Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Risperidon HEXAL 3 mg Filmtabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Wirkstoff: Risperidon

1 Filmtablette Risperidon HEXAL 3 mg enthält 3 mg Risperidon

Sonstiger Bestandteil: Lactose

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Filmtablette

Gelbe, ovale Filmtabletten mit Bruchkerbe und der Prägung ”3” auf einer Seite

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

• Chronische schizophrene Psychosen einschließlich Exazerbationen; auch für die Erhaltungstherapie zur Rezidivprophylaxe von stabil eingestellten Patienten

• Mäßig schwere bis schwere manische Episoden im Rahmen bipolarer Störungen. Es wurde nicht gezeigt, dass Risperidon ein erneutes Auftreten von manischen oder depressiven Episoden verhindert

Zur individuellen Dosierung stehen für den unteren und oberen Dosisbereich andere Wirkstärken von Risperidon HEXAL Filmtabletten zur Verfügung

Chronische schizophrene Psychosen einschließlich Exazerbationen:

Erwachsene:

Die Tagesdosis Risperidon kann einmalig oder auf zwei Einzeldosen verteilt eingenommen werden.

Der Patient sollte mit 2 mg Risperidon täglich beginnen. Am 2. Tag kann diese Dosis auf 4 mg erhöht werden. Für die meisten Patienten liegt die optimale tägliche Dosis zwischen 4 und 6 mg Risperidon. Diese Dosis kann entweder beibehalten oder, falls erforderlich, den individuellen Erfordernissen angepasst werden. Bei einigen Patienten können eine langsamere Titration und eine niedrigere Anfangs- und Erhaltungsdosis sinnvoll sein.

Dosen über 10 mg Risperidon täglich haben sich gegenüber niedrigeren Dosen in ihrer Wirksamkeit nicht überlegen gezeigt, können aber extrapyramidale Symptome verursachen. Da die Verträglichkeit von Dosen über 16 mg Risperidon täglich nicht belegt ist, sollten Dosen in dieser Größenordnung nicht zur Anwendung kommen.

Ältere Patienten:

Initial morgens und abends je 0,5 mg Risperidon.

Diese Dosis kann entweder beibehalten oder entsprechend den individuellen Erfordernissen in Schritten von je 0,5 mg Risperidon morgens und abends bis auf maximal je 2 mg Risperidon morgens und abends gesteigert werden.

Mäßig schwere bis schwere manische Episoden:

Risperidon sollte einmal täglich eingenommen werden. Die Anfangsdosis beträgt 2 mg Risperidon und sollte, sofern notwendig, frühestens nach 24 Stunden um 1 mg Risperidon pro Tag erhöht werden. Ein Dosisbereich von 3 bis 4 mg Risperidon pro Tag wird als Standarddosis empfohlen. Diese Dosis kann entweder beibehalten oder je nach individuellen Erfordernissen angepasst werden. Tagesdosen über 6 mg Risperidon wurden bei Patienten mit manischen Episoden nicht untersucht.

Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen:

Entsprechend den -blockierenden Eigenschaften von Risperidon kann besonders in der Anfangsphase eine orthostatische Hypotension auftreten. Aus diesem Grunde sollten Risperidon HEXAL 3 mg bei Patienten mit bekannter Herz-Kreislauf-Erkrankung nur allmählich, wie oben empfohlen, auftitriert werden. Beim Auftreten einer Hypotension kann eine Dosisreduktion erforderlich werden.

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion vermögen die aktive antipsychotische Fraktion weniger auszuscheiden als gesunde erwachsene Patienten.

Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion haben erhöhte Plasmakonzentrationen der freien Fraktion von Risperidon.

Unabhängig von der Indikation sollten Anfangs- und Folgedosierungen halbiert und Patienten mit beeinträchtiger Nieren- oder Leberfunktion langsamer aufdosiert werden.

Risperidon sollte bei diesen Patientengruppen mit Vorsicht eingesetzt werden.

Hinweise zur Umstellung von anderen Neuroleptika auf Risperidon HEXAL 3 mg:

Siehe Abschnitt 4.4.

Art und Dauer der Anwendung

Die Filmtabletten sind mit ausreichend Flüssigkeit einzunehmen.

Da die Resorption von Risperidon nicht durch Nahrungsaufnahme beeinflusst wird, können Risperidon HEXAL 3 mg zu einer Mahlzeit oder unabhängig davon eingenommen werden.

4.3 Gegenanzeigen

Risperidon HEXAL 3 mg darf nicht angewendet werden bei

• Überempfindlichkeit gegenüber Risperidon oder einem der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels;

• bestehender, nicht durch Arzneimittel bedingter Hyperprolaktinämie.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Risperidon HEXAL 3 mg darf nur unter besonderer Vorsicht angewendet werden bei

• Leber- und Niereninsuffizienz (vgl. Angaben zur Dosierung),

• vorbestehender Parkinson-Krankheit, da theoretisch eine Verschlechterung nicht ausgeschlossen werden kann,

• anamnestisch bekannter Epilepsie,

• gleichzeitigem Vorliegen von Prolaktin-abhängigen Tumoren, z.B. Prolaktinomen der Hypophyse,

• möglicherweise Prolaktin-abhängigen Tumoren, z.B. epithelialen Mamma-Tumoren,

• Patienten mit schweren Herz-Kreislauf-Erkrankungen (vgl. Angaben unter "Herz-Kreislauf-System"),

• pathologischen Veränderungen des Blutbildes.

Falls eine zusätzliche Sedierung erforderlich ist, sind ggf. andere therapeutische Maßnahmen notwendig (Wechselwirkungen beachten, siehe Abschnitt 4.5).

Kinder und Jugendliche

Zur Wirksamkeit und Verträglichkeit von Risperidon bei Kindern und Jugendlichen liegen keine ausreichenden Studien vor. Risperidon HEXAL 3 mg sollte deshalb bei Kindern und Jugendlichen unter 15 Jahren nur unter besonderer Berücksichtigung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses verordnet werden.

Tardive Dyskinesien / Extrapyramidale Symptome

Arzneimittel mit Dopamin-Rezeptor-antagonistischen Eigenschaften werden mit der Induktion von tardiven Dyskinesien, charakterisiert durch rhythmische unwillkürliche Bewegungen vorzugsweise der Zunge und/oder des Gesichts, in Verbindung gebracht. Das Auftreten von extrapyramidalen Symptomen stellt einen Risikofaktor für die Entwicklung von tardiven Dyskinesien dar. Weil Risperidon ein niedrigeres Potenzial zur Induktion von extrapyramidalen Symptomen im Vergleich zu konventionellen Neuroleptika aufweist, sollte das Risiko der Induktion von tardiven Dyskinesien gegenüber konventionellen Neuroleptika reduziert sein. Wenn Anzeichen und Symptome von tardiven Dyskinesien auftreten, sollte das Absetzen aller antipsychotisch wirkenden Arzneimittel in Betracht gezogen werden.

Malignes Neuroleptisches Syndrom

Über Malignes neuroleptisches Syndrom, gekennzeichnet durch Hyperthermie, Muskelrigidität, autonomer Instabilität, Bewusstseinstrübung und erhöhter Serum-Kreatinin­phosphokinase, wurde in Verbindung mit Antipsychotika berichtet. Zusätzliche Symptome können Myoglobinurie (Rhabdomyolyse) und akutes Nierenversagen sein. Bei Auftreten der genannten Symptome sollten alle antipsychotisch wirkenden Arzneimittel inklusive Risperidon abgesetzt werden.

Lewy-Body-Demenz oder Parkinson-Krankheit

Wenn Patienten mit Parkinson-Krankheit oder Demenz mit Lewy Bodies (DLB) Antipsychotika einschließlich Risperidon verschrieben werden, sollten die möglichen Risiken gegenüber dem erwarteten Nutzen abgewogen werden, da für beide Gruppen ein erhöhtes Risiko für das Auftreten eines malignen neuroleptischen Syndroms wie auch eine gesteigerte Sensitivität gegenüber Antipsychotika bestehen kann. Anzeichen gesteigerter Sensitivität können Verwirrtheit, Abstumpfung, orthostatische Dysregulation mit gehäuften Stürzen, zusätzlich zu den extrapyramidalen Symptomen sein.

Hyperglykämie

Über Hyperglykämie oder Exazerbation eines vorbestehenden Diabetes mellitus wurde in sehr seltenen Fällen während einer Behandlung mit Risperidon berichtet. Entsprechend wird eine klinische Überwachung bei diabetischen Patienten und Patienten mit Risikofaktoren für das Entstehen eines Diabetes mellitus empfohlen (s. auch Abschnitt 4.8).

Ältere Patienten mit Demenz

In plazebokontrollierten Studien bei älteren Patienten mit Demenz war die Inzidenz von zerebrovaskulären Ereignissen einschließlich Insult (auch mit Todesfolge) und transitorischen ischämischen Attacken (TIA) bei den mit Risperidon behandelten Patienten signifikant höher als im Vergleich zu den Patienten, die Plazebo erhielten (mittleres Alter 85 Jahre; Altersspanne 73 - 97 Jahre).

Bei der Verschreibung von Risperidon bei älteren Demenz-Patienten sind deshalb Nutzen und Risiken, insbesondere prädisponierende Faktoren für einen Insult, individuell sorgfältig abzuwägen. Besondere Vorsicht ist angezeigt bei Demenz-Patienten mit Bluthochdruck, kardiovaskulären Erkrankungen und Patienten mit vaskulär bedingter Demenz. Vom behandelnden Arzt sind die Patienten bzw. ihre Betreuer darauf hinzuweisen, dass sie Anzeichen für ein mögliches zerebrovaskuläres Ereignis wie plötzliche Erschlaffung, Taubheit in Gesicht, Armen oder Beinen sowie Sprach- und Sehstörungen unverzüglich berichten sollen. Ohne Verzug sind alle Behandlungsmöglichkeiten einschließlich Abbruch der Therapie abzuwägen (siehe auch unter Abschnitt 4.8).

In denselben plazebokontrollierten Studien bei älteren Patienten mit Demenz wurde bei mit Furosemid plus Risperidon behandelten Patienten eine höhere Mortalitätsinzidenz (7,3%; mittleres Alter: 89 Jahre, Altersspanne: 75 - 97 Jahre) im Vergleich zu Patienten, die Risperidon allein (3,1%; mittleres Alter: 84 Jahre, Altersspanne: 70 - 96 Jahre) oder Furosemid allein (4,1%; mittleres Alter: 80 Jahre, Altersspanne: 67 - 90 Jahre. Odds Ratio [95% Konfidenzintervall] war 1,82 [0,65; 5,14]) erhalten hatten, beobachtet. Die erhöhte Mortalitätsinzidenz bei mit Furosemid plus Risperidon behandelten Patienten wurde in zwei von vier klinischen Studien beobachtet.

Ein pathophysiologischer Mechanismus zur Erklärung dieser Beobachtung konnte nicht identifiziert und kein einheitliches Muster der Todesursachen festgestellt werden. Nichtsdestoweniger ist Vorsicht angezeigt und sind Risiken und Nutzen dieser Kombination vor Therapieentscheidung abzuwägen. Es zeigte sich keine erhöhte Mortalitätsinzidenz bei den Patienten, die andere Diuretika als Begleitmedikation zu Risperidon erhalten hatten. Behandlungsunabhängig war Dehydratation ein allgemeiner Risikofaktor für Mortalität und sollte daher sorgfältig bei älteren Patienten mit Demenz vermieden werden.

Herz-Kreislauf-System

Aufgrund der -blockierenden Aktivität von Risperidon kann, insbesondere zu Beginn der Behandlung, eine (orthostatische) Hypotonie auftreten. Risperidon sollte bei Patienten mit bekannten Herz-Kreislauf-Erkrankungen (z.B. Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Reizleitungsstörungen, Dehydrierung, Hypovolämie oder zerebrovaskulären Erkrankungen) deshalb nur mit Vorsicht angewendet werden. Wenn eine klinisch relevante orthostatische Hypotonie auftritt, sollte eine Dosisreduktion erwogen werden (siehe unter Abschnitt 4.2).

Im Tierexperiment hat Risperidon bei Konzentrationen, die höher waren als die therapeutischen Dosierungen, zur Verlängerung des QT-Intervalls im EKG geführt. Klinische Studien im Bereich therapeutischer Dosierungen zeigten kein signifikant erhöhtes Risiko für eine Verlängerung des QT-Intervalls. Dennoch sollte Risperidon HEXAL 3 mg wie alle anderen Neuroleptika bei Patienten mit Herzerkrankungen (vor allem angeborenes langes QT-Syndrom), mit Bradykardie oder mit Elektrolytstörungen (Hypokaliämie, Hypomagnesiämie) mit Vorsicht angewendet werden, weil dadurch das Risiko arrhythmogener Wirkungen erhöht werden kann. Bei Kombination mit anderen Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, ist ebenfalls Vorsicht geboten.

Hinweise zur Umstellung von anderen Neuroleptika auf Risperidon HEXAL 3 mg:

Wenn aus medizinischer Sicht sinnvoll, wird ein allmähliches Ausschleichen der Vormedikation überlappend mit der einschleichenden Einstellung auf Risperidon HEXAL 3 mg empfohlen.

In regelmäßigen Abständen sollte überprüft werden, ob eine vorbestehende Behandlung extrapyramidaler Symptome (Antiparkinson-Medikation) fortgesetzt werden muss.

Sonstige Hinweise:

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Risperidon HEXAL 3 mg nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Das Risiko einer gleichzeitigen Einnahme von Risperidon in Verbindung mit anderen Arzneimitteln wurde nicht systematisch untersucht.

Aus grundsätzlichen Erwägungen sind Wechselwirkungen mit allen Substanzen, die auf das zentrale Nervensystem einwirken, einschließlich Alkohol, möglich. Insofern ist bis zum Vorliegen weiterer Untersuchungen bei Begleitmedikation Vorsicht geboten.

Die Kombination mit Dopamin-Agonisten (z.B. Levodopa) kann deren Wirkung vermindern.

In Kombination mit Carbamazepin vermindern sich die Plasmaspiegel der aktiven antipsychotischen Fraktion von Risperidon HEXAL 3 mg, wodurch eine Dosiserhöhung notwendig werden kann. Gleichartige Effekte sind auch bei Kombination mit anderen Substanzen möglich, die in der Leber zu Enzyminduktion führen. Nach Absetzen dieser Substanzen bzw. von Carbamazepin sollte die Dosis von Risperidon HEXAL 3 mg erneut angepasst, d.h. gesenkt werden.

Bei gleichzeitiger Einnahme von Risperidon HEXAL 3 mgund Phenothiazinen, trizyklischen Antidepressiva und einigen Betablockern kann es durch gleichzeitigen Angriff am Cytochrom-P450 zu erhöhten Risperidon-Plasmakonzentrationen kommen. Da aufgrund des verminderten Metabolismus gleichzeitig jedoch die 9-Hydroxy-Risperidon-Konzentrationen (aktiver Metabolit) absinken, wird die antipsychotisch wirksame Fraktion nicht klinisch relevant verändert. Amitriptylin beeinflusst die Pharmakokinetik von Risperidon oder der aktiven antipsychotischen Fraktion nicht. Die CYP2D6-Inhibitoren Fluoxetin und Paroxetin erhöhen die Plasmakonzentration von Risperidon und, in einem geringeren Maß, die antipsychotisch wirksame Fraktion. Wenn die gleichzeitige Gabe von Fluoxetin oder Paroxetin begonnen oder beendet wird, sollte die Dosierung von Risperidon HEXAL 3 mg überprüft werden. Cimetidin und Ranitidin erhöhen die Bioverfügbarkeit von Risperidon, aber nur geringfügig die der aktiven antipsychotischen Fraktion. Der CYP3A4-Inhibitor Erythromycin ändert die Pharmakokinetik von Risperidon und der aktiven antipsychotischen Fraktion nicht.

Aufgrund möglicher arrhythmogener Wirkungen ist bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern (z.B. Antiarrhythmika Klasse IA oder III, Cisa­prid, Antibiotika, Malaria-Mittel, Antihistaminika, Neuroleptika) oder zu einer Hypokaliämie bzw. Hypomagnesiämie führen können (z.B. bestimmte Diuretika), Vorsicht geboten.

Die Cholinesterase-Inhibitoren Galantamin und Donepezil zeigen keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Risperidon und der aktiven antipsychotischen Fraktion.

Risperidon zeigt keine klinisch relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Lithium, Valproat, Digoxin oder Topiramat.

Da Risperidon auch pharmakologische Eigenschaften wie blutdrucksenkende Mittel vom Prazosin-Typ aufweist, ist eine additive Wirkung mit Antihypertensiva möglich.

Hinsichtlich einer erhöhten Mortalität bei älteren Patienten mit Demenz, die gleichzeitig mit Furosemid behandelt wurden, siehe Abschnitt 4.4.

Bei Einnahme zusammen mit anderen hochgradig an Plasmaeiweiße bindenden Wirkstoffen findet keine klinisch relevante Verdrängung von den Plasmaeiweißen statt.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Daten über eine begrenzte Anzahl von Schwangeren lassen nicht auf Nebenwirkungen von Risperidon auf die Schwangerschaft oder die Gesundheit des Fetus bzw. Neugeborenen schließen. Bisher sind keine anderen einschlägigen epidemiologischen Daten verfügbar. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Daher darf Risperidon HEXAL 3 mg in der Schwangerschaft nur bei zwingender Indikation unter Berücksichtigung des Risikos für Mutter und Kind angewendet werden.

Falls Risperidon HEXAL 3 mg einer Patientin im reproduktionsfähigen Alter verschrieben wird, sollte diese darauf hingewiesen werden, sich unverzüglich mit ihrem Arzt in Verbindung zu setzen, wenn sie schwanger zu werden wünscht, oder eine Schwangerschaft vermutet.

Stillzeit

Risperidon und sein Hauptmetabolit 9-Hydroxy-Risperidon gehen in die Muttermilch über. Ist eine Behandlung während der Stillzeit erforderlich, sollte ein Abstillen erwogen werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (> 10 %)

Häufig (> 1 % - < 10 %)

Gelegentlich (> 0,1 % - < 1 %)

Selten (> 0,01 % - < 0,1 %)

Sehr selten (<0,01 % oder unbekannt)

Psychiatrische Erkrankungen, Erkrankungen des Nervensystems:

häufig:

Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit, Agitation, Angstzustände, Sedierung.

Sedierung wurde bei Kindern und Jugendlichen häufiger berichtet als bei Erwachsenen. Sie ist im Allgemeinen mild und dauert nur vorübergehend an.

gelegentlich:

Extrapyramidale Symptome (siehe unten).

selten:

Somnolenz, Benommenheit, Konzentrationsstörungen

sehr selten:

Tardive Dyskinesien, malignes neuroleptisches Syndrom (siehe unten), Krampfanfälle, Panikreaktion.

Augenerkrankungen:

selten:

Sehstörungen

Erkrankungen der Atemwege:

selten:

Rhinitis

Herzerkrankungen, Gefäßerkrankungen:

gelegentlich:

Gelegentlich wurden niedriger Blutdruck mit Schwindel und beschleunigter Herzschlag (z.T. reflektorische Tachykardie) besonders beim Wechsel vom Liegen zum Stehen oder ein erhöhter Blutdruck unter der Therapie mit Risperidon beobachtet, insbesondere bei höheren Dosen am Anfang der Therapie. Die langsame, vorsichtige Dosissteigerung ist bei dieser Patientengruppe besonders wichtig (vergleiche Angaben zur Dosierung im Abschnitt 4.2).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

selten:

Obstipation, Dyspepsie, Übelkeit/Erbrechen, Bauchschmerzen

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

selten:

Priapismus, erektile Dysfunktion, Ejakulationsstörungen, Störungen des Orgasmus, Harn­inkontinenz

Endokrine Erkrankungen

Risperidon kann dosisabhängig zu erhöhten Prolaktinspiegeln führen. Dadurch können

gelegentlich:

Menstruationsstörungen bis hin zum Ausbleiben der Monatsblutung (Amenorrhoe) und Galaktorrhoe, und

selten:

Gynäkomastie

auftreten.

Außerdem sprechen Untersuchungen an Gewebekulturen dafür, dass das Wachstum von Zellen menschlicher Brusttumoren durch Prolaktin stimuliert werden kann. Obwohl ein deutlicher Zusammenhang zwischen Neuroleptika-Gabe und Brustkrebs in klinischen oder epidemiologischen Studien bisher nicht demonstriert wurde, ist bei entsprechender Vorgeschichte Vorsicht angeraten.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

sehr selten:

Muskelschwäche

Erkrankungen der Haut:

selten:

Hautausschlag und andere allergische Reaktionen

sehr selten:

Pruritus, Exanthem, Photosensitivität

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

sehr selten:

Hyperglykämie und Exazerbation eines vorbestehenden Diabetes mellitus (s. auch Abschnitt 4.4)

Störungen des Wasserhaushaltes (bei schizophrenen Patienten, durch übermäßige Flüssigkeitsaufnahme oder das Syndrom der inadäquaten Sekretion von antidiuretischem Hormon [SIADH])

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

sehr selten:

Leukopenie, Thrombozytopenie

Allgemeine Erkrankungen

selten:

Schwäche

sehr selten:

Regulationsstörungen der Körpertemperatur

Außerdem wurden unter der Therapie mit Risperidon Gewichtszunahme, Ödembildung und Erhöhungen der Leberwerte beobachtet.

Zerebrovaskuläre Ereignisse

Unter der Behandlung mit Risperidon wurde über zerebrovaskuläre Ereignisse einschließlich Insult und transitorische ischämische Attacken (TIA) berichtet.

In plazebokontrollierten Studien bei älteren Patienten mit Demenz war die Inzidenz von zerebrovaskulären Ereignissen einschließlich Insult (auch mit Todesfolge) und transito­rischen ischämischen Attacken (TIA) bei den mit Risperidon behandelten Patienten signifikant höher als im Vergleich zu den Patienten, die Plazebo erhielten (mittleres Alter 85 Jahre; Altersspanne 73 - 97 Jahre). Die zusammengefassten Daten aus sechs plazebokontrollierten Untersuchungen an älteren Demenz-Patienten (≥ 65 Jahre) zeigten ein Auftreten von zerebrovaskulären Ereignissen (schwerwiegende und nicht schwerwiegende Ereignisse) bei 3,3% (33 / 989) der mit Risperidon behandelten Patienten und bei 1,2% (8 / 693) der Patienten unter Plazebo. Das Verhältnis der Risperidon-Gruppe zur Plazebo-Gruppe (Odds Ratio; 95%-Konfidenzintervall) war 2,96 (1,33; 7,45); in der Untergruppe der Patienten mit vaskulär bedingter Demenz betrug es 5,26 (1,18; 48,11) (siehe auch unter Abschnitt 4.4).

Extrapyramidale Symptome

Gelegentlich treten unter Therapie mit Risperidon extrapyramidale Symptome auf. Es können die folgenden Symptome auftreten: Tremor, Rigidität, Hypersalivation, Bradykinesie, Akathisie, akute Dystonie. Sie sind in der Regel gering ausgeprägt und bei Dosisverminderung und / oder, falls nötig, bei Behandlung mit einem Antiparkinson-Arzneimittel, reversibel.

Bei Patienten mit akuter Manie traten in den klinischen Studien sehr häufig extrapyramidalmotorische Nebenwirkungen unter der Behandlung mit Risperidon auf.

Das Auftreten extrapyramidaler Symptome wurde als ein Risikofaktor für die Entwicklung von in Einzelfällen unter Risperidon beobachteten tardiven Dyskinesien beschrieben. Falls Zeichen und Symptome der tardiven Dyskinesie auftreten, sollte das Absetzen aller antipsychotischen Arzneimittel in Erwägung gezogen werden.

Malignes neuroleptisches Syndrom

Im Zusammenhang mit Antipsychotika wurde über das Auftreten eines malignen neuroleptischen Syndroms berichtet, gekennzeichnet durch Hyperthermie, Muskelrigidität, autonomer Instabilität, Bewusstseinstrübung und erhöhter Serum-Kreatininphosphokinase. Zusätzliche Symptome können Myoglobinurie (Rhabdomyolyse) und akutes Nierenversagen sein. Außerdem kam es in sehr seltenen Einzelfällen zu Hypothermie. Bei Auftreten der genannten Symptome sollten alle Antipsychotika inklusive Risperidon HEXAL 3 mg abgesetzt werden.

Es sind intensivmedizinische Maßnahmen erforderlich. Dantrolen (3 - 10 mg/kg KG und Tag per infusionem) in Kombination mit Bromocriptin (7,5 - 30 mg/Tag oral) hat sich in der Behandlung des malignen neuroleptischen Syndroms als wirksam erwiesen.

Da das maligne neuroleptische Syndrom nicht selten als Katatonie fehldiagnostiziert wird und eine in diesem Fall durchgeführte Neuroleptika-Gabe lebensbedrohliche Konsequenzen haben kann, ist die Differenzialdiagnose von entscheidender Bedeutung (Medikamentenanamnese, Prüfung auf Rigor, Fieber sowie Serum-Kreatininphosphokinase-Anstieg im Blut oder Harn).

4.9 Überdosierung

Symptome bei Intoxikationen:

Eine Überdosierung kann sich in der Verstärkung der erwünschten und unerwünschten pharmakologischen Wirkungen (Benommenheit, Sedierung, Tachykardie, Hypotension, extrapyramidale Symptome) äußern. Berichtet wurde von Überdosierungen bis zu 360 mg. Danach kann eine große Sicherheitsbreite angenommen werden. In Einzelfällen wurde bei Überdosierung über QT-Verlängerung berichtet.

Im Fall einer akuten Überdosierung sollte die Möglichkeit einer Intoxikation mit mehreren Arzneimitteln in Betracht gezogen werden.

Maßnahmen bei Intoxikationen:

Die Atemwege sind freizumachen und freizuhalten, eine ausreichende Oxygenierung und Beatmung ist sicherzustellen. Eine Magenspülung (nach Intubation, falls der Patient bewusstlos ist) und die Gabe von aktivierter Kohle zusammen mit einem Laxans sollte in Betracht gezogen werden. Die vitalen Funktionen sollten sofort überwacht werden, inklusive kontinuierlicher EKG-Ableitung, um mögliche Arrhythmien feststellen zu können.

Ein spezifisches Antidot existiert nicht. Aus diesem Grunde sollten geeignete symptomatische Maßnahmen durchgeführt werden. Hypotension und Herz-Kreislauf-Versagen sollten mit geeigneten Maßnahmen, wie intravenöser Flüssigkeitsgabe und / oder Sympathomimetika behandelt werden. Im Falle schwerer extrapyramidaler Symptome sollte ein Anticholinergikum verabreicht werden. Die sorgfältige Überwachung des Patienten sollte bis zur vollständigen Wiederherstellung weitergeführt werden.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Atypisches Neuroleptikum

ATC-Code: N05AX08

Risperidon ist ein selektiver monoaminerger Antagonist mit hoher Affinität zu serotonergen 5-HT₂- und dopaminergen D₂-Rezeptoren. Risperidon bindet ebenfalls an ₁-adrenerge Rezeptoren und, mit geringerer Affinität, an H₁-histaminerge und ₂-adrenerge Rezeptoren. Risperidon hat keine Affinität zu cholinergen Rezeptoren. Obwohl Risperidon als potenter D₂-Antagonist die Positiv-Symptome der Schizophrenie verbessert, verursacht es eine geringere Dämpfung der motorischen Aktivität und seltener Katalepsien als klassische Neuroleptika. Ein ausgewogener zentraler Serotonin- und Dopamin-Antagonis­mus kann die Neigung zu extrapyramidalen Nebenwirkungen vermindern und die therapeutische Wirksamkeit gegenüber den Negativ- und affektiven Symptomen der Schizophrenie vergrößern.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption / Verteilung / Plasmaspiegel:

Risperidon wird nach oraler Verabreichung unabhängig von der Einnahme von Nahrung vollständig resorbiert. Spitzenplasmaspiegel werden nach 1-2 Stunden gemessen. Die Risperidon-Plasmaspiegel sind innerhalb des therapeutischen Dosisbereiches dosisabhängig.

Im Plasma wird Risperidon an Albumin und ₁-saures Glykoprotein gebunden. Die Plasmaproteinbindung von Risperidon beträgt 88%, die von 9-Hydroxy-Risperidon 77%.

Das Verteilungsvolumen beträgt ca. 1,2 l/kg.

Die Pharmakokinetik von Risperidon und 9-Hydroxy-Risperidon ist bei Kindern ähnlich wie bei Erwachsenen.

Metabolismus:

Risperidon unterliegt einem mäßigen First-pass-Effekt von 20 - 30%.

Risperidon wird über CYP2D6 zu 9-Hydroxy-Risperidon metabolisiert; diese Substanz hat die gleichen pharmakologischen Eigenschaften wie Risperidon. Risperidon und 9-Hydroxy-Risperidon bilden die aktive antipsychotische Fraktion.

Obwohl die Hydroxylierung des Risperidons einem genetischen Polymorphismus unterliegt (8% der kaukasischen Population sind "poor metabolisers"), unterscheiden sich Pharmakokinetik und Wirkung der aktiven antipsychotischen Fraktion der beiden Phänotypen nur unwesentlich.

Elimination:

Nach oraler Verabreichung an psychotische Patienten wird Risperidon mit einer Halbwertszeit von ungefähr 3 Stunden eliminiert. Die Eliminationshalbwertszeit von 9-Hydroxy-Risperidon und der aktiven antipsychotischen Fraktion beträgt 24 Stunden. Steady-state wird für Risperidon bei den meisten Patienten nach einem Tag, für 9-Hydroxy-Risperidon nach 4 - 5 Tagen Therapie erreicht.

Nach 1 Woche sind 70% der verabreichten Substanz mit dem Urin und 14% in den Faeces ausgeschieden. Die im Urin ausgeschiedene Menge besteht zu 35 - 45% aus unverändertem Risperidon und seinem Metaboliten 9-Hydroxy-Risperidon.

Nach einmaliger Verabreichung wurden bei älteren Patienten eine um 30%, und bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen eine um 60% verminderte Clearance der aktiven antipsychotischen Fraktion nachgewiesen. Bei Patienten mit Leberinsuffizienz waren die Risperidon-Plasmakonzentrationen von denjenigen gesunder Patienten nicht verschieden, jedoch war die mittlere freie Fraktion von Risperidon im Plasma um ca. 35% erhöht.

Bioverfügbarkeit:

Die absolute Bioverfügbarkeit von Risperidon beträgt aufgrund des First-pass-Effekts ca. 65 - 70%. Publizierte Studien ergaben, dass Risperidon Filmtabletten und entsprechende Risperidon-Lösungen annähernd bioäquivalent sind.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Toxikologische Effekte und Symptome bei akuter und chronischer Applikation leiten sich hauptsächlich von den pharmakologischen Wirkungen des Risperidon auf das ZNS und den Hormonhaushalt ab und sind mit denen anderer potenter Neuroleptika vergleichbar.

Bei chronischer Applikation verursacht die Hyperprolaktinämie funktionelle Störungen und Veränderungen an Geschlechtsorganen, Brustdrüse und Hypophyse. Bei Ratten zeigte sich nach Expositionen, die über der maximalen humantherapeutischen Exposition lagen, eine Prolaktin-vermittelte erhöhte Inzidenz von Tumoren der Brustdrüse, des Pankreas, der Hypophyse und des Nebennierenmarks. Eine erhöhte Inzidenz von Brustdrüsenkarzinomen wurde bei weiblichen Ratten auch im Bereich der humantherapeutischen Exposition beobachtet.

Von einer beobachteten Hyperkalziämie wird angenommen, dass sie zu einer erhöhten Inzidenz von Tumoren des Nebennierenmarks beigetragen hat. Es liegen keine Hinweise vor, dass eine Hyperkalziämie ein Phäochromozytom beim Menschen verursacht.

Ein mutagenes Potenzial von Risperidon ist nicht erkennbar, die Relevanz der Prolaktin-bedingten Tumorgenese beim Menschen ist unklar.

In Studien mit einem Risperidon-Depotpräparat traten bei Ratten renale tubuläre Adenome auf. Eine Erhöhung der Inzidenz renaler Tumore wurde bei Ratten und Mäusen nach oraler Risperidongabe nicht beobachtet. Der zugrunde liegende Mechanismus und die Bedeutung der Nierentumorbildung bei Ratten für das menschliche Risiko sind unbekannt.

Bei Hunden wurde eine dosisabhängige Beeinträchtigung der gonadalen Aktivität beobachtet, männliche Tiere zeigten eine Verminderung der testikulären Androgenproduktion als mögliche Ursache einer gestörten Spermatogenese. Die beobachtete Ejakulationshemmung lässt sich teilweise auf die alpha-adrenolytischen Wirkungen von Risperidon zurückführen. Risperidon führte ferner zu einer Abnahme des Hämoglobins, des Hämatokrits und der Erythrozytenanzahl.

In Fertilitätsstudien war die Paarungsbereitschaft von Ratten substanzbedingt vermindert, und es wurde eine dosisabhängige Verlängerung der Tragzeit beobachtet. Risperidon zeigte bei Ratten und Kaninchen keine teratogenen Effekte. In Peri-/Postnatalstudien wurden Störungen im Aufzuchtverhalten, die zu einer geringeren Überlebensrate der Nachkommen führten, beobachtet.

Eine Risperidon-Exposition zu Beginn und am Ende der Organogenese ergab bei Ratten Hinweise auf Störungen der kognitiven Funktionen adulter Tiere.

Risperidon kann im Tierexperiment bei Konzentrationen, die höher sind als bei therapeutischen Dosierungen, zur QT-Streckenverlängerung im EKG durch Blockade von HERG-Kanälen am Herzen führen, die ventrikuläre Arrhythmien vom Typ "Torsade de pointes" auslösen können.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose-Monohydrat

Maisstärke, vorverquollen

Mikrokristalline Cellulose

Hypromellose

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Hochdisperses Siliciumdioxid

Macrogol 4000

Farbstoff Titandioxid (E 171)

Farbstoff Chinolingelb (E 104)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVDC/Aluminium-Blister mit 20 (N1), 50 (N2), 100 (N3) Filmtabletten

Polyethylen-Behältnisse mit Sicherheitsverschluss mit 50 (N2), 100 (N3) Filmtabletten

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen

7. Inhaber der Zulassung

HEXAL AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908-0

Telefax: (08024) 908-1290

E-mail: medwiss@hexal.com

8. Zulassungsnummer

61017.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung

12.04.2006

10. Stand der Information

Juli 2007

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig