Rifampicin-Fatol 600 Mg, Filmtabletten
alt informationenFachinformation
Rifampicin-FATOL® 600 mg
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Rifampicin-FATOL® 600 mg, Filmtabletten Wirkstoff: Rifampicin
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Eine Filmtablette Rifampicin-FATOL® 600 mg enthält 600 mg Rifampicin.
Enthält Sorbitol. (Siehe 4.4)
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe, Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Rotbraune, beidseitig gewölbte, runde Filmtablette mit einseitiger Bruchkerbe.
Die Filmtablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1. Anwendungsgebiete
- alle Formen der Tuberkulose mit Erregerempfindlichkeit gegen Rifampicin
- Prophylaxe der Meningokokken-Meningitis
Die allgemein anerkannten Richtlinien zum angemessenen Gebrauch von antimikrobiellen Wirkstoffen sind bei der Anwendung von Rifampicin-FATOL® 600 mg zu berücksichtigen.
4.2. Dosierung und Art der Anwendung Dosierung
Für die Tuberkulosetherapie gelten die folgenden, Körpergewichts-bezogenen Dosierungen für eine 1x tägliche Anwendung:
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Altersgruppe |
Tagesdosis in mg/kg Körpergewicht (KG) |
Zur Beachtung |
|
Erwachsene > 18 Jahre |
10 (8 - 12) |
Die Tagesdosis bei Erwachsenen > 18 Jahren sollte nicht unter 450 mg liegen und 600 mg nicht überschreiten. |
|
Jugendliche > 12 bis < 18 Jahre |
10 (8 - 12) |
Die Tagesdosis sollte 600 mg bei Jugendlichen > 12 und < 18 Jahren nicht überschreiten. |
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Kinder > 6 bis < 12 Jahre |
15 (10 - 20) |
Die Tagesdosis sollte 600 mg bei Kindern > 6 und < 12 Jahre nicht überschreiten. |
Es besteht die Möglichkeit die Filmtablette zu teilen, um individuelle Dosierungen abzudecken. Aus Compliancegründen sollte jedoch darauf geachtet werden, dass die Anzahl der einzunehmenden Tabletten so gering wie möglich gehalten wird.
Mit den Arzneimitteln in den Wirkstoffstärken 300 mg, 450 mg und 600 mg können die Körpergewichts-bezogenen Dosierungsempfehlungen in den genannten Altersgruppen und allen zugehörigen Körpergewichten nahtlos ohne Stückelung umgesetzt werden, ohne die Dosierungsbereiche zu über- oder unterschreiten.
Erwachsene > 18 Jahre mit einem Körpergewicht ab 50 kg 1 x 1 Filmtablette Rifampicin-FATOL® 600 mg/Tag
Jugendliche > 12 bis < 18 Jahre mit einem Körpergewicht ab 50 kg 1 x 1 Filmtablette Rifampicin-FATOL® 600 mg/Tag
Für Jugendliche mit einem Körpergewicht zwischen 50 kg und 56,25 kg steht für eine niedrigere Dosierung innerhalb des Dosierungsbereiches Rifampicin-FATOL® in der Wirkstoffstärke 450 mg zur Verfügung.
Kinder > 6 bis < 12 Jahre mit einem Körpergewicht von 30 kg - 60 kg 1 x 1 Filmtablette Rifampicin-FATOL® 600 mg/Tag
Für Kinder dieser Altersgruppe mit einem Körpergewicht von 30 kg - 45 kg stehen für niedrigere Dosierungen innerhalb des Dosierungsbereichs Rifampicin-FATOL® in den Wirkstoffstärken 300 mg bzw. 450 mg zur Verfügung.
Kinder > 3 Monate bis < 6 Jahre:
Rifampicin-FATOL® ist als feste orale Darreichungsform (Filmtablette) zur Einnahme für Kinder > 3 Monate bis < 6 Jahre nicht geeignet. Für diese Altersgruppe steht der Wirkstoff in geeigneter Darreichungsform und Wirkstoffstärke als Sirup zur Verfügung.
Kinder < 3 Monaten
Rifampicin-FATOL® 600 mg
Aufgrund unzureichender Daten für den Wirkstoff Rifampicin kann für Kleinkinder unter 3 Monaten keine Dosierungsempfehlung gegeben werden.
Ältere Patienten Siehe Abschnitt 4.4
Intermittierende Therapie bei Tuberkulose
Es wird empfohlen, die Medikamente zur Therapie der Tuberkulose täglich über den gesamten Therapiezeitraum zu verabreichen, da dieses Vorgehen eine maximale Therapiesicherheit garantiert.
Die intermittierende Therapie der Tuberkulose wird für Deutschland nicht empfohlen. Falls sich eine tägliche Medikamentengabe aus zwingenden Gründen nicht realisieren lässt, sollte die intermittierende Therapie nur in der Kontinuitätsphase und nur bei HIV negativen Patienten mit voll medikamentensensibler Tuberkulose und als überwachte Therapie erfolgen.
Prophylaxe der Meningokokken-Meningitis:
Kinder > 6 bis < 12 Jahre und Jugendliche > 12 bis < 18 Jahre über 60 kg Körpergewicht und Erwachsene > 18 Jahre:
2-mal täglich 600 mg über 2 Tage
Hierfür steht Rifampicin-FATOL® 600 mg in geeigneter Wirkstoffstärke zur Verfügung.
Kinder > 6 bis < 12 Jahre und Jugendliche > 12 bis < 18 Jahren unter 60 kg Körpergewicht:
2 x 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag über 2 Tage
Hierfür steht Rifampicin-FATOL® in geeigneten Wirkstoffstärken zur Verfügung. Rifampicin-FATOL® 150 mg Filmtabletten können unter Ausnutzung ihrer Teilbarkeit für die Dosisberechnung hinzukombiniert werden.
Dosierung bei eingeschränkter Leberfunktion:
Bei hepatischen Vorerkrankungen, wie einer überstandenen akuten Hepatitis, positiver Antigen-Antikörper-Nachweis für Hepatitis B und C oder ein Alkoholabusus, kann Rifampicin-FATOL® 600 mg in normaler Dosierung angewendet werden. Eine einschleichende Dosierung, beginnend mit 75 mg/d Rifampicin, welches bis auf 450 - 600 mg/d (Erwachsene) über 3 - 7 Tage gesteigert wird, sollte in Betracht gezogen werden. Wöchentliche bzw. mehrfach wöchentliche Kontrollen der entsprechenden Laborparameter in den ersten Monaten sind nötig da ein erhöhtes Risiko von Leberschädigungen besteht (siehe auch Abschnitt 4.4). Liegen die Serumtransaminasewerte bereits vor der Tuberkulosetherapie 3-fach über dem Normwert, sollte eine Therapie mit nur einem oder zwei hepatotoxischen Antituberkulotika erwogen werden. Bei schweren Leberfunktionsstörungen ist Rifampicin-FATOL® 600 mg kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion:
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann Rifampicin-FATOL® unter der Voraussetzung, dass die Leberfunktion normal ist, ohne Dosisanpassung verabreicht werden. Dies gilt auch für Dialysepatienten (siehe Abschnitt 5.2).
Dosierung bei gleichzeitig vorliegender eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion:
Bei gleichzeitig vorliegender leichter Einschränkung der Leberfunktion (unter gleichzeitiger Beachtung zusätzlicher individueller Patientenmerkmale, siehe oben und Abschnitt 4.4) und eingeschränkter Nierenfunktion kann eine Therapie mit Rifampicin unter Serumspiegelbestimmungen sowie engmaschiger Kontrolle der Leberfunktion durchgeführt werden.
Bei stärker eingeschränkter Leberfunktion ist Rifampicin unabhängig von der Nierenfunktion kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Dosierung nach Therapieunterbrechung:
Der Wiederbeginn der Gabe von Rifampicin-FATOL® 600 mg nach einer Therapieunterbrechung im Rahmen der täglichen Therapie der Tuberkulose sollte einschleichend erfolgen.
Erwachsene erhalten am ersten Tag 75 mg mit sukzessiver Steigerung auf bis zu 450 - 600 mg über 3 - 7 Tage. Zu Risiken bei Wiederaufnahme der Therapie mit Rifampicin (Flu-Syndrom) siehe auch Abschnitt 4.4.
Art der Anwendung
Um eine optimale Resorption während der Tuberkulose-Therapie oder der Meningitis-Prophylaxe zu gewährleisten, wird empfohlen, die Rifampicin-Dosen auf nüchternen Magen, d. h. mindestens 1/2 Stunde vor oder 2 Stunden nach der Mahlzeit mit Flüssigkeit einzunehmen.
Bei eventueller Magenunverträglichkeit kann die Gabe auch nach einer leichten Mahlzeit erfolgen, ohne dass dadurch die Wirksamkeit wesentlich beeinträchtigt wird.
Wegen der raschen bakteriellen Resistenzentwicklung bei Monotherapie ist Rifampicin mit Ausnahme der MeningitisProphylaxe immer Bestandteil einer Kombinationstherapie (siehe Abschnitt 4.4).
Tuberkulose-Therapie
Rifampicin-FATOL® 600 mg
Bei der Tuberkulose-Therapie wird empfohlen, die Tagesgesamtdosis von Rifampicin zusammen mit den Kombinationspartnern in einer morgendlichen Einmalgabe einzunehmen.
Meningitis-Prophylaxe
Bei der Meningitis-Prophylaxe wird die Dosis 2-mal täglich über 2 Tage verabreicht.
Dauer der Anwendung
Im Rahmen der Standardtherapie der Tuberkulose wird Rifampicin in der 8-wöchigen Initialphase mit weiteren antimykobakteriell wirksamen Antiinfektiva wie Isoniazid, Pyrazinamid und Ethambutol in der sich anschließenden 4-monatigen Kontinuitätsphase mit Isoniazid allein kombiniert. Therapieregime der Tuberkulose, in denen dem Ergebnis der Resistenztestung entsprechend die Kombinationspartner von Rifampicin modifiziert werden müssen, müssen in unterschiedlichem Ausmaß verlängert werden, so dass sich auch der Einsatz von Rifampicin verlängert.
Nur zur Prophylaxe der Meningokokken-Meningitis bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen wird Rifampicin in Monotherapie in erhöhter Dosis über einen Zeitraum von nur 2 Tagen verabreicht.
4.3. Gegenanzeigen
- Überempfindlichkeit gegen Rifampicin, gegen andere Rifamycine oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
- Schwere Leberfunktionsstörungen (Child Pugh C), Verschlussikterus, akute Hepatitis, Leberzirrhose, Gallengangsobstruktion.
- Gleichzeitige Therapie mit den Proteaseinhibitoren Amprenavir, Atazanavir, Darunavir, Fosamprenavir, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Tipranavir und Saquinavir - mit wie auch ohne Ritonavir (siehe Abschnitt 4.4 und 4.5).
- Gleichzeitige Therapie mit dem potenziell leberschädigenden Breitspektrum-Triazol-Antimykotikum Voriconazol (siehe Abschnitt 4.5).
4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Durch Rifampicin - Monotherapie wird eine rasche Resistenzentwicklung (Einstufen-Resistenz) bei Mykobakterien und anderen Erregern hervorgerufen (siehe Abschnitt 5.1). Um die Entwicklung und Verbreitung von Bakterienstämmen mit RifampicinResistenz zu verhindern, ist Rifampicin immer mit mindestens einem weiteren Antibiotikum/Chemotherapeutikum zu kombinieren.
Lediglich zur Meningitis-Prophylaxe wird Rifampicin in einer hohen Dosis über nur 2 Tage (siehe Abschnitt 4.2) in Monotherapie angewendet.
Gleichzeitige Anwendung von Rifampicin mit anderen Arzneimitteln (siehe Abschnitt 4.5):
Aufgrund einer Induktion des arzneimittelabbauenden Systems kann Rifampicin den Metabolismus gleichzeitig verabreichter Arzneimittel beeinflussen. Es ist auch eine Beeinflussung der Verstoffwechselung von Rifampicin selbst durch gleichzeitig verabreichte Arzneimittel möglich.
Bei Beginn, aber auch bei Beendigung einer Rifampicintherapie kann es daher notwendig werden, die Dosis gleichzeitig verabreichter Arzneimittel, vor allem solcher mit enger therapeutischer Breite, anzupassen - abhängig vom Einfluss des Rifampicins auf deren Metabolismus (siehe Abschnitt 4.5).
Proteaseinhibitoren
Die gleichzeitige Therapie von Rifampicin mit Proteaseinhibitoren (sowohl in Form von Monoarzneimitteln als auch fixer Kombinationen, siehe Abschnitt 4.3) kann aufgrund der Cytochrom P450-Induktion durch Rifampicin zu einer Reduktion der Plasmakonzentration und somit der AUC der Proteaseinhibitoren führen mit der Folge eines Versagens der antiretroviralen Therapie. Gleichzeitig ist das Potential für eine Lebertoxizität unterschiedlichen Ausmaßes für die einzelnen Substanzen und deren Kombinationen erhöht (siehe Abschnitt 4.5).
Nicht nucleosidische Reverse Transkriptaseinhibitoren (NNRTI)
Nevirapin
Die gleichzeitige Therapie von Rifampicin mit Nevirapin wird nicht empfohlen, da nur wenige klinische Daten zur Dosisanpassung von Nevirapin bei gleichzeitiger Therapie mit Rifampicin verfügbar sind. Tritt bei Patienten, die mit Nevirapin behandelt werden eine Tuberkuloseinfektion auf, sollte ein Therapieregime mit Rifabutin in Betracht gezogen werden (siehe auch Abschnitt 4.5).
Etravirin
Rifampicin-FATOL® 600 mg
Die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin mit Etravirin wird nicht empfohlen. Es liegen keine ausreichenden Daten vor, da die Anwendung von Etravirin nur in Kombination mit geboosterten Proteaseinhibitoren zugelassen ist, deren gleichzeitige Anwendung mit Rifampicin wiederum kontraindiziert ist (siehe auch Abschnitt 4.5).
Nucleosidische Reverse-Transkriptase-Hemmer (NRTI)
Die gleichzeitige Anwendung mit NRTIs wurde nicht für jeden Wirkstoff untersucht, da aufgrund der pharmakokinetischen Eigenschaften der NRTIs in der Regel keine Wechselwirkungen zu erwarten sind (siehe Abschnitt 4.5).
Abacavir
Für die gleichzeitige Anwendung mit Abacavir (Elimination über UDP-Glucuronyltransferase) wurde eine leichte Erniedrigung der Abacavir-Plasmaspiegel nachgewiesen, eine klinische Konsequenz ist jedoch nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.5).
Chemokinrezeptor 5-Antagonisten Maraviroc
Für Maraviroc, den einzigen Vertreter dieser Klasse, muss bei gleichzeitiger Einnahme/Anwendung mit Rifampicin eine geeignete Dosisanpassung durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.5).
Integrasehemmer
Raltegravir
Raltegravir, der einzige Vertreter dieser Klasse, kann mit Vorsicht gleichzeitig mit Rifampicin angewendet werden, eine Dosisanpassung ist (wegen dessen therapeutischer Breite) nicht erforderlich (siehe Abschnitt 4.5).
Paracetamol
Im Falle einer gleichzeitigen Verabreichung von Rifampicin und Paracetamol kann es zu einer Leberschädigung durch üblicherweise unschädliche Dosen von Paracetamol kommen. Die Verabreichung von Paracetamol unter Rifampicintherapie sollte daher nur unter strenger Nutzen-Risiko-Abschätzung und unter besonderer Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.5).
Vitamin D
Rifampicin beeinträchtigt den Vitamin-D-Stoffwechsel. Symptome einer Erkrankung der Knochen sind erst bei längerer Rifampicingabe (> 1 Jahr) zu erwarten; im Falle einer Supplementierung mit Vitamin D sind Kontrollen der Serum-CalciumSpiegel, der Serum-Phosphat-Spiegel sowie der Nierenfunktion erforderlich (siehe Abschnitt 4.5).
Kontrazeption:
Auf Grund der Wechselwirkung zwischen Rifampicin und Östrogen/Gestagen ist die empfängnisverhütende Wirkung oraler hormoneller Kontrazeptiva gestört. Unter der Therapie mit Rifampicin müssen andere, nicht hormonelle, kontrazeptive Maßnahmen angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).
Hepatotoxizität, Unterernährung, Alkoholismus:
Bei einer Therapie mit Rifampicin lässt sich in etwa 5 - 20 % der Behandelten ein Transaminaseanstieg feststellen. Verbleiben die Transaminasewerte < 100 U/l, kann es trotz Fortsetzung der Therapie wieder zur Normalisierung der Werte kommen. Bei Zunahme der Transaminasen über 100 U/l oder einem 2-fachen Anstieg der Bilirubinkonzentrationen über den Normwert und entsprechender klinischer Symptomatik ist ein sofortiges Absetzen des Rifampicins geboten, da tödliche Leberdystrophien beobachtet worden sind (siehe Abschnitt 4.8). Nach einer entsprechenden Therapiepause wird dann die erneute Gabe von Rifampicin unter Umständen wieder vertragen.
Bei leichteren oder chronischen Leberfunktionsstörungen darf Rifampicin nur mit besonderer Vorsicht und unter strenger Nutzen-Risiko-Abschätzung angewendet werden. Bei Patienten mit Alkoholabusus ist aufgrund einer potenziellen Vorschädigung der Leber eine strenge Nutzen-Risiko-Abschätzung durchzuführen.
Hinsichtlich des Auftretens eines Ikterus bzw. einer Hepatomegalie sind vor allem ältere Patienten und Patienten mit vorbestehenden Leberschäden, wie z. B. bei Alkoholabusus, gefährdet. Bei älteren und bei unterernährten Patienten ist vor Therapiebeginn eine strenge Nutzen-Risiko-Abschätzung durchzuführen.
Bei allen Patienten, insbesondere jedoch bei den genannten Risikogruppen, sind während des Einsatzes der für die Therapieregime der Tuberkulose üblichen Kombinationspartner von Rifampicin wie Isoniazid und Pyrazinamid regelmäßige Leberenzym- und Bilirubinkontrollen durchzuführen, um eine mögliche Schädigung der Leber auf Grund des lebertoxischen Potentials der genannten Arzneimitteln frühzeitig erkennen zu können.
Überempfindlichkeitsreaktionen:
Bei leichten Überempfindlichkeitsreaktionen wie beispielsweise Fieber, Hautrötungen, Pruritus oder Urtikaria kann nach einer Unterbrechung der Therapie und dem Abklingen der Symptome eine Weiterbehandlung möglich sein.
Beim Auftreten schwerwiegender Unverträglichkeitsreaktionen wie Thrombozytopenie, die sich eventuell auch als Nasenbluten äußern kann, Purpura, hämolytischer Anämie, Dyspnoe, asthmaartigen Anfällen, Schock und Nierenversagen und bei schweren allergischen Hautreaktionen mit blasenförmiger Abhebung der Haut (toxische epidermale Nekrolyse/Lyell Syndrom, exfoliative Dermatitis) ist Rifampicin sofort und endgültig abzusetzen (siehe Abschnitt 4.8) und die erforderlichen Notfallmaßnahmen sind einzuleiten. Zerebrale Blutungen und Todesfälle wurden in Fällen berichtet, in denen die Rifampicinbehandlung nach Auftreten einer Purpura fortgeführt oder wieder aufgenommen wurde.
Rifampicin-FATOL® 600 mg
Bei Wiederaufnahme einer Rifampicin-Behandlung nach kurzer oder längerer Unterbrechung oder bei intermittierender Therapie kann eine hyperergische Sofortreaktion mit Grippe-ähnlichen Symptomen (Flu-Syndrom), die mit gravierenden Komplikationen wie Schock oder Nierenversagen einhergehen können, eintreten (siehe Abschnitt 4.8).
Das Flu-Syndrom wird fast ausschließlich bei intermittierender bzw. nach nicht regelmäßiger Rifampicineinnahme beobachtet und tritt umso häufiger auf, je höher die einzelnen Dosen und je länger das dazwischen liegende Intervall waren.
Es tritt meist 3 - 6 Monate nach Beginn einer intermittierenden Therapie auf und äußert sich in Symptomen wie Kopfschmerzen und allgemeinem Schwächegefühl, Fieber, Schüttelfrost, Exanthem, Übelkeit, Erbrechen, Muskel- und Gelenkschmerzen. Die Symptome treten 1 - 2 Stunden nach der Einnahme auf und dauern bis zu 8 Stunden, in Einzelfällen darüber hinaus, an (siehe Abschnitt 4.8). Es kann in fast allen Fällen durch Wechsel von der intermittierenden auf die tägliche Rifampicingabe zum Verschwinden gebracht werden.
Aus diesen Gründen muss bei Wiederaufnahme der Therapie nach Unterbrechung, beim Wechsel von der intermittierenden auf die tägliche Einnahme und bei Wiederholung der Therapie Rifampicin einschleichend dosiert werden (siehe Abschnitt 4.2 und 4.8).
Patienten sollten über die Risiken eines unbegründeten eigenmächtigen Therapieabbruchs und vor allem über die Risiken eines Neubeginns der Therapie ohne ärztliche Kontrolle informiert werden.
Rifampicin und Porphyrie:
Rifampicin besitzt eine porphyrinogene Wirkung. Die Anwendung bei Genträgern einer akuten, intermittierenden Porphyrie (AIP), einer Porphyria variegata (PV), einer hereditären Koproporphyrie (HKP) bedarf besonderer Vorsichtsmaßnahmen. Die Reaktionen betroffener Patienten fallen sehr individuell aus und sind offensichtlich abhängig von der individuellen Zugehörigkeit zu einer der Risikogruppen und von dem Grad der Aktivierung in unterschiedlichen Phasen des hepatischen Porphyrie-Prozesses. Die Wirkung auf den Porphyrinstoffwechsel sollte durch Untersuchungen auf Porphyrinvorläufer und Porphyrine im Urin regelmäßig kontrolliert werden. In jedem Fall sollte der Rat eines Porphyrie-Experten eingeholt werden.
Wirkungen auf den Magen-Darm-Trakt:
Während bzw. nach Abschluss der Therapie mit Rifampicin kann eine antibiotikaassoziierte Colitis (Pseudomembranöse Enterokolitis) auftreten, die lebensbedrohlich sein kann. In diesem Fall muss eine Beendigung der Gabe von Rifampicin in Abhängigkeit von der Indikation erwogen und eine entsprechende Therapie eingeleitet werden (z. B. Einnahme von speziellen Antibiotika/Chemotherapeutika, deren Wirksamkeit klinisch erwiesen ist). Peristaltikhemmende Arzneimittel sind kontraindiziert (s.a. Abschnitt 4.8).
Wirkung auf Körperflüssigkeiten:
Rifampicin hat eine intensiv bräunlich-rote Eigenfarbe, wodurch es nach Einnahme des Arzneimittels mit diesem Wirkstoff zu einer Verfärbung von Körperflüssigkeiten wie Speichel, Schweiß, Tränenflüssigkeit und der Ausscheidungsprodukte Urin und Stuhl kommt. Hierdurch kann es z. B. zu einer dauerhaften gelborangen Verfärbung von weichen Kontaktlinsen und auch zur Verfärbung von Kleidung kommen.
Kontrolle der Nierenfunktion:
Die regelmäßige Kontrolle der Nierenfunktion (z. B. Serumkreatinin-Bestimmung) ist vor allem bei längerfristiger Anwendung von Rifampicin erforderlich.
Das Auftreten eines akuten Nierenversagens, einer interstitiellen Nephritis sowie von Tubulusnekrosen während der Therapie mit Rifampicin wurde berichtet. Ein sofortiger und endgültiger Therapieabbruch ist in solchen Fällen erforderlich. Im Allgemeinen kommt es nach Absetzen der Therapie zu einer Normalisierung der Nierenfunktion.
Kontrolle des Blutbildes:
Regelmäßige Blutbildkontrollen müssen ebenfalls durchgeführt werden, da unter Rifampicintherapie unerwünschte Arzneimittelwirkungen auf Blut und Blutbestandteile auftreten können (siehe Abschnitt 4.8).
Schwangerschaft und postnatale Phase
Bei der Einnahme von Rifampicin in den letzten Wochen der Schwangerschaft kann das Risiko postnataler Blutungen bei der Mutter aufgrund einer durch den Geburtsvorgang erhöhten Blutungsneigung und beim Neugeborenen aufgrund einer noch unzureichenden Vitamin-K-Versorgung und dadurch unzureichender Produktion von Gerinnungsfaktoren erhöht sein. Daher sind regelmäßige Kontrollen des Blutbildes erforderlich sowie auch die Bestimmung der Gerinnungsparameter.
Eine Behandlung mit Vitamin K kann in solchen Fällen angezeigt sein.
Laborchemische Untersuchungen und Diagnostik:
Mikrobiologische Bestimmungen von Vitamin B12 und Folsäure sind nicht verwertbar.
Rifampicin kann kompetitiv die Bromsulfophthaleinausscheidung hemmen und damit eine Leberfunktionsstörung vortäuschen. Der Bromsulfophthalein-Test zur Prüfung der exkretorischen Leberfunktion kann daher während der Therapie mit Rifampicin nicht angewandt werden.
Rifampicin verursacht falsch-positive Ergebnisse im Immunoassay zur Bestimmung von Opiaten im Urin.
Rifampicin-FATOL® 600 mg
Röntgenkontrastmittel
Rifampicin kann die Gallenausscheidung von Röntgenkontrastmitteln, die für die Gallenblasen-Untersuchung verwendet werden, verzögern, ohne dass dies eine klinische Relevanz für die Untersuchung hat.
Meningokokken-Resistenz:
Wegen möglicher Resistenzentwicklung der Meningokokken gegen Rifampicin sind Kontaktpersonen, die vorbeugend mit Rifampicin zwecks Verhinderung einer Meningokokken-Meningitis behandelt werden, sorgfältig bzgl. des Auftretens einer manifesten Meningitis zu überwachen.
Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz sollten Rifampicin-FATOL® 600 mg nicht einnehmen.
4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Rifampicin beeinflusst den Metabolismus zahlreicher, gleichzeitig verabreichter Wirkstoffe, wobei mehrere Mechanismen als Ursache der Wechselwirkungen diskutiert werden:
- Rifampicin induziert das Cytochrom-P450-System der Leber. Die vermehrte Bildung des Isoenzymkomplexes CYP3A4 wird dabei über den Pregnan X-Rezeptor (PXR) und in geringerem Maße über den Constitutive Androstane Rezeptor (CAR) vermittelt. Auch eine Reihe weiterer CYP-Isoenzyme werden durch Rifampicin induziert (z. B. CYP2A, CYP2B, CYP2C).
- Rifampicin erhöht die UDP-Glucuronosyltransferase 1 A, welche die Glucuronidierung einer Reihe von Substanzen in der Niere und Leber katalysiert.
- Rifampicin beeinflusst wahrscheinlich den Transport von Wirkstoffen aus der Zelle, vermittelt durch eine Wirkung auf das Transportprotein p-Glykoprotein.
Rifampicin selbst wird bei gleichzeitiger Gabe bestimmter anderer Wirkstoffe in seinem Metabolismus beeinflusst, so dass es zu einer Erhöhung oder Erniedrigung seiner Bioverfügbarkeit mit Auswirkungen auf die Wirksamkeit und Sicherheit der Anwendung von Rifampicin kommen kann.
Es sind daher in jedem Einzelfall die Wechselwirkungen mit den - auch zur Behandlung von Begleiterkrankungen -verabreichten Substanzen und der Verlauf der Grund- sowie der Begleiterkrankungen zu überprüfen und durch im jeweiligen Einzelfall geeignete Maßnahmen wie Drug Monitoring und klinische bzw. apparative Kontrollen zu überwachen. Gegebenenfalls kann eine Anpassung der Dosis der Begleitmedikation erforderlich werden. Insbesondere nach Beendigung der gleichzeitigen Rifampicin-Gabe muss auf die Notwendigkeit einer erneuten Dosisanpassung der Begleitmedikation geachtet werden.
Auf Grund der Vielzahl der Wechselwirkungen und der unterschiedlichen klinischen Konsequenz werden im Folgenden die nach derzeitigem wissenschaftlichen Kenntnisstand bekannten und klinisch relevanten Wechselwirkungspartner aufgeführt.
Rifampicin-FATOL® 600 mg
In Spalte 1 werden Wirkstoffgruppen und/oder dazugehörige Wirkstoffe/Arzneimittel aufgeführt. Die Unterstreichung kennzeichnet den durch Rifampicin beeinflussten Wirkstoff. Wird Rifampicin durch einen Wirkstoff beeinflusst ist es durch einen Bindestrich getrennt in der ersten Spalte der Tabelle zusammen mit dem beeinflussenden Wirkstoff aufgeführt und unterstrichen. Sollte in einer Aufzählung kein Wirkstoff unterstrichen sein, handelt es sich hierbei um keine direkte Wechselwirkung bei dem ein Wirkstoff beeinflusst wird, sondern hier wird zum Ausdruck gebracht, dass eine allgemeine Reaktion (z. B. Lebertoxizität) oder ein körpereigener Stoff durch diese Wechselwirkung beeinflusst werden.
In Spalte 2 werden die gegenseitigen Auswirkungen der Wirkstoffgruppen/Wirkstoffe aufeinander beschrieben.
▲ : Steigt ▼ : Sinkt
AUC: Fläche unter der Kurve
cmax: Maximale Wirkstoffkonzentration im Blut
tmax: Zeit zwischen der Applikation und dem Erreichen von cmax
t1/2: Halbwertszeit
In Spalte 3 wird die klinische Konsequenz angegeben.
|
Wirkstoffgruppe/ Wirkstoff |
Wechselwirkung |
Klinische Konsequenz |
|
ACE-Hemmer | ||
|
Enalapril Spirapril |
Plasmakonzentration der aktiven Metabolite von Enalapril und Spirapril ▼ |
Überwachung des Blutdrucks, ggf. Dosisanpassung von Enalapril und Spirapril |
|
Adsorbentien | ||
|
Aktivkohle-Rifampicin |
Resorption von Rifampicin ▼ |
Gleichzeitige Einnahme wird nicht empfohlen, Wirkungsverlust von Rifampicin möglich |
|
Alpha-1 -Antagonisten | ||
|
Bunazosin |
Plasmakonzentration und AUC von Bunazosin ▼ |
Gleichzeitige Einnahme wird nicht empfohlen, Wirkungsverlust von Bunazosin wahrscheinlich |
|
Analgetika | ||
|
Diclofenac |
AUC und cmax von Diclofenac ▼ |
Wirkungsverlust von Diclofenac möglich, Überwachung wird empfohlen |
|
Opioide-Rifampicin (wie z. B. Morphin, Fentanyl, Buprenorphin, Methadon, Codein) |
Metabolismus der Opioide wird durch Rifampicin beschleunigt, Bioverfügbarkeit von Rifampicin kann verringert sein |
Zeitlich versetzte Einnahme wird empfohlen, enge Überwachung, Dosiserhöhung der Opioide u.U. notwendig |
|
Paracetamol |
Rifampicin kann den Abbau von Paracetamol beschleunigen, Hepatotoxizitätsrisiko ist erhöht |
Gleichzeitige Einnahme wird nicht empfohlen, enge Überwachung |
|
Anästhetika | ||
|
Alfentanil |
Elimination von Alfentanil ist |
Wirkungsverlust von Alfentanil |
Rifampicin-FATOL® 600 mg
|
beschleunigt (ca. 3-fach) |
möglich, ggf. Dosisanpassung von Alfentanil notwendig | |
|
Roüivacain |
Elimination von Ropivacain durch |
Geringer Einfluss auf die Qualität und |
|
Aktivierung der CYP-Enzyme |
Dauer der Lokalanästhesie, da die | |
|
beschleunigt, t1/2 und AUC von |
Aktivierung der CYP-Enzyme durch | |
|
Ropivacain ▼ |
Rifampicin erst auftritt, wenn Ropivacain in den Blutkreislauf eintritt | |
|
Angiotensin-II-Rezeptor Antagonisten | ||
|
Losartan |
Elimination von Losartan und seinem aktiven Metaboliten durch Aktivierung der CYP-Enzyme durch Rifampicin beschleunigt, AUC von Losartan ▼ (um 35 %), t1/2 Losartan ▼ (um 50 %), oraler Abbau von Losartan ist ebenfalls erhöht |
Blutdruck sollte überwacht werden |
|
Antihelminthika | ||
|
Praziquantel |
Plasmakonzentration von |
Kontrolle der Praziquantelspiegel |
|
Praziquantel ▼ |
empfohlen | |
|
Antiarrhythmika | ||
|
Amiodaron |
Plasmakonzentration von |
Herzrhythmuskontrolle angezeigt; ggf. |
|
Chinidin |
Antiarrhythmika kann durch |
Dosisanpassung der Antiarrythmika |
|
Disopyramid |
Rifampicin verringert sein |
notwendig |
|
Lorcainid | ||
|
Propafenon | ||
|
Tocainid | ||
|
Digitoxin |
Plasmakonzentration von Digitoxin |
Engmaschige kardiale Kontrolle und |
|
Digoxin |
und Digoxin kann durch Rifampicin |
Serumspiegelbestimmung der |
|
verringert sein |
Herzglykoside, ggf. Dosisanpassungen von Digitoxin und Digoxin notwendig | |
|
Antiasthmatika | ||
|
Theophyllin |
Metabolismus von Theophyllin |
Serumspiegelkontrolle von |
|
wird durch Rifampicin |
Theophyllin, insbesondere bei | |
|
beschleunigt |
Therapiebeginn- und ende, ggf. Dosisanpassung von Theophyllin nötig | |
|
Antibiotika | ||
|
Pyrazinamid |
Erhöhtes Hepatotoxizitätsrisiko |
Überwachung der Leberfunktion |
|
Cotrimoxazol (Trimethoprim / |
Clearance von Rifampicin ist |
Gesteigerte Hepatotoxizität, |
|
Sulfamethoxazol) -Rifampicin |
verringert, Plasmalevel, AUC und cmax von Rifampicin erhöht |
Überwachung der Leberfunktion |
|
Clarithromycin |
Plasmakonzentration von |
Gleichzeitige Einnahme wird nicht |
|
Clarithromycin ▼ |
empfohlen, Wirkungsverlust von Clarithromycin möglich | |
Rifampicin-FATOL® 600 mg
|
Chloramphenicol Doxycyclin |
Plasmakonzentration von Doxycyclin und Chloramphenicol ▼ |
Wirkungsverlust von Doxycyclin und Chloramphenicol, Dosiserhöhung von Doxycyclin und Chloramphenicol notwendig |
|
Ciprofloxacin Moxifloxacin |
Elimination von Moxifloxacin und Ciprofloxacin beschleunigt |
Keine Dosisanpassung notwendig |
|
Dapson |
Elimination von Dapson beschleunigt |
Wirkungsverlust von Dapson möglich, ggf. Dosiserhöhung von Dapson |
|
Linezolid |
AUC und cmax von Linezolid durch Rifampicin herabgesetzt |
Wirkungsverlust von Linezolid möglich |
|
Metronidazol |
Elimination von Metronidazol beschleunigt, AUC ▼ |
Wirkungsverlust von Metronidazol möglich, ggf. Dosisanpassung von Metronidazol |
|
Telithromycin |
AUC ▼(um 86 %), cmax ▼ (um 79 %) von Telithromycin |
Gleichzeitige Einnahme wird nicht empfohlen, eine Therapie mit Telithromycin sollte frühestens zwei Wochen nach Ende der Rifampicin-FATOL® 600 mg - Therapie erfolgen |
|
Anticholinergika | ||
|
Darifenacin |
Abbau von Darifenacin wird durch Rifampicin beschleunigt |
Wirkungsverlust von Darifenacin möglich, ggf. Dosisanpassung von Darifenacin nötig |
|
Antidepressiva | ||
|
Amitriptylin Nortriptylin |
Plasmakonzentration von Amitriptylin und Nortriptylin ▼ |
Wirkungsverlust vom Amitriptylin und Nortriptylin möglich; Dosisanpassung von Amitriptylin und Nortriptylin möglicherweise notwendig |
|
Citalopram |
Abbau von Citalopram wird durch Rifampicin beschleunigt |
Verschlechterung der Kontrolle der neurologischen Grunderkrankung möglich |
|
Mirtazapin |
Erhöhte Clearance von Mirtazapin |
Wirkungsverlust von Mirtazapin möglich, ggf. Dosiserhöhung von Mirtazapin nötig |
|
Sertralin |
Metabolisierung von Sertralin ▲ |
Wirkungsverlust und verstärkte Angstsymptomatik möglich; ggf. Dosiserhöhung von Sertralin nötig |
|
Antidiabetika | ||
|
Insulin und Derivate Sulfonylharnstoffe Biguanide Glinide DPP4-Hemmer |
Wirkung der Antidiabetika kann durch Rifampicin sowohl verstärkt als auch vermindert sein |
Überwachung des Blutglukosespiegels, ggf. Dosisanpassung der Antidiabetika notwendig |
|
Antiepileptika | ||
|
Carbamazepin |
Metabolismus von Carbamazepin |
Enge klinische Überwachung |
Rifampicin-FATOL® 600 mg
|
wird durch Rifampicin beschleunigt |
notwendig, Carbamazepinspiegelbestimmung notwendig, ggf. Dosisanpassung von Carbamazepin nötig | |
|
Lamotriqin |
AUC und t1/2 von Lamotrigin ist durch Rifampicin herabgesetzt ▼ |
Wirkungsverlust von Lamotrigin möglich, ggf. Dosiserhöhung von Lamotrigin notwendig |
|
Phenytoin |
Metabolismus von Phenytoin wird durch Rifampicin beschleunigt |
Enge Überwachung notwendig, besonders bei Therapiebeginn und -ende, Bestimmung der Phenytoinplasmalevel, ggf. Dosisanpassung von Phenytoin |
|
Valproinsäure |
Rifampicin erhöht die Clearance und verringert dadurch die Plasmakonzentration von Valproinsäure |
Enge Überwachung notwendig, besonders bei Therapiebeginn und -ende, ggf. Dosisanpassung von Valproinsäure notwendig |
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Antihistaminika | ||
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Cimetidin |
Elimination von Cimetidin und |
Wirkungsverlust von Cimetidin und |
|
Ranitidin |
Ranitidin beschleunigt |
Ranitidin möglich |
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Fexofenadin |
Orale Elimination von Fexofenadin beschleunigt, verringerte Plasmakonzentration von Fexofenadin, aber terminale ti/2 und renale Clearance unverändert |
Wirkungsverlust von Fexofenadin möglich |
|
Antikoagulantien | ||
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Rivaroxaban |
Plasmakonzentration von Rivaroxaban ▼ |
Gleichzeitige Einnahme wird nicht empfohlen, Dosiserhöhung von Rivaroxaban notwendig |
|
Apixaban |
Plasmakonzentration von |
Gleichzeitige Einnahme wird nicht |
|
Dabigatran |
Apixaban und Dabigatran ▼ |
empfohlen |
|
Phenprocoumon, Warfarin und |
Metabolismus wird durch Rifampicin |
Gleichzeitige Einnahme sollte |
|
andere Cumarine |
beschleunigt |
vermieden werden, Wirkungsverlust von Phenprocoumon, Warfarin und anderen Cumarinen möglich, engmaschige Kontrolle der Quick- und INR Werte, insbesondere bei Therapiebeginn- und ende; ggf. Dosisanpassung von Phenprocoumon, Warfarin und anderen Cumarinen nötig |
|
Antimykotika |
Rifampicin-FATOL® 600 mg
|
Caspofungin |
Plasmakonzentration von Caspofungin ▼ |
Wirkungsverlust von Caspofungin, Dosiserhöhung von Caspofungin notwendig |
|
Fluconazol |
AUC, cmax und Plasmakonzentration von Fluconazol durch Rifampicin herabgesetzt |
Alternatives Antimykotikum sollte verwendet werden, Wirkungsverlust von Fluconazol möglich, enge Überwachung, ggf. Dosisanpassung von Fluconazol nötig |
|
Itraconazol Ketoconazol |
AUC, cmax und Plasmakonzentration von Itraconazol und Ketoconazol herabgesetzt |
Gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen |
|
Voriconazol |
Cmax und AUC von Voriconazol um 93 % bzw. 96 % herabgesetzt |
Therapieversagen ^ kontraindiziert (siehe 4.3) |
|
Terbinafin |
Clearance von Terbinafin ist erhöht |
Dosisanpassung nicht notwendig |
|
Antiprotozoika | ||
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Atovaquon |
Plasmakonzentration von Atovaquon ist um 52 % verringert |
Gleichzeitige Einnahme wird nicht empfohlen |
|
Chinin |
Elimination von Chinin beschleunigt, t1/2 von Chinin ▼ |
Überwachung der Chininspiegel und kardiale Kontrolle notwendig, insbesondere auch bei Therapieende mit Rifampicin-FATOL® 600 mg, ggf. Dosiserhöhung von Chinin notwendig |
|
Chloroquin |
Rifampicin kann Metabolismus von Chloroquin beschleunigen |
Wirkungsverlust von Chloroquin möglich, enge Überwachung notwendig |
|
Mefloquin |
Plasmakonzentration von Mefloquin ▼ um 19 % |
Wirkungsverlust von Mefloquin möglich, ggf. Dosisanpassung von Mefloquin notwendig, enge Überwachung auch nach Absetzen von Rifampicin-FATOL® 600 mg, Risiko der Mefloquin Resistenzentwicklung ▲ |
|
Beta-Blocker | ||
|
Atenolol Bisoprolol Carvedilol Celiprolol Metoprolol Nadolol Talinolol Teratolol Möglicherweise andere Beta-Blocker, die |
Plasmakonzentration von BetaBlockern kann durch Rifampicin verringert sein |
Kardiale Kontrolle angezeigt; ggf. Dosisanpassung der Beta-Blocker notwendig |
Rifampicin-FATOL® 600 mg
|
hepatisch abgebaut werden | ||
|
Calciumantagonisten | ||
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Diltiazem |
Plasmakonzentration der |
Wirkungsverlust der |
|
Lercanidipin |
Calciumantagonisten ▼ |
Calciumantagonisten möglich; sofern |
|
Manidipin |
eine Dosisanpassung der | |
|
Nifedipin |
Calciumantagonisten erforderlich ist, | |
|
Nilvadipin |
ist auf eine erneute Anpassung nach | |
|
Nisoldipin |
Absetzen von Rifampicin-FATOL® | |
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Verapamil |
600 mg zu achten | |
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Chemokinrezeptor-5-Antagonist | ||
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Maraviroc |
Cmax um 66 % und AUC um 63 % |
Enge Überwachung nötig, |
|
von Maraviroc durch Rifampicin |
Wirkungsverlust von Maraviroc | |
|
herabgesetzt |
möglich, Dosisanpassung von | |
|
Maraviroc erforderlich | ||
|
COX-2-Inhibitoren | ||
|
Celecoxib |
Metabolismus von Celecoxib, |
Überwachung, ggf. Dosisanpassung |
|
Etoricoxib |
Etoricoxib und Rofecoxib wird durch |
von Celecoxib, Etoricoxib und |
|
Rofecoxib |
Rifampicin beschleunigt |
Rofecoxib nötig; auf eine erneute Anpassung nach Absetzen von Rifampicin-FATOL® 600 mg ist zu achten |
|
Endothelinantagonisten | ||
|
Bosentan |
Aufnahme und Metabolismus von |
Enge Überwachung, |
|
Bosentan werden beeinflusst; zu Beginn der Therapie steigen die Bosentan-Talspiegel nach erster Rifampicin-Gabe verstärkt an, im steady-state überwiegt der Einfluss von Rifampicin auf den Metabolismus von Bosentan, wodurch die Plasmakonzentration verringert wird |
Leberfunktionstests notwendig | |
|
Entzündungshemmer | ||
|
Sulfasalazin |
Verringerte Plasmakonzentration von |
Wirkungsverlust von Sulfasalazin |
|
Sulfapyridin, einem Metaboliten von |
möglich, Überwachung notwendig | |
|
Sulfasalazin | ||
|
Glucocorticoide | ||
|
Budesonid |
Plasmakonzentration von Budesonid |
Enge Überwachung, Wirkung von |
|
kann durch Rifampicin verringert sein |
Budesonid kann herabgesetzt sein | |
|
Cortison |
Plasmakonzentration von |
Enge Überwachung; ggf. |
|
Dexamethason |
Cortison, Dexamethson, |
Dosisanpassung der Glucocorticoide |
|
Fludrocortison |
Fludrocortison, Hydrocortison, |
bei Therapiebeginn und -ende |
|
Hydrocortison |
Methylprednisolon, Prednison |
erforderlich |
|
Methylprednisolon |
und Prednisolon kann durch | |
|
Prednison |
Rifampicin verringert sein | |
Rifampicin-FATOL® 600 mg
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Prednisolon | ||
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Hormonale Kontrazeptiva | ||
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Norethisteron |
Elimination von Kontrazeptiva durch |
Reduzierte Wirksamkeit; zusätzliche |
|
Mestranol |
Rifampicin beschleunigt |
nicht-hormonelle |
|
Ethinylestradiol |
empfängnisverhütende Maßnahmen empfohlen, Abweichungen bei der Menstruation möglich | |
|
Hormone | ||
|
Levothyroxin |
Plasmakonzentration von |
Überwachung der Thyreotropinspiegel |
|
Levothyroxin ▼, Thyreotropinlevel ▲ |
wird empfohlen, ggf. Dosisanpassung von Levothyroxin bei Therapiebeginn und -ende mit Rifampicin-FATOL® 600 mg nötig | |
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5-HT3-Antagonisten | ||
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Ondansetron |
Plasmakonzentration von |
Antiemetischer Effekt kann |
|
Ondansetron ▼ |
herabgesetzt sein, ggf. Dosisanpassung von Ondansetron nötig | |
|
Hypnotika | ||
|
Zaleplon |
Plasmalevel von Zaleplon, Zolpidem |
Wirkungsverlust von Zaleplon, |
|
Zolpidem |
und Zopiclon ▼ |
Zolpidem und Zopiclon möglich, |
|
Zopiclon |
Überwachung nötig | |
|
Immunmodulatoren | ||
|
Bacillus Calmette-Guerin-Impfstoff |
Wirkungsverlust des Impfstoffs (auch |
Gleichzeitige Einnahme wird nicht |
|
bei Anwendung gegen Blasenkarzinom) |
empfohlen | |
|
Interferon beta-1a |
Erhöhtes Hepatotoxizitätsrisiko |
Enge Überwachung, Leberfunktionstests, wenn ALT > 5 fach über normal, wird eine Dosisreduktion von Interferon beta-1a empfohlen, welche nach Normalisierung der ALT-Werte wieder gesteigert werden kann |
|
Immunsuppressiva | ||
|
Azathioprin |
Elimination von Azathioprin und |
Gleichzeitige Einnahme wird nicht |
|
Tacrolimus durch Rifampicin |
empfohlen, Risiko einer | |
|
Tacrolimus |
beschleunigt |
Transplantatabstoßung besteht |
|
Ciclosporin |
Eliminierung von Ciclosporin, |
Gleichzeitige Einnahme wird nicht |
|
Everolimus |
Everolimus und Temsirolimus wird |
empfohlen, Risiko einer |
|
Temsirolimus |
durch Rifampicin beschleunigt |
Transplantatabstoßung besteht, wenn gleichzeitige Anwendung notwendig, dann enge Überwachung der Plasmalevel und Dosisanpassung von |
Rifampicin-FATOL® 600 mg
|
Ciclosporin, Everolimus und Temsirolimus | ||
|
Sirolimus |
Elimination von Sirolimus und Mycophenolat durch Rifampicin |
Gleichzeitige Einnahme wird nicht empfohlen; Risiko einer |
|
Mycophenolat |
beschleunigt, cmax ▼und AUC ▼ von Sirolimus und Mycophenolat |
Transplantatabstoßung besteht; wenn gleichzeitige Anwendung notwendig, dann enge Überwachung der Plasmalevel und Dosisanpassung von Sirolimus und Mycophenolat erforderlich |
|
Leflunomid / Teriflunomid |
Plasmakonzentration des aktiven Metaboliten von Leflunomid ist um ca. 40 % durch Rifampicin erhöht, durch die lange t1/2 von Leflunomid Anreicherung möglich |
Erhöhtes Risiko einer Hepatotoxizität, periphere Neuropathie, Immunsuppression und Myelosuppression, Leberenzyme und Bilirubin sollten vor Beginn der Leflunomidtherapie gemessen werden und dann mind. monatlich für die ersten 6 Monate der Therapie und dann im Abstand von 6 - 8 Wochen, Patienten mit Leberfunktionsstörungen oder erhöhten Transaminasewerten (ALT > 2-fach normal) sollten Leflunomid nicht einnehmen, Therapieabbruch bei ALT > 3-fach normal, Eliminierung des aktiven Leflunomid-Metaboliten mit Cholestyramin oder Aktivkohle, wöchentliche Kontrollen, ggf. Waschung wiederholen |
|
Integrasehemmer | ||
|
Raltegravir |
AUC ▼, cmax ▼ von Raltegravir |
Wirkungsverlust von Raltegravir, Dosiserhöhung von Raltegravir ist erforderlich |
|
Kontrastmittel | ||
|
Röntgenkontrastmittel (z. B. für die |
Gallenausscheidung von |
Test sollte vor der morgendlichen |
|
Gallenblasenuntersuchung) |
Röntgenkontrastmitteln kann durch Rifampicin verzögert sein |
Einnahme von Rifampicin-FATOL® 600 mg durchgeführt werden |
|
Lipidsenker | ||
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Fluvastatin |
Metabolisierung von Fluvastatin wird durch Rifampicin beschleunigt, cmax von Fluvastatin (um 59 %) ▼ |
Wirkungsverlust von Fluvastatin möglich, enge Überwachung, ggf. Dosiserhöhung von Fluvastatin erforderlich |
|
Simvastatin |
Plasmakonzentration und Bioverfügbarkeit von Simvastatin |
Gleichzeitige Einnahme wird nicht empfohlen, Wirkungsverlust von |
Rifampicin-FATOL® 600 mg
|
durch Rifampicin verringert, cmax (um 90 %)▼, AUC (um 87 %)▼ |
Simvastatin wahrscheinlich, bei Therapie: enge Überwachung, Dosisanpassung nötig | |
|
Pravastatin |
Orale Bioverfügbarkeit von Pravastatin kann durch Rifampicin in einigen Patienten verringert sein |
Wirkungsverlust von Pravastatin möglich, enge Überwachung, ggf. Dosiserhöhung von Pravastatin erforderlich |
|
Atorvastatin |
Plasmakonzentration und Bioverfügbarkeit von Atorvastatin durch Rifampicin verringert, AUC (um 78 %) ▼ |
Wirkungsverlust von Atorvastatin möglich, enge Überwachung, Einnahme von Rifampicin-FATOL® 600 mg und Atorvastatin zum gleichen Zeitpunkt empfohlen um WW zu verringern |
|
Ezetimib |
Wirkung von Ezetimib kann durch Rifampicin herabgesetzt sein |
Wirkungsverlust von Ezetimib möglich, enge Überwachung |
|
Neuroleptika | ||
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Clozapin Quetiapin |
Plasmakonzentration von Clozapin und Quetiapin durch Rifampicin verringert |
Wirkungsverlust von Clozapin und Quetiapin möglich; enge Überwachung des neurologischen Status erforderlich, Serumspiegelbestimmung von Clozapin und Quetiapin empfohlen, ggf. Dosisanpassung von Clozapin und Quetiapin notwendig |
|
Haloperidol |
Metabolismus von Haloperidol wird durch Rifampicin beschleunigt |
Wirkungsverlust von Haloperidol möglich; engmaschiges Monitoring des neurologischen Status erforderlich, ggf. Dosisanpassung von Haloperidol |
|
Risperidon |
Plasmakonzentration von Risperidon ▼ , AUC (um 72 %) ▼, cmax (um 50 %) ▼ |
Wirkungsverlust von Risperidon möglich, enge Überwachung erforderlich |
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Nicht-nucleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI) | ||
|
Etravirin |
Nicht untersucht |
Nur in Kombination mit kontraindizierten Proteaseinhibitoren zugelassen ^ kontraindiziert (siehe 4.3) |
|
Delavirdin Nevirapin |
Plasmakonzentration und AUC von Delavirdin und Nevirapin herabgesetzt |
Nicht kompensierbarer Wirkungsverlust der Reverse-T ranskriptasehemmer ^ kontraindiziert (siehe 4.3) |
|
Efavirenz |
Cmax und AUC von Efavirenz ist durch Rifampicin verringert, erhöhtes Hepatotoxizitätsrisiko |
Ggf. Dosiserhöhung von Efavirenz, enge Überwachung der Efavirenzspiegel, Leberfunktionstests vor und während der Behandlung |
Rifampicin-FATOL® 600 mg
|
erforderlich | ||
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Abacavir |
Plasmakonzentration von Abacavir möglicherweise leicht durch Rifampicin reduziert |
Klinische Relevanz nicht bekannt |
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Zidovudin |
Cmax (um 43 %) ▼ und AUC (um 47 %)▼ von Zidovudin |
Enge Überwachung der Zidovudinwirkung erforderlich, Wirkungsverlust möglich, wenn Zidovudin in einem funktionierenden antiretroviralen Therapieregime verwendet wird, ist die Dosisanpassung häufig nicht notwendig, Entscheidung sollte von einem HIV-Experten getroffen werden |
|
Opioidantagonisten | ||
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Naltrexon |
Erhöhtes Hepatotoxizitätsrisiko |
Gleichzeitige Einnahme sollte vermieden werden, Leberfunktionstests erforderlich |
|
Osteoporosemittel | ||
|
Cinacalcet |
Metabolisierung von Cinacalcet möglicherweise beschleunigt |
Wirkungsverlust von Cinacalcet möglich, ggf. Dosisanpassung von Cinacalcet erforderlich |
|
Phosphod iesterase-4-Hemmer | ||
|
Roflumilast |
Cmax und AUC von Roflumilast und Roflumilast N-Oxide sind durch Rifampicin herabgesetzt |
Gleichzeitige Einnahme sollte aufgrund der starken Interaktion mit Rifampicin vermieden werden, enge Überwachung, ggf. Dosisanpassung von Roflumilast |
|
Proteaseinhibitoren | ||
|
Amprenavir Atazanavir Darunavir Fosamprenavir Indinavir Lopinavir Ritonavir Saquinavir Tipranavir |
Bioverfügbarkeit (AUC) der Proteaseinhibitoren ist durch Rifampicin herabgesetzt ▼ |
Nicht kompensierbarer Wirkungsverlust der Proteaseinhibitoren ^ kontraindiziert (siehe 4.3) |
|
Selektive Östrogen-Rezeptor Modulatoren (SERM) | ||
|
Tamoxifen |
Cmax und AUC von Tamoxifen sind durch Rifampicin, um 55 % bzw. 86 % herabgesetzt |
Gleichzeitige Einnahme sollte vermieden werden, enge Überwachung, ggf. Dosisanpassung von Tamoxifen |
|
Toremifen |
Cmax und AUC von Toremifen |
Gleichzeitige Einnahme sollte |
Rifampicin-FATOL® 600 mg
|
sind durch Rifampicin um 55 % bzw. 87 % herabgesetzt |
vermieden werden, enge Überwachung, regelmäßige Messung der Elektrolyte, Blutbild, Leberfunktionstest, ggf. Dosisanpassung von Toremifen | |
|
Thrombozytenaggregationshemmer | ||
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CloDidoarel |
Rifampicin führt zu einer verstärkten Aktivierung und Wirkung von Clopidogrel |
Enge Überwachung nötig, Blutgerinnungshemmender Effekt von Clopidogrel wird verstärkt, erhöhte Blutungsneigung |
|
Tranquillanzien | ||
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Benzodiazepine (wie z. B. Diazepam, Midazolam, Triazolam) |
Metabolismus der Benzodiazepine kann durch Rifampicin beschleunigt sein |
Enge Überwachung, ggf. Dosisanpassung der Benzodiazepine notwendig |
|
Buspiron |
Plasmakonzentration und t1/2 von Buspiron^ |
Anxiolytischer Effekt von Buspiron kann herabgesetzt sein, enge Überwachung, ggf. Dosisanpassung von Buspiron |
|
Urikosurika | ||
|
Probenecid-Rifampicin |
Plasmakonzentration von Rifampicin kann durch Probenecid in einigen Patienten erhöht sein, erhöhtes Hepatotoxiz itäts risiko |
Überwachung der Leberfunktionswerte |
|
Vitamine | ||
|
Vitamin D |
Plasmakonzentration von Vitamin D wird durch Rifampicin reduziert |
Symptomatische Erkrankung der Knochen erst bei längerer Rifampicingabe (> 1 Jahr) zu erwarten; im Falle einer Supplementierung mit Vitamin D sind Kontrollen der SerumCalciumspiegel, der SerumPhosphatspiegel sowie der Nierenfunktion erforderlich, ggf. Dosisanpassung von Vitamin D erforderlich |
|
Zytostatika | ||
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Bendamustin |
Plasmalevel von Bendamustin werden durch Rifampicin verringert, während die Plasmalevel der aktiven Metabolite von Bendamustin durch Rifampicin erhöht werden |
Enge Überwachung notwendig, erhöhte Konzentration der Bendamustin Metabolite könnte zu einer veränderten Wirkung von Bendamustin führen und Risiko von |
Rifampicin-FATOL® 600 mg
|
Nebenwirkungen erhöhen | ||
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Bexaroten |
Plasmakonzentration von Bexaroten kann möglicherweise durch Rifampicin verringert sein |
Überwachung notwendig |
|
Clofarabin |
Erhöhtes Hepatotoxizitätsrisiko |
Gleichzeitige Einnahme sollte vermieden werden, enge Überwachung der Leberfunktion erforderlich |
|
Gefitinib |
Metabolisierung von Gefitinib wird durch Rifampicin beschleunigt |
Enge Überwachung, ggf. Dosisanpassung von Gefitinib erforderlich |
|
Imatinib |
AUC und cmax von Imatinib durch Rifampicin um 74 % bzw. 54 % verringert |
Gleichzeitige Einnahme sollte vermieden werden, Wirkungsverlust von Imatinib wahrscheinlich |
|
Irinotecan |
Elimination von Irinotecan durch Rifampicin beschleunigt, AUC von Irinotecan (aktive Metabolite) ▼ |
Wirkungsverlust von Irinotecan möglich, ggf. Dosisanpassung von Irinotecan erforderlich |
|
Methotrexat |
Erhöhtes Hepatotoxizitätsrisiko |
Gleichzeitige Einnahme sollte vermieden werden, Leberfunktionstests erforderlich |
|
Pazopanib |
Metabolisierung von Pazopanib wird durch Rifampicin beschleunigt |
Gleichzeitige Einnahme sollte vermieden werden, Wirkungsverlust von Pazopanib möglich |
|
Thioguanin |
Erhöhtes Hepatotoxizitätsrisiko |
Gleichzeitige Einnahme sollte vermieden werden, Leberfunktionstests notwendig |
Rifampicin-FATOL® 600 mg
4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption:
Während der Therapie mit Rifampicin muss das Eintreten einer Schwangerschaft vermieden und daher eine sichere Kontrazeption bestehen/durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4 und 4.5).
Schwangerschaft:
Rifampicin passiert die Plazenta, wobei die Konzentration im Fetus ca. 12-33 % der maternalen Blutkonzentration beträgt. Aufgrund einer verzögerten Elimination können in der Amnionflüssigkeit höhere Konzentrationen als im maternalen Blut bestehen.
Die Angaben in der Literatur über die Teratogenität beim Menschen sind widersprüchlich. Die Beurteilung des teratogenen Risikos wird zusätzlich dadurch erschwert, dass Rifampicin meist in Kombination mit anderen Tuberkulostatika eingesetzt wird. Bisher sind 14 Fehlbildungsfälle bei 117 in den ersten 4 Schwangerschaftsmonaten exponierten Mutter-Kind-Paaren dokumentiert. Bei Neugeborenen wurden vermehrt Hyperprothrombinämien oder Blutungstendenzen beobachtet. Im Tierversuch wurde eine Reproduktionstoxizität festgestellt (siehe Abschnitt 5.3).
Bei einer bereits bestehenden Schwangerschaft darf Rifampicin während des ersten Trimenons nur bei unbedingter Notwendigkeit verordnet werden, da eine Erhöhung des Fehlbildungsrisikos nicht auszuschließen ist. Im zweiten und dritten Trimenon darf Rifampicin nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden. Bei Anwendung in den letzten Wochen der Schwangerschaft kann Rifampicin zu einer erhöhten Blutungsneigung bei Mutter und Neugeborenem führen (siehe Abschnitt 4.4).
Die Behandlung einer aktiven Tuberkulose in der Schwangerschaft mit Rifampicin ist aber grundsätzlich möglich. Die Patientin muss jedoch darüber aufgeklärt werden, dass eine Erhöhung des Missbildungsrisikos nach Rifampicin-Einnahme während der Frühschwangerschaft nicht mit letzter Sicherheit ausgeschlossen werden kann.
Bei einer unter Rifampicin-Therapie eingetretenen Schwangerschaft liegt keine Notwendigkeit für einen Schwangerschaftsabbruch vor.
Stillzeit:
Rifampicin wird in die Muttermilch ausgeschieden, allerdings wird angenommen, dass die durch den Säugling aufgenommenen Konzentrationen zu gering sind, um beim Säugling unerwünschte Wirkungen zu erzeugen.
Die Anwendung von Rifampicin-FATOL® 600 mg in der Stillzeit sollte dennoch nur nach strenger Abwägung des Nutzen-RisikoVerhältnisses erfolgen.
Fertilität:
Die Fertilität war bei Ratten nach Behandlung mit Rifampicin nicht beeinträchtigt.
4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch durch möglicherweise aultretende Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.8) das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt im verstärkten Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.
4.8. Nebenwirkungen
Als häufigste Nebenwirkung einer Rifampicin-Therapie ist eine Veränderung der Leberwerte (v.a. Anstieg der Transaminasenaktivität) beschrieben, die in der Regel klinisch nicht relevant ist und sich unter fortgeführter Therapie zurückbildet. Sehr selten kann es aber auch zum Auftreten einer symptomatischen Hepatitis kommen, die in schweren Fällen einen tödlichen Verlauf haben kann.
Weitere häufige Nebenwirkungen einer Rifampicin-Therapie sind Überempfindlichkeitsreaktionen sowie gastrointestinale Beschwerden.
Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:
Sehr häufig: (> 1/10)
Häufig: (> 1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich: (> 1/1.000 bis < 1/100)
Selten: (> 1/10.000 bis < 1/1.000)
Sehr selten: (< 1/10.000)
Nicht bekannt: (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Rifampicin-FATOL® 600 mg
|
Sehr häufig (> 1/10) |
Häufig (> 1/100 bis < 1/10) |
Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100) |
Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000) |
Sehr selten (< 1/10.000 ) |
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) |
|
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | |||||
|
Eosinophilie, Leukopenie, Granulozyto penie, Thrombozyto penie, thrombozytopenische Purpura, Hypo-prothrombinä-mie, hämolytische Anämie, disseminierte intravasale Koagulopathie | |||||
|
Erkrankungen des Immunsystems | |||||
|
Leichte Überempfindlichkeitsreaktionen (Fieber, Erythema exsudativum multiforme, Pruritus, Urtikaria) |
Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen wie Atemnot, asthmaartige Anfälle, Lungenödem, andere Ödeme, bis hin zum anaphylaktischen Schock (siehe 4.4) |
Lupusähnliches Syndrom3, Flu-Syndromb, schwere allergische Hautreaktionen wie toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom) und exfoliative Dermatitisc | |||
|
Endokrine Erkrankungen | |||||
|
Menstruationsstörungend, Addison-Krise bei AddisonPatienten | |||||
|
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | |||||
|
Porphyrie (siehe 4.4) | |||||
|
Psychiatrische Erkrankungen | |||||
|
Verwirrtheit, Psychosen | |||||
|
Erkrankungen des Nervensystems | |||||
|
Ataxie, Konzentra tionsunfähig- keit, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Schwindel, Parästhesien | |||||
|
Augenerkrankungen | |||||
Rifampicin-FATOL® 600 mg
|
Sehr häufig (> 1/10) |
Häufig (> 1/100 bis < 1/10) |
Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100) |
Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000) |
Sehr selten (< 1/10.000 ) |
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) |
|
Sehstörungen, Visusverlust, Optikusneuritis |
Bräunlich-rote Verfärbung der Tränenflüssigkeit® | ||||
|
Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes | |||||
|
Appetitlosig-keit, Magen schmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Meteorismus, Diarrhö |
akute Pankreatitis (siehe auch 4.4) |
Antibiotika assoziierte Kolitis (pseudomembranöse Entero-kolitis), Clostridium difficile-assoziierte Diarrhö (siehe 4.4) | |||
|
Leber- und Gallenerkrankungen | |||||
|
Erhöhung von Enzymaktivitäten wie SGOT (AST), SGPT (ALT), alkalischer Phosphatase, Gamma- Glutamyltrans- peptidase |
Ikterus, Hepatomegalief |
Erhöhung von Bilirubin im Serum |
Akute Hepatitis (in schweren Fällen tödlicher Verlauf möglich) | ||
|
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen | |||||
|
Myopathien |
Muskel schwäche | ||||
|
Erkrankungen der Nieren und Harnwege | |||||
|
Nierenfunk tionsstörungen |
Akutes Nierenver sagen |
Interstitielle Nephritis, Tubulusnekrosen | |||
|
Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen | |||||
|
Postnatale Blutungen bei der Mutter und dem Neugeboreneng | |||||
a mit Fieber, Schwächegefühl, Muskel- und Gelenkschmerzen und dem Auftreten antinukleärer Antikörper b in Zusammenhang mit intermittierender bzw. nach nicht regelmäßiger Rifampicineinnahme, ähnliche Symptomatik wie lupusähnliches Syndrom (siehe auch 4.4)
c in Zusammenhang mit einer antituberkulösen Kombinationstherapie von Rifampicin und anderen Mitteln beobachtet, Reaktionen konnten nicht sicher einem Wirkstoff zugeordnet werden d infolge der Beeinflussung des Stoffwechsels der Steroidhormone durch Rifampicin e durch Eigenfarbe des Rifampicins bedingt und unbedenklich (siehe auch 4.4) f meist vorübergehender Natur
g bei Anwendung während der letzten Schwangerschaftswochen (siehe auch 4.4 und 4.6)
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz
Rifampicin-FATOL® 600 mg
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn Website: www.bfarm.de
anzuzeigen.
4.9. Überdosierung
Folgende Symptome sind nach akuter Überdosierung beschrieben worden:
- Übelkeit, Erbrechen (Verfärbung des Mageninhalts), Juckreiz, Schmerzen im gesamten Abdomen, Cholestase
- Haut, Skleren sowie Schleimhäute können eine gelb-orange Verfärbung aufweisen
- andere Ausscheidungen sind möglicherweise verfärbt (Urin, Stuhl)
- bei extremer Überdosierung kann es zu Unruhe, Dyspnoe, Tachykardie, generalisierten Krämpfen und Atem- sowie Herzstillstand kommen.
Therapie von Intoxikationen
Nach oraler Aufnahme vermutlich toxischer Dosen von Rifampicin-FATOL® 600 mg ist sofort in geeigneter Weise für eine Eliminierung des Arzneimittels zu sorgen. Die weitere Behandlung erfolgt symptomatisch. Kontrollen der Leberfunktion und des Blutbildes sind notwendig (siehe Abschnitt 4.4).
Durch Hämo- und Peritonealdialyse ist keine bedeutsame Minderung der Rifampicin-Serumkonzentration zu erzielen.
Sofern erforderlich, sind allgemeine supportive Maßnahmen zur Erhaltung der vitalen Funktion einzuleiten.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Halbsynthetisches Derivat des Rifampicin SV aus der Gruppe der Ansamycin-Antibiotika, Tuberkulosemittel.
ATC-Code: J04AB02
Wirkmechanismus
Rifampicin ist ein halbsynthetisches Antibiotikum aus der Gruppe der Ansamycine mit Wirkung gegenüber Mykobakterien. Der Wirkungsmechanismus beruht auf der Bindung an die bakterielle RNA-Polymerase und somit auf der Hemmung der bakteriellen Proteinsynthese.
Es werden sowohl intra- als auch extrazellulär gelegene Keime erfasst. Das Wirkoptimum liegt im neutralen oder alkalischen Milieu (meist extrazellulär), im sauren Bereich (intrazellulär oder in käsigem Gewebe) ist die Wirksamkeit geringer.
Der Wirktyp von Rifampicin ist bakterizid bei proliferierenden Keimen mit deutlich weniger Aktivität bei ruhenden Keimen.
Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik gegenüber Mycobacterium tuberculosis
Rifampicin zeigt gegenüber Mycobacterium tuberculosis einen konzentrationsabhängigen bakteriziden Effekt. Das Ausmaß der Bakterizidie hängt im Wesentlichen von dem Quotienten aus AUC (Area under the curve; Fläche unter der Konzentrations-ZeitKurve) und der minimalen Hemmkonzentration (MHK) ab.
Resistenzmechanismus
Bei M. tuberculosis ist die Rifampicinresistenz assoziiert mit Mutationen im rpoß-Gen. Dieses Gen kodiert für die ß-Untereinheit der DNA-abhängigen bakteriellen RNA-Polymerase. Die Mutation dieses Gens führt zur Einschritt-Hochresistenz von M. tuberculosis gegen Rifampicin.
Es besteht eine Parallelresistenz mit Rifabutin und Rifapentin sowie weiteren chemisch verwandten Substanzen.
Auch bei Meningokokken ist das Auftreten einer Resistenz gegen Rifampicin auf Mutationen im rpoß-Gen zurückzuführen, wobei Rifampicin-resistente Isolate bisher selten aultraten.
Empfindlichkeitsprüfung
Nach DIN entsprechen für Tuberkulosebakterien 32,0 mg/l Rifampicin der niedrigsten Konzentration (oder: kritischen Konzentration) im Kulturmedium (Löwenstein-Jensen-Nährboden), bei der das Wachstum Resistenz gegen Rifampicin anzeigt. Diese kritische Konzentration liegt über der MHK und entspricht der klinischen Resistenz.
Für Neisseria meningitidis liegt laut EUCAST die kritische Konzentration, bei der Neisseria meningitidis noch sensitiv gegenüber Rifampicin ist, bei < 0,25 mg/l. Bei MHKs von > 0,25 mg/l gilt Neisseria meningitidis als resistent gegenüber Rifampicin (nur für die Meningitisprophylaxe).
Prävalenz der erworbenen Resistenz
Tuberkulose
Die Prävalenz der erworbenen Resistenz für die Erreger der Tuberkuloseerkrankung mit Mycobacterium tuberculosis als dem am häufigsten angetroffenen und gemeldeten Erreger aus dem Mycobacterium tuberculosis-Komplex (u.a. Mycobacterium bovis, Mycobacterium africani, Mycobacterium microti) gegenüber Rifampicin variiert örtlich und im Verlauf der Zeit. Basierend auf den Meldedaten nach dem Infektionsschutzgesetz gibt das Robert-Koch-Institut für Deutschland Resistenzraten von 2,2 % im Jahr 2011, zwischen 1,9 % und 3 % für die Jahre 2002 - 2011 an. Dies bedeutet, dass die Erreger der
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Tuberkuloseerkrankung üblicherweise empfindlich gegenüber Rifampicin sind. In jedem Fall sollte bei der Wahl des Therapieregimes eine Beratung durch Experten angestrebt werden.
Neisseria meningitidis
Antibiotikaresistenzen (nach Kriterien des CLSI) gegen Rifampicin traten nach Daten des NRZ für Meningokokken (2007) bei Neisseria meningitidis nicht auf.
Neisseria meningitidis ist gegenüber Rifampicin üblicherweise empfindlich. (RKI, Nationales Referenzzentrum).
5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften
Das halbsynthetische Antibiotikum Rifampicin gehört zur Gruppe der Ansamycine. Es ist gegenüber der Ausgangsverbindung Rifamycin SV durch eine Substitution in der 3-Position des Naphthalin-Grundgerüsts charakterisiert. Hierdurch entsteht aus der nur parenteral anwendbaren Muttersubstanz eine oral verfügbare Verbindung mit verlängerter Halbwertszeit.
Resorption
Rifampicin wird aus dem Gastrointestinaltrakt nahezu vollständig resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Rifampicin sinkt von 93 % nach der ersten Einzelgabe auf 68 % nach dreiwöchiger Therapie. Diese Reduktion lässt auf die Induktion eines „First-Pass-Effektes“ schließen.
Zwei Stunden nach oraler Gabe von 450 mg Rifampicin sind maximale Konzentrationen im Serum von 5 - 13 mg/l zu finden. Die Werte können individuell stark schwanken und können außerdem durch Wechselwirkungspartner beeinflusst werden (siehe Abschnitt 4.5).
Die gleichzeitige Einnahme einer fettreichen Mahlzeit kann zu einer Reduktion der cmax um 25 - 30 %, der AUC um 6 - 23 % und einer Verdopplung der tmax führen.
Verteilung
Die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 70 - 90 %. Der Wirkstoff weist eine gute Zell- und Gewebepenetration auf, die sich in dem hohen Verteilungsvolumen von über 1 l/kg widerspiegelt. In der Leber sind bis über 20-fach höhere Konzentrationen, in den Nieren bis 5-fach höhere Konzentrationen als im Serum zu finden. Aufgrund seiner guten Lipidlöslichkeit ist Rifampicin beim pH-Wert des Blutes nur zu etwa 25 % negativ ionisiert, womit die schnelle Verteilung aus dem Blutplasma in andere Körperflüssigkeiten und Gewebe teilweise begründet ist.
Im Muskelgewebe können 50 - 70 % und im Knochen 10 - 20 % der Serumkonzentration erreicht werden. Im käsig veränderten Kaverneninhalt bleiben die Konzentrationen unterhalb der Serumwerte. Geringere Konzentrationen als im Serum finden sich im Liquor cerebrospinalis (10 - 85 %), in der Pleura-Flüssigkeit (5 - 40 %), im Sputum (bis zu 20 %) und im Speichel (bis 15 %). In Schweiß und Tränen ist Rifampicin nur in Spuren nachweisbar.
Rifampicin passiert die Placentaschranke und die im Fetalblut erzielten Konzentrationen entsprechen etwa 1/3 der mütterlichen Blutkonzentration. In der Amnionflüssigkeit tritt ebenfalls eine Anreicherung des Rifampicin auf (siehe Abschnitt 4.6). Die Passage der Blut-Milch-Schranke führt zu Konzentrationen, die bei etwa 10 - 25 % der Blutkonzentrationen liegen.
Biotransformation
Rifampicin wird beim Menschen in der Leber in 25-Desacetyl-Rifampicin als Hauptmetabolit umgewandelt. Als Ergebnis einer Induktion der mikrosomalen P450-Enzyme nimmt die Metabolisierungsrate im Laufe der wiederholten Verabreichung von Rifampicin zu, was zu einer Verschiebung der renalen Exkretion zu Gunsten der biliären Ausscheidung führt. Gleichzeitig verkürzt sich durch diesen Prozess die Serumhalbwertszeit. Die mikrobiologische Aktivität des Hauptmetaboliten ist nicht ausreichend untersucht.
Elimination
Die initiale Halbwertszeit von Rifampicin kann zwischen 3 - 6 - 16 Stunden betragen. Sie wird durch den enterohepatischen Kreislauf der Substanz beeinflusst. Durch die oben beschriebene Enzyminduktion nimmt die Halbwertszeit im Verlauf der ersten Behandlungswochen ab. Rifampicin und sein Hauptmetabolit 25-Desacetyl-Rifampicin werden hauptsächlich auf hepato-biliärem Weg ausgeschieden (etwa 70 - 80 % der totalen Clearance). Etwa 10 - 15 % der applizierten Dosis werden mit dem Harn ausgeschieden, wobei die Anteile an Rifampicin und 25-Desacetyl-Rifampicin gleich hoch sind. Die renale Clearance erreicht etwa 1/8 der glomerulären Filtrationsrate.
Linearität
Rifampicin weist eine nicht-lineare Pharmakokinetik auf.
Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen
Elimination bei eingeschränkter Leberfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sind die Plasmakonzentrationen erhöht und die Eliminationshalbwertszeit verlängert (siehe Abschnitt 4.2).
Elimination bei eingeschränkter Nierenfunktion
Die Elimination von Rifampicin wird durch Funktionsstörungen der Niere nicht beeinträchtigt (siehe Abschnitt 4.2).
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Dialysierbarkeit
Durch Hämo- und Peritonealdialyse wird keine bedeutsame Minderung der Rifampicin-Serumkonzentrationen erzielt.
5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit
Aus den Untersuchungen zur chronischen Toxizität liegen keine Erkenntnisse vor, die zu dem Verdacht führen, dass beim Menschen bisher unbekannte Nebenwirkungen auftreten könnten.
Mutagenität und Kanzerogenität
Rifampicin war negativ in bakteriellen Tests zur Genotoxizität. In vitro-Tests an Human- und anderen Säugerzellen ergaben jedoch widersprüchliche Ergebnisse, ebenso bisher durchgeführte in vivo-Tests. Das mutagene Potential von Rifampicin kann auf der Grundlage von bisher durchgeführten Studien nicht abschließend beurteilt werden.
Lebenszeitstudien an Ratten und Mäusen ergaben keine relevanten Hinweise hinsichtlich eines karzinogenen Potentials von Rifampicin.
Reprodu ktionstoxizität
In diesbezüglichen Studien traten bei Ratten ab 100 mg/kg/Tag fetotoxische Effekte und bei Ratten und Mäusen ab 150 mg/kg/Tag Missbildungen auf (ZNS, Spina bifida, Anencephalie, Gaumenspalten).
Die Fertilität und die peri- und postnatale Entwicklung waren bei Ratten nicht beeinträchtigt.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1. Liste der sonstigen Bestandteile
Mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat (pflanzlich, Ph. Eur.), Hochdisperses Siliciumdioxid, Sorbitol (Ph. Eur.), Hypromellose, Macrogol 6000, Propylenglycol, Eisen(Iu)-oxid (E 172), Titandioxid (E 171)
6.2. Inkompatibilitäten
Keine bekannt.
6.3. Dauer der Haltbarkeit
Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 4 Jahre.
Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.
6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Blisterpackungen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Nicht über 25 °C lagern.
6.5. Art und Inhalt des Behältnisses
Rifampicin-FATOL® 600 mg Filmtabletten sind als PVC/Aluminium Blisterpackungen in den folgenden Packungsgrößen erhältlich:
OP mit 10 Filmtabletten OP mit 30 Filmtabletten OP mit 100 Filmtabletten
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Keine besonderen Anforderungen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
RIEMSER Pharma GmbH An der Wiek 7
17493 Greifswald - Insel Riems phone +49 38351 76 - 0 fax +49 38351 308 email info@RIEMSER.com
8. ZULASSUNGSNUMMER
3011.01.01
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
08.06.1983 / 20.06.2003
10. STAND DER INFORMATION
März 2014
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig
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