugung eines Kindes während und bis 6 Monate nach Ende der Oxaliplatin-Therapie abgeraten.

Frauen sollten während und bis 4 Monate nach Ende der Oxaliplatin-Therapie und bis zu 4 Monate nach Ende der Therapie eine Schwangerschaft vermeiden und daher Verhütungsmittel anwenden.

Schwangerschaft

Bislang liegen keine Daten über die sichere Anwendung von Oxaliplatin bei Schwangeren vor (siehe Abschnitt 5.3). Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Vor dem Hintergrund der Ergebnisse tierexperimenteller Studien sowie der pharmakologischen Wirkung der Substanz wird von der Anwendung von Oxaliplatin in der Schwangerschaft abgeraten, und zwar insbesondere im ersten Trimenon. Eine Oxaliplatin-Therapie sollte nur nach angemessener Aufklärung der Patientin über das Risiko für den Fetus und mit Einverständnis der Patientin erwogen werden.

Stillzeit:

Es wurden keine Untersuchungen zu der Frage durchgeführt, ob Oxaliplatin in die Muttermilch übergeht. Oxaliplatin ist bei stillenden Frauen kontraindiziert.

Fruchtbarkeit

Bei Hunden wurde in Dosen, die gemessen an der Körperoberfläche unterhalb der therapeutischen Dosen beim Menschen liegen, Hodenschädigungen beobachtet.

Auf der Grundlage der pharmakologischen Wirkung der Substanz kann Oxaliplatin zu Unfruchtbarkeit führen. Männliche Patienten müssen hinsichtlich einer Spermienaufbewahrung beraten werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Die Behandlung mit Oxaliplatin kann jedoch Schwindel, Übelkeit und Erbrechen sowie sonstige neurologische Symptome hervorrufen, die den Gang und das Gleichgewicht beeinträchtigen können. Dies hat unter Umständen einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Sehstörungen, besonders ein vorübergehender Sehverlust (nach Absetzen der Behandlung reversibel), können die Verkehrstüchtigkeit des Patienten sowie seine Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Daher sollten Patienten bezüglich der möglichen Einschränkung ihrer Verkehrstüchtigkeit und der Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durch diese Nebenwirkungen gewarnt werden.

4.8 Nebenwirkungen

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse unter Oxaliplatin in Kombination mit 5‑Fluoruracil/Folinsäure (5-FU/FA) waren gastrointestinaler (Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen und Mukositis), hämatologischer (Neutropenie, Thrombozytopenie) und neurologischer Art (akute und dosiskumulative periphere sensorische Neuropathie). Im Allgemeinen traten diese unter Oxaliplatin mit 5-Fluoruracil/Folinsäure (5-FU/FA) häufiger und schwerer als unter 5-FU/FA alleine auf.

Die folgenden berichteten Häufigkeitsangaben stammen aus klinischen Studien bei metastasiertem Krankheitsbild und bei adjuvanter Behandlung (416 bzw. 1108 Patienten im Behandlungsarm Oxaliplatin + 5‑Fluoruracil/Folinsäure (5-FU/FA) sowie aus Post-marketing-Untersuchungen.

Weitere Einzelheiten werden nach der Tabelle aufgeführt.

MedDRA Organklassifikation	Sehr häufig (≥ 1/10)	Häufig (>1/100 bis <1/10)	Gelegentlich (>1/1000 bis <1/100)	Selten (>1/10000 bis <1/1000)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen*	Infektion	Rhinitis, Infektion der oberen Atemwege, febrile Neutropenie/neutropenische Sepsis
Erkrankungen des Bluts und des Lymphsystems*	Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Lymphopenie	Febrile Neutropenie		Immunoallergische Thrombozytopenie, haemolytische Anämie
Erkrankungen des Immunsystems*	Allergie/allergische Reaktionen+
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Anorexie, Hyperglykämie, Hypokaliämie, Hypernatriämie	Dehydration	metabolische Azidose
Psychiatrische Erkrankungen		Depression, Schlafstörun- gen	Nervosität
Erkrankungen des Nervensystems*	periphere sensorische Neuropathie, sensorische Störungen, Geschmacksstörung, Kopfschmerzen	Schwindel, motorische Neuritis, Meningismus	Dysarthrie posteriores reversibles Enzephalopathie- Syndrom (PRES) (siehe Abschnitt 4.4).
Augenerkrankungen		Konjunktivitis, Sehstörun gen	Vorübergehende Verringerung der Sehschärfe, Gesichtsfeldstörung, optische Neuritis, vorübergehender Sehverlust (reversibel nach Absetzen der Behandlung)
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths			Ototoxizität	Taubheit
Gefäßerkrankungen		Blutungen, Flush, tiefe Ve- nenthrombosen, Lungen- embolie, Bluthochdruck
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums	Dyspnoe, Husten, Epistaxis	Schluckauf, pulmonale Embolie		Interstitielle pulmonale Er krankung, pulmonale Fibrose
Gastrointestinale Erkrankungen*	Übelkeit, Diarrhö, Erbrechen, Stomatitis/Mukositis, Bauchschmerzen, Verstopfung	Dyspepsie, Gastroösophagaler Reflux Intestinale Hämorrhagie, Rektale Hämorrhagie	Ileus, Intestinale Obstruktion	Kolitis einschließlich Diarrhö, verursacht durch Clostridium difficile, Pankreatitis
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Hauterkrankungen, Alopezie	Abschälung der Haut (z.B. an den Händen und Füs- sen), Erythem, Hautaus- schlag, Hyperhidrose, Na gelveränderungen
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Rückenschmerzen	Arthralgie, Knochenschmerzen
Erkrankungen der Nieren und der Harnwege		Hämaturie, Dysurie, abnorme Miktionsfrequenz
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Erschöpfung, Fieber++, Asthenie, Schmerzen, Reaktionen am Injektionsort+++
Untersuchungen	erhöhte Leberenzyme- Werte, Anstieg der alkalischen Phosphatasen im Blut, Anstieg des Bilirubinwertes im Blut, Anstieg der Laktat-Dehydrogenase (LDH), Gewichtszunahme (adjuvante Behandlung)	Anstieg des Kreatinin-Wertes im Blut, Gewichtsabnahme (Behandlung des metastasierenden Karzinoms)

* siehe den nachfolgenden detaillierten Absatz

** siehe Abschnitt 4.4

+ Häufig allergische Reaktion, wie Hautausschlag (besonders Urtikaria), Konjunktivitis, Rhinitis. Häufig anaphylaktische Reaktion, einschließlich Bronchospasmus, Gefühl von Brustschmerz, Angiödem, Hypotonie und anaphylaktischer Schock.

++ Sehr häufig Fieber, Rigor (Tremore), entweder durch Infektionen (mit oder ohne febrile Neutropenie) oder durch immunologischeMechanismen.

+++ Reaktionen am Injektionsort, einschließlich lokaler Schmerz, Rötung, Anschwellen und Thrombose, wurden berichtet. Extravasation kann lokale Schmerzen und Entzündungen hervorrufen, die schwerwiegend sein können und zu Komplikationen führen können, einschließlich Nekrose, insbesondere wenn Oxaliplatin durch eine periphere Vene infundiert wird (siehe Abschnitt 4.4).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen:

Erkrankungen des Bluts und des Lymphsystems

Inzidenz nach Patienten (%), nach Schweregrad

Anwendungserfahrungen nach Markteinführung mit nicht bekannter Häufigkeit

Hämolytisch-urämisches Syndrom

Erkrankungen des Immunsystems

Inzidenz nach Patienten (%), nach Schweregrad

Erkrankungen des Nervensystems

Die dosislimitierende Toxizität ist neurologischer Art, z. B. periphere sensorische Neuropathie, die durch Dysästhesie und/oder Parästhesie der Extremitäten mit oder ohne Krämpfe gekennzeichnet ist und häufig durch Kälte ausgelöst wird. Diese Symptome treten bei bis zu 95 % der behandelten Patienten auf. Die Dauer der Symptome, die in der Regel zwischen den Behandlungszyklen abklingen, erhöht sich mit der Zahl der Behandlungszyklen.

Bei Auftreten von Schmerzen und/oder funktionellen Störungen ist – in Abhängigkeit von der Dauer der Symptome – eine Dosisanpassung oder Behandlungsunterbrechung indiziert (siehe Abschnitt 4.4).

Die funktionellen Störungen umfassen feinmotorische Schwierigkeiten und stellen eine mögliche Auswirkung der sensorischen Beeinträchtigung dar. Das Risiko persistierender Symptome liegt für eine kumulative Dosis von 850 mg/m² (10 Zyklen) bei etwa 10 %, für eine kumulative Dosis von 1020 mg/m² (12 Zyklen) bei 20 %.

In der Mehrzahl der Fälle bessert sich die neurologische Symptomatik bei einem Absetzen der Behandlung oder klingt vollständig ab. Im Rahmen einer adjuvanten Behandlung bei Kolonkarzinom zeigten 87 % der Patienten 6 Monate nach Ende der Behandlung keine oder nur leichte Symptome. Nach einem Follow-up-Zeitraum von bis zu 3 Jahren wiesen ca. 3 % der Patienten persistierende, mittelschwere lokalisierte Parästhesien (2,3 %) oder Parästhesien auf, die sich auf funktionelle Aktivitäten auswirken können (0,5 %).

Es liegen Berichte über akute neurosensorische Manifestationen vor (siehe Abschnitt 5.3). Diese treten innerhalb weniger Stunden nach Verabreichung, häufig bei Kälteexposition, auf. Sie manifestieren sich gewöhnlich als transiente Parästhesie, Dysästhesie und Hypoästhesie. Bei 1 % – 2 % der Patienten kommt es zu einem akuten pharyngolaryngealen Dysästhesie-Syndrom, das sich durch subjektive Empfindungen von Dysphagie oder Dyspnoe/Erstickungsgefühle ohne objektiv nachweisbare respiratorische Beschwerden (keine Zyanose oder Hypoxie) oder Laryngo- oder Bronchospasmus (weder Stridor, noch Keuchatmung) auszeichnet. Auch wenn in solchen Fällen Antihistaminika und Bronchodilatatoren verabreicht wurden, sind die Symptome selbst ohne Behandlung rasch reversibel. Eine Verlängerung der Infusionsdauer trägt dazu bei, die Inzidenz dieses Symptoms zu senken (siehe Abschnitt 4.4). Gelegentlich wurden weitere Symptome beobachtet, wie Kieferspasmen/Muskelspasmen/Muskelkontraktionen - unwillkürliche Muskelzuckungen/Myokloni, Koordinationsstörungen/Gangstörungen/Ataxie/Gleichgewichtsstörungen, Engegefühl/Druck/Beschwerden/Schmerz in Rachen oder Brustkorb. Zusätzlich können hiermit Funktionsstörungen der Hirnnerven verbunden sein oder als isolierte Ereignisse auftreten, wie Ptose, Diplopie, Aphonie/Dysphonie/Heiserkeit, die manchmal als Stimmbandparalyse beschrieben werden, abnorme Empfindungen auf der Zunge oder Dysarthrie, die manchmal als Aphasie beschrieben wird, Trigeminusneuralgie/Gesichtsschmerz/Augenschmerzen, Abnahme der Sehschärfe und Störungen des Gesichtsfeldes.

Während der Behandlung mit Oxaliplatin wurden ferner neurologische Symptome wie Dysarthrie, Verlust des tiefen Sehnenreflexes und Lhermitte-Zeichen berichtet. Es liegen vereinzelte Berichte über Optikusneuritis vor.

Anwendungserfahrungen nach Markteinführung mit nicht bekannter Häufigkeit

Krampfanfälle

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Inzidenz nach Patienten (%), nach Schweregrad

Eine Prophylaxe und Therapie mit stark wirksamen Antiemetika wird eingehend empfohlen.

Dehydratation, paralytischer Ileus, Darmverschluss, Hypokaliämie, metabolische Azidose und Nierenfunktionsstörungen können durch schwere Diarrhoe/Erbrechen verursacht werden, insbesondere unter der Kombination von Oxaliplatin mit 5-Fluoruracil (5-FU) (siehe Abschnitt 4.4).

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr selten

Stauungsleber-Verschluss-Syndrom, das auch als venöse okklusive Leberkrankheit bezeichnet wird, oder pathologische Manifestationen, die in Zusammenhang mit einer derartigen Lebererkrankung wie Peliose der Leber, noduläre regenerative Hyperplasie, perisinusoidale Fibrose steht. Als klinische Manifestationen kann es zu portaler Hypertonie und/oder einem Transaminasen-Anstieg kommen.

Erkrankungen der Niere und Harnwege

Sehr selten

Akute tubulo-interstitielle Nephropathie, die zu einer akuten Niereninsuffizienz führt.

4.9 Überdosierung

Es ist kein Gegenmittel gegen Oxaliplatin bekannt. Im Falle einer Überdosierung ist eine Exazerbation der Nebenwirkungen zu erwarten. Eine Überwachung der Blutparameter sowie eine symptomatische Behandlung sind einzuleiten.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere antineoplastische Mittel, Platin-haltige Verbindungen.

ATC-Code: L01XA 03

Oxaliplatin ist ein antineoplastischer Wirkstoff und gehört zu einer neuen Klasse von Substanzen auf Platinbasis, bei denen das Platinatom mit 1,2-Diaminocyclohexan („DACH“) und einer Oxalatgruppe komplexiert wird.

Oxaliplatin liegt als ein Enatiomer, Cis- [Oxalat (trans-l-1,2-DACH)-Platin], vor.

Oxaliplatin weist bei einer Vielzahl von Tumormodellsystemen, u. a. in humanen Kolorektalkarzinommodellen, ein breites Spektrum sowohl an zytotoxischen Wirkungen in vitro als auch an Antitumoraktivitäten in vivo auf. Darüber hinaus zeigte Oxaliplatin in vitro und in vivo eine Wirkung in verschiedenen Cisplatin-resistenten Modellen.

In Kombination mit 5-Fluoruracil (5-FU) wurde sowohl in vitro als auch in vivo eine synergistische zytotoxische Wirkung beobachtet.

Untersuchungen zum Wirkmechanismus von Oxaliplatin – auch wenn dieser noch nicht vollständig aufgeklärt ist – zeigen, dass die durch die Biotransformation von Oxaliplatin entstehenden Aquaderivate mit DNA interagieren und sowohl zwischen den Strängen als auch innerhalb der Stränge Kreuzverbindungen bilden, die zu einer Unterbrechung der DNA-Synthese und damit zu zytotoxischen und die Tumoraktivitäten hemmenden Wirkungen führen.

Bei Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom wird die Wirksamkeit von Oxaliplatin (85 mg/m² alle 2 Wochen) in Kombination mit 5-Fluoruracil/Folinsäure (5-FU/FA) in drei klinischen Studien berichtet:

Die beiden randomisierten klinischen Prüfungen – im Rahmen einer First-line-Therapie und bei vorbehandelten Patienten – ergaben eine signifikant höhere Responserate und ein längeres progressionsfreies Überleben (PFS)/eine längere Zeit bis zu einer Progression (TTP) im Vergleich zur alleinigen Behandlung mit 5-FU/FA (LV5FU2). Bei der Studie mit refraktären, vorbehandelten Patienten erreichte der Unterschied in Bezug auf das mediane Gesamtüberleben (OS) zwischen der Vorbehandlung und der Kombination Oxaliplatin + 5-FU/FA (FOLFOX4) keine statistische Signifikanz.

Responserate Oxaliplatin + 5-FU/FA (FOLFOX4) versus 5-FU/FA (LV5FU2) allein

KI Konfidenzintervall

5-FU 5-Fluoruracil

FA Folinsäure

ITT Intention-to-treat

*NA Nicht zutreffend

Medianes progressionsfreies Überleben (PFS) / mediane Zeit bis zu einer Progression (TTP) Oxaliplatin + 5-FU/FA (FOLFOX4) versus 5-FU/FA allein (FV5FU2)

KI Konfidenzintervall

5-FU 5-Fluoruracil

FA Folinsäure

ITT Intention-to-treat

*NA Nicht zutreffend

Medianes Gesamtüberleben (OS) unter Oxaliplatin + 5-FU/FA (FOLFOX4) versus 5-FU/LFa (LV5FU2) allein

KI Konfidenzintervall

5-FU 5-Fluoruracil

FA Folinsäure

ITT Intention-to-treat

*NA Nicht zutreffend

Bei vorbehandelten Patienten, die bei Studienbeginn (Baseline) symptomatisch waren, zeigte ein höherer Anteil der mit Oxaliplatin und 5-FU/FA (FOLFOX4) Behandelten eine signifikante Besserung der krankheitsbedingten Symptome als in der Gruppe der allein mit 5-FU/FA Behandelten (LV5FU; 27,7 % vs. 14,6 %, p = 0,0033).

Bei nicht vorbehandelten Patienten ließ sich für keine Dimension der Lebensqualität ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen feststellen. Allerdings fielen die Lebensqualität-Scores für den allgemeinen Gesundheitszustand und Schmerzen im Kontrollarm generell besser aus. Im Oxaliplatinarm waren die entsprechenden Scores für Übelkeit und Erbrechen schlechter.

Im Rahmen der adjuvanten Behandlung wurden in der MOSAIC-Vergleichsstudie der Phase III 2246 Patienten (899 Stadium II/Duke’s B2 und 1347 Stadium III/Duke’s C) zusätzlich zu einer vollständigen Resektion des primären Kolontumors für eine Behandlung mit entweder 5-FU/FA allein (LV5FU2, n=1.123 (B2/C = 448/675)) oder der Kombination aus Oxaliplatin und 5-FU/FA (FOLFOX4, n=1.123 (B2/C = 451/672)) randomisiert.

EFC 3313 3 Jahre krankheitsfreies Überleben (ITT-Analyse)^* für die Gesamtpopulation

* mediane Follow-up-Dauer 44,2 Monate (alle Patienten wurden über mindestens 3 Jahre nachbeobachtet)

Die Studie ergab einen signifikanten Gesamtvorteil bezüglich des dreijährigen krankheitsfreien Überlebens für die Oxaliplatin-5‑FU/FA-Kombination (FOLFOX4) im Vergleich zu 5‑FU/FA (LV5FU2) allein.

EFC 3313 3 Jahre krankheitsfreies Überleben (ITT-Analyse)^*nach Krankheitsstadium

* mediane Follow-up-Dauer 44,2 Monate (alle Patienten wurden über mindestens 3 Jahre nachbeobachtet)

Gesamtüberleben (ITT-Analyse):

Zum Zeitpunkt der Analyse des dreijährigen krankheitsfreien Überlebens – das primäre Zielkriterium der MOSAIC-Studie – lebten noch 85,1 % der Patienten in der Oxaliplatin + 5-FU/FA-(FOLFOX4)-Gruppe im Vergleich zu 83,8 % in der 5-FU/FA-(LV5FU2)-Gruppe. Dies bedeutete eine Gesamtsenkung des Sterberisikos von 10 % zugunsten von Oxaliplatin + 5-FU/FA (FOLFOX4), die allerdings nicht statistisch signifikant war (Hazard Ratio = 0,90). Die Werte lagen bei 92,2 % gegenüber 92,4 % in der Subpopulation mit Stadium II (Duke’s B2, Hazard Ratio = 1,01) und bei 80,4 % gegenüber 78,1 % in der Subpopulation mit Stadium III (Duke’s C, Hazard Ratio = 0,87) für Oxaliplatin + 5-FU/FA (FOLFOX4) bzw. 5-FU/FA (LV5FU).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Pharmakokinetik der Einzelwirkstoffe wurde nicht ermittelt. Im Folgenden sind die pharmakokinetischen Eigenschaften von ultrafiltrierbarem Platin, einem Gemisch aus allen ungebundenen, aktiven und inaktiven Platinarten, nach zweistündiger Infusion von Oxaliplatin 130 mg/m² alle drei Wochen über 1 bis 5 Zyklen und von Oxaliplatin 85 mg/m² alle zwei Wochen über 1 bis 3 Zyklen dargestellt:

Zusammenfassung der pharmakokinetischen Parameter für Platin, ermittelt in Ultrafiltrat nach mehrfacher Gabe von Oxaliplatin in der Dosierung 85 mg/m² alle zwei Wochen oder 130 mg/m² alle drei Wochen

Die mittlere AUC_0-48sowie die C_max-Werte wurden in Zyklus 3 (85 mg/m²) bzw. Zyklus 5 (130 mg/m²) ermittelt. Die mittlere AUC, V_ss, CL und CL_R0-48wurden in Zyklus 1 ermittelt.

C_end, C_max, AUC, AUC_0-48, V_ssund CL wurden mittels Nicht-Kompartimentanalyse ermittelt. t_1/2α, t_1/2und t_1/2γwurden mittels Kompartimentanalyse ermittelt (Zyklen 1-3 kombiniert).

Am Ende einer zweistündigen Infusion liegen 15 % des verabreichten Platins im systemischen Kreislauf vor, die verbleibenden 85 % werden rasch in die Gewebe verteilt oder über den Urin ausgeschieden. Die irreversible Bindung an rote Blutzellen und im Plasma resultiert in einer Halbwertzeit bei diesen Matrizen, die weitgehend mit dem natürlichen Umsatz von roten Blutzellen und von Serumalbumin vergleichbar ist. In Plasma-Ultrafiltrat wurde nach einer Gabe von 85 mg/m² alle zwei Wochen bzw. von 130 mg/m² alle drei Wochen keine Akkumulation festgestellt, und das Steady-State wurde in dieser Matrix im ersten Zyklus erreicht. Intra- und interindividuelle Schwankungen sind allgemein gering.

Man geht davon aus, dass die Biotransformation in vitro das Ergebnis eines nicht-enzymatischen Abbaus ist. Es liegen keine Hinweise für einen Zytochrom-P450-vermittelten Stoffwechsel des Diaminocyclohexan-(DACH)-Rings vor.

Oxaliplatin durchläuft bei Patienten eine umfassende Biotransformation, so dass am Ende einer zweistündigen Infusion kein intakter Wirkstoff im Plasma-Ultrafiltrat nachweisbar war. Mehrere zytotoxische Biotransformationsprodukte, u. a. die Monochlor-, Dichlor- und Diaquo-DACH-Platinarten wurden im systemischen Kreislauf zusammen mit einer Reihe inaktiver Konjugate zu späteren Zeitpunkten nachgewiesen.

Platin wird hauptsächlich über den Urin ausgeschieden, wobei die Clearance vorwiegend innerhalb von 48 Stunden nach der Verabreichung erfolgt.

Bis Tag 5 wurden ca. 54 % der Gesamtdosis im Urin und < 3 % in den Fäzes entdeckt.

Bei eingeschränkter Nierenfunktion wurde ein signifikanter Rückgang der Clearance von 17,6 2,18 l/h auf 9,95 1,91 l/h zusammen mit einem statistisch signifikanten Rückgang des Verteilungsvolumens von 330 40,9 auf 241 36,1 l beobachtet. Die Auswirkungen einer schweren Nierenfunktionsstörung auf die Platin-Clearance wurden nicht untersucht.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Zu den in präklinischen Tiermodellen (Maus, Ratte, Hund und/oder Affe) im Rahmen von Studien mit Einzel- und Mehrfachdosierung ermittelten Zielorganen gehören Knochenmark, Gastrointestinaltrakt, Nieren, Hoden, Nervensystem und Herz. Die am Tier beobachteten Zielorgantoxizitäten stimmen – mit Ausnahme der kardiologischen Wirkungen – mit denjenigen anderer im Rahmen der Krebsbehandlung beim Menschen angewendeten platinhaltiger Wirkstoffe und DNA-schädigender, zytotoxischer Substanzen überein. Die Wirkungen auf das Herz wurden lediglich bei Hunden beobachtet. Hierzu zählten elektrophysiologische Störungen mit tödlichem Kammerflimmern. Die Kardiotoxizität wird als für Hunde spezifisch betrachtet, nicht nur, weil sie ausschließlich bei Hunden beobachtet wurde, sondern auch deswegen, weil Dosierungen, die mit der bei Hunden tödliche kardiotoxische Wirkungen hervorrufende Dosierung vergleichbar waren (150 mg/m²), vom Menschen gut vertragen wurden. Präklinische Studien mit sensorischen Nervenzellen der Ratte legen nahe, dass bei den akuten neurosensorischen Symptomen im Zusammenhang mit Oxaliplatin möglicherweise eine Wechselwirkung mit spannungsgesteuerten Na⁺-Kanälen eine Rolle spielt.

Oxaliplatin erwies sich in Säugetierversuchsmodellen als mutagen und klastogen und führte bei Ratten zu embryofetaler Toxizität. Bei Ratten und Kaninchen wurde keine Teratogenität beobachtet, wobei in diesen Untersuchungen allerdings lediglich 1/20 der maximalen empfohlenen klinischen Dosis (auf der Basis der Körperoberfläche) verwendet wurde. Oxaliplatin wird als wahrscheinlich kanzerogen eingestuft, auch wenn keine Studien zur Kanzerogenität durchgeführt wurden.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose-Monohydrat (45 mg/ml)

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Das verdünnte Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln im selben Infusionsbeutel oder in derselben Infusionsleitung gemischt werden. Gemäß den Anweisungen für die Handhabung wie im Abschnitt 6.6 beschrieben, kann Oxaliplatin zusammen mit Folinsäure über einen Y‑Anschluss verabreicht werden.

• NICHT mit alkalischen Arzneimitteln oder Lösungen, insbesondere 5‑Fluoruracil (5‑FU), Folinsäure-(FA)-Zubereitungen, die Trometamol als sonstigen Bestandteil enthalten, sowie Trometamolsalzen anderer Wirkstoffe mischen. Alkalische Arzneimittel oder Lösungen beeinflussen die Stabilität von Oxaliplatin nachteilig.

• NICHT mit Kochsalzlösung oder anderen Chlorid-Ionen-haltigen Lösungen (einschließlich Calcium-, Kalium- oder Natriumchlorid) rekonstituieren oder verdünnen.

• NICHT mit anderen Arzneimitteln in demselben Infusionsbeutel oder in derselben Infusionsleitung mischen (siehe Abschnitt 6.6 für Hinweise zur gleichzeitigen Verabreichung mit Folinsäure (FA)).

• KEIN aluminiumhaltiges Injektionsmaterial verwenden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Originalpackung

2 Jahre

Stabilität nach Verdünnen

Nach Verdünnen in 5%iger Glucoselösung, wurde eine chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung für 24 Stunden bei einer Temperatur von 2 – 8 °C und für 6 Stunden bei 25 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die zubereitete Infusionslösung sofort verwendet werden.

Wenn die Infusionslösung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich, die normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C dauern soll, es sei denn, die Verdünnung wurde unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25°C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Lagerungsbedingungen des verdünnten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

1 farblose Glas-Durchstechflasche Typ 1 mit 10 ml Konzentrat mit Bromobutyl-Gummistopfen, Aluminiumring und Polypropylen-Schnappverschluss.

1 farblose Glas-Durchstechflasche Typ 1 mit 20 ml Konzentrat mit Bromobutyl-Gummistopfen, Aluminiumring und Polypropylen-Schnappverschluss.

1 farblose Glas-Durchstechflasche Typ 1 mit 40 ml Konzentrat mit Bromobutyl-Gummistopfen, Aluminiumring und Polypropylen-Schnappverschluss.

Packungsgrößen:

10 ml: 1, 5, 6, 12 Durchstechflaschen

20 ml: 1, 5, 6, 12 Durchstechflaschen

40 ml: 1, 5, 6, 12 Durchstechflaschen

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Wie bei anderen potenziell toxischen Substanzen muss die Handhabung und Zubereitung von Oxaliplatin-Lösungen mit Vorsicht durchgeführt werden.

Hinweise zur Handhabung

Die Handhabung dieses zytotoxischen Agens durch das ärztliche oder Pflegepersonal erfordert jede Vorsichtsmaßnahme, die den Schutz des Anwenders und seiner Umgebung gewährleistet.

Die Zubereitung von injizierbaren Lösungen zytotoxischer Substanzen muss durch speziell ausgebildetes Personal mit Kenntnis der verwendeten Arzneimittel erfolgen, unter Bedingungen, die den Schutz der Umgebung und insbesondere den Schutz des damit befassten Personals gewährleisten in Übereinstimmung mit den Klinikgrundsätzen. Dies erfordert das Vorhandensein eines für diese Zwecke vorgesehenen Arbeitsplatzes. Es ist verboten, in diesem Bereich zu rauchen, zu essen oder zu trinken.

Dem Personal muss geeignetes Arbeitsmaterial zur Verfügung gestellt werden, insbesondere langärmelige Kittel, Schutzmasken, Kopfbedeckungen, Schutzbrillen, sterile Einmal-Handschuhe, Schutzabdeckung für den Arbeitsplatz, Behälter und Sammelbehältnisse für Abfall.

Exkremente und Erbrochenes sind mit Vorsicht behandelt werden.

Schwangere müssen vor dem Umgang mit zytotoxischen Substanzen gewarnt werden und diesen vermeiden.

Jedes zerbrochene Behältnis muss mit derselben Sorgfalt behandelt werden und ist als kontaminierter Abfall zu betrachten. Kontaminierter Abfall sollte in geeignet gekennzeichneten festen Behältnissen verbrannt werden. Siehe unten: Abschnitt „Entsorgung“.

Sollte Oxaliplatin Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung oder die Infusionslösung mit der Haut in Kontakt kommen, ist sofort sorgfältig mit Wasser zu spülen.

Sollte Oxaliplatin Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung oder die Infusionslösung mit der Schleimhaut in Kontakt kommen, ist sofort sorgfältig mit Wasser zu spülen.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Hinweise für die Anwendung mit Folinsäure (FA) (Calciumfolinat oder Natriumfolinat)

85 mg/m² Oxaliplatin kann als intravenöse Infusion über 2 bis 6 Stunden in 250 bis 500 ml einer 5%igen Glucoselösung zusammen mit Folinsäure (FA) in 5%iger Glucoselösung verabreicht werden, unter Verwendung eines Y-Zugangs, der unmittelbar vor dem Injektionsort liegt. Die beiden Arzneimittel sollten nicht im selben Infusionsbeutel gemischt werden. Folinsäure (FA) darf kein Trometamol als sonstigen Bestandteil enthalten und darf ausschließlich mit isotonischer 5%iger Glucoselösung verdünnt werden, NICHT aber mit Natriumchloridlösungen, chloridhaltigen Lösungen oder alkalischen Lösungen.

Hinweise für die Anwendung mit 5-Fluoruracil (5-FU)

Oxaliplatin sollte immer vor Fluoropyrimidinen (z. B. 5-Fluoruracil (5-FU)) verabreicht werden.

Nach Verabreichung von Oxaliplatin den Zugang durchspülen und danach 5-Fluoruracil (5-FU) verabreichen.

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Die Lösung ist vor Gebrauch visuell zu prüfen. Nur klare Lösungen ohne Partikel dürfen verwendet werden.

Dieses Arzneimittel ist nur zur einmaligen Verwendung bestimmt.

Nicht verbrauchte Lösungen sind zu verwerfen.

Verdünnung vor der intravenösen Infusion

Die erforderliche Menge an Lösung wird aus der (den) Durchstechflasche(n) entnommen und mit 250 ml bis 500 ml einer 5%igen Glucoselösung verdünnt, um eine Oxaliplatin-Konzentration zwischen nicht weniger als 0,2 mg/ml und 0,7 mg/ml zu erhalten. Der Konzentrationsbereich, für den die physikalisch-chemische Stabilität von Oxaliplatin nachgewiesen wurde, liegt zwischen 0,2 mg/ml und 2,0 mg/ml.

Die Infusionslösung wird als intravenöse Infusion verabreicht.

Nach Verdünnung in 5%iger Glucoselösung, wurde eine chemische und physikalische Stabilität der Lösung für 24 Stunden bei 2 – 8 °C und für 6 Stunden bei 25 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die zubereitete Infusionslösung sofort verwendet werden.

Wird diese nicht sofort verwendet, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich, die nicht länger als 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C dauern soll, es sei denn, die Verdünnung wurde unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt.

Die Lösung ist vor Gebrauch visuell zu prüfen. Nur klare Lösungen ohne Partikel dürfen angewendet werden.

Dieses Arzneimittel ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt. Nicht verbrauchte Lösungen sind zu verwerfen.

NIEMALSmit Natriumchlorid oder chloridhaltigen Lösungen verdünnen.

Die Kompatibilität von Oxaliplatin-Infusionslösung mit handelsüblichen aus PVC bestehenden Infusionssystemen wurde getestet.

Infusion

Für eine Verabreichung ist keine Hyperhydratation erforderlich.

Oxaliplatin ist nach Verdünnung in 250 – 500 ml einer 5%igen Glucoselösung, um eine Konzentration von mindestens 0,2 mg/ml zu erreichen, über einen zentralvenösen Zugang oder über eine periphere Vene über 2 – 6 Stunden zu infundieren. Wird Oxaliplatin in Kombination mit 5‑Fluoruracil (5-FU) verabreicht, sollte die Oxaliplatin-Infusion vor der 5-Fluoruracil-Gabe (5-FU) erfolgen.

Entsorgung

Arzneimittelreste sowie sämtliche Materialien, die bei der Verdünnung und Verabreichung benötigt wurden, sind entsprechend krankenhausüblichen Standardverfahren für zytotoxische Stoffe unter Beachtung der gesetzlichen Vorschriften für die Entsorgung überwachungsbedürftiger Abfälle zu vernichten.

7. Inhaber der Zulassung

Hikma Pharma GmbH

Lochhamer Schlag 17

82166 Gräfelfing

8. Zulassungsnummer

80931.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung

29.07.2010

10. Stand der Information

November 2012

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig