Fachinformation

Rifampicin-FATOL® 150 mg

1.    BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Rifampicin-FATOL® 150 mg, Filmtabletten Wirkstoff: Rifampicin

2.    QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eine Filmtablette Rifampicin-FATOL® 150 mg enthält 150 mg Rifampicin.

Enthält Sorbitol. (Siehe 4.4)

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe, Abschnitt 6.1.

3.    DARREICHUNGSFORM

Rotbraune, beidseitig gewölbte, runde Filmtablette mit einseitiger Bruchkerbe.

Die Filmtablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4.    KLINISCHE ANGABEN

4.1.    Anwendungsgebiete

-    alle Formen der Tuberkulose mit Erregerempfindlichkeit gegen Rifampicin

-    Prophylaxe der Meningokokken-Meningitis

Die allgemein anerkannten Richtlinien zum angemessenen Gebrauch von antimikrobiellen Wirkstoffen sind bei der Anwendung von Rifampicin-FATOL® 150 mg zu berücksichtigen.

4.2.    Dosierung und Art der Anwendung Dosierung

Für die Tuberkulosetherapie gelten die folgenden, Körpergewichts-bezogenen Dosierungen für eine 1x tägliche Anwendung:

Altersgruppe	Tagesdosis in mg/kg Körpergewicht (KG)	Zur Beachtung
Erwachsene > 18 Jahre	10 (8 - 12)	Die Tagesdosis bei Erwachsenen > 18 Jahren sollte nicht unter 450 mg liegen und 600 mg nicht überschreiten.
Jugendliche > 12 bis < 18 Jahre	10 (8 - 12)	Die Tagesdosis sollte 600 mg bei Jugendlichen > 12 und < 18 Jahren nicht überschreiten.
Kinder > 6 bis < 12 Jahre	15 (10 - 20)	Die Tagesdosis sollte 600 mg bei Kindern > 6 und < 12 Jahre nicht überschreiten.

Dafür steht Rifampicin-FATOL® in den Wirkstoffstärken 300 mg, 450 mg und 600 mg zur Verfügung.

Rifampicin-FATOL® 150 mg kann unter Ausnutzung seiner Teilbarkeit mit anderen Wirkstoffstärken (Rifampicin-FATOL® 300 mg und 450 mg) kombiniert werden, um Dosierungen auf besondere klinische Situationen abzustimmen.

Aus Compliancegründen sollte jedoch darauf geachtet werden, dass die Anzahl der einzunehmenden Tabletten so gering wie möglich gehalten wird.

Rifampicin-FATOL® 150 mg ist zur einschleichenden Dosierung unter Ausnutzung seiner Teilbarkeit für die Anwendung bei eingeschränkter Leberfunktion oder nach Therapieunterbrechung geeignet, s. Abschnitt Dosierung bei eingeschränkter Leberfunktion.

Kinder > 3 Monate bis < 6 Jahre:

Rifampicin-FATOL® 150 mg ist als feste orale Darreichungsform zur Einnahme für Kinder > 3 Monate bis < 6 Jahre nicht geeignet. Für diese Altersgruppe steht der Wirkstoff in geeigneter Darreichungsform und Wirkstoffstärke als Sirup zur Verfügung.

Kinder < 3 Monaten

Aufgrund unzureichender Daten für den Wirkstoff Rifampicin kann für Kleinkinder unter 3 Monaten keine Dosierungsempfehlung gegeben werden.

Ältere Patienten Siehe Abschnitt 4.4

Intermittierende Therapie bei Tuberkulose

Es wird empfohlen, die Medikamente zur Therapie der Tuberkulose täglich über den gesamten Therapiezeitraum zu verabreichen, da dieses Vorgehen eine maximale Therapiesicherheit garantiert.

Rifampicin-FATOL® 150 mg

Die intermittierende Therapie der Tuberkulose wird für Deutschland nicht empfohlen. Falls sich eine tägliche Medikamentengabe aus zwingenden Gründen nicht realisieren lässt, sollte die intermittierende Therapie nur in der Kontinuitätsphase und nur bei HIV negativen Patienten mit voll medikamentensensibler Tuberkulose und als überwachte Therapie erfolgen.

Prophylaxe der Meningokokken-Meningitis:

Kinder > 6 bis < 12 Jahre und Jugendliche > 12 bis < 18 Jahre über 60 kg Körpergewicht und Erwachsene > 18 Jahre:

2-mal täglich 600 mg über 2 Tage

Hierfür steht Rifampicin-FATOL® 600 mg in geeigneter Wirkstoffstärke zur Verfügung.

Kinder > 6 bis < 12 Jahre und Jugendliche > 12 bis < 18 Jahren unter 60 kg Körpergewicht:

2 x 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag über 2 Tage

Hierfür steht Rifampicin-FATOL® in geeigneten Wirkstoffstärken zur Verfügung. Rifampicin-FATOL® 150 mg Filmtabletten können unter Ausnutzung ihrer Teilbarkeit für die Dosisberechnung hinzukombiniert werden.

Dosierung bei eingeschränkter Leberfunktion:

Bei hepatischen Vorerkrankungen, wie einer überstandenen akuten Hepatitis, positiver Antigen-Antikörper-Nachweis für Hepatitis B und C oder ein Alkoholabusus, kann Rifampicin-FATOL® 150 mg in normaler Dosierung angewendet werden. Eine einschleichende Dosierung, beginnend mit 75 mg/d Rifampicin, welches bis auf 450 - 600 mg/d (Erwachsene) über 3 - 7 Tage gesteigert wird, sollte in Betracht gezogen werden. Wöchentliche bzw. mehrfach wöchentliche Kontrollen der entsprechenden Laborparameter in den ersten Monaten sind nötig da ein erhöhtes Risiko von Leberschädigungen besteht (siehe auch Abschnitt 4.4). Liegen die Serumtransaminasewerte bereits vor der Tuberkulosetherapie 3-fach über dem Normwert, sollte eine Therapie mit nur einem oder zwei hepatotoxischen Antituberkulotika erwogen werden. Bei schweren Leberfunktionsstörungen ist Rifampicin-FATOL® 150 mg kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion:

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann Rifampicin-FATOL® unter der Voraussetzung, dass die Leberfunktion normal ist, ohne Dosisanpassung verabreicht werden. Dies gilt auch für Dialysepatienten (siehe Abschnitt 5.2).

Dosierung bei gleichzeitig vorliegender eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion:

Bei gleichzeitig vorliegender leichter Einschränkung der Leberfunktion (unter gleichzeitiger Beachtung zusätzlicher individueller Patientenmerkmale, siehe oben und Abschnitt 4.4) und eingeschränkter Nierenfunktion kann eine Therapie mit Rifampicin unter Serumspiegelbestimmungen sowie engmaschiger Kontrolle der Leberfunktion durchgeführt werden.

Bei stärker eingeschränkter Leberfunktion ist Rifampicin unabhängig von der Nierenfunktion kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Dosierung nach Therapieunterbrechung:

Der Wiederbeginn der Gabe von Rifampicin-FATOL® 150 mg nach einer Therapieunterbrechung im Rahmen der täglichen Therapie der Tuberkulose sollte einschleichend erfolgen.

Erwachsene erhalten am ersten Tag 75 mg mit sukzessiver Steigerung auf bis zu 450 - 600 mg über 3 - 7 Tage . Zu Risiken bei Wiederaufnahme der Therapie mit Rifampicin (Flu-Syndrom) siehe auch Abschnitt 4.4.

Art der Anwendung

Um eine optimale Resorption während der Tuberkulose-Therapie oder der Meningitis-Prophylaxe zu gewährleisten, wird empfohlen, die Rifampicin-Dosen auf nüchternen Magen, d. h. mindestens 1/2 Stunde vor oder 2 Stunden nach der Mahlzeit mit Flüssigkeit einzunehmen.

Bei eventueller Magenunverträglichkeit kann die Gabe auch nach einer leichten Mahlzeit erfolgen, ohne dass dadurch die Wirksamkeit wesentlich beeinträchtigt wird.

Wegen der raschen bakteriellen Resistenzentwicklung bei Monotherapie ist Rifampicin mit Ausnahme der MeningitisProphylaxe immer Bestandteil einer Kombinationstherapie (siehe Abschnitt 4.4).

Tuberkulose-Therapie

Bei der Tuberkulose-Therapie wird empfohlen, die Tagesgesamtdosis von Rifampicin zusammen mit den Kombinationspartnern in einer morgendlichen Einmalgabe einzunehmen.

Meningitis-Prophylaxe

Bei der Meningitis-Prophylaxe wird die Dosis 2-mal täglich über 2 Tage verabreicht.

Dauer der Anwendung

Im Rahmen der Standardtherapie der Tuberkulose wird Rifampicin in der 8-wöchigen Initialphase mit weiteren antimykobakteriell wirksamen Antiinfektiva wie Isoniazid, Pyrazinamid und Ethambutol in der sich anschließenden 4-monatigen

Rifampicin-FATOL® 150 mg

Kontinuitätsphase mit Isoniazid allein kombiniert. Therapieregime der Tuberkulose, in denen dem Ergebnis der Resistenztestung entsprechend die Kombinationspartner von Rifampicin modifiziert werden müssen, müssen in unterschiedlichem Ausmaß verlängert werden, so dass sich auch der Einsatz von Rifampicin verlängert.

Nur zur Prophylaxe der Meningokokken-Meningitis bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen wird Rifampicin in Monotherapie in erhöhter Dosis über einen Zeitraum von nur 2 Tagen verabreicht.

4.3. Gegenanzeigen

-    Überempfindlichkeit gegen Rifampicin, gegen andere Rifamycine oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

-    Schwere Leberfunktionsstörungen (Child Pugh C), Verschlussikterus, akute Hepatitis, Leberzirrhose, Gallengangsobstruktion.

-    Gleichzeitige Therapie mit den Proteaseinhibitoren Amprenavir, Atazanavir, Darunavir, Fosamprenavir, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Tipranavir und Saquinavir - mit wie auch ohne Ritonavir (siehe Abschnitt 4.4 und 4.5).

-    Gleichzeitige Therapie mit dem potenziell leberschädigenden Breitspektrum-Triazol-Antimykotikum Voriconazol (siehe Abschnitt 4.5).

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Durch Rifampicin - Monotherapie wird eine rasche Resistenzentwicklung (Einstufen-Resistenz) bei Mykobakterien und anderen Erregern hervorgerufen (siehe Abschnitt 5.1). Um die Entwicklung und Verbreitung von Bakterienstämmen mit RifampicinResistenz zu verhindern, ist Rifampicin immer mit mindestens einem weiteren Antibiotikum/Chemotherapeutikum zu kombinieren.

Lediglich zur Meningitis-Prophylaxe wird Rifampicin in einer hohen Dosis über nur 2 Tage (siehe Abschnitt 4.2) in Monotherapie angewendet.

Gleichzeitige Anwendung von Rifampicin mit anderen Arzneimitteln (siehe Abschnitt 4.5):

Aufgrund einer Induktion des arzneimittelabbauenden Systems kann Rifampicin den Metabolismus gleichzeitig verabreichter Arzneimittel beeinflussen. Es ist auch eine Beeinflussung der Verstoffwechselung von Rifampicin selbst durch gleichzeitig verabreichte Arzneimittel möglich.

Bei Beginn, aber auch bei Beendigung einer Rifampicintherapie kann es daher notwendig werden, die Dosis gleichzeitig verabreichter Arzneimittel, vor allem solcher mit enger therapeutischer Breite, anzupassen - abhängig vom Einfluss des Rifampicins auf deren Metabolismus (siehe Abschnitt 4.5).

Proteaseinhibitoren

Die gleichzeitige Therapie von Rifampicin mit Proteaseinhibitoren (sowohl in Form von Monoarzneimitteln als auch fixer Kombinationen, siehe Abschnitt 4.3) kann aufgrund der Cytochrom P450-Induktion durch Rifampicin zu einer Reduktion der Plasmakonzentration und somit der AUC der Proteaseinhibitoren führen mit der Folge eines Versagens der antiretroviralen Therapie. Gleichzeitig ist das Potential für eine Lebertoxizität unterschiedlichen Ausmaßes für die einzelnen Substanzen und deren Kombinationen erhöht (siehe Abschnitt 4.5).

Nicht nucleosidische Reverse Transkriptaseinhibitoren (NNRTI)

Nevirapin

Die gleichzeitige Therapie von Rifampicin mit Nevirapin wird nicht empfohlen, da nur wenige klinische Daten zur Dosisanpassung von Nevirapin bei gleichzeitiger Therapie mit Rifampicin verfügbar sind. Tritt bei Patienten, die mit Nevirapin behandelt werden eine Tuberkuloseinfektion auf, sollte ein Therapieregime mit Rifabutin in Betracht gezogen werden (siehe auch Abschnitt 4.5).

Etravirin

Die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin mit Etravirin wird nicht empfohlen. Es liegen keine ausreichenden Daten vor, da die Anwendung von Etravirin nur in Kombination mit geboosterten Proteaseinhibitoren zugelassen ist, deren gleichzeitige Anwendung mit Rifampicin wiederum kontraindiziert ist (siehe auch Abschnitt 4.5).

Nucleosidische Reverse-Transkriptase-Hemmer (NRTI)

Die gleichzeitige Anwendung mit NRTIs wurde nicht für jeden Wirkstoff untersucht, da aufgrund der pharmakokinetischen Eigenschaften der NRTIs in der Regel keine Wechselwirkungen zu erwarten sind (siehe Abschnitt 4.5).

Abacavir

Für die gleichzeitige Anwendung mit Abacavir (Elimination über UDP-Glucuronyltransferase) wurde eine leichte Erniedrigung der Abacavir-Plasmaspiegel nachgewiesen, eine klinische Konsequenz ist jedoch nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.5).

Rifampicin-FATOL® 150 mg

Chemokinrezeptor 5-Antagonisten Maraviroc

Für Maraviroc, den einzigen Vertreter dieser Klasse, muss bei gleichzeitiger Einnahme/Anwendung mit Rifampicin eine geeignete Dosisanpassung durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.5).

Integrasehemmer

Raltegravir

Raltegravir, der einzige Vertreter dieser Klasse, kann mit Vorsicht gleichzeitig mit Rifampicin angewendet werden, eine Dosisanpassung ist (wegen dessen therapeutischer Breite) nicht erforderlich (siehe Abschnitt 4.5).

Paracetamol

Im Falle einer gleichzeitigen Verabreichung von Rifampicin und Paracetamol kann es zu einer Leberschädigung durch üblicherweise unschädliche Dosen von Paracetamol kommen. Die Verabreichung von Paracetamol unter Rifampicintherapie sollte daher nur unter strenger Nutzen-Risiko-Abschätzung und unter besonderer Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.5).

Vitamin D

Rifampicin beeinträchtigt den Vitamin-D-Stoffwechsel. Symptome einer Erkrankung der Knochen sind erst bei längerer Rifampicingabe (> 1 Jahr) zu erwarten; im Falle einer Supplementierung mit Vitamin D sind Kontrollen der Serum-CalciumSpiegel, der Serum-Phosphat-Spiegel sowie der Nierenfunktion erforderlich (siehe Abschnitt 4.5).

Kontrazeption:

Auf Grund der Wechselwirkung zwischen Rifampicin und Östrogen/Gestagen ist die empfängnisverhütende Wirkung oraler hormoneller Kontrazeptiva gestört. Unter der Therapie mit Rifampicin müssen andere, nicht hormonelle, kontrazeptive Maßnahmen angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Hepatotoxizität, Unterernährung, Alkoholismus:

Bei einer Therapie mit Rifampicin lässt sich in etwa 5 - 20 % der Behandelten ein Transaminaseanstieg feststellen. Verbleiben die Transaminasewerte < 100 U/l, kann es trotz Fortsetzung der Therapie wieder zur Normalisierung der Werte kommen. Bei Zunahme der Transaminasen über 100 U/l oder einem 2-fachen Anstieg der Bilirubinkonzentrationen über den Normwert und entsprechender klinischer Symptomatik ist ein sofortiges Absetzen des Rifampicins geboten, da tödliche Leberdystrophien beobachtet worden sind (siehe Abschnitt 4.8). Nach einer entsprechenden Therapiepause wird dann die erneute Gabe von Rifampicin unter Umständen wieder vertragen.

Bei leichteren oder chronischen Leberfunktionsstörungen darf Rifampicin nur mit besonderer Vorsicht und unter strenger Nutzen-Risiko-Abschätzung angewendet werden. Bei Patienten mit Alkoholabusus ist aufgrund einer potenziellen Vorschädigung der Leber eine strenge Nutzen-Risiko-Abschätzung durchzuführen.

Hinsichtlich des Auftretens eines Ikterus bzw. einer Hepatomegalie sind vor allem ältere Patienten und Patienten mit vorbestehenden Leberschäden, wie z. B. bei Alkoholabusus, gefährdet. Bei älteren und bei unterernährten Patienten ist vor Therapiebeginn eine strenge Nutzen-Risiko-Abschätzung durchzuführen.

Bei allen Patienten, insbesondere jedoch bei den genannten Risikogruppen, sind während des Einsatzes der für die Therapieregime der Tuberkulose üblichen Kombinationspartner von Rifampicin wie Isoniazid und Pyrazinamid regelmäßige Leberenzym- und Bilirubinkontrollen durchzuführen, um eine mögliche Schädigung der Leber auf Grund des lebertoxischen Potentials der genannten Arzneimitteln frühzeitig erkennen zu können.

Überempfindlichkeitsreaktionen:

Bei leichten Überempfindlichkeitsreaktionen wie beispielsweise Fieber, Hautrötungen, Pruritus oder Urtikaria kann nach einer Unterbrechung der Therapie und dem Abklingen der Symptome eine Weiterbehandlung möglich sein.

Beim Auftreten schwerwiegender Unverträglichkeitsreaktionen wie Thrombozytopenie, die sich eventuell auch als Nasenbluten äußern kann, Purpura, hämolytischer Anämie, Dyspnoe, asthmaartigen Anfällen, Schock und Nierenversagen und bei schweren allergischen Hautreaktionen mit blasenförmiger Abhebung der Haut (toxische epidermale Nekrolyse/Lyell Syndrom, exfoliative Dermatitis) ist Rifampicin sofort und endgültig abzusetzen (siehe Abschnitt 4.8) und die erforderlichen Notfallmaßnahmen sind einzuleiten. Zerebrale Blutungen und Todesfälle wurden in Fällen berichtet, in denen die Rifampicinbehandlung nach Auftreten einer Purpura fortgeführt oder wieder aufgenommen wurde.

Bei Wiederaufnahme einer Rifampicin-Behandlung nach kurzer oder längerer Unterbrechung oder bei intermittierender Therapie kann eine hyperergische Sofortreaktion mit Grippe-ähnlichen Symptomen (Flu-Syndrom), die mit gravierenden Komplikationen wie Schock oder Nierenversagen einhergehen können, eintreten (siehe Abschnitt 4.8).

Das Flu-Syndrom wird fast ausschließlich bei intermittierender bzw. nach nicht regelmäßiger Rifampicineinnahme beobachtet und tritt umso häufiger auf, je höher die einzelnen Dosen und je länger das dazwischen liegende Intervall waren.

Es tritt meist 3 - 6 Monate nach Beginn einer intermittierenden Therapie auf und äußert sich in Symptomen wie Kopfschmerzen und allgemeinem Schwächegefühl, Fieber, Schüttelfrost, Exanthem, Übelkeit, Erbrechen, Muskel- und Gelenkschmerzen. Die Symptome treten 1 - 2 Stunden nach der Einnahme auf und dauern bis zu 8 Stunden, in Einzelfällen darüber hinaus, an (siehe

Rifampicin-FATOL® 150 mg

Abschnitt 4.8). Es kann in fast allen Fällen durch Wechsel von der intermittierenden auf die tägliche Rifampicingabe zum Verschwinden gebracht werden.

Aus diesen Gründen muss bei Wiederaufnahme der Therapie nach Unterbrechung, beim Wechsel von der intermittierenden auf die tägliche Einnahme und bei Wiederholung der Therapie Rifampicin einschleichend dosiert werden (siehe Abschnitt 4.2 und 4.8).

Patienten sollten über die Risiken eines unbegründeten eigenmächtigen Therapieabbruchs und vor allem über die Risiken eines Neubeginns der Therapie ohne ärztliche Kontrolle informiert werden.

Rifampicin und Porphyrie:

Rifampicin besitzt eine porphyrinogene Wirkung. Die Anwendung bei Genträgern einer akuten, intermittierenden Porphyrie (AIP), einer Porphyria variegata (PV), einer hereditären Koproporphyrie (HKP) bedarf besonderer Vorsichtsmaßnahmen. Die Reaktionen betroffener Patienten fallen sehr individuell aus und sind offensichtlich abhängig von der individuellen Zugehörigkeit zu einer der Risikogruppen und von dem Grad der Aktivierung in unterschiedlichen Phasen des hepatischen Porphyrie-Prozesses. Die Wirkung auf den Porphyrinstoffwechsel sollte durch Untersuchungen auf Porphyrinvorläufer und Porphyrine im Urin regelmäßig kontrolliert werden. In jedem Fall sollte der Rat eines Porphyrie-Experten eingeholt werden.

Wirkungen auf den Magen-Darm-Trakt:

Während bzw. nach Abschluss der Therapie mit Rifampicin kann eine antibiotikaassoziierte Colitis (Pseudomembranöse Enterokolitis) auftreten, die lebensbedrohlich sein kann. In diesem Fall muss eine Beendigung der Gabe von Rifampicin in Abhängigkeit von der Indikation erwogen und eine entsprechende Therapie eingeleitet werden (z. B. Einnahme von speziellen Antibiotika/Chemotherapeutika, deren Wirksamkeit klinisch erwiesen ist). Peristaltikhemmende Arzneimittel sind kontraindiziert (s.a. Abschnitt 4.8).

Wirkung auf Körperflüssigkeiten:

Rifampicin hat eine intensiv bräunlich-rote Eigenfarbe, wodurch es nach Einnahme des Arzneimittels mit diesem Wirkstoff zu einer Verfärbung von Körperflüssigkeiten wie Speichel, Schweiß, Tränenflüssigkeit und der Ausscheidungsprodukte Urin und Stuhl kommt. Hierdurch kann es z. B. zu einer dauerhaften gelborangen Verfärbung von weichen Kontaktlinsen und auch zur Verfärbung von Kleidung kommen.

Kontrolle der Nierenfunktion:

Die regelmäßige Kontrolle der Nierenfunktion (z. B. Serumkreatinin-Bestimmung) ist vor allem bei längerfristiger Anwendung von Rifampicin erforderlich.

Das Auftreten eines akuten Nierenversagens, einer interstitiellen Nephritis sowie von Tubulusnekrosen während der Therapie mit Rifampicin wurde berichtet. Ein sofortiger und endgültiger Therapieabbruch ist in solchen Fällen erforderlich. Im Allgemeinen kommt es nach Absetzen der Therapie zu einer Normalisierung der Nierenfunktion.

Kontrolle des Blutbildes:

Regelmäßige Blutbildkontrollen müssen ebenfalls durchgeführt werden, da unter Rifampicintherapie unerwünschte Arzneimittelwirkungen auf Blut und Blutbestandteile auftreten können (siehe Abschnitt 4.8).

Schwangerschaft und postnatale Phase

Bei der Einnahme von Rifampicin in den letzten Wochen der Schwangerschaft kann das Risiko postnataler Blutungen bei der Mutter aufgrund einer durch den Geburtsvorgang erhöhten Blutungsneigung und beim Neugeborenen aufgrund einer noch unzureichenden Vitamin-K-Versorgung und dadurch unzureichender Produktion von Gerinnungsfaktoren erhöht sein. Daher sind regelmäßige Kontrollen des Blutbildes erforderlich sowie auch die Bestimmung der Gerinnungsparameter.

Eine Behandlung mit Vitamin K kann in solchen Fällen angezeigt sein.

Laborchemische Untersuchungen und Diagnostik:

Mikrobiologische Bestimmungen von Vitamin B12 und Folsäure sind nicht verwertbar.

Rifampicin kann kompetitiv die Bromsulfophthaleinausscheidung hemmen und damit eine Leberfunktionsstörung vortäuschen. Der Bromsulfophthalein-Test zur Prüfung der exkretorischen Leberfunktion kann daher während der Therapie mit Rifampicin nicht angewandt werden.

Rifampicin verursacht falsch-positive Ergebnisse im Immunoassay zur Bestimmung von Opiaten im Urin.

Röntgenkontrastmittel

Rifampicin kann die Gallenausscheidung von Röntgenkontrastmitteln, die für die Gallenblasen-Untersuchung verwendet werden, verzögern, ohne dass dies eine klinische Relevanz für die Untersuchung hat.

Meningokokken-Resistenz:

Wegen möglicher Resistenzentwicklung der Meningokokken gegen Rifampicin sind Kontaktpersonen, die vorbeugend mit Rifampicin zwecks Verhinderung einer Meningokokken-Meningitis behandelt werden, sorgfältig bzgl. des Auftretens einer manifesten Meningitis zu überwachen.

Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz sollten Rifampicin-FATOL® 150 mg nicht einnehmen.

Rifampicin-FATOL® 150 mg

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Rifampicin beeinflusst den Metabolismus zahlreicher, gleichzeitig verabreichter Wirkstoffe, wobei mehrere Mechanismen als Ursache der Wechselwirkungen diskutiert werden:

-    Rifampicin induziert das Cytochrom-P450-System der Leber. Die vermehrte Bildung des Isoenzymkomplexes CYP3A4 wird dabei über den Pregnan X-Rezeptor (PXR) und in geringerem Maße über den Constitutive Androstane Rezeptor (CAR) vermittelt. Auch eine Reihe weiterer CYP-Isoenzyme werden durch Rifampicin induziert (z. B. CYP2A, CYP2B, CYP2C).

-    Rifampicin erhöht die UDP-Glucuronosyltransferase 1 A, welche die Glucuronidierung einer Reihe von Substanzen in der Niere und Leber katalysiert.

-    Rifampicin beeinflusst wahrscheinlich den Transport von Wirkstoffen aus der Zelle, vermittelt durch eine Wirkung auf das Transportprotein p-Glykoprotein.

Rifampicin selbst wird bei gleichzeitiger Gabe bestimmter anderer Wirkstoffe in seinem Metabolismus beeinflusst, so dass es zu einer Erhöhung oder Erniedrigung seiner Bioverfügbarkeit mit Auswirkungen auf die Wirksamkeit und Sicherheit der Anwendung von Rifampicin kommen kann.

Es sind daher in jedem Einzelfall die Wechselwirkungen mit den - auch zur Behandlung von Begleiterkrankungen -verabreichten Substanzen und der Verlauf der Grund- sowie der Begleiterkrankungen zu überprüfen und durch im jeweiligen Einzelfall geeignete Maßnahmen wie Drug Monitoring und klinische bzw. apparative Kontrollen zu überwachen. Gegebenenfalls kann eine Anpassung der Dosis der Begleitmedikation erforderlich werden. Insbesondere nach Beendigung der gleichzeitigen Rifampicin-Gabe muss auf die Notwendigkeit einer erneuten Dosisanpassung der Begleitmedikation geachtet werden.

Auf Grund der Vielzahl der Wechselwirkungen und der unterschiedlichen klinischen Konsequenz werden im Folgenden die nach derzeitigem wissenschaftlichen Kenntnisstand bekannten und klinisch relevanten Wechselwirkungspartner aufgeführt.

Rifampicin-FATOL® 150 mg

In Spalte 1 werden Wirkstoffgruppen und/oder dazugehörige Wirkstoffe/Arzneimittel aufgeführt. Die Unterstreichung kennzeichnet den durch Rifampicin beeinflussten Wirkstoff. Wird Rifampicin durch einen Wirkstoff beeinflusst ist es durch einen Bindestrich getrennt in der ersten Spalte der Tabelle zusammen mit dem beeinflussenden Wirkstoff aufgeführt und unterstrichen. Sollte in einer Aufzählung kein Wirkstoff unterstrichen sein, handelt es sich hierbei um keine direkte Wechselwirkung bei dem ein Wirkstoff beeinflusst wird, sondern hier wird zum Ausdruck gebracht, dass eine allgemeine Reaktion (z. B. Lebertoxizität) oder ein körpereigener Stoff durch diese Wechselwirkung beeinflusst werden.

In Spalte 2 werden die gegenseitigen Auswirkungen der Wirkstoffgruppen/Wirkstoffe aufeinander beschrieben.

▲ : Steigt ▼ : Sinkt

AUC: Fläche unter der Kurve

cmax: Maximale Wirkstoffkonzentration im Blut

tmax: Zeit zwischen der Applikation und dem Erreichen von cmax

t1/2: Halbwertszeit

In Spalte 3 wird die klinische Konsequenz angegeben.

Wirkstoffgruppe/ Wirkstoff	Wechselwirkung	Klinische Konsequenz
ACE-Hemmer
Enalapril Spirapril	Plasmakonzentration der aktiven Metabolite von Enalapril und Spirapril ▼	Überwachung des Blutdrucks, ggf. Dosisanpassung von Enalapril und Spirapril
Adsorbentien
Aktivkohle-Rifampicin	Resorption von Rifampicin ▼	Gleichzeitige Einnahme wird nicht empfohlen, Wirkungsverlust von Rifampicin möglich
Alpha-1 -Antagonisten
Bunazosin	Plasmakonzentration und AUC von Bunazosin ▼	Gleichzeitige Einnahme wird nicht empfohlen, Wirkungsverlust von Bunazosin wahrscheinlich
Analgetika
Diclofenac	AUC und cmax von Diclofenac ▼	Wirkungsverlust von Diclofenac möglich, Überwachung wird empfohlen
Opioide-Rifampicin (wie z. B. Morphin, Fentanyl, Buprenorphin, Methadon, Codein)	Metabolismus der Opioide wird durch Rifampicin beschleunigt, Bioverfügbarkeit von Rifampicin kann verringert sein	Zeitlich versetzte Einnahme wird empfohlen, enge Überwachung, Dosiserhöhung der Opioide u.U. notwendig
Paracetamol	Rifampicin kann den Abbau von Paracetamol beschleunigen, Hepatotoxizitätsrisiko ist erhöht	Gleichzeitige Einnahme wird nicht empfohlen, enge Überwachung
Anästhetika
Alfentanil	Elimination von Alfentanil ist	Wirkungsverlust von Alfentanil

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	beschleunigt (ca. 3-fach)	möglich, ggf. Dosisanpassung von Alfentanil notwendig
Roüivacain	Elimination von Ropivacain durch	Geringer Einfluss auf die Qualität und
	Aktivierung der CYP-Enzyme	Dauer der Lokalanästhesie, da die
	beschleunigt, t1/2 und AUC von	Aktivierung der CYP-Enzyme durch
	Ropivacain ▼	Rifampicin erst auftritt, wenn Ropivacain in den Blutkreislauf eintritt
Angiotensin-II-Rezeptor Antagonisten
Losartan	Elimination von Losartan und seinem aktiven Metaboliten durch Aktivierung der CYP-Enzyme durch Rifampicin beschleunigt, AUC von Losartan ▼ (um 35 %), t1/2 Losartan ▼ (um 50 %), oraler Abbau von Losartan ist ebenfalls erhöht	Blutdruck sollte überwacht werden
Antihelminthika
Praziquantel	Plasmakonzentration von	Kontrolle der Praziquantelspiegel
	Praziquantel ▼	empfohlen
Antiarrhythmika
Amiodaron	Plasmakonzentration von	Herzrhythmuskontrolle angezeigt; ggf.
Chinidin	Antiarrhythmika kann durch	Dosisanpassung der Antiarrythmika
Disopyramid	Rifampicin verringert sein	notwendig
Lorcainid
Propafenon
Tocainid
Digitoxin	Plasmakonzentration von Digitoxin	Engmaschige kardiale Kontrolle und
Digoxin	und Digoxin kann durch Rifampicin	Serumspiegelbestimmung der
	verringert sein	Herzglykoside, ggf. Dosisanpassungen von Digitoxin und Digoxin notwendig
Antiasthmatika
Theophyllin	Metabolismus von Theophyllin	Serumspiegelkontrolle von
	wird durch Rifampicin	Theophyllin, insbesondere bei
	beschleunigt	Therapiebeginn- und ende, ggf. Dosisanpassung von Theophyllin nötig
Antibiotika
Pyrazinamid	Erhöhtes Hepatotoxizitätsrisiko	Überwachung der Leberfunktion
Cotrimoxazol (Trimethoprim /	Clearance von Rifampicin ist	Gesteigerte Hepatotoxizität,
Sulfamethoxazol) -Rifampicin	verringert, Plasmalevel, AUC und cmax von Rifampicin erhöht	Überwachung der Leberfunktion
Clarithromycin	Plasmakonzentration von	Gleichzeitige Einnahme wird nicht
	Clarithromycin ▼	empfohlen, Wirkungsverlust von Clarithromycin möglich

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Chloramphenicol Doxycyclin	Plasmakonzentration von Doxycyclin und Chloramphenicol ▼	Wirkungsverlust von Doxycyclin und Chloramphenicol, Dosiserhöhung von Doxycyclin und Chloramphenicol notwendig
Ciprofloxacin Moxifloxacin	Elimination von Moxifloxacin und Ciprofloxacin beschleunigt	Keine Dosisanpassung notwendig
Dapson	Elimination von Dapson beschleunigt	Wirkungsverlust von Dapson möglich, ggf. Dosiserhöhung von Dapson
Linezolid	AUC und cmax von Linezolid durch Rifampicin herabgesetzt	Wirkungsverlust von Linezolid möglich
Metronidazol	Elimination von Metronidazol beschleunigt, AUC ▼	Wirkungsverlust von Metronidazol möglich, ggf. Dosisanpassung von Metronidazol
Telithromycin	AUC ▼(um 86 %), cmax ▼ (um 79 %) von Telithromycin	Gleichzeitige Einnahme wird nicht empfohlen, eine Therapie mit Telithromycin sollte frühestens zwei Wochen nach Ende der Rifampicin-FATOL® 150 mg - Therapie erfolgen
Anticholinergika
Darifenacin	Abbau von Darifenacin wird durch Rifampicin beschleunigt	Wirkungsverlust von Darifenacin möglich, ggf. Dosisanpassung von Darifenacin nötig
Antidepressiva
Amitriptylin Nortriptylin	Plasmakonzentration von Amitriptylin und Nortriptylin ▼	Wirkungsverlust vom Amitriptylin und Nortriptylin möglich; Dosisanpassung von Amitriptylin und Nortriptylin möglicherweise notwendig
Citalopram	Abbau von Citalopram wird durch Rifampicin beschleunigt	Verschlechterung der Kontrolle der neurologischen Grunderkrankung möglich
Mirtazapin	Erhöhte Clearance von Mirtazapin	Wirkungsverlust von Mirtazapin möglich, ggf. Dosiserhöhung von Mirtazapin nötig
Sertralin	Metabolisierung von Sertralin ▲	Wirkungsverlust und verstärkte Angstsymptomatik möglich; ggf. Dosiserhöhung von Sertralin nötig
Antidiabetika
Insulin und Derivate Sulfonylharnstoffe Biguanide Glinide DPP4-Hemmer	Wirkung der Antidiabetika kann durch Rifampicin sowohl verstärkt als auch vermindert sein	Überwachung des Blutglukosespiegels, ggf. Dosisanpassung der Antidiabetika notwendig
Antiepileptika
Carbamazepin	Metabolismus von Carbamazepin	Enge klinische Überwachung

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	wird durch Rifampicin beschleunigt	notwendig, Carbamazepinspiegelbestimmung notwendig, ggf. Dosisanpassung von Carbamazepin nötig
Lamotriqin	AUC und t1/2 von Lamotrigin ist durch Rifampicin herabgesetzt ▼	Wirkungsverlust von Lamotrigin möglich, ggf. Dosiserhöhung von Lamotrigin notwendig
Phenytoin	Metabolismus von Phenytoin wird durch Rifampicin beschleunigt	Enge Überwachung notwendig, besonders bei Therapiebeginn und -ende, Bestimmung der Phenytoinplasmalevel, ggf. Dosisanpassung von Phenytoin
Valproinsäure	Rifampicin erhöht die Clearance und verringert dadurch die Plasmakonzentration von Valproinsäure	Enge Überwachung notwendig, besonders bei Therapiebeginn und -ende, ggf. Dosisanpassung von Valproinsäure notwendig
Antihistaminika
Cimetidin	Elimination von Cimetidin und	Wirkungsverlust von Cimetidin und
Ranitidin	Ranitidin beschleunigt	Ranitidin möglich
Fexofenadin	Orale Elimination von Fexofenadin beschleunigt, verringerte Plasmakonzentration von Fexofenadin, aber terminale ti/2 und renale Clearance unverändert	Wirkungsverlust von Fexofenadin möglich
Antikoagulantien
Rivaroxaban	Plasmakonzentration von Rivaroxaban ▼	Gleichzeitige Einnahme wird nicht empfohlen, Dosiserhöhung von Rivaroxaban notwendig
Apixaban	Plasmakonzentration von	Gleichzeitige Einnahme wird nicht
Dabigatran	Apixaban und Dabigatran ▼	empfohlen
Phenprocoumon, Warfarin und	Metabolismus wird durch Rifampicin	Gleichzeitige Einnahme sollte
andere Cumarine	beschleunigt	vermieden werden, Wirkungsverlust von Phenprocoumon, Warfarin und anderen Cumarinen möglich, engmaschige Kontrolle der Quick- und INR Werte, insbesondere bei Therapiebeginn- und ende; ggf. Dosisanpassung von Phenprocoumon, Warfarin und anderen Cumarinen nötig
Antimykotika

Rifampicin-FATOL® 150 mg

Caspofungin	Plasmakonzentration von Caspofungin ▼	Wirkungsverlust von Caspofungin, Dosiserhöhung von Caspofungin notwendig
Fluconazol	AUC, cmax und Plasmakonzentration von Fluconazol durch Rifampicin herabgesetzt	Alternatives Antimykotikum sollte verwendet werden, Wirkungsverlust von Fluconazol möglich, enge Überwachung, ggf. Dosisanpassung von Fluconazol nötig
Itraconazol Ketoconazol	AUC, cmax und Plasmakonzentration von Itraconazol und Ketoconazol herabgesetzt	Gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen
Voriconazol	Cmax und AUC von Voriconazol um 93 % bzw. 96 % herabgesetzt	Therapieversagen ^ kontraindiziert (siehe 4.3)
Terbinafin	Clearance von Terbinafin ist erhöht	Dosisanpassung nicht notwendig
Antiprotozoika
Atovaquon	Plasmakonzentration von Atovaquon ist um 52 % verringert	Gleichzeitige Einnahme wird nicht empfohlen
Chinin	Elimination von Chinin beschleunigt, t1/2 von Chinin ▼	Überwachung der Chininspiegel und kardiale Kontrolle notwendig, insbesondere auch bei Therapieende mit Rifampicin-FATOL® 150 mg, ggf. Dosiserhöhung von Chinin notwendig
Chloroquin	Rifampicin kann Metabolismus von Chloroquin beschleunigen	Wirkungsverlust von Chloroquin möglich, enge Überwachung notwendig
Mefloquin	Plasmakonzentration von Mefloquin ▼ um 19 %	Wirkungsverlust von Mefloquin möglich, ggf. Dosisanpassung von Mefloquin notwendig, enge Überwachung auch nach Absetzen von Rifampicin-FATOL® 150 mg, Risiko der Mefloquin Resistenzentwicklung ▲
Beta-Blocker
Atenolol Bisoprolol Carvedilol Celiprolol Metoprolol Nadolol Talinolol Teratolol Möglicherweise andere Beta-Blocker, die	Plasmakonzentration von BetaBlockern kann durch Rifampicin verringert sein	Kardiale Kontrolle angezeigt; ggf. Dosisanpassung der Beta-Blocker notwendig

Rifampicin-FATOL® 150 mg

hepatisch abgebaut werden
Calciumantagonisten
Diltiazem	Plasmakonzentration der	Wirkungsverlust der
Lercanidipin	Calciumantagonisten ▼	Calciumantagonisten möglich; sofern
Manidipin		eine Dosisanpassung der
Nifedipin		Calciumantagonisten erforderlich ist,
Nilvadipin		ist auf eine erneute Anpassung nach
Nisoldipin		Absetzen von Rifampicin-FATOL®
Verapamil		150 mg zu achten
Chemokinrezeptor-5-Antagonist
Maraviroc	Cmax um 66 % und AUC um 63 %	Enge Überwachung nötig,
	von Maraviroc durch Rifampicin	Wirkungsverlust von Maraviroc
	herabgesetzt	möglich, Dosisanpassung von
		Maraviroc erforderlich
COX-2-Inhibitoren
Celecoxib	Metabolismus von Celecoxib,	Überwachung, ggf. Dosisanpassung
Etoricoxib	Etoricoxib und Rofecoxib wird durch	von Celecoxib, Etoricoxib und
Rofecoxib	Rifampicin beschleunigt	Rofecoxib nötig; auf eine erneute Anpassung nach Absetzen von Rifampicin-FATOL® 150 mg ist zu achten
Endothelinantagonisten
Bosentan	Aufnahme und Metabolismus von	Enge Überwachung,
	Bosentan werden beeinflusst; zu Beginn der Therapie steigen die Bosentan-Talspiegel nach erster Rifampicin-Gabe verstärkt an, im steady-state überwiegt der Einfluss von Rifampicin auf den Metabolismus von Bosentan, wodurch die Plasmakonzentration verringert wird	Leberfunktionstests notwendig
Entzündungshemmer
Sulfasalazin	Verringerte Plasmakonzentration von	Wirkungsverlust von Sulfasalazin
	Sulfapyridin, einem Metaboliten von	möglich, Überwachung notwendig
	Sulfasalazin
Glucocorticoide
Budesonid	Plasmakonzentration von Budesonid	Enge Überwachung, Wirkung von
	kann durch Rifampicin verringert sein	Budesonid kann herabgesetzt sein
Cortison	Plasmakonzentration von	Enge Überwachung; ggf.
Dexamethason	Cortison, Dexamethson,	Dosisanpassung der Glucocorticoide
Fludrocortison	Fludrocortison, Hydrocortison,	bei Therapiebeginn und -ende
Hydrocortison	Methylprednisolon, Prednison	erforderlich
Methylprednisolon	und Prednisolon kann durch
Prednison	Rifampicin verringert sein

Rifampicin-FATOL® 150 mg

Prednisolon
Hormonale Kontrazeptiva
Norethisteron	Elimination von Kontrazeptiva durch	Reduzierte Wirksamkeit; zusätzliche
Mestranol	Rifampicin beschleunigt	nicht-hormonelle
Ethinylestradiol		empfängnisverhütende Maßnahmen empfohlen, Abweichungen bei der Menstruation möglich
Hormone
Levothyroxin	Plasmakonzentration von	Überwachung der Thyreotropinspiegel
	Levothyroxin ▼, Thyreotropinlevel ▲	wird empfohlen, ggf. Dosisanpassung von Levothyroxin bei Therapiebeginn und -ende mit Rifampicin-FATOL® 150 mg nötig
5-HT3-Antagonisten
Ondansetron	Plasmakonzentration von	Antiemetischer Effekt kann
	Ondansetron ▼	herabgesetzt sein, ggf. Dosisanpassung von Ondansetron nötig
Hypnotika
Zaleplon	Plasmalevel von Zaleplon, Zolpidem	Wirkungsverlust von Zaleplon,
Zolpidem	und Zopiclon ▼	Zolpidem und Zopiclon möglich,
Zopiclon		Überwachung nötig
Immunmodulatoren
Bacillus Calmette-Guerin-Impfstoff	Wirkungsverlust des Impfstoffs (auch	Gleichzeitige Einnahme wird nicht
	bei Anwendung gegen Blasenkarzinom)	empfohlen
Interferon beta-1a	Erhöhtes Hepatotoxizitätsrisiko	Enge Überwachung, Leberfunktionstests, wenn ALT > 5 fach über normal, wird eine Dosisreduktion von Interferon beta-1a empfohlen, welche nach Normalisierung der ALT-Werte wieder gesteigert werden kann
Immunsuppressiva
Azathioprin	Elimination von Azathioprin und	Gleichzeitige Einnahme wird nicht
	Tacrolimus durch Rifampicin	empfohlen, Risiko einer
Tacrolimus	beschleunigt	Transplantatabstoßung besteht
Ciclosporin	Eliminierung von Ciclosporin,	Gleichzeitige Einnahme wird nicht
Everolimus	Everolimus und Temsirolimus wird	empfohlen, Risiko einer
Temsirolimus	durch Rifampicin beschleunigt	Transplantatabstoßung besteht, wenn gleichzeitige Anwendung notwendig, dann enge Überwachung der Plasmalevel und Dosisanpassung von

Rifampicin-FATOL® 150 mg

		Ciclosporin, Everolimus und Temsirolimus
Sirolimus	Elimination von Sirolimus und Mycophenolat durch Rifampicin	Gleichzeitige Einnahme wird nicht empfohlen; Risiko einer
Mycophenolat	beschleunigt, cmax ▼und AUC ▼ von Sirolimus und Mycophenolat	Transplantatabstoßung besteht; wenn gleichzeitige Anwendung notwendig, dann enge Überwachung der Plasmalevel und Dosisanpassung von Sirolimus und Mycophenolat erforderlich
Leflunomid / Teriflunomid	Plasmakonzentration des aktiven Metaboliten von Leflunomid ist um ca. 40 % durch Rifampicin erhöht, durch die lange t1/2 von Leflunomid Anreicherung möglich	Erhöhtes Risiko einer Hepatotoxizität, periphere Neuropathie, Immunsuppression und Myelosuppression, Leberenzyme und Bilirubin sollten vor Beginn der Leflunomidtherapie gemessen werden und dann mind. monatlich für die ersten 6 Monate der Therapie und dann im Abstand von 6 - 8 Wochen, Patienten mit Leberfunktionsstörungen oder erhöhten Transaminasewerten (ALT > 2-fach normal) sollten Leflunomid nicht einnehmen, Therapieabbruch bei ALT > 3-fach normal, Eliminierung des aktiven Leflunomid-Metaboliten mit Cholestyramin oder Aktivkohle, wöchentliche Kontrollen, ggf. Waschung wiederholen
Integrasehemmer
Raltegravir	AUC ▼, cmax ▼ von Raltegravir	Wirkungsverlust von Raltegravir, Dosiserhöhung von Raltegravir ist erforderlich
Kontrastmittel
Röntgenkontrastmittel (z. B. für die	Gallenausscheidung von	Test sollte vor der morgendlichen
Gallenblasenuntersuchung)	Röntgenkontrastmitteln kann durch Rifampicin verzögert sein	Einnahme von Rifampicin-FATOL® 150 mg durchgeführt werden
Lipidsenker
Fluvastatin	Metabolisierung von Fluvastatin wird durch Rifampicin beschleunigt, cmax von Fluvastatin (um 59 %) ▼	Wirkungsverlust von Fluvastatin möglich, enge Überwachung, ggf. Dosiserhöhung von Fluvastatin erforderlich
Simvastatin	Plasmakonzentration und Bioverfügbarkeit von Simvastatin	Gleichzeitige Einnahme wird nicht empfohlen, Wirkungsverlust von

Rifampicin-FATOL® 150 mg

	durch Rifampicin verringert, cmax (um 90 %)▼, AUC (um 87 %)▼	Simvastatin wahrscheinlich, bei Therapie: enge Überwachung, Dosisanpassung nötig
Pravastatin	Orale Bioverfügbarkeit von Pravastatin kann durch Rifampicin in einigen Patienten verringert sein	Wirkungsverlust von Pravastatin möglich, enge Überwachung, ggf. Dosiserhöhung von Pravastatin erforderlich
Atorvastatin	Plasmakonzentration und Bioverfügbarkeit von Atorvastatin durch Rifampicin verringert, AUC (um 78 %) ▼	Wirkungsverlust von Atorvastatin möglich, enge Überwachung, Einnahme von Rifampicin-FATOL® 150 mg und Atorvastatin zum gleichen Zeitpunkt empfohlen um WW zu verringern
Ezetimib	Wirkung von Ezetimib kann durch Rifampicin herabgesetzt sein	Wirkungsverlust von Ezetimib möglich, enge Überwachung
Neuroleptika
Clozapin Quetiapin	Plasmakonzentration von Clozapin und Quetiapin durch Rifampicin verringert	Wirkungsverlust von Clozapin und Quetiapin möglich; enge Überwachung des neurologischen Status erforderlich, Serumspiegelbestimmung von Clozapin und Quetiapin empfohlen, ggf. Dosisanpassung von Clozapin und Quetiapin notwendig
Haloperidol	Metabolismus von Haloperidol wird durch Rifampicin beschleunigt	Wirkungsverlust von Haloperidol möglich; engmaschiges Monitoring des neurologischen Status erforderlich, ggf. Dosisanpassung von Haloperidol
Risperidon	Plasmakonzentration von Risperidon ▼ , AUC (um 72 %) ▼, cmax (um 50 %) ▼	Wirkungsverlust von Risperidon möglich, enge Überwachung erforderlich
Nicht-nucleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI)
Etravirin	Nicht untersucht	Nur in Kombination mit kontraindizierten Proteaseinhibitoren zugelassen ^ kontraindiziert (siehe 4.3)
Delavirdin Nevirapin	Plasmakonzentration und AUC von Delavirdin und Nevirapin herabgesetzt	Nicht kompensierbarer Wirkungsverlust der Reverse-T ranskriptasehemmer ^ kontraindiziert (siehe 4.3)
Efavirenz	Cmax und AUC von Efavirenz ist durch Rifampicin verringert, erhöhtes Hepatotoxizitätsrisiko	Ggf. Dosiserhöhung von Efavirenz, enge Überwachung der Efavirenzspiegel, Leberfunktionstests vor und während der Behandlung

Rifampicin-FATOL® 150 mg

		erforderlich
Abacavir	Plasmakonzentration von Abacavir möglicherweise leicht durch Rifampicin reduziert	Klinische Relevanz nicht bekannt
Zidovudin	Cmax (um 43 %) ▼ und AUC (um 47 %)▼ von Zidovudin	Enge Überwachung der Zidovudinwirkung erforderlich, Wirkungsverlust möglich, wenn Zidovudin in einem funktionierenden antiretroviralen Therapieregime verwendet wird, ist die Dosisanpassung häufig nicht notwendig, Entscheidung sollte von einem HIV-Experten getroffen werden
Opioidantagonisten
Naltrexon	Erhöhtes Hepatotoxizitätsrisiko	Gleichzeitige Einnahme sollte vermieden werden, Leberfunktionstests erforderlich
Osteoporosemittel
Cinacalcet	Metabolisierung von Cinacalcet möglicherweise beschleunigt	Wirkungsverlust von Cinacalcet möglich, ggf. Dosisanpassung von Cinacalcet erforderlich
Phosphod iesterase-4-Hemmer
Roflumilast	Cmax und AUC von Roflumilast und Roflumilast N-Oxide sind durch Rifampicin herabgesetzt	Gleichzeitige Einnahme sollte aufgrund der starken Interaktion mit Rifampicin vermieden werden, enge Überwachung, ggf. Dosisanpassung von Roflumilast
Proteaseinhibitoren
Amprenavir Atazanavir Darunavir Fosamprenavir Indinavir Lopinavir Ritonavir Saquinavir Tipranavir	Bioverfügbarkeit (AUC) der Proteaseinhibitoren ist durch Rifampicin herabgesetzt ▼	Nicht kompensierbarer Wirkungsverlust der Proteaseinhibitoren ^ kontraindiziert (siehe 4.3)
Selektive Östrogen-Rezeptor Modulatoren (SERM)
Tamoxifen	Cmax und AUC von Tamoxifen sind durch Rifampicin, um 55 % bzw. 86 % herabgesetzt	Gleichzeitige Einnahme sollte vermieden werden, enge Überwachung, ggf. Dosisanpassung von Tamoxifen
Toremifen	Cmax und AUC von Toremifen	Gleichzeitige Einnahme sollte

Rifampicin-FATOL® 150 mg

	sind durch Rifampicin um 55 % bzw. 87 % herabgesetzt	vermieden werden, enge Überwachung, regelmäßige Messung der Elektrolyte, Blutbild, Leberfunktionstest, ggf. Dosisanpassung von Toremifen
Thrombozytenaggregationshemmer
CloDidoarel	Rifampicin führt zu einer verstärkten Aktivierung und Wirkung von Clopidogrel	Enge Überwachung nötig, Blutgerinnungshemmender Effekt von Clopidogrel wird verstärkt, erhöhte Blutungsneigung
Tranquillanzien
Benzodiazepine (wie z. B. Diazepam, Midazolam, Triazolam)	Metabolismus der Benzodiazepine kann durch Rifampicin beschleunigt sein	Enge Überwachung, ggf. Dosisanpassung der Benzodiazepine notwendig
Buspiron	Plasmakonzentration und t1/2 von Buspiron^	Anxiolytischer Effekt von Buspiron kann herabgesetzt sein, enge Überwachung, ggf. Dosisanpassung von Buspiron
Urikosurika
Probenecid-Rifampicin	Plasmakonzentration von Rifampicin kann durch Probenecid in einigen Patienten erhöht sein, erhöhtes Hepatotoxiz itäts risiko	Überwachung der Leberfunktionswerte
Vitamine
Vitamin D	Plasmakonzentration von Vitamin D wird durch Rifampicin reduziert	Symptomatische Erkrankung der Knochen erst bei längerer Rifampicingabe (> 1 Jahr) zu erwarten; im Falle einer Supplementierung mit Vitamin D sind Kontrollen der SerumCalciumspiegel, der SerumPhosphatspiegel sowie der Nierenfunktion erforderlich, ggf. Dosisanpassung von Vitamin D erforderlich
Zytostatika
Bendamustin	Plasmalevel von Bendamustin werden durch Rifampicin verringert, während die Plasmalevel der aktiven Metabolite von Bendamustin durch Rifampicin erhöht werden	Enge Überwachung notwendig, erhöhte Konzentration der Bendamustin Metabolite könnte zu einer veränderten Wirkung von Bendamustin führen und Risiko von

Rifampicin-FATOL® 150 mg

		Nebenwirkungen erhöhen
Bexaroten	Plasmakonzentration von Bexaroten kann möglicherweise durch Rifampicin verringert sein	Überwachung notwendig
Clofarabin	Erhöhtes Hepatotoxizitätsrisiko	Gleichzeitige Einnahme sollte vermieden werden, enge Überwachung der Leberfunktion erforderlich
Gefitinib	Metabolisierung von Gefitinib wird durch Rifampicin beschleunigt	Enge Überwachung, ggf. Dosisanpassung von Gefitinib erforderlich
Imatinib	AUC und cmax von Imatinib durch Rifampicin um 74 % bzw. 54 % verringert	Gleichzeitige Einnahme sollte vermieden werden, Wirkungsverlust von Imatinib wahrscheinlich
Irinotecan	Elimination von Irinotecan durch Rifampicin beschleunigt, AUC von Irinotecan (aktive Metabolite) ▼	Wirkungsverlust von Irinotecan möglich, ggf. Dosisanpassung von Irinotecan erforderlich
Methotrexat	Erhöhtes Hepatotoxizitätsrisiko	Gleichzeitige Einnahme sollte vermieden werden, Leberfunktionstests erforderlich
Pazopanib	Metabolisierung von Pazopanib wird durch Rifampicin beschleunigt	Gleichzeitige Einnahme sollte vermieden werden, Wirkungsverlust von Pazopanib möglich
Thioguanin	Erhöhtes Hepatotoxizitätsrisiko	Gleichzeitige Einnahme sollte vermieden werden, Leberfunktionstests notwendig

Rifampicin-FATOL® 150 mg

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption:

Während der Therapie mit Rifampicin muss das Eintreten einer Schwangerschaft vermieden und daher eine sichere Kontrazeption bestehen/durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4 und 4.5).

Schwangerschaft:

Rifampicin passiert die Plazenta, wobei die Konzentration im Fetus ca. 12-33 % der maternalen Blutkonzentration beträgt. Aufgrund einer verzögerten Elimination können in der Amnionflüssigkeit höhere Konzentrationen als im maternalen Blut bestehen.

Die Angaben in der Literatur über die Teratogenität beim Menschen sind widersprüchlich. Die Beurteilung des teratogenen Risikos wird zusätzlich dadurch erschwert, dass Rifampicin meist in Kombination mit anderen Tuberkulostatika eingesetzt wird. Bisher sind 14 Fehlbildungsfälle bei 117 in den ersten 4 Schwangerschaftsmonaten exponierten Mutter-Kind-Paaren dokumentiert. Bei Neugeborenen wurden vermehrt Hyperprothrombinämien oder Blutungstendenzen beobachtet. Im Tierversuch wurde eine Reproduktionstoxizität festgestellt (siehe Abschnitt 5.3).

Bei einer bereits bestehenden Schwangerschaft darf Rifampicin während des ersten Trimenons nur bei unbedingter Notwendigkeit verordnet werden, da eine Erhöhung des Fehlbildungsrisikos nicht auszuschließen ist. Im zweiten und dritten Trimenon darf Rifampicin nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden. Bei Anwendung in den letzten Wochen der Schwangerschaft kann Rifampicin zu einer erhöhten Blutungsneigung bei Mutter und Neugeborenem führen (siehe Abschnitt 4.4).

Die Behandlung einer aktiven Tuberkulose in der Schwangerschaft mit Rifampicin ist aber grundsätzlich möglich. Die Patientin muss jedoch darüber aufgeklärt werden, dass eine Erhöhung des Missbildungsrisikos nach Rifampicin-Einnahme während der Frühschwangerschaft nicht mit letzter Sicherheit ausgeschlossen werden kann.

Bei einer unter Rifampicin-Therapie eingetretenen Schwangerschaft liegt keine Notwendigkeit für einen Schwangerschaftsabbruch vor.

Stillzeit:

Rifampicin wird in die Muttermilch ausgeschieden, allerdings wird angenommen, dass die durch den Säugling aufgenommenen Konzentrationen zu gering sind, um beim Säugling unerwünschte Wirkungen zu erzeugen.

Die Anwendung von Rifampicin-FATOL® 150 mg in der Stillzeit sollte dennoch nur nach strenger Abwägung des Nutzen-RisikoVerhältnisses erfolgen.

Fertilität:

Die Fertilität war bei Ratten nach Behandlung mit Rifampicin nicht beeinträchtigt.

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch durch möglicherweise aultretende Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.8) das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt im verstärkten Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8. Nebenwirkungen

Als häufigste Nebenwirkung einer Rifampicin-Therapie ist eine Veränderung der Leberwerte (v.a. Anstieg der Transaminasenaktivität) beschrieben, die in der Regel klinisch nicht relevant ist und sich unter fortgeführter Therapie zurückbildet. Sehr selten kann es aber auch zum Auftreten einer symptomatischen Hepatitis kommen, die in schweren Fällen einen tödlichen Verlauf haben kann.

Weitere häufige Nebenwirkungen einer Rifampicin-Therapie sind Überempfindlichkeitsreaktionen sowie gastrointestinale Beschwerden.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig: (> 1/10)

Häufig: (> 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich: (> 1/1.000 bis < 1/100)

Selten: (> 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten: (< 1/10.000)

Nicht bekannt: (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Rifampicin-FATOL® 150 mg

Sehr häufig (> 1/10)	Häufig (> 1/100 bis < 1/10)	Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)	Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)	Sehr selten (< 1/10.000 )	Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
			Eosinophilie, Leukopenie, Granulozyto penie, Thrombozyto penie, thrombozytopenische Purpura, Hypo-prothrombinä-mie, hämolytische Anämie, disseminierte intravasale Koagulopathie
Erkrankungen des Immunsystems
	Leichte Überempfindlichkeitsreaktionen (Fieber, Erythema exsudativum multiforme, Pruritus, Urtikaria)		Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen wie Atemnot, asthmaartige Anfälle, Lungenödem, andere Ödeme, bis hin zum anaphylaktischen Schock (siehe 4.4)	Lupusähnliches Syndrom3, Flu-Syndromb, schwere allergische Hautreaktionen wie toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom) und exfoliative Dermatitisc
Endokrine Erkrankungen
			Menstruationsstörungend, Addison-Krise bei AddisonPatienten
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
					Porphyrie (siehe 4.4)
Psychiatrische Erkrankungen
				Verwirrtheit, Psychosen
Erkrankungen des Nervensystems
				Ataxie, Konzentra tionsunfähig- keit, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Schwindel, Parästhesien
Augenerkrankungen

Rifampicin-FATOL® 150 mg

Sehr häufig (> 1/10)	Häufig (> 1/100 bis < 1/10)	Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)	Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)	Sehr selten (< 1/10.000 )	Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
			Sehstörungen, Visusverlust, Optikusneuritis		Bräunlich-rote Verfärbung der Tränenflüssigkeit®
Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes
	Appetitlosig-keit, Magen schmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Meteorismus, Diarrhö		akute Pankreatitis (siehe auch 4.4)	Antibiotika assoziierte Kolitis (pseudomembranöse Entero-kolitis), Clostridium difficile-assoziierte Diarrhö (siehe 4.4)
Leber- und Gallenerkrankungen
Erhöhung von Enzymaktivitäten wie SGOT (AST), SGPT (ALT), alkalischer Phosphatase, Gamma- Glutamyltrans- peptidase		Ikterus, Hepatomegalief	Erhöhung von Bilirubin im Serum	Akute Hepatitis (in schweren Fällen tödlicher Verlauf möglich)
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
			Myopathien	Muskel schwäche
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
			Nierenfunk tionsstörungen	Akutes Nierenver sagen	Interstitielle Nephritis, Tubulusnekrosen
Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen
					Postnatale Blutungen bei der Mutter und dem Neugeboreneng

^a mit Fieber, Schwächegefühl, Muskel- und Gelenkschmerzen und dem Auftreten antinukleärer Antikörper ^b in Zusammenhang mit intermittierender bzw. nach nicht regelmäßiger Rifampicineinnahme, ähnliche Symptomatik wie lupusähnliches Syndrom (siehe auch 4.4)

^c in Zusammenhang mit einer antituberkulösen Kombinationstherapie von Rifampicin und anderen Mitteln beobachtet, Reaktionen konnten nicht sicher einem Wirkstoff zugeordnet werden ^d infolge der Beeinflussung des Stoffwechsels der Steroidhormone durch Rifampicin ^e durch Eigenfarbe des Rifampicins bedingt und unbedenklich (siehe auch 4.4) ^f meist vorübergehender Natur

^g bei Anwendung während der letzten Schwangerschaftswochen (siehe auch 4.4 und 4.6)

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz

Rifampicin-FATOL® 150 mg

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Folgende Symptome sind nach akuter Überdosierung beschrieben worden:

-    Übelkeit, Erbrechen (Verfärbung des Mageninhalts), Juckreiz, Schmerzen im gesamten Abdomen, Cholestase

-    Haut, Skleren sowie Schleimhäute können eine gelb-orange Verfärbung aufweisen

-    andere Ausscheidungen sind möglicherweise verfärbt (Urin, Stuhl)

-    bei extremer Überdosierung kann es zu Unruhe, Dyspnoe, Tachykardie, generalisierten Krämpfen und Atem- sowie Herzstillstand kommen.

Therapie von Intoxikationen

Nach oraler Aufnahme vermutlich toxischer Dosen von Rifampicin-FATOL® 150 mg ist sofort in geeigneter Weise für eine Eliminierung des Arzneimittels zu sorgen. Die weitere Behandlung erfolgt symptomatisch. Kontrollen der Leberfunktion und des Blutbildes sind notwendig (siehe Abschnitt 4.4).

Durch Hämo- und Peritonealdialyse ist keine bedeutsame Minderung der Rifampicin-Serumkonzentration zu erzielen.

Sofern erforderlich, sind allgemeine supportive Maßnahmen zur Erhaltung der vitalen Funktion einzuleiten.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Halbsynthetisches Derivat des Rifampicin SV aus der Gruppe der Ansamycin-Antibiotika, Tuberkulosemittel.

ATC-Code: J04AB02

Wirkmechanismus

Rifampicin ist ein halbsynthetisches Antibiotikum aus der Gruppe der Ansamycine mit Wirkung gegenüber Mykobakterien. Der Wirkungsmechanismus beruht auf der Bindung an die bakterielle RNA-Polymerase und somit auf der Hemmung der bakteriellen Proteinsynthese.

Es werden sowohl intra- als auch extrazellulär gelegene Keime erfasst. Das Wirkoptimum liegt im neutralen oder alkalischen Milieu (meist extrazellulär), im sauren Bereich (intrazellulär oder in käsigem Gewebe) ist die Wirksamkeit geringer.

Der Wirktyp von Rifampicin ist bakterizid bei proliferierenden Keimen mit deutlich weniger Aktivität bei ruhenden Keimen.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik gegenüber Mycobacterium tuberculosis

Rifampicin zeigt gegenüber Mycobacterium tuberculosis einen konzentrationsabhängigen bakteriziden Effekt. Das Ausmaß der Bakterizidie hängt im Wesentlichen von dem Quotienten aus AUC (Area under the curve; Fläche unter der Konzentrations-ZeitKurve) und der minimalen Hemmkonzentration (MHK) ab.

Resistenzmechanismus

Bei M. tuberculosis ist die Rifampicinresistenz assoziiert mit Mutationen im rpoß-Gen. Dieses Gen kodiert für die ß-Untereinheit der DNA-abhängigen bakteriellen RNA-Polymerase. Die Mutation dieses Gens führt zur Einschritt-Hochresistenz von M. tuberculosis gegen Rifampicin.

Es besteht eine Parallelresistenz mit Rifabutin und Rifapentin sowie weiteren chemisch verwandten Substanzen.

Auch bei Meningokokken ist das Auftreten einer Resistenz gegen Rifampicin auf Mutationen im rpoß-Gen zurückzuführen, wobei Rifampicin-resistente Isolate bisher selten aultraten.

Empfindlichkeitsprüfung

Nach DIN entsprechen für Tuberkulosebakterien 32,0 mg/l Rifampicin der niedrigsten Konzentration (oder: kritischen Konzentration) im Kulturmedium (Löwenstein-Jensen-Nährboden), bei der das Wachstum Resistenz gegen Rifampicin anzeigt. Diese kritische Konzentration liegt über der MHK und entspricht der klinischen Resistenz.

Für Neisseria meningitidis liegt laut EUCAST die kritische Konzentration, bei der Neisseria meningitidis noch sensitiv gegenüber Rifampicin ist, bei < 0,25 mg/l. Bei MHKs von > 0,25 mg/l gilt Neisseria meningitidis als resistent gegenüber Rifampicin (nur für die Meningitisprophylaxe).

Prävalenz der erworbenen Resistenz

Tuberkulose

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz für die Erreger der Tuberkuloseerkrankung mit Mycobacterium tuberculosis als dem am häufigsten angetroffenen und gemeldeten Erreger aus dem Mycobacterium tuberculosis-Komplex (u.a. Mycobacterium bovis, Mycobacterium africani, Mycobacterium microti) gegenüber Rifampicin variiert örtlich und im Verlauf der Zeit. Basierend auf den Meldedaten nach dem Infektionsschutzgesetz gibt das Robert-Koch-Institut für Deutschland Resistenzraten von 2,2 % im Jahr 2011, zwischen 1,9 % und 3 % für die Jahre 2002 - 2011 an. Dies bedeutet, dass die Erreger der

Rifampicin-FATOL® 150 mg

Tuberkuloseerkrankung üblicherweise empfindlich gegenüber Rifampicin sind. In jedem Fall sollte bei der Wahl des Therapieregimes eine Beratung durch Experten angestrebt werden.

Neisseria meningitidis

Antibiotikaresistenzen (nach Kriterien des CLSI) gegen Rifampicin traten nach Daten des NRZ für Meningokokken (2007) bei Neisseria meningitidis nicht auf.

Neisseria meningitidis ist gegenüber Rifampicin üblicherweise empfindlich. (RKI, Nationales Referenzzentrum).

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Das halbsynthetische Antibiotikum Rifampicin gehört zur Gruppe der Ansamycine. Es ist gegenüber der Ausgangsverbindung Rifamycin SV durch eine Substitution in der 3-Position des Naphthalin-Grundgerüsts charakterisiert. Hierdurch entsteht aus der nur parenteral anwendbaren Muttersubstanz eine oral verfügbare Verbindung mit verlängerter Halbwertszeit.

Resorption

Rifampicin wird aus dem Gastrointestinaltrakt nahezu vollständig resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Rifampicin sinkt von 93 % nach der ersten Einzelgabe auf 68 % nach dreiwöchiger Therapie. Diese Reduktion lässt auf die Induktion eines „First-Pass-Effektes“ schließen.

Zwei Stunden nach oraler Gabe von 450 mg Rifampicin sind maximale Konzentrationen im Serum von 5 - 13 mg/l zu finden. Die Werte können individuell stark schwanken und können außerdem durch Wechselwirkungspartner beeinflusst werden (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Einnahme einer fettreichen Mahlzeit kann zu einer Reduktion der cmax um 25 - 30 %, der AUC um 6 - 23 % und einer Verdopplung der tmax führen.

Verteilung

Die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 70 - 90 %. Der Wirkstoff weist eine gute Zell- und Gewebepenetration auf, die sich in dem hohen Verteilungsvolumen von über 1 l/kg widerspiegelt. In der Leber sind bis über 20-fach höhere Konzentrationen, in den Nieren bis 5-fach höhere Konzentrationen als im Serum zu finden. Aufgrund seiner guten Lipidlöslichkeit ist Rifampicin beim pH-Wert des Blutes nur zu etwa 25 % negativ ionisiert, womit die schnelle Verteilung aus dem Blutplasma in andere Körperflüssigkeiten und Gewebe teilweise begründet ist.

Im Muskelgewebe können 50 - 70 % und im Knochen 10 - 20 % der Serumkonzentration erreicht werden. Im käsig veränderten Kaverneninhalt bleiben die Konzentrationen unterhalb der Serumwerte. Geringere Konzentrationen als im Serum finden sich im Liquor cerebrospinalis (10 - 85 %), in der Pleura-Flüssigkeit (5 - 40 %), im Sputum (bis zu 20 %) und im Speichel (bis 15 %). In Schweiß und Tränen ist Rifampicin nur in Spuren nachweisbar.

Rifampicin passiert die Placentaschranke und die im Fetalblut erzielten Konzentrationen entsprechen etwa 1/3 der mütterlichen Blutkonzentration. In der Amnionflüssigkeit tritt ebenfalls eine Anreicherung des Rifampicin auf (siehe Abschnitt 4.6). Die Passage der Blut-Milch-Schranke führt zu Konzentrationen, die bei etwa 10 - 25 % der Blutkonzentrationen liegen.

Biotransformation

Rifampicin wird beim Menschen in der Leber in 25-Desacetyl-Rifampicin als Hauptmetabolit umgewandelt. Als Ergebnis einer Induktion der mikrosomalen P450-Enzyme nimmt die Metabolisierungsrate im Laufe der wiederholten Verabreichung von Rifampicin zu, was zu einer Verschiebung der renalen Exkretion zu Gunsten der biliären Ausscheidung führt. Gleichzeitig verkürzt sich durch diesen Prozess die Serumhalbwertszeit. Die mikrobiologische Aktivität des Hauptmetaboliten ist nicht ausreichend untersucht.

Elimination

Die initiale Halbwertszeit von Rifampicin kann zwischen 3 - 6 - 16 Stunden betragen. Sie wird durch den enterohepatischen Kreislauf der Substanz beeinflusst. Durch die oben beschriebene Enzyminduktion nimmt die Halbwertszeit im Verlauf der ersten Behandlungswochen ab. Rifampicin und sein Hauptmetabolit 25-Desacetyl-Rifampicin werden hauptsächlich auf hepato-biliärem Weg ausgeschieden (etwa 70 - 80 % der totalen Clearance). Etwa 10 - 15 % der applizierten Dosis werden mit dem Harn ausgeschieden, wobei die Anteile an Rifampicin und 25-Desacetyl-Rifampicin gleich hoch sind. Die renale Clearance erreicht etwa 1/8 der glomerulären Filtrationsrate.

Linearität

Rifampicin weist eine nicht-lineare Pharmakokinetik auf.

Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen

Elimination bei eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sind die Plasmakonzentrationen erhöht und die Eliminationshalbwertszeit verlängert (siehe Abschnitt 4.2).

Elimination bei eingeschränkter Nierenfunktion

Die Elimination von Rifampicin wird durch Funktionsstörungen der Niere nicht beeinträchtigt (siehe Abschnitt 4.2).

Rifampicin-FATOL® 150 mg

Dialysierbarkeit

Durch Hämo- und Peritonealdialyse wird keine bedeutsame Minderung der Rifampicin-Serumkonzentrationen erzielt.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Aus den Untersuchungen zur chronischen Toxizität liegen keine Erkenntnisse vor, die zu dem Verdacht führen, dass beim Menschen bisher unbekannte Nebenwirkungen auftreten könnten.

Mutagenität und Kanzerogenität

Rifampicin war negativ in bakteriellen Tests zur Genotoxizität. In vitro-Tests an Human- und anderen Säugerzellen ergaben jedoch widersprüchliche Ergebnisse, ebenso bisher durchgeführte in vivo-Tests. Das mutagene Potential von Rifampicin kann auf der Grundlage von bisher durchgeführten Studien nicht abschließend beurteilt werden.

Lebenszeitstudien an Ratten und Mäusen ergaben keine relevanten Hinweise hinsichtlich eines karzinogenen Potentials von Rifampicin.

Reprodu ktionstoxizität

In diesbezüglichen Studien traten bei Ratten ab 100 mg/kg/Tag fetotoxische Effekte und bei Ratten und Mäusen ab 150 mg/kg/Tag Missbildungen auf (ZNS, Spina bifida, Anencephalie, Gaumenspalten).

Die Fertilität und die peri- und postnatale Entwicklung waren bei Ratten nicht beeinträchtigt.

6.    PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1.    Liste der sonstigen Bestandteile

Mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat (pflanzlich, Ph. Eur.), Hochdisperses Siliciumdioxid, Sorbitol (Ph. Eur.), Hypromellose, Macrogol 6000, Propylenglycol, Eisen(Iu)-oxid (E 172), Titandioxid (E 171)

6.2.    Inkompatibilitäten

Keine bekannt.

6.3.    Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 4 Jahre.

Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.

6.4.    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Blisterpackungen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Nicht über 25 °C lagern.

6.5.    Art und Inhalt des Behältnisses

Rifampicin-FATOL® 150 mg Filmtabletten sind als PVC/Aluminium Blisterpackungen in den folgenden Packungsgrößen erhältlich:

OP mit 10 Filmtabletten OP mit 30 Filmtabletten OP mit 50 Filmtabletten OP mit 100 Filmtabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6.    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7.    INHABER DER ZULASSUNG

RIEMSER Pharma GmbH An der Wiek 7

17493 Greifswald - Insel Riems phone +49 38351 76 - 0 fax +49 38351 308 email info@RIEMSER.com

8.    ZULASSUNGSNUMMER

3011.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

08.06.1983 / 20.06.2003

10.    STAND DER INFORMATION

März 2014

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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