1. Bezeichnung des Arzneimittels

RifampicinHefa^®-N 600 mg i.v., Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Wirkstoff: Rifampicin-Natrium

1 Durchstechflasche RifampicinHefa^®-N 600 mg i.v. mit Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung enthält: 616,4 mg Rifampicin-Natrium (entsprechend 600 mg Rifampicin).

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

– alle Formen der Tuberkulose mit Erregerempfindlichkeit gegen Rifampicin

– vorbeugende Behandlung von Meningokokkenträgern

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Für die Tuberkulosetherapie gelten die folgenden Dosierungsangaben:

Alters-gruppe	Tages-dosis in mg/kg KG	zur Beachtung
Erwach-sene und Kinder über 12 Jahre	10	Die durch-schnittliche Tagesdosis bei Erwach-senen beträgt 600 mg. Diese Tages-dosis sollte bei parentera-ler Therapie auch nicht überschritten werden. Andererseits sollte eine Tagesdosis von 450 mg bei Erwachse-nen nicht unterschritten werden.
Kinder von 6 – 12 Jahren	10 – 20	Bei langfristi-ger Therapie sollen 450 mg nicht über-schritten werden.
Säuglin-ge nach Vollen-dung des 2. Lebens-monats und Klein-kinder	15

Hinweis:

Bei Kombination mit Isoniazid sollen die jeweils empfohlenen Dosen nicht überschritten werden. Auch bei intermittierender Therapie (2 – 3 Anwendungen pro Woche) sollte die Einzeldosis nicht erhöht werden.

Prophylaxe der Meningokokken-Meningitis:

(eine Infusionsbehandlung ist nur in Ausnahmefällen indiziert, wenn eine orale Prophylaxe nicht durchführbar ist)

Erwachsene und Kinder über 12 Jahre:

2mal täglich 600 mg, 2 Tage lang

Kinder zwischen 1 und 12 Jahren:

2mal täglich 10 mg/kg KG, 2 Tage lang

Kinder zwischen 3 und 11 Monaten:

2mal täglich 5 mg/kg KG, 2 Tage lang

Andere Infektionen:

Bei anderen Infektionen ist RifampicinHefa^®-N 600 mg i.v. nur nach Antibiogramm und, wie in der Tuberkulose-Therapie, nur in Kombination mit einem anderen geprüften Chemotherapeutikum zu verabfolgen:

• Erwachsene bekommen je nach Erregerempfindlichkeit 600 – 1200 mg Rifampicin täglich in 2 (- 3) Einzelgaben.

• Kinder erhalten Rifampicin in einer Dosierung wie bei der Tuberkulose-Behandlung

Vermeidung bakterieller Resistenzentwicklung:

Um die Entwicklung resistenter Bakterien zu verhindern, sollte Rifampicin in der Regel mit mindestens einem anderen Antibiotikum/ Chemotherapeutikum kombiniert werden.

Dies gilt insbesondere für die Tuberkulosebehandlung.

Obwohl Rifampicin auch gegen andere als die dem Abschnitt ,,Anwendungsgebiete‘‘ zuzuordnenden Erreger wirkt, sollte es bei Infektionen durch solche Erreger nur in begründeten Ausnahmefällen eingesetzt werden, um die Resistenzsituation bzgl. Rifampicin nicht zu verschlechtern.

Meningokokken-Resistenz:

Wegen möglicher Resistenzentwicklung der Meningokokken gegen Rifampicin sind Kontaktpersonen, die vorbeugend mit Rifampicin zwecks Verhinderung einer Meningokokken-Meningitis behandelt werden, sorgfältig bzgl. des Auftretens einer manifesten Meningitis zu überwachen. Rifampicin sollte nur bei Fehlen therapeutischer Alternativen zur eigentlichen Behandlung einer manifesten Meningokokken-Meningitis eingesetzt werden.

Für die parenterale Gabe von Rifampicin gelten folgende zusätzliche Gesichtspunkte:

Klinische Erfahrungen über die parenterale Anwendung von RifampicinHefa^®-N 600 mg i.v. bei Erwachsenen liegen in großem, bei Kindern dagegen erst in begrenztem Umfang vor.

Es besteht jedoch kein Anlass zu der Annahme, dass RifampicinHefa^®-N 600 mg i.v. bei Kindern weniger gut verträglich wäre als bei Erwachsenen.

Erfahrungen über die Anwendung von RifampicinHefa^®-N 600 mg i.v. an Früh- und Neugeborenen sowie Säuglingen vor Vollendung des 2. Lebensmonats liegen noch nicht vor. Diese Patienten sollen daher vorerst

nicht mit RifampicinHefa^®-N 600 mg i.v. behandelt werden.

Dosierung bei eingeschränkter Leberfunktion:

Bei stärker eingeschränkter Leberfunktion ist RifampicinHefa^®-N 600 mg i.v. kontraindiziert.

Bei leichteren Leberfunktionsstörungen kann u. U. noch mit reduzierter Dosis von RifampicinHefa^®-N 600 mg i.v. behandelt werden, insbesondere evtl. unter Serumspiegelkontrolle (s. a. Punkt 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften)

Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion:

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann RifampicinHefa^®-N 600 mg i.v. unter der Voraussetzung, dass die Leberfunktion normal ist, ohne Dosisanpassung verabreicht werden. Dies gilt auch für Dialysepatienten (s. a. Punkt 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften).

Dosisanpassung:

Der Wiederbeginn der Gabe von RifampicinHefa^®-N 600 mg i.v. nach einer Therapieunterbrechung sollte einschleichend erfolgen.

Am 1. Tag wird bei Erwachsenen mit 150 mg behandelt, dann auf 300 mg am 2. Tag und auf 450 mg am 3. Tag gesteigert. Ab dem 4. Tag ist die Behandlung in der üblichen Dosierung fortzusetzen. Kontrolle der Nierenfunktion und evtl. Gabe von Corticoiden sind empfehlenswert.

Dosisanpassung von anderen Arzneimitteln:

Bei gleichzeitiger Gabe von anderen Arzneistoffen und vor allem bei

Arzneistoffen mit enger therapeutischer Breite, die unter Rifampicineinfluss verstärkt metabolisiert werden (s. a. den Abschnitt ,,Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen‘‘), ist nach Beginn oder nach Absetzen einer Rifampicin-Therapie die Dosierung dieser Stoffe eventuell anzupassen.

Art der Anwendung

RifampicinHefa^®-N 600 mg i.v. wird als Infusion appliziert.

Herstellung der Infusionslösung:

Zur Herstellung der gebrauchsfertigen Infusionslösung wird der Inhalt der beiliegenden Lösungsmittelampulle in die Durchstechflasche mit Pulver eingespritzt. Dann wird eine halbe Minute lang kräftig geschüttelt.

Nach völligem Verschwinden des Schaumes sollte die Rifampicinlösung umgehend 250 ml (500 ml) einer Infusionsflüssigkeit hinzugefügt werden. Als Infusionsflüssigkeit empfiehlt sich vorzugsweise eine 5%ige Glucose-Lösung oder 5%ige Lävulose-Lösung (vgl. Punkt 6. 2 Inkompatibilitäten und 6. 4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung).

Die so zubereitete Infusionslösung sollte innerhalb von 6 Stunden zur i.v.-Dauertropfinfusion verwandt werden. Die Infusionszeit sollte sich über 1 – 3 Stunden erstrecken.

Hinweis zur Handhabung von RifampicinHefa^®-N 600 mg i.v.:

Pflegepersonal sollte den Kontakt mit Rifampicin vermeiden, da bei Personen, die Infusionslösungen herstellten oder verabreichten, in Einzelfällen Überempfindlichkeits-reaktionen an Gesicht und Händen beobachtet wurden.

Dauer der Anwendung

Die Therapie einer aktiven unkomplizierten Tuberkulose erstreckt sich über (6) – 9 – 12 Monate. Rifampicin soll - in Kombination mit mindestens einem anderen Antituberkulotikum - während der gesamten Behandlungszeit gegeben werden.

Die Behandlung mit parenteralen Präparaten wie RifampicinHefa^®-N 600 mg i.v. wird im Allgemeinen auf 2 – 3 Wochen beschränkt.

Es bestehen jedoch nach den bisher vorliegenden klinischen Erfahrungen keinerlei Hinweise darauf, dass eine längerdauernde Anwendung zum vermehrten Auftreten von Nebenwirkungen führen könnte. Ausnahmen davon sind Venenreizungen am Infusionsort. Im Anschluss an die parenterale Behandlung wird bei Fortbestehen der Indikation auf eine orale Therapie mit Rifampicin umgestellt.

4.3 Gegenanzeigen

– Überempfindlichkeit gegen Rifampicin und gegen andere Rifamycine oder einen der sonstigen Bestandteile

– schwere Leberfunktionsstörungen wie Verschlussikterus, Hepatitis, Leberzirrhose

Bei einer erforderlichen Behandlung in der Stillzeit ist abzustillen. (s.a. Abschnitt 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit).

Auch bei leichteren Leberfunktionsstörungen und/oder Alkoholikern darf RifampicinHefa^®-N 600 mg i.v. nur mit besonderer Vorsicht und unter strenger Nutzen-Risiko-Abschätzung angewendet werden.

Rifampicin kann eine hepatische Porphyrie (Porphyria cutanea tarda) induzieren.

Bei entsprechend veranlagten Personen ist daher Vorsicht geboten.

Kontrazeption

Um während der Behandlung mit RifampicinHefa^®-N 600 mg i.v. eine Schwangerschaft sicher zu verhindern, müssen nicht-hormonelle

Kontrazeptionsmaßnahmen zusätzlich zu den hormonellen durchgeführt werden (s.a. Abschnitt 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit)

Schwangerschaft und Stillzeit:

Während des ersten Trimenons darf Rifampicin nur bei unbedingter Notwendigkeit verordnet werden, da eine Erhöhung des Fehlbildungsrisikos nicht auszuschließen ist (s.a. Abschnitt 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit).

Hepatotoxizität, Unterernährung, Alkoholismus:

Bei älteren Menschen ist während der Therapie die Leberfunktion sorgfältig zu überwachen.

Die Wirkung hepatotoxischer Substanzen kann durch Rifampicin eventuell verstärkt werden. Bei Patienten mit chronischen Lebererkrankungen, Alkoholismus oder Unterernährung muss der therapeutische Nutzen von RifampicinHefa^®-N 600 mg i.v. gegen die möglichen Risiken sorgfältig abgewogen werden.

Kontrolle der Leberfunktion:

Bei einer Therapie mit Rifampicin lässt sich in etwa 5 – 20 % ein Transaminasenanstieg feststellen. Oft kommt es trotz Fortsetzung der Therapie wieder zur Normalisierung der Werte. Bei Zunahme der Transaminasen über 100 U/l, Anstieg der Bilirubinkonzentration oder entsprechender klinischer Symptomatik ist sofortiges Absetzen des Rifampicins geboten, da tödliche Leberdystrophien beobachtet worden sind. Nach längerer Pause wird die erneute Gabe von Rifampicin von den meisten Patienten wieder vertragen. Wegen der hepatotoxischen Nebenwirkungen sind unter jeder Therapie mit Rifampicin regelmäßige Bilirubin- und Leberenzymkontrollen

notwendig.

Kontrollen von Nierenfunktion und Blutbild:

Auch eine regelmäßige Kontrolle der Nierenfunktion (z. B. Serumkreatinin-Bestimmung) ist, vor allem bei längerfristiger Anwendung von RifampicinHefa^®-N 600 mg i.v., erforderlich.

Regelmäßige Blutbildkontrollen müssen ebenfalls durchgeführt werden.

Pseudomembranöse Enterokolitis:

In diesen Fällen ist eine Beendigung der Therapie mit RifampicinHefa^®-N 600 mg i.v. in Abhängigkeit von der Indikation zu erwägen und ggf. sofort eine angemessene Behandlung einzuleiten (z.B. Einnahme von speziellen Antibiotika/ Chemotherapeutika, deren Wirksamkeit klinisch erwiesen ist). Arzneimittel, die die Peristaltik hemmen, dürfen nicht eingenommen werden.

Schwere akute Überempfindlichkeitsreaktionen:

In diesen Fällen muss die Behandlung mit RifampicinHefa^®-N 600 mg i.v. sofort abgebrochen werden und die üblichen Notfallmaßnahmen (z.B. Gabe von Antihistaminika, Corticosteroiden, Sympathomimetika und ggf. Beatmung) sind einzuleiten.

RifampicinHefa^®-N 600 mg i.v. enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Durchstechflasche.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wirkung von RifampicinHefa^®-N 600 mg i.v. auf andere Arzneistoffe:

Rifampicin induziert das arzneimittelabbauende System der Leber (Cytochrom- P-450-System). Dadurch wird der Metabolismus anderer Stoffe, die ebenfalls über dieses Enzymsystem verstoffwechselt werden, beschleunigt sowie deren Wirkung vermindert und verkürzt, z. B.:

Antiarrhythmika

(Chinidin, Disopyramid, Mexiletin, Phenytoin und möglicherweise andere wie z. B. Tocainid) Beschleunigter Wirkungsverlust durch Rifampicin ist möglich. Eine Herzrhythmuskontrolle ist angezeigt. Eine Erhöhung der Einzeldosis oder Verkürzung des Dosierungsintervalls ist gegebenenfalls erforderlich.

Antibiotika

Doxycyclin, Chloramphenicol, Clarithromycin

Rifampicin kann eine Reduktion der Serumspiegel dieser Antibiotika auf möglicherweise subtherapeutische Werte bewirken.

Antidepressiva:

In Einzelfällen wurde bei Gabe von Amitriptylin oder Nortriptylin eine ausgeprägte Verminderung der Serumspiegel dieser Substanzen bei gleichzeitiger Rifampicin-Verabreichung gefunden. Eine Dosisanpassung der Antidepressiva könnte erforderlich sein.

Orale Antidiabetika: Rifampicin kann durch eine beschleunigte Metabolisierung die blutzuckersenkende Wirkung von Antidiabetika vom Sulfonylharnstoff-Typ abschwächen. Eine Kontrolle der Werte und eine eventuelle Neufestsetzung der Dosis der Antidiabetika ist zu empfehlen.

Orale Antikoagulantien: Die Wirksamkeit von Warfarin und anderen Cumarinen wie z. B. Phenprocoumon kann durch Rifampicin-Therapie vermindert sein.

Eine Dosiskorrektur der Antikoagulantien kann erforderlich sein. Eine engmaschige Kontrolle der Quickwerte ist deshalb zu empfehlen, insbesondere auch bei Absetzen der Rifampicin-Therapie, da ohne Korrektur der dann evtl. zu hohen Antikoagulantien-Dosierung ein erhöhtes Blutungsrisiko besteht.

Atovaquon: Nach gleichzeitiger oraler Gabe von Atovaquon und Rifampicin wurden verminderte Atovaquon- und erhöhte Rifampicin-Serumspiegel beschrieben.

Azathioprin: Die Wirksamkeit von Azathioprin kann durch Rifampicin abgeschwächt werden. Es besteht z. B. das Risiko einer Transplantat-Abstoßung.

Barbiturate/Benzodiazepine: Die metabolische Clearance von Hexobarbital und Diazepam sowie möglicherweise anderen Benzodiazepinen wie z. B. Chlordiazepoxid und Flurazepam wird durch Rifampicin beschleunigt.

Calciumantagonisten: (Diltiazem, Nifedipin, Verapamil) Die gleichzeitige Gabe von Rifampicin kann zu einer Wirksamkeitseinbuße der Calciumantagonisten führen.

Cimetidin: Die Wirksamkeit von Cimetidin kann durch Rifampicin vermindert sein.

Clofibrat: Rifampicin kann zu einer Erniedrigung der Clofibrat-Serumspiegel führen.

Corticosteroide: Rifampicin kann die Wirksamkeit von Corticosteroiden wie z. B. Cortison, Hydrocortison, Fludrocortison, Prednison, Prednisolon und Methylprednisolon reduzieren (cave: Addison-Krise bei Morbus Addison). Bei corticoidbedürftigen Asthmapatienten kann der Behandlungserfolg beeinträchtigt werden.

Cyclosporin: Die Wirksamkeit von Cyclosporin kann abgeschwächt werden. Es besteht das Risiko einer Abstoßung des Transplantates.

Dapson: Rifampicin führt zu einer beschleunigten Ausscheidung von Dapson. Eine Korrektur der generell empfohlenen Dosierung von Dapson (z. B. bei der Lepratherapie) scheint jedoch hier in der Regel nicht erforderlich zu sein.

Enalapril: Die gleichzeitige orale Gabe von Enalapril und Rifampicin führte zu reduzierten Enalaprilat-Konzentrationen (aktiver Metabolit des Enalapril). Eine Dosisanpassung sollte durchgeführt werden, wenn es der klinische Zustand des Patienten erfordert.

Haloperidol: Der Serumspiegel von Haloperidol kann bei gleichzeitiger Verabreichung von Rifampicin vermindert sein. Eine Dosisanpassung von Haloperidol kann erforderlich sein.

Halothan: Die Hepatotoxizität leberschädigender Substanzen (z. B. Halothan) kann verstärkt werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin und Halothan sollte vermieden werden.

Herzglykoside: Die Therapie mit Rifampicin kann zu subtherapeutischen Serumspiegeln von Digitoxin führen und bzgl. Digoxin besonders bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, da dann vermutlich die extrarenale Elimination von

Digoxin stärker in den Vordergrund tritt. Eine Interaktion von Rifampicin und Digoxin bei nierengesunden Patienten gilt als unwahrscheinlich. Es empfiehlt sich, die Digoxin-und Digitoxin-Serumspiegel zu kontrollieren.

Hormonale Kontrazeptiva: Unter der Therapie mit Rifampicin ist die Sicherheit der empfängnisverhütenden Wirkung von hormonalen Kontrazeptiva (Norethisteron, Mestranol, Ethinylestradiol) in Frage gestellt. Es sollte der Patientin daher empfohlen werden, zusätzliche nichthormonale empfängnisverhütende Maßnahmen anzuwenden. Abweichungen bei der Regelblutung sind möglich.

Isoniazid: Rifampicin verstärkt die Bildung hepatotoxischer Metaboliten von Isoniazid. Dies gilt vor allem für Langsamacetylierer von Isoniazid.

Die gemeinsame Verabreichung von Rifampicin und Isoniazid kann bei Patienten, die bereits vor der Behandlung eine Leberschädigung aufwiesen, häufiger und ausgeprägter zu Leberfunktionsstörungen führen. Deshalb ist in solchen Fällen und bei stark unterernährten Patienten besondere Vorsicht bzw. eine entsprechende Kontrolle angezeigt.

Ketoconazol, Itraconazol, Fluconazol: Vorsicht ist bei der gleichzeitigen Gabe von Rifampicin und Ketoconazol, Itraconazol und Fluconazol geboten. Nach den bisher vorliegenden Befunden kann es dabei zu subtherapeutischen Serumspiegeln dieser Azol-Antimykotika kommen.

Ebenfalls beobachtet wurde in einem Einzelfall eine Reduktion der Rifampicin-Serumspiegel durch Ketoconazol.

Methadon: Unter der Rifampicin-Therapie kann eine Entzugs-symptomatik auftreten.

Paracetamol: Durch gleichzeitige Gabe von Rifampicin können sonst unschädliche Dosen von Paracetamol Leberschäden hervorrufen.

Phenytoin: Durch die gleichzeitige Gabe von Rifampicin kommt es zu einer starken Beschleunigung der Phenytoin-Clearance. Klinische Symptome einer derartigen Interaktion sind bislang nicht beschrieben worden, jedoch ist es denkbar, dass durch subtherapeutische Phenytoin-Serumspiegel epileptische Anfälle auftreten können.

Protease-Inhibitoren: Durch Rifampicin wird die Plasmakonzentration und somit die Fläche der Plasmakonzentration-Zeitkurve (AUC) der Proteaseinhibitoren Nelfinavir, Indinavir, Saquinavir und Ritonavir gesenkt und zwar um 82 %, 92 %, 80 % bzw. 35 %.

ß-Rezeptorenblocker (Bisoprolol, Metoprolol, Propranolol): Die Therapie mit Rifampicin führt zu einem signifikanten Abfall der Serumspiegel der o. g. ß-Rezeptorenblocker. Möglicherweise sind auch andere ß-Rezeptorenblocker mit einem ausgeprägt hepatischen Stoffwechsel betroffen wie z. B. Alprenolol. Durch initial engmaschige Überwachung des erwünschten klinischen Effektes der ß-Rezeptorenblocker ist bei gleichzeitiger Rifampicingabe die Notwendigkeit einer Dosiserhöhung zu überprüfen.

Tacrolimus: In einem Einzelfall wurde eine Verminderung des Serumspiegels und der Wirksamkeit

von Tacrolimus unter dem Einfluss von Rifampicin beobachtet.

Theophyllin: Die Theophyllin-Clearance kann beschleunigt und der Serum-Spiegel erniedrigt sein.

Eine Dosisanpassung ist möglicherweise erforderlich. Die Theophyllinspiegel sollten regelmäßig kontrolliert werden, insbesondere nach Absetzen von Rifampicin.

Vitamin D: Unter einer Behandlung mit Rifampicin kann es zu einer Reduktion der Vitamin-D-Serumspiegel kommen. Eine prophylaktische Gabe in üblicher Dosierung sollte in Betracht gezogen werden.

In diesem Zusammenhang sind dann Kontrollen erforderlich (z. B. Serum-Calciumspiegel, Serum-Phosphatspiegel, Überwachung der Nierenfunktion).

Zidovudin: Reduktion der Plasmaspiegel und der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) bei gleichzeitiger Therapie mit Rifampicin ist möglich.

Diagnosemittel und Laborwerte: Röntgenkontrastmittel: Rifampicin kann die Gallenausscheidung von Röntgenkontrastmitteln, die für die Gallenblasenuntersuchung verwendet werden, verzögern.

Laborwerte: Mikrobiologische Bestimmungen von Vitamin B₁₂ und Folsäure sind nicht verwertbar.

Rifampicin kann kompetitiv die Bromsulfophthaleinausscheidung hemmen und damit eine Leberfunktionsstörung vortäuschen.

Der Bromsulfophthalein-Test zur Prüfung der exkretorischen Leberfunktion kann daher während der Therapie mit Rifampicin nicht angewandt werden.

Wirkung anderer Arzneistoffe auf RifampicinHefa-N 600 mg i.v.:

Cotrimoxazol: Durch die gleichzeitige Gabe von Cotrimoxazol

kann es zu einer Verminderung der Rifampicin-Clearance kommen (die Rifampicin-Serumkonzentrationen sind erhöht und die AUC von Rifampicin ist vergrößert).

Probenecid: Die gleichzeitige Gabe von Probenecid und Rifampicin führt möglicherweise zu erhöhten Rifampicin-Serumkonzentrationen.

Vor Beginn der Therapie muss eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden und während der Behandlung eine sichere Kontrazeption bestehen/durchgeführt werden (siehe aber Punkt 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln).

Während des ersten Trimenons darf Rifampicin nur bei unbedingter Notwendigkeit verordnet werden, da eine Erhöhung des Fehlbildungsrisikos nicht auszuschließen ist (siehe auch unter 4. 4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

Bei Anwendung in den letzten Wochen der Schwangerschaft kann Rifampicin zu einer erhöhten Blutungsneigung bei Mutter und Neugeborenem führen, weshalb Vitamin K-Gaben erforderlich sein können.

Rifampicin wird in die Muttermilch ausgeschieden.

Bei einer erforderlichen Behandlung in der Stillzeit ist abzustillen (Tumorigenes Potenzial von Rifampicin in Tierstudien), (s.a. Abschnitt 4.3 Gegenanzeigen).

Anwendung während der Schwangerschaft:

Während der Therapie mit Rifampicin sollte eine Schwangerschaft vermieden werden.

Auch bei einer unter Rifampicin-Therapie eingetretenen Schwangerschaft liegt keine Indikation für einen Schwangerschaftsabbruch vor. Die Patientin muss jedoch darüber aufgeklärt werden, dass eine Erhöhung des Missbildungsrisikos nach Rifampicin-Einnahme während der Frühschwangerschaft nicht mit letzter Sicherheit ausgeschlossen werden kann.

Die Behandlung einer aktiven Tuberkulose in der Schwangerschaft mit Rifampicin ist grundsätzlich möglich. Bei allen anderen erregerbedingten Infektionen ist die Therapie mit Rifampicin im 1. Trimenon einer Schwangerschaft kontraindiziert: im 2. und 3. Trimenon besteht eine relative Kontraindikation, es sei denn, die Schwere der Erkrankung erfordert eine Behandlung mit Rifampicin (siehe auch unter 4. 4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt im verstärkten Maße im Zusammenwirken mit Alkohol. Sehr selten sind Sehstörungen z. B. durch Entzündung der Sehnerven.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)
Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)
Sehr selten (<1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Allergische Hautreaktionen und sonstige Überempfindlichkeits-reaktionen

Häufig treten Überempfindlichkeitsreaktionen auf. Häufigste Manifestationen sind Fieber, Erythema exsudativum multiforme, Pruritus, Urtikaria. Selten wurden auch schwere Reaktionen wie Atemnot, Lungenödem, sonstige Ödeme und Schock beobachtet.

Sehr selten wurde ein Lupus-ähnliches Syndrom mit Fieber, Schwächegefühl, Muskel- und Gelenkschmerzen und dem Auftreten antinukleärer Antikörper beschrieben.

Sehr selten wurden außerdem im Zusammenhang mit einer antituberkulösen Kombinationstherapie von Rifampicin und anderen Mitteln schwere allergische Hautreaktionen wie toxische epidermale Nekrolyse, exfoliative Dermatitis, Lyell-Syndrom beobachtet, die aber nicht sicher einem Wirkstoff zugeordnet werden konnten.

Gastrointestinaltrakt

Gastrointestinale Unverträglichkeits-reaktionen werden häufig beobachtet.

Sie äußern sich in Appetitlosigkeit, Magenschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Meteorismus und Durchfall.

Sehr selten entwickelt sich unter der Therapie mit RifampicinHefa^®-N 600 mg i.v. eine pseudomembranöse Enterokolitis.

Dann muss eine Beendigung der Gabe von RifampicinHefa^®-N 600 mg i.v. erwogen und eine entsprechende Therapie eingeleitet werden (s. a. Abschnitt „4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“). Peristaltikhemmende Arzneimittel sind kontraindiziert.

Leber

Nebenwirkungen von Rifampicin auf die Leber sind häufig bis sehr häufig und äußern sich vorwiegend als Erhöhung von Enzymaktivitäten wie SGOT (AST), SGPT (ALT), von alkalischer Phosphatase, -Glutamyl-transpeptidase, seltener von Bilirubin im Serum. Oft kommt es trotz Fortsetzung der Therapie wieder zur Normalisierung der Werte. Bei Anstieg der Transaminasen über 100 U/l oder stärkerer Bilirubinvermehrung ist sofortiges Absetzen von RifampicinHefa^®-N 600 mg i.v. geboten (s. a. Abschnitt „4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“). Nach längerer Dauer wird dann die erneute Gabe von Rifampicin u. U. wieder vertragen.

Ikterus und Hepatomegalie treten gelegentlich auf und sind meist vorübergehender Natur. Gefährdet sind vor allem Patienten mit vorbestehenden Leberschäden, Alkoholiker und ältere Menschen.

Bei der Kombination mit hepatotoxischen Antituberkulotika wie Isoniazid, Pyrazinamid und Protionamid ist ebenfalls Vorsicht geboten.

Auge

Selten wurde über Sehstörungen, Visusverlust und Optikusneuritis berichtet.

Eine bräunlich-rote Verfärbung der Tränenflüssigkeit ist durch die Eigenfarbe des Wirkstoffs bedingt und unbedenklich. Es kann jedoch hierdurch zu einer dauerhaften gelb-orangen Verfärbung von weichen Kontaktlinsen kommen.

Nervensystem

Sehr selten wurden Symptome wie z. B. Ataxie, Konzentrationsunfähigkeit, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Muskelschwäche, Schwindel, Schmerzen in den Extremitäten und Taubheitsgefühl beschrieben.

Blut und Blutbestandteile

Selten sind Eosinophilie, Leukopenie, Granulozytopenie, Thrombozyto-penie, thrombozytopenische Purpura, Hypoprothrombinämie und hämolytische Anämie.

Das Auftreten einer Thrombozytopenie, die sich eventuell auch als Nasenbluten äußern kann, bzw. das Auftreten einer hämolytischen Anämie ist als Indikation für einen sofortigen Therapieabbruch mit Rifampicin anzusehen. Rifampicin sollte in derartigen Fällen nicht mehr angewendet werden.

Bei der Anwendung während der letzten Schwangerschaftswochen kann es zu postnatalen Blutungen bei der Mutter und dem Neugeborenen kommen. Eine Behandlung mit Vitamin K kann angezeigt sein.

Regelmäßige Kontrollen des Blutbildes sind erforderlich sowie ggf. auch Bestimmung der Gerinnungsparameter.

Nieren

Sehr selten kann die Therapie mit Rifampicin ein akutes Nierenversagen auslösen. Interstitielle Nephritis und Tubulusnekrosen wurden beschrieben. Ein sofortiger und endgültiger Therapieabbruch ist dann erforderlich. Im Allgemeinen kommt es nach Absetzen der Therapie zu einer Normalisierung der Nierenfunktion.

Störungen der Menstruation

Rifampicin kann selten infolge einer Beeinflussung des Stoffwechsels der Steroidhormone zu Menstruationsstörungen führen.

Grippeähnliches Syndrom (,,Flu-Syndrom‘‘)

Fast ausschließlich bei intermittierender bzw. nach nicht regelmäßiger Rifampicin-Einnahme und hier wiederum umso häufiger, je höher die einzelnen Dosen und je länger das dazwischen liegende Intervall waren, wurde das sogenannte ,,Flu-Syndrom‘‘ beobachtet.

Das ,,Flu-Syndrom‘‘ äußert sich in Symptomen wie Fieber, Schüttelfrost, Exanthem, Übelkeit, Erbrechen, Muskel- und Gelenkschmerzen, Kopfschmerzen und allgemeinem Schwächegefühl. Es tritt meist 3 – 6 Monate nach Beginn einer intermittierenden Therapie auf. Die

Symptome treten 1 – 2 Stunden nach der Einnahme auf und dauern bis zu 8 Stunden an. Das ,,Flu-Syndrom‘‘ kann in fast allen Fällen durch Wechsel von der intermittierenden auf die tägliche Rifampicin-Gabe zum Verschwinden gebracht werden. Dabei wird mit einer einschleichenden Tagesdosis von 50 – 150 mg begonnen und dann sukzessiv (z. B. um 50 – 150 mg täglich) bis zur gewünschten Dosis gesteigert.

Corticoid-Schutz kann nützlich sein.

Neben dem ,,Flu-Syndrom‘‘ kann eine intermittierende Therapie auch weitere u. U. gravierende Komplikationen hervorrufen.

Beim Auftreten schwerwiegender Komplikationen wie Thrombozytopenie, Purpura, hämolytischer Anämie, Dyspnoe, asthmaartigen Anfällen, Schock und Nierenversagen ist RifampicinHefa-N 600 mg i.v. sofort und endgültig abzusetzen.

Im Zusammenhang mit einem therapeutischen Gesamtkonzept das u. U. auch eine orale Behandlung mit Rifampicin beinhalten kann, sollten die Patienten über die Risiken eines unbegründeten eigenmächtigen Therapieabbruchs und vor allem über die Risiken eines Neubeginns der Therapie ohne ärztliche Kontrolle informiert werden.

Sonstige unerwünschte Wirkungen

Rifampicin hat eine intensiv bräunlich-rote Farbe. Dadurch ist eine rot-orange Verfärbung von Urin, Stuhl, Speichel, Schweiß und Tränenflüssigkeit möglich.

4.9 Überdosierung

Symptome der Intoxikation

Folgende Symptome sind nach akuter Überdosierung beschrieben worden:

– Übelkeit, Erbrechen (Verfärbung des Mageninhalts), Juckreiz, Schmerzen im gesamten Abdomen, Cholestase

– Haut, Skleren sowie Schleimhäute können eine gelb-orange Verfärbung aufweisen

– andere Ausscheidungen sind möglicherweise verfärbt (Urin, Stuhl)

– bei extremer Überdosierung kann es zu Unruhe, Dyspnoe, Tachykardie, generalisierten Krämpfen und Atem- sowie Herzstillstand kommen. Bei einem 26jährigen Mann wurde z. B. Herz- und Atemstillstand nach oraler Aufnahme einer Gesamtdosis von 60 g Rifampicin beobachtet, während in einem anderen Fall 9 g Rifampicin unter Auftreten flüchtiger Reaktionen wie Hautverfärbung, rotbrauner Verfärbung der Ausscheidungen und Cholestase ohne Spätfolgen toleriert wurden.

Therapie von Intoxikationen

Nach oraler Aufnahme voraussichtlich toxischer Dosen von RifampicinHefa^®-N 600 mg i.v. ist bei nicht bewusstseinsgetrübten Patienten sofort Erbrechen auszulösen oder eine Magenspülung mit Wasser unter Zusatz von reichlich Aktivkohle durchzuführen. Als Laxans empfiehlt sich die anschließende Gabe von 1– 2 Esslöffeln Natriumsulfat in 250 – 500 ml lauwarmem Wasser. Die weitere Behandlung erfolgt symptomatisch. Kontrollen der Leberfunktion und des Blutbildes sind notwendig (s. a. Punkt 5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften).

Eventuell sind allgemeine supportive

Maßnahmen zur Erhaltung der vitalen Funktion angezeigt.

Es ist zu beachten, dass möglicherweise andere Medikamente, die in Kombination mit RifampicinHefa^®-N 600 mg i.v. verwendet werden, ebenfalls in Überdosierung eingenommen wurden und daher weitere spezifische Maßnahmen erforderlich sind.

5. Pharmakologische Eigen­schaften

5.1 Pharmakodynamische Eigen­schaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:

Halbsynthetisches Derivat des Rifampicin SV aus der Gruppe der Ansamycin-Antibiotika, Tuberkulose-mittel.

ATC-Code: J04AB02

Wirkungsweise:

Rifampicin ist ein halbsynthetisches Antibiotikum aus der Rifamycin-Gruppe mit hauptsächlicher Wirkung gegen Mykobakterien.

Der Wirkungsmechanismus beruht auf der Bindung an die bakterielle RNA-Polymerase und somit auf der Hemmung der bakteriellen Proteinsynthese.

Es werden sowohl intra- als auch extrazellulär gelegene Keime erfasst. Es wirkt am besten im neutralen oder alkalischen Milieu (meist extrazellulär), weniger gut im sauren

Bereich (intrazellulär oder in käsigem Gewebe).

Der Wirktyp von Rifampicin ist bakterizid bei proliferierenden Keimen mit deutlich weniger Aktivität bei ruhenden Keimen. Sein Wirkungsspektrum umfasst vor allem Mycobacterium tuberculosis und Mycobacterium bovis, atypische Mykobakterien der Runyongruppe I – IV werden teilweise nur unzureichend erfasst. Auch bei Streptokokken (einschl. S. pneumoniae) und Staphylokokken ist es in vivo gut wirksam, ebenso auch bei Neisserien (N. gonorrhoeae, N. catarrhalis, N. meningitidis). Bei den Stäbchenbakterien werden Listeria monocytogenes, Legionella pneumophila und teilweise Haemophilus influenzae erfasst.

E. coli, Klebsiella ssp., Proteus ssp., Pseudomonas aeruginosa, Salmonellen und Shigellen, Mykoplasmen und Chlamydien werden mit den therapeutisch erreichbaren Konzentrationen zum großen Teil nicht erfasst.

Resistenztyp

Meningokokken können gegen Rifampicin primär resistent sein. Rasche Resistenzentwicklung (Einstufen-Resistenz) kann durch Monotherapie bei Infektionen z. B. mit Gonokokken, Meningokokken, Staphylokokken und auch mit Tuberkuloseerregern hervorgerufen werden.

Es besteht keine Parallelresistenz mit anderen Antituberkulotika, außer teilweise mit Rifabutin und weiteren chemisch verwandten Substanzen.

Bei M. tuberculosis z. B. ist die Rifampicinresistenz assoziiert mit dem rpoB-Gen. Dieses Gen kodiert für die β-Untereinheit der bakteriellen RNA-Polymerase. Eine Mutation dieses Gens führt zur Einschritt-Hochresistenz von M. tuberculosis gegen Rifampicin.

In neuerer Zeit finden sich insbesondere in den USA multiresistente Stämme von M. tuberculosis, die neben Rifampicin auch gegen Isoniazid sowie oft auch weitere Antituberkulotika resistent sind.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Zu Beginn der Therapie bzw. nach einmaliger Anwendung besteht zwischen der oralen und der intravenösen Anwendung kein Unterschied in den pharmakokinetischen Parametern. Dies ändert sich nach mehrwöchiger Anwendung. Durch Autoinduktion hepatischer Enzyme steigt die hepatische Clearance des

Rifampicins an, was die Bioverfügbarkeit nach oraler Gabe im Vergleich zur i.v. Infusion signifikant vermindert.

Resorption und Verteilung:

Die enterale Resorption ist nahezu vollständig.

Zwei Stunden nach oraler Gabe von

450 mg Rifampicin sind maximale Konzentrationen im Serum von 5 – 13 mg/l zu finden.

Die Proteinbindung beträgt ca. 70 – 90 %. Rifampicin weist eine gute Zell- und Gewebepenetration auf, die sich in dem hohen Verteilungsvolumen von über 1 l/kg widerspiegelt. In der Leber sind bis über 20fach höhere Konzentrationen als im Serum zu finden und in den Nieren bis 5fach höhere Konzentrationen. Im Muskelgewebe können 50 – 70 % und in Knochen 10 – 20 % der Serumkonzentration erreicht werden. Im käsig veränderten Kaverneninhalt

bleiben die Konzentrationen unterhalb der Serumwerte. Geringere Konzentrationen als im Serum finden sich im Liquor cerebrospinalis (10 – 85 %), in der Pleura-Flüssigkeit (5 – 40 %), im Sputum (bis zu 20 %) und im Speichel (bis 15 %). In Schweiß und Tränen ist Rifampicin nur in Spuren nachweisbar.

Placentagängigkeit/Übergang in die Muttermilch:

Man findet bis zu 1/3 der mütterlichen Blutkonzentration im Fetalblut, in der Muttermilch 10 – 25 % und eine Anreicherung von Rifampicin in der Amnionflüssigkeit.

Halbwertzeit und Metabolismus:

Durch den enterohepatischen Kreislauf wird die Halbwertzeit von Rifampicin beeinflusst.

Es werden initiale Halbwertzeiten von 3 – 6 – 16 Stunden angegeben. Sie nehmen im Verlauf der ersten Behandlungswochen durch Induktion des eigenen Metabolismus ab. Als Hauptmetabolit (25-Desacetyl-Rifampicin) werden 15 – 50 % des Rifampicins über die Galle ausgeschieden. Die mikrobiologische Aktivität dieses Metaboliten des Rifampicins ist nicht ausreichend untersucht.

Elimination:

Die renale Clearance von Rifampicin bzw. 25-Desacetyl-Rifampicin, die zu gleichen Teilen im Harn ausgeschieden werden, erreicht 1/8 der glomerulären Filtrationsrate.

Die hepatische Clearance von Rifampicin ist abhängig von der Höhe der Dosis, Häufigkeit der Verabreichung und dem Leberstatus des Patienten. Auf die biliäre Ausscheidung entfallen etwa 70 – 80 % der totalen Clearance.

Elimination bei eingeschränkter Leberfunktion:

Bei leichten Leberfunktionseinschränkungen kann noch mit reduzierten Rifampicin-Dosen, unter Umständen unter Serumspiegelkontrolle, therapiert werden. Bei stärkeren Leberfunktionsstörungen ist Rifampicin kontraindiziert.

Elimination bei eingeschränkter Nierenfunktion:

Funktionsstörungen der Niere können durch die Aktivität der Leber kompensiert werden. Selbst bei stark eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Anpassung der Dosis nicht nötig.

Dialysierbarkeit:

Durch Hämo- und Peritonealdialyse wird keine bedeutsame Minderung der Rifampicin-Serumkonzentrationen erzielt.

Präklinische Daten zur Sicherheit

a) Akute Toxizität

Die Prüfungen zur akuten Toxizität, die an Mäusen, Ratten, Meerschweinchen und Kaninchen durchgeführt wurden, ergaben sehr hohe LD₅₀ Werte, die bei weitem über der therapeutischen Humandosis (8 – 12 mg/kg) liegen.

So ergaben sich für die orale Applikation bei Maus, Ratte und Kaninchen eine LD₅₀ von 885 mg/kg, 1720 mg/kg bzw. 2120 mg/kg, für die intravenöse Gabe die Werte von 260 mg/kg bei der Maus und 330 mg/kg bei der Ratte.

b) Chronische Toxizität

Prüfungen zur chronischen Toxizität an Ratten ergaben bei einer täglichen oralen Applikation von 50 mg/kg bzw. 100 mg/ kg über einen Zeitraum von 6 Monaten keine toxischen Wirkungen; bei 200 mg/ kg wurde eine leichte Schwellung sowie

eine hydropische Degeneration der Leber beobachtet. Affen zeigten bis zu einer Dosis von 75 mg/kg/Tag keine Nebenwirkungen.

Erst ab 105 mg/kg/Tag traten Erbrechen, Appetitlosigkeit und Gewichtsverlust auf.

c) Mutagenität/Kanzerogenität

Es liegen keine Erkenntnisse über eine kanzerogene Wirkung beim Menschen vor. Aufgrund der vorliegenden Ergebnisse kann zur Zeit keine abschließende Bewertung

des mutagenen Potentials vorgenommen werden.

d) Reproduktionstoxizität

Rifampicin passiert die Plazenta, wobei die Konzentrationen im Fetus ca. 12 – 33 % der maternalen Blutkonzentration beträgt. Aufgrund einer verzögerten Elimination können in der Amnionflüssigkeit höhere Konzentrationen als im maternalen Blut bestehen.

Die Angaben in der Literatur über die Teratogenität beim Menschen sind widersprüchlich.

Die Beurteilung des teratogenen Risikos wird zusätzlich dadurch erschwert, dass Rifampicin meist in Kombination mit anderen Antituberkulotika eingesetzt wird. Bisher sind 14 Fehlbildungsfälle bei 117 in den ersten 4 Schwangerschaftsmonaten exponierten Mutter-Kind-Paaren dokumentiert. Bei Neugeborenen wurden vermehrt Hyperprothrombinämien oder Blutungstendenzen beobachtet.

In Studien traten bei Ratten ab 100 mg/ kg/Tag fetotoxische Effekte und bei Ratten und Mäusen ab 150 mg/kg/Tag Missbildungen auf (ZNS, Spina bifida, Anencephalie, Gaumenspalten) auf. Die Fertilität und die peri- und postnatale Entwicklung war bei Ratten nicht beeinträchtigt.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Hydroxymethansulfinsäure,

Natriumsalz 2 x H₂O als Stabilisator

1 Ampulle mit 10 ml Lösungsmittel enthält:

Wasser für Injektionszwecke, Polysorbat 81

Die frisch hergestellte Lösung ist u. a. noch mit folgenden Infusionslösungen mischbar:

Glucose-Lösung 10 %, Lävulose-Lösung 10 %, Mannit-Lösung 10 %/20 %, Natriumchlorid-Lösung 0,9 %. Sie ist dagegen nicht mischbar mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung oder Ringer-Lösung.

Das Präparat kann in Glucose-Lösung oder Natriumchlorid-Lösung mit anderen Chemotherapeutika gemischt werden, z. B. mit Isoniazid,

Ethambutol, PAS, sowie den meisten

Cephalosporinen (außer Cefamandol) und Aminoglykosid-Antibiotika. Nicht mischbar ist RifampicinHefa^®-N 600 mg i.v. mit Tetracyclin, Doxycyclin oder Rolitetracyclin. RifampicinHefa®-N 600 mg i.v. sollte nur mit einem, nicht jedoch mit mehreren Tuberkulosemitteln in der Infusionslösung gemischt werden.

In Mischinfusionen ist RifampicinHefa^®-N 600 mg i.v. mit 150 mg Isoniazid in 500 ml 5%iger Glucose- oder Lävulose-Lösung bzw. mit 1 g Streptomycin in 500 ml 5%iger Glucose- oder Lävulose-Lösung oder isotonischer Natriumchloridlösung physikalisch-chemisch mischbar. Das gleiche gilt, wenn anstelle von Isoniazid mit 750 mg Ethambutol kombiniert wird.

Hierbei ist zu beachten, dass RifampicinHefa^®-N 600 mg i.v. und Isoniazid bzw. Streptomycin oder Ethambutol getrennt aufgezogen und getrennt der Infusionsflüssigkeit zugespritzt werden müssen unter Ausschluss einer bakteriellen Kontamination.

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 4 Jahre.

Stabilität nach Öffnen des Behältnisses:

Die Lösung bleibt im Kühlschrank aufbewahrt 24 Stunden lang äußerlich unverändert.

Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.

Nicht über 25°C aufbewahren! Vor Licht schützen!

Die unter aseptischen Bedingungen hergestellte Lösung aus der Trockensubstanz und dem beigepackten Lösungsmittel sollte innerhalb von 6 Stunden aufgebraucht werden, wenn sie bei gewöhnlicher Raumtemperatur gelagert wird. Bei Aufbewahrung im Kühlschrank ist die Lösung bis zu 24 Stunden haltbar.

Art: Durchstechflasche und Ampulle.

OP mit 1 Durchstechflasche Pulver und 1 Lösungsmittelampulle zur Herstellung einer Infusionslösung (N1)

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

RIEMSER Arzneimittel AG

An der Wiek 7

17493 Greifswald – Insel Riems

Fon: + 49 (0) 38351/ 76-0

Fax: + 49 (0) 38351/ 308

8. Zulassungsnummer

3011.01.02

9. Datum der Erteilung der Zulassung/ Verlängerung der Zulassung

13.07.1983/ 20.06.2003

10. Stand der Information

Januar 2008

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig