Document: 30.07.2013   Fachinformation (deutsch) change

• 14.07.2014   Fachinformation (deutsch)
• 30.07.2013   Fachinformation (deutsch)

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FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

Risperidon-Actavis 0,5 mg Filmtabletten

Risperidon-Actavis 1 mg Filmtabletten

Risperidon-Actavis 2 mg Filmtabletten

Risperidon-Actavis 3 mg Filmtabletten

Risperidon-Actavis 4 mg Filmtabletten

Risperidon-Actavis 6 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Risperidon-Actavis 0,5 mg

1 Filmtablette enthält 0,5 mg Risperidon.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 1 Filmtablette enthält 61,70 mg wasserfreie Lactose.

Risperidon-Actavis 1 mg

1 Filmtablette enthält 1 mg Risperidon.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 1 Filmtablette enthält 61,25 mg wasserfreie Lactose.

Risperidon-Actavis 2 mg

1 Filmtablette enthält 2 mg Risperidon.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 1 Filmtablette enthält 122,50 mg wasserfreie Lactose.

Risperidon-Actavis 3 mg

1 Filmtablette enthält 3 mg Risperidon.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 1 Filmtablette enthält 183,75 mg wasserfreie Lactose.

Risperidon-Actavis 4 mg

1 Filmtablette enthält 4 mg Risperidon.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 1 Filmtablette enthält 245,00 mg wasserfreie Lactose.

Risperidon-Actavis 6 mg

1 Filmtablette enthält 6 mg Risperidon.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 1 Filmtablette enthält 367,50 mg wasserfreie Lactose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtabletten

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Risperidon-Actavis ist indiziert zur Behandlung der Schizophrenie.

Risperidon-Actavis ist indiziert zur Behandlung mäßiger bis schwerer manischer Episoden assoziiert mit bipolaren Störungen.

Risperidon-Actavis ist indiziert zur Kurzzeitbehandlung (bis zu 6 Wochen) von anhaltender Aggression bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Alzheimer-Demenz, die auf nicht-pharmakologische Methoden nicht ansprechen und wenn ein Risiko für Eigen- und Fremdgefährdung besteht.

Risperidon-Actavis ist indiziert zur symptomatischen Kurzzeitbehandlung (bis zu 6 Wochen) von anhalten­der Aggression bei Verhaltensstörung bei Kindern im Alter ab 5 Jahren und Jugendlichen mit unter­durchschnittlicher intellektueller Funktion oder mentaler Retardierung, die gemäß der DSM IV Krite­rien diagnostiziert wurden, bei denen der Schweregrad der aggressiven oder anderen störenden Ver­haltensweisen eine pharmakologische Behandlung erfordert. Die pharmakologische Behandlung sollte ein integraler Bestandteil eines umfassenden Behandlungsprogramms sein, welches psychosoziale und erzieherische Maßnahmen beinhaltet. Es wird empfohlen, dass Risperidon von einem Spezialisten für Kinderneurologie, für Kinder- und Jugendpsychiatrie oder von einem Arzt, der mit der Behandlung von Verhaltensstörung bei Kindern und Jugendlichen gut vertraut ist, verordnet wird.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Schizophrenie

Erwachsene

Risperidon-Actavis kann ein- oder zweimal täglich verabreicht werden.

Die Patienten sollten mit 2 mg Risperidon täglich beginnen. Am zweiten Tag kann die Dosis auf 4 mg erhöht werden. Anschließend kann die Dosis unverändert beibehalten oder bei Bedarf weiter indivi­duell angepasst werden. Die meisten Patienten werden von täglichen Dosen zwischen 4 und 6 mg profitieren. Bei einigen Patienten kann eine langsamere Titration sowie eine niedrigere Anfangs- und Erhaltungsdosis sinnvoll sein.

Dosen über 10 mg Risperidon täglich haben sich gegenüber niedrigeren Dosen in ihrer Wirksamkeit nicht überlegen gezeigt, können aber eine erhöhte Inzidenz an extrapyramidalen Symptomen verur­sachen. Die Sicherheit von Dosen über 16 mg wurde nicht bewertet und wird daher auch nicht emp­fohlen.

Ältere Patienten

Eine Anfangsdosis von 0,5 mg zweimal täglich wird empfohlen. Diese Dosis kann individuell in Schritten von je 0,5 mg zweimal täglich auf 1 bis 2 mg zweimal täglich angepasst werden.

Kinder und Jugendliche

Risperidon wird aufgrund fehlender Daten zur Wirksamkeit für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren mit Schizophrenie nicht empfohlen.

Manie im Rahmen bipolarer Störungen

Erwachsene

Risperidon-Actavis sollte, beginnend mit 2 mg Risperidon, einmal täglich verabreicht werden. Dosisanpas­sungen sollten, falls erforderlich, in Intervallen von nicht weniger als 24 Stunden und Dosiserhöhun­gen von 1 mg pro Tag erfolgen. Risperidon kann in flexiblen Dosen über einen Bereich von 1 bis 6 mg pro Tag verabreicht werden, um den Grad an Wirksamkeit und Verträglichkeit für den jeweiligen Patienten zu optimieren. Tägliche Dosen über 6 mg Risperidon wurden bei Patienten mit manischen Episoden nicht untersucht.

Wie bei allen symptomatischen Behandlungen muss die kontinuierliche Anwendung von Risperidon-Actavis fortwährend beurteilt und begründet werden.

Ältere Patienten

Eine Anfangsdosis von 0,5 mg zweimal täglich wird empfohlen. Diese Dosis kann individuell in Schritten von je 0,5 mg zweimal täglich auf 1 bis 2 mg zweimal täglich angepasst werden. Da die klinische Erfahrung bei älteren Patienten limitiert ist, soll umsichtig vorgegangen werden.

Kinder und Jugendliche

Risperidon wird aufgrund fehlender Daten zur Wirksamkeit für die Behandlung von bipolaren Störungen bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen.

Anhaltende Aggression bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Alzheimer-Demenz

Eine Anfangsdosis von 0,25 mg zweimal täglich wird empfohlen. Diese Dosis kann je nach indivi­duellem Bedarf in Schritten von 0,25 mg zweimal täglich, nicht häufiger als jeden zweiten Tag, angepasst werden. Die optimale Dosis beträgt für die Mehrzahl der Patienten 0,5 mg zweimal täglich. Einige Patienten können jedoch von Dosierungen von bis zu 1 mg zweimal täglich profitieren.

Risperidon-Actavis soll bei anhaltender Aggression bei Patienten mit Alzheimer-Demenz nicht länger als 6 Wochen angewendet werden. Während der Behandlung müssen die Patienten häufig und regel­mäßig beurteilt und der Bedarf einer kontinuierlichen Behandlung neu bewertet werden.

Verhaltensstörung

Kinder und Jugendliche zwischen 5 und 18 Jahren

Bei Patienten  50 kg wird eine Anfangsdosis von 0,5 mg einmal täglich empfohlen. Diese Dosis kann je nach individuellem Bedarf in Schritten von 0,5 mg einmal täglich, nicht häufiger als jeden zweiten Tag, angepasst werden. Die optimale Dosis beträgt für die Mehrzahl der Patienten 1 mg einmal täg­lich. Einige Patienten können jedoch von Dosierungen von 0,5 mg einmal täglich profitieren, während andere 1,5 mg einmal täglich benötigen. Bei Patienten < 50 kg wird eine Anfangsdosis von 0,25 mg einmal täglich empfohlen. Diese Dosis kann je nach individuellem Bedarf in Schritten von 0,25 mg einmal täglich, nicht häufiger als jeden zweiten Tag, angepasst werden. Die optimale Dosis beträgt für die Mehrzahl der Patienten 0,5 mg einmal täglich. Einige Patienten können jedoch von Dosierungen von 0,25 mg einmal täglich profitieren, während andere 0,75 mg einmal täglich benötigen.

Wie bei allen symptomatischen Behandlungen muss die kontinuierliche Anwendung von Risperidon-Actavis fortwährend beurteilt und begründet werden.

Risperidon-Actavis wird bei Kindern im Alter von unter 5 Jahren nicht empfohlen, da keine Erfahrungen bei Kindern unter 5 Jahren mit diesem Störungsbild vorliegen.

Einschränkung der Leber- und Nierenfunktion

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion vermögen die aktive antipsychotische Fraktion weniger auszuscheiden als Erwachsene mit normaler Nierenfunktion. Patienten mit eingeschränkter Leber­funktion haben erhöhte Plasmakonzentrationen der freien Fraktion von Risperidon.

Unabhängig von der Indikation sollten Anfangs- und Folgedosierungen halbiert und Patienten mit beeinträchtigter Nieren- oder Leberfunktion langsamer aufdosiert werden.

Risperidon-Actavis sollte in diesen Patientengruppen mit Vorsicht eingesetzt werden.

Art der Anwendung

Risperidon-Actavisist zum Einnehmen bestimmt. Nahrungsmittel beeinflussen die Resorption von Risperidon-Actavisnicht.

Bei Therapieabbruch wird ein ausschleichendes Absetzen empfohlen. Akute Absetzsymptome, ein­schließlich Übelkeit, Erbrechen, Schwitzen und Schlaflosigkeit, wurden sehr selten nach einer abrup­ten Beendigung einer hochdosierten antipsychotischen Medikation beschrieben (siehe Abschnitt 4.8). Das erneute Auftreten der psychotischen Symptome kann ebenfalls vorkommen und über das Auftre­ten unwillkürlicher Bewegungsstörungen (wie zum Beispiel Akathisie, Dystonie und Dyskinesie) wurde berichtet.

Wechsel von anderen Antipsychotika

Wenn aus medizinischer Sicht sinnvoll, wird ein ausschleichendes Absetzen der vorherigen Behand­lung empfohlen, während die Risperidon-Actavis -Therapie begonnen wird. Des Weiteren sollte, wenn aus medizinischer Sicht angebracht, bei Umstellung der Patienten von einem Depot-Antipsychotikum, die Risperidon-Actavis -Therapie anstatt der nächsten vorgesehenen Injektion, begonnen werden. Die Notwen­digkeit eines Fortführens einer bereits bestehenden Antiparkinson-Medikation muss regelmäßig neu bewertet werden.

4.3 Gegenanzeigen

Risperidon-Actavis Filmtabletten dürfen nicht angewendet werden bei

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Ältere Patienten mit Demenz

Gesamtmortalität

Eine Meta-Analyse von 17 kontrollierten klinischen Studien mit atypischen Antipsychotika, ein­schließlich Risperidon, ergab, dass die Mortalität älterer Patienten mit Demenz, die mit atypischen Antipsychotika behandelt wurden, höher war als unter Plazebo. In plazebokontrollierten Studien mit oralem Risperidon in dieser Patientenpopulation lag die Mortalitätsinzidenz bei den mit Risperidon behandelten Patienten bei 4,0% verglichen mit 3,1% bei den Patienten unter Plazebo. Die Odds-Ratio (95% Konfidenzintervall) betrug 1,21 (0,7; 2,1). Das mittlere Alter (Altersspanne) der Patien­ten, die verstorben sind, lag bei 86 Jahren (Altersspanne 67-100). Die Daten zweier großer Anwen­dungsstudien zeigten, dass ältere Menschen mit Demenz-Erkrankungen, die mit konventionellen (typischen) Antipsychotika behandelt wurden, einem leicht erhöhten Mortalitätsrisiko im Vergleich zu nicht mit Antipsychotika Behandelten ausgesetzt sind. Anhand der vorliegenden Studiendaten kann eine genaue Höhe dieses Risikos nicht angegeben werden und die Ursache für die Risikoerhöhung ist nicht bekannt.

Gleichzeitige Anwendung mit Furosemid

In den plazebokontrollierten Studien mit Risperidon wurde bei älteren Patienten mit Demenz, die mit Furosemid plus Risperidon behandelt wurden, eine höhere Mortalitätsinzidenz (7,3%; mittleres Alter 89 Jahre, Altersspanne 75-97 Jahre) im Vergleich zu Patienten, die Risperidon allein (3,1%; mittleres Alter 84 Jahre, Altersspanne 70-96 Jahre) oder Furosemid allein (4,1%; mittleres Alter 80 Jahre, Altersspanne 67-90 Jahre) erhalten hatten, beobachtet. Die erhöhte Mortalitätsinzidenz bei Patienten, die mit Furosemid plus Risperidon behandelt wurden, wurde in zwei von vier klinischen Studien beobachtet. Die gleichzeitige Anwendung von Risperidon und anderen Diuretika (hauptsäch­lich Thiazid-Diuretika, welche in niedriger Dosierung angewendet wurden) war nicht mit ähnlichen Befunden verbunden.

Ein pathophysiologischer Mechanismus zur Erklärung dieser Beobachtung konnte nicht identifiziert und kein einheitliches Muster der Todesursachen festgestellt werden. Nichtsdestoweniger ist Vorsicht angezeigt und sind Risiken und Nutzen dieser Kombination oder der gleichzeitigen Behandlung mit anderen potenten Diuretika vor Therapieentscheidung abzuwägen. Es zeigte sich keine erhöhte Morta­litätsinzidenz bei den Patienten, die andere Diuretika als begleitende Behandlung zu Risperidon erhal­ten hatten. Behandlungsunabhängig war Dehydratation ein allgemeiner Risikofaktor für Mortalität und soll daher sorgfältig bei älteren Patienten mit Demenz vermieden werden.

Unerwünschte zerebrovaskuläre Ereignisse (CVAEs)

In plazebokontrollierten Studien bei älteren Patienten mit Demenz war die Inzidenz von zerebrovaskulären Ereignissen wie Insult (einschließlich Todesfolge) und transitorischen ischämischen Attacken bei den mit Risperidon behandelten Patienten signifikant höher (ungefähr um das 3-Fache erhöht) im Vergleich zu den Patienten, die Plazebo erhielten (mittleres Alter 85 Jahre; Altersspanne 73 - 93 Jahre).. Die gepoolten Daten aus sechs plazebokontrollierten Studien mit Risperidonbei hauptsächlich älteren Patienten (> 65 Jahre) mit Demenz belegten, dass CVAEs (schwerwiegend und nicht schwerwiegend, kombiniert) bei 3,3% (33/1009) der Patienten auftraten, die mit Risperidon behandelt wurden, sowie bei 1,2% (8/712) der mit Plazebo behandelten Patienten. Die Odds-Ratio (95% Konfidenzintervall) betrug 2,96 (1,34; 7,50). Der Mechanismus für dieses erhöhte Risiko ist nicht bekannt. Ein erhöhtes Risiko für andere Antipsychotika oder andere Patientenpopulationen kann nicht ausgeschlossen werden. Risperidonsollte bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für Schlaganfall mit Vorsicht angewendet werden.

Das Risiko für CVAEs war bei Patienten mit Demenz vom gemischten oder vaskulären Typ im Ver­gleich zur Alzheimer-Demenz höher. Daher sollen Patienten mit anderen Arten der Demenz als der Alzheimer-Demenz nicht mit Risperidon behandelt werden.

Ärzten wird empfohlen, Risiken und Nutzen der Anwendung von Risperidonbei älteren Demenz-Patienten insbesondere bei prädisponierenden Faktoren für einen Insult, individuell sorgfältig abzuwägen. Patienten/Pflegepersonal sollte(n) angewiesen werden, dass sie Anzeichen für ein mögliches zerebrovaskuläres Ereignis wie plötzliche Erschlaffung, Taubheit in Gesicht, Armen oder Beinen sowie Sprach- und Sehstörungen unverzüglich berichten sollen. Unverzüglich sind alle Be­handlungsmöglichkeiten einschließlich des Abbruchs der Therapie mit Risperidon zu erwägen.

Risperidonsoll bei Patienten mit anhaltender Aggression bei mäßiger bis schwerer Alzheimer-Demenz zur Ergänzung nicht-pharmakologischer Maßnahmen, die sich nur als eingeschränkt bzw. als nicht wirksam erwiesen haben, und wenn ein potentielles Risiko für Eigen- oder Fremdgefährdung besteht, nur kurzzeitig angewendet werden.

Patienten sollten regelmäßig neu beurteilt und die Notwendigkeit des Fortführens der Behandlung überprüft werden.

Orthostatische Hypotonie

Aufgrund der alpha-blockierenden Aktivität von Risperidon kann, insbesondere während der initialen Titrationsphase, eine (orthostatische) Hypotonie auftreten. Eine klinisch signifikante Hypotonie wur­de nach Markteinführung bei gleichzeitiger Anwendung von Risperidon und einer blutdrucksenken­den Behandlung beobachtet. Risperidon soll bei Patienten mit bekannten Herz-Kreislauf-Erkran­kungen (z. B. Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Reizleitungsstörungen, Dehydrierung, Hypovolämie oder zerebrovaskulären Erkrankungen) deshalb nur mit Vorsicht angewendet werdenund die Dosie­rung soll, wie empfohlen, schrittweise titriert werden (siehe Abschnitt 4.2). Wenn eine Hypotonie auftritt, soll eine Dosisreduktion erwogen werden.

Tardive Dyskinesie/Extrapyramidale Symptome (TD/EPS)

Arzneimittel mit Dopaminrezeptor-antagonistischen Eigenschaften werden mit der Induktion von tar­diven Dyskinesien in Verbindung gebracht, die durch unwillkürliche rhythmische Bewegungen, vor allem der Zunge und/oder des Gesichtes, charakterisiert sind.Das Auftreten extrapyramidaler Symp­tome ist ein Risikofaktor für tardive Dyskinesien. Wenn Anzeichen oder Symptome einer tardiven Dyskinesie auftreten, soll ein Absetzen sämtlicher Antipsychotika in Betracht gezogen werden.

Malignes Neuroleptisches Syndrom (MNS)

In Verbindung mit Antipsychotika wurde über ein malignes neuroleptisches Syndrom berichtet, das durch Hyperthermie, Muskelsteifigkeit, autonome Instabilität, Bewusstseinstrübungen und erhöhte Serum-Kreatinphosphokinase-Werte gekennzeichnet ist. Zusätzliche Symptome können Myoglo­binurie (Rhabdomyolyse) und akutes Nierenversagen einschließen.In einem solchem Fall sollen alle Antipsychotika, einschließlich Risperidon, abgesetzt werden.

Parkinson-Krankheit und Demenz mit Lewy-Körperchen

Bei der Verschreibung antipsychotischer Arzneimittel, einschließlich Risperidon, für Patienten mit Parkinson-Krankheit oder Demenz mit Lewy-Körperchen (DLK) sollen Ärzte jeweils die Risiken gegenüber dem Nutzen abwägen. Die Parkinson-Krankheit kann sich unter Risperidon verschlimmern. Beide Gruppen können sowohl ein erhöhtes Risiko für ein malignes neuroleptisches Syndrom als auch eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Antipsychotika aufweisen; diese Patienten wurden aus klinischen Studien ausgeschlossen.

Manifestationen dieser erhöhten Empfindlichkeit können Verwirrtheit, Abstumpfung, Gleichge­wichtsstörungen mit häufigen Stürzen zusätzlich zu extrapyramidalen Symptomen sein.

Hyperglykämie und Diabetes mellitus

Während der Behandlung mit Risperidon wurde über Hyperglykämie, Diabetes mellitus und Exazerbation eines vorbestehenden Diabetes mellitus berichtet. In einigen Fällen wurde über eine vorhergehende Zunahme des Körpergewichts berichtet, was ein prädisponierender Faktor sein kann. Verbunden damit wurde sehr selten über eine Ketoazidose und selten über ein diabetisches Koma berichtet. Eine entsprechen­de klinische Überwachung in Übereinstimmung mit den gültigen Richtlinien zur antipsychotischen Behandlung wird empfohlen. Patienten, die mit atypischen Antipsy­chotika, einschließlich Risperidon, behandelt werden, sollten auf Symptome von Hyper­glykämie (wie abnorm gesteigerte Trink­menge und Durstgefühl, Poly­urie, abnorm gesteigerte Nahrungsaufnahme und Schwäche) und Patien­ten mit Diabetes mellitus sollten regelmäßig auf eine Verschlech­terung der Glucosekontrolle über­wacht werden.

Gewichtszunahme

Bei der Anwendung von Risperidon wurde über eine signifikante Gewichtszunahme berichtet. Das Gewicht sollte regelmäßig überprüft werden.

Hyperprolaktinämie

Studien an Gewebekulturen deuten darauf hin, dass ein Zellwachstum bei humanen Tumoren der Brust durch Prolaktin stimuliert werden kann. Obwohl bislang in klinischen und epidemiologischen Studien keine klare Assoziation mit der Anwendung von Antipsychotika gezeigt werden konnte, ist bei Patienten mit entsprechender medizinischer Vorgeschichte Vorsicht geboten.

Risperidonsoll bei Patienten mit vorbestehender Hyperprolaktinämie und bei Patienten mit mögli­cherweise prolaktinabhängigen Tumoren mit Vorsicht angewendet werden.

QT-Verlängerung

Nach Markteinführung wurde sehr selten über eine Verlängerung des QT-Intervalls berichtet. Wie bei anderen Antipsychotika ist Vorsicht geboten, wenn Risperidon bei Patienten mit bekannten kardiovas­kulären Erkrankungen, einer QT-Verlängerung in der Familienanamnese, Bradykardie oder Elektro­lytstörungen (Hypokaliämie, Hypomagnesiämie) verordnet wird, weil dadurch das Risiko arrhythmo­gener Wirkungen erhöht werden kann. Bei Kombination mit anderen Arzneimitteln, die das QT-Inter­vall verlängern, ist ebenfalls Vorsicht geboten.

Krampfanfälle

Bei Patienten mit Krampfanfällen oder sonstigen Erkrankungen in der Anamnese, die potentiell die Anfallsschwelle herabsetzen können, soll Risperidon mit Vorsicht angewendet werden.

Priapismus

Aufgrund der alpha-adrenerg blockierenden Wirkung kann unter der Behandlung mit RisperidonPriapismus auftreten.

Regulierung der Körpertemperatur

Störungen der Fähigkeit des Körpers, seine Kerntemperatur zu senken, wurden mit Antipsychotika in Verbindung gebracht.Eine entsprechende Sorgfalt empfiehlt sich daher bei der Verschreibung von Risperidon für Patienten, bei denen es umständehalber zu einem Anstieg der Körpertemperatur kommen kann, z. B. durch intensive körperliche Betätigung, extreme Hitzeeinwirkung, gleichzeitige Behandlung mit Arzneimitteln mit anticholinerger Wirkung oder durch Dehydrierung.

Thromboembolie-Risiko

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Antipsychotika sind Fälle von venösen Thromboembo­lien (VTE) berichtet worden. Da Patienten, die mit Antipsychotika behandelt werden, häufig erwor­bene Risikofaktoren für VTE aufweisen, sollten alle möglichen Risikofaktoren für VTE vor und wäh­rend der Behandlung mit Risperidon identifiziert und Präventivmaßnahmen ergriffen werden.

Kinder und Jugendliche

Bevor Risperidon für Kinder oder Jugendliche mit Verhaltensstörung verschrieben wird, sollten sie vollständig auf körperliche und soziale Hintergründe des aggressiven Verhaltens wie Schmerzen oder ungünstige umfeldbedingte Belastungen beurteilt werden.

Der sedierende Effekt von Risperidon sollte in dieser Population aufgrund möglicher Auswirkungen auf die Lernfähigkeit genau überwacht werden. Ein Wechsel des Einnahmezeitpunktes von Risperi­don könnte den Einfluss einer Sedierung auf die Aufmerksamkeitsfähigkeit von Kindern und Jugend­lichen verbessern.

Risperidon war assoziiert mit einer mittleren Zunahme des Körpergewichts und des Body-Mass-Index (BMI). Eine Bestimmung des Ausgangsgewichts vor Behandlungsbeginn sowie eine regelmäßige Gewichtskontrolle werden empfohlen. Veränderungen der Körpergröße lagen in den offenen Langzeiterweiterungsstudien innerhalb der erwarteten altersgemäßen Norm. Die Auswirkung einer Langzeitbehandlung mit Risperidon auf das Wachstum und die sexuelle Reife ist noch nicht ausreichend untersucht worden.

Aufgrund der möglichen Auswirkungen einer anhaltenden Hyperprolaktinämie auf das Wachstum und die sexuelle Reife bei Kindern und Jugendlichen sollen regelmäßige klinische Beurteilungen des endokrinologischen Status erwogen werden, einschließlich Messungen der Größe, des Gewichts, der sexuellen Reife, der Überwachung der menstruellen Funktion und anderer potenziell prolaktin-assozi­ierter Effekte.

Während der Behandlung mit Risperidon soll ebenfalls regelmäßig eine Überprüfung auf extrapyrami­dale Symptome und andere Bewegungsstörungen durchgeführt werden.

Zu spezifischen Dosierungsempfehlungen bei Kindern und Jugendlichen, siehe Abschnitt 4.2.

Sonstige Bestandteile

Die Filmtabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Risperidon-Actavis nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wie bei anderen Antipsychotika ist Vorsicht geboten, wenn Risperidon mit Arzneimitteln verschrie­ben wird, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern, z. B. Antiarrhythmika der Klasse IA (z. B. Chinidin, Disopyramid, Procainamid), Antiarrhythmika der Klasse III (z. B. Amiodaron, Sotalol), tri­zyklische Antidepressiva (u. a. Amitriptylin), tetrazyklische Antidepressiva (u. a. Maprotilin), einige Antihistaminika, andere Antipsychotika, einige Malaria-Mittel (u. a. Chinin und Mefloquin) sowie andere Arzneimittel, die einen unausgeglichenen Elektrolythaushalt (Hypokaliämie, Hypomagnesiä­mie) oder Bradykardie verursachen, oder solche, die den hepatischen Metabolismus von Risperidon hemmen. Die Auflistung ist beispielhaft und nicht vollständig.

Potenzielle Beeinflussung anderer Arzneimittel durch Risperidon

Aufgrund eines erhöhten Risikos einer Sedierung soll Risperidon in Kombination mit anderen zentral­wirksamen Substanzen, insbesondere mit Alkohol, Opiaten, Antihistaminika und Benzodiazepinen, mit Vorsicht angewendet werden.

Risperidon kann die Wirkung von Levodopa und anderen Dopamin-Agonisten antagonisieren. Wenn diese Kombination als notwendig erachtet wird, insbesondere im Endstadium der Parkinson-Krankheit, soll die niedrigste effektive Dosis bei jeder Behandlung verordnet werden.

Eine klinisch signifikante Hypotonie wurde nach Markteinführung bei gleichzeitiger Anwendung von Risperidon und einer blutdrucksenkenden Behandlung beobachtet.

Risperidonzeigt keine klinisch relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Lithium, Valproat, Digoxin oder Topiramat.

Potenzielle Beeinflussung von Risperidondurch andere Arzneimittel

Es wurde gezeigt, dass Carbamazepin die Plasmakonzentration der aktiven antipsychotischen Fraktion von Risperidon senkt. Ähnliche Effekte wurden z. B. bei Rifampicin, Phenytoin und Phenobarbital, die sowohl CYP 3A4-Leberenzyme als auch P-Glycoproteine induzieren, beobachtet. Wenn Carbama­zepin oder andere CYP 3A4-Leberenzym/P-Glycoprotein (P-gp)-Induktoren begonnen oder abgesetzt werden, muss der Arzt die Dosierung von Risperidon neu beurteilen.

Fluoxetin und Paroxetin, CYP 2D6-Inhibitoren, erhöhen die Plasmakonzentration von Risperidon und im geringeren Maße die der aktiven, antipsychotischen Fraktion.Es ist davon auszugehen, dass andere CYP 2D6-Inhibitoren, wie zum Beispiel Chinidin, die Plasmakonzentrationen von Risperidon in ähn­licher Weise beeinflussen könnten. Falls eine begleitende Behandlung mit Fluoxetin oder Paroxetin begonnen oder abgesetzt wird, muss der Arzt die Dosierung von Risperidon neu beurteilen.

Verapamil, ein CYP 3A4- und P-gp-Inhibitor, erhöht die Plasmakonzentration von Risperidon.

Galantamin und Donepezil zeigen keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Risperidon und der aktiven antipsychotischen Fraktion.

Phenothiazine, trizyklische Antidepressiva und einige Beta-Blocker können die Plasmakonzentratio­nen von Risperidon erhöhen, jedoch nicht die der aktiven antipsychotischen Fraktion. Amitriptylin beeinflusst die Pharmakokinetik von Risperidon oder der aktiven antipsychotischen Fraktion nicht. Cimetidin und Ranitidin erhöhen die Bioverfügbarkeit von Risperidon, aber nur geringfügig die der aktiven antipsychotischen Fraktion. Erythromycin, ein CYP 3A4-Inhibitor, verändert die Pharmako­kinetik von Risperidon und der aktiven antipsychotischen Fraktion nicht.

Die kombinierte Anwendung von Psychostimulanzien (z. B. Methylphenidat) mit Risperidonbei Kindern und Jugendlichen veränderte die Pharmakokinetik und Wirksamkeit von Risperidonnicht.

Siehe Abschnitt 4.4 in Bezug auf die erhöhte Mortalität bei älteren Patienten mit Demenz, die gleichzeitig Furosemid erhalten.

Die gleichzeitige Anwendung von oralem Risperidon mit Paliperidon wird nicht empfohlen, da es sich bei Paliperidon um den aktiven Metaboliten von Risperidon handelt und die Kombination der beiden zu einer additiven Exposition der antipsychotischen Fraktion führen kann.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Fertilität

Risperidon erwies sich im Tierver­such als nicht teratogen; es wurden jedoch andere Arten einer Reproduktionstoxizität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Risperidon bei schwangeren Frauen vor.

Neugeborene, die während des dritten Trimenons der Schwangerschaft gegenüber Antipsychotika (einschließlich Risperidon) exponiert sind, sind durch Nebenwirkungen einschließlich extrapyramidaler Symptome und/oder Entzugserscheinungen gefährdet, deren Schwere und Dauer nach der Entbindung variieren können.

Es gab Berichte über Agitiertheit, erhöhten oder erniedrigten Muskeltonus, Tremor, Somnolenz, Atemnot oder Störungen bei der Nahrungsaufnahme. Dementsprechend sollten Neugeborene sorgfältig überwacht werden.

Risperidon sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Falls während der Schwangerschaft ein Absetzen der Behandlung erforderlich ist, so sollte dies nicht abrupt geschehen.

Stillzeit

In Tierstudien werden Risperidon und 9-Hydroxy-Risperidon in die Milch ausgeschieden. Es wurde gezeigt, dass Risperidon und 9-Hydroxy-Risperidon in geringen Mengen auch in die menschliche Muttermilch ausgeschieden werden. Es liegen keine Daten zu Nebenwirkungen bei gestillten Säug­lingen vor. Daher ist der Vorteil des Stillens gegen die potentiellen Risiken für das Kind abzuwägen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschi­en

Risperidon kann aufgrund seiner potenziellen Einflüsse auf das Nervensystem und visueller Effekte (siehe Abschnitt 4.8) geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben.Den Patienten ist deshalb anzuraten, kein Fahrzeug zu lenken und keine Maschinen zu bedienen, bis ihre individuelle Empfindlichkeit bekannt ist.

4.8 Nebenwirkungen

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (Häufigkeit ≥ 10%) sind: Parkinsonismus, Kopf­schmerzen und Schlaflosigkeit.

Nachstehend findet sich eine vollständige Auflistung der in klinischen Studien und nach Marktein­führung berichteten Nebenwirkungen. Hierbei werden die folgenden Begriffe und Häufigkeiten verwendet: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1000), sehr selten (< 1/10.000) sowie nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Nebenwirkungen nach Systemorganklasse und Häufigkeit
Untersuchungen
Häufig	Serumprolaktin erhöhta,Gewichtszunahme
Gelegentlich	Verlängerung des QT-Intervalls im Elektrokardiogramm, Elektrokardiogramm anomal, Transaminasen erhöht, Leukozytenzahl ernied­rigt, Körpertemperatur erhöht, Eosinophilenzahl erhöht, Hämoglobin ernied­rigt, Serumkreatinphosphokinase erhöht
Selten	Körpertemperatur erniedrigt
Herzerkrankungen
Häufig	Tachykardie
Gelegentlich	atrioventrikulärer Block, Schenkelblock, Vorhofflimmern, Sinusbradykardie, Palpitationen
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Gelegentlich	Anämie, Thrombozytopenie
Selten	Granulozytopenie
Nicht bekannt	Agranulozytose
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig	Parkinsonismusb, Kopfschmerzen
Häufig	Akathisieb, Schwindel, Tremorb, Dystonieb, Somnolenz, Sedierung, Lethargie, Dyskinesieb
Gelegentlich	fehlende Stimulusresponse, Bewusstseinsverlust, Synkope, Verminderung des Bewusstseinsgrades, zerebrovaskuläres Ereignis, transitorische ischämische Attacke, Dysarthrie, Störung der Aufmerksamkeit, Hypersomnie, Haltungs­schwindel, Gleichgewichtsstörung, tardive Dyskinesie, Sprachstörung, ano­male Koordination, Hypästhesie
Selten	malignes neuroleptisches Syndrom, diabetisches Koma, zerebrovaskuläre Erkrankung, zerebrale Ischämie, Bewegungsstörung
Augenerkrankungen
Häufig	Verschwommensehen
Gelegentlich	Konjunktivitis, okuläre Hyperämie, Augenausfluss, geschwollenes Auge, trockenes Auge, Tränensekretion verstärkt, Photophobie
Selten	Sehschärfe vermindert, Augenrollen, Glaukom
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Gelegentlich	Ohrenschmerzen, Tinnitus
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig	Dyspnoe, Epistaxis, Husten, verstopfte Nase, pharyngolaryngealer Schmerz
Gelegentlich	Keuchen, Aspirationspneumonie, Lungenstauung, respiratorische Störung, Lungenrasseln, Atemwegsobstruktion, Dysphonie
Selten	Schlafapnoe-Syndrom, Hyperventilation
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig	Erbrechen, Diarrhoe, Obstipation, Übelkeit, abdomineller Schmerz, Dys­pepsie, trockener Mund, Magenbeschwerden
Gelegentlich	Dysphagie, Gastritis, Stuhlinkontinenz, Faekulom
Selten	intestinale Obstruktion, Pankreatitis, Lippenschwellung, Cheilitis
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig	Enuresis
Gelegentlich	Harnretention, Dysurie, Harninkontinenz, Pollakisurie
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig	Hautausschlag, Erythem
Gelegentlich	Angioödem, Hautläsion, Hauterkrankungen, Pruritus, Akne, Hautverfärbung, Alopezie, seborrhoeische Dermatitis, trockene Haut, Hyperkeratose
Selten	Schuppen
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig	Arthralgie, Rückenschmerzen, Gliederschmerz
Gelegentlich	Muskelschwäche, Myalgie, Nackenschmerzen, Anschwellen der Gelenke, anomale Haltung, Gliedersteifigkeit, muskuloskelettaler Brustschmerz
Selten	Rhabdomyolyse
Endokrine Erkrankungen
Selten	inadäquate Sekretion des antidiuretischen Hormons
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig	verstärkter Appetit, verminderter Appetit
Gelegentlich	Diabetes mellitusc, Anorexie, Polydipsie, Hyperglykämie
Selten	Hypoglykämie
Sehr selten	diabetische Ketoazidose
Nicht bekannt	Wasser-Intoxikation
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig	Pneumonie, Influenza, Bronchitis, Infektion der oberen Atemwege, Harn­wegsinfektion
Gelegentlich	Sinusitis, virale Infektion, Infektion des Ohrs, Tonsillitis, Cellulitis, Otitis media, Infektion des Auges, lokalisierte Infektion, Akrodermatitis, Atem­wegsinfektion, Cystitis, Onychomykosis
Selten	chronische Otitis media
Gefäßerkrankungen
Gelegentlich	Hypotension, orthostatische Hypotension, Flush
Nicht bekannt	Fälle von Thromboembolien (einschließlich Fällen von Lungenembolie und Fällen tiefer Venenthrombose)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig	Pyrexie, Fatigue, peripheres Ödem, Asthenie, Brustschmerz
Gelegentlich	Gesichtsödem, Gangstörung, anomales Gefühl, Schwerfälligkeit, influenza­artige Erkrankung, Durst, Brustkorbbeschwerden, Schüttelfrost
Selten	generalisiertes Ödem, Hypothermie, Arzneimittelentzugssyndrom, peripheres Kältegefühl
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich	Überempfindlichkeit
Selten	Arzneimittelüberempfindlichkeit
Nicht bekannt	anaphylaktische Reaktion
Leber- und Gallenerkrankungen
Selten	Ikterus
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Gelegentlich	Amenorrhoe, sexuelle Dysfunktion, erektile Dysfunktion, Ejakulationsstö­rung, Galaktorrhoe, Gynäkomastie, Menstruationsstörung, vaginaler Aus­fluss
Nicht bekannt	Priapismus
Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen
Nicht bekannt	Arzneimittelentzugssyndrom des Neugeborenen (siehe Abschnitt 4.6.)
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr häufig	Schlaflosigkeit
Häufig	Angst, Agitation, Schlafstörung
Gelegentlich	Verwirrtheitszustand, Manie, verminderte Libido, Teilnahmslosigkeit, Ner­vosität
Selten	Anorgasmie, abgestumpfter Affekt
a Eine Hyperprolaktinämie kann in einigen Fällen zu Gynäkomastie, Menstruationsstörungen, Amenorrhoe und Galaktorrhoe führen. b Extrapyramidale Störungen können auftreten: Parkinsonismus (übermäßige Speichelsekretion, muskuloskelettale Steifheit, Parkinsonismus, Speichelausfluss, Zahnradphänomen, Bradykinesie, Hypokinesie, 'Maskengesicht', Muskelfestigkeit, Akinesie, Nackensteifigkeit, Muskelsteifigkeit, parkinsonähnlicher Gang und anomaler Glabella-Reflex), Akathisie (Akathisie, Ruhelosigkeit, Hyperkinesie und 'Restless-legs-Syndrom'),Tremor, Dyskinesie (Dyskinesie, Muskelzuckungen, choreoathetoide Bewegungen, Athetose und Myoklonus), Dystonie. Dystonie umfasst Dystonie, Mukelkrämpfe, Hypertonie, Schiefhals, unwillkürliche Muskelkon­traktionen, Muskelverkürzung, Lidkrampf, Oculogyration, Zungenlähmung, Gesichtskrampf, Laryngospasmus, Myotonie, Opisthotonus, oropharyngealer Krampf, Pleurothotonus, Zungen­krampf und Trismus. Tremor schließt Tremor und Parkinson-Ruhetremor ein. Beachtet werden sollte, dass ein weiter gefasstes Spektrum von Symptomen eingeschlossen ist, die nicht unbedingt extrapyramidalen Ursprungs sind. c In plazebokontrollierten Studien wurde Diabetes mellitus bei 0,18% der mit Risperidon behan­delten Studienteilnehmer im Vergleich zu 0,11% in der Plazebogruppe berichtet. Insgesamt war die Häufigkeit aus allen klinischen Studien 0,43% bei allen mit Risperidon behandelten Studien­teilnehmern.

Die folgende Liste führt weitere mitRisperidon assoziierte Nebenwirkungen auf, die als Nebenwir­kungen in klinischen Studien, in denen die lang wirksame injizierbare Risperidon-Formulierung untersucht wurde, identifiziert wurden. Sie wurden jedoch nicht in klinischen Studien, in denen Risperidonzum Einnehmen untersucht wurde, als Nebenwirkungen ermittelt. Die Tabelle umfasst nicht die Nebenwirkungen, die spezifisch mit der Formulierung oder dem Injektions­weg der Verabreichung von lang wirksamem injizierbarem Risperidon assoziiert sind.

Zusätzliche Nebenwirkungen, die bei lang wirksamem injizierbarem Risperidon, nicht aber bei oralem Risperidon berichtet wurden, nach Systemorganklasse

Untersuchungen

Gewichtsabnahme, Gamma-Glutamyl-Transferase erhöht, Leberenzyme erhöht

Herzerkrankungen

Bradykardie

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Neutropenie

Erkrankungen des Nervensystems

Parästhesie, Konvulsion

Augenerkrankungen

Blepharospasmen

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Vertigo

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Zahnschmerzen, Zungenspasmus

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Ekzem

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gesäßschmerzen

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Infektionen der unteren Atemwege, Infektionen, Gastroenteritis, subkutaner Abszess

Verletzung und Vergiftung

Sturz

Gefäßerkrankungen

Hypertonie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Schmerzen

Psychiatrische Erkrankungen

Depression

Klasseneffekte

Wie bei anderen Antipsychotika wurden nach Markteinführung sehr selten Fälle einer QT-Verlän­gerung unter Risperidon berichtet. Andere klassenbezogene kardiale Effekte, die unter Antipsycho­tika, die das QT- Intervall verlängern, berichtet wurden, umfassen ventrikuläre Arrhythmie, Kammer­flimmern, ventrikuläre Tachykardie, plötzlichen Tod, Herzstillstand und Torsades de Pointes.

Gewichtszunahme

Die Anteile von mit Risperidon und Plazebo behandelten erwachsenen Patienten mit Schizophre­nie, die das Kriterium einer Gewichtszunahme von  7% des Körpergewichts erfüllten, wurden in einem Pool von 6-8-wöchigen plazebokontrollierten Untersuchungen verglichen, wobei sich eine statistisch signifikant höhere Inzidenz der Gewichtszunahme unter Risperidon (18%) gegenüber Plazebo (9%) zeigte. In einer plazebokontrollierten dreiwöchigen Studie bei erwachsenen Patienten mit akuter Manie war die Inzidenz einer Gewichtszunahme von  7% am Endpunkt in der Risperidon- (2,5%) und der Plazebo-Gruppe (2,4%) vergleichbar und etwas höher in der aktiven Kontroll­gruppe (3,5%).

In Langzeitstudien in einer Population von Kindern und Jugendlichen mit Verhaltensstörung und anderen störenden Verhaltensweisen erhöhte sich das Gewicht nach 12 Monaten Behandlung im Mittel um 7,3 kg. Die erwartete Gewichtszunahme bei normalen Kindern zwischen 5 und 12 Jahren beträgt 3 bis 5 kg pro Jahr. Ab dem 12. bis 16. Lebensjahr bleibt es bei dieser Größenordnung der Gewichtszunahme von 3-5 kg bei Mädchen, während Jungen ca. 5 kg pro Jahr zunehmen.

Zusätzliche Informationen zu besonderen Populationen

Nebenwirkungen, die mit einer höheren Inzidenz als bei der Erwachsenenpopulation bei älteren Pati­enten mit Demenz oder pädiatrischen Patienten berichtet wurden, sind nachfolgend beschrieben:

Ältere Patienten mit Demenz

Transitorische ischämische Attacke und zerebrovaskuläre Vorfälle waren Nebenwirkungen, die in klinischen Studien mit einer Häufigkeit von 1,4% bzw. 1,5% bei älteren Patienten mit Demenz berichtet wurden. Darüberhinaus wurden die folgenden Nebenwirkungen mit einer Häufigkeit von  5% bei älteren Patienten mit Demenz berichtet und mit einer zumindest doppelten Häufigkeit im Vergleich zu anderen Erwachsenenpopulationen: Harnwegsinfektion, peripheres Ödem, Lethargie und Husten.

Kinder und Jugendliche

Im Allgemeinen wird damit gerechnet, dass bei Kindern die Art der Nebenwirkungen ähnlich derjenigen ist, die bei Erwachsenen beobachtet wurde. Die folgenden Nebenwirkungen wurden mit einer Häufigkeit von  5% bei pädiatrischen Patienten (5 bis 17 Jahre) berichtet und mit einer zumindest doppelten Häufigkeit, im Vergleich zu der, die in klinischen Untersuchungen bei Erwachsenen gesehen wurde: Somnolenz/Sedierung, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Appetitzunahme, Erbrechen, Infektionen der oberen Atemwege, verstopfte Nase, Schmerzen im Oberbauch, Schwindel, Husten, Pyrexie, Tremor, Diarrhoe und Enuresis.

Die Auswirkung einer Langzeitbehandlung mit Risperidon auf das Wachstum und die sexuelle Reife ist noch nicht ausreichend untersucht worden (siehe Abschnitt 4.4 Kinder und Jugendliche).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem BfArM anzuzeigen.

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte,

Abt. Pharmakovigilanz,

Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3,

D-53175 Bonn,

Website: www.bfarm.de

4.9 Überdosierung

Symptome

Im Allgemeinen wurden Anzeichen und Symptome berichtet, die sich aus einer Verstärkung der bekannten pharmakologischen Wirkungen von Risperidon ergeben. Diese umfassen Benommenheit und Sedierung, Tachykardie und Hypotonie sowie extrapyramidale Symptome. Bei Überdosierung wurden QT-Verlängerung und Konvulsionen berichtet. Torsade de Pointes wurde in Zusammenhang mit einer kombinierten Überdosis von oralem Risperidonund Paroxetin berichtet.

Im Fall einer akuten Überdosierung sollte die Möglichkeit in Betracht gezogen werden, dass noch andere Arzneimittel beteiligt waren.

Behandlung

Die Atemwege sind freizumachen und offenzuhalten und eine ausreichende Sauerstoffversorgung und Beatmung ist sicherzustellen. Eine Magenspülung (nach Intubation, falls der Patient nicht bei Be­wusstsein ist) und die Gabe von Aktivkohle mit einem Laxans sind nur in Betracht zu ziehen, wenn die Einnahme des Wirkstoffes nicht mehr als 1 Stunde zurückliegt. Es ist sofort mit einer Überwa­chung der Herz-Kreislauf-Funktion zu beginnen, und diese soll auch eine kontinuierliche Ableitung des EKGs einschließen, um mögliche Arrhythmien zu erfassen.

Es gibt kein spezifisches Antidot für Risperidon. Daher sollten geeignete unterstützende Maßnah­men eingeleitet werden. Hypotonie und Kreislaufkollaps sollen mit entsprechenden Maßnahmen wie intravenöser Flüssigkeitszufuhr und/oder Sympathomimetika behandelt werden. Im Fall von schweren extrapyramidalen Symptomen sollen Anticholinergika verabreicht werden. Eine engmaschige Über­wachung und Kontrolle soll bis zur Wiederherstellung des Patienten fortgesetzt werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: andere Antipsychotika, ATC-Code: N05AX08

Wirkmechanismus

Risperidon ist ein selektiver monoaminerger Antagonist mit einzigartigen Eigenschaften. Er besitzt eine hohe Affinität für serotonerge 5-HT₂- und dopaminerge D₂-Rezeptoren. Risperidon bindet eben­falls an alpha₁-adrenerge Rezeptoren und, mit geringerer Affinität, an H₁-histaminerge und alpha₂-adrenerge Rezeptoren. Risperidon hat keine Affinität zu cholinergen Rezeptoren. Obwohl Risperidon ein starker D₂-Antagonist ist, der bekanntermaßen die positiven Symptome der Schizophrenie verbes­sert, verursacht er eine geringere Dämpfung der motorischen Aktivität und Induktion der Katalepsie als klassische Antipsychotika. Ein ausgewogener zentraler Serotonin- und Dopamin-Antagonismus kann die Neigung zu extrapyramidalen Nebenwirkungen verringern und die therapeutische Wirksam­keit auf negative und affektive Symptome der Schizophrenie erweitern.

Pharmakodynamische Wirkungen

Schizophrenie

Die Wirksamkeit von Risperidon in der Kurzzeitbehandlung der Schizophrenie wurde in vier Studien mit einer Dauer zwischen 4 und 8 Wochen, in denen über 2500 Patienten, die die DSM-IV-Kriterien für Schizophrenie erfüllten, eingeschlossen waren, nachgewiesen. In einer 6-wöchigen, plazebokon­trollierten Studie, die eine Titrierung von Risperidon in Dosen bis 10 mg/Tag, welche zweimal täglich verabreicht wurden, einschloss, war Risperidon in der Bewertung des Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) Gesamtscores dem Plazebo überlegen. In einer 8-wöchigen, plazebokontrollierten Studie, die vier fixe Dosen von Risperidon (2, 6, 10 und 16 mg/Tag, zweimal täglich verabreicht) einschloss, waren alle vier Risperidon-Gruppen im Gesamtscore der Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) dem Plazebo überlegen. In einer 8-wöchigen Dosisvergleichsstudie, die fünf fixe Dosen von Risperidon (1, 4, 8, 12 und 16 mg/Tag, zweimal täglich verabreicht) einschloss, waren die 4, 8 und 16 mg/Tag Risperidon Dosisgruppen im PANSS-Gesamtscore der 1 mg Risperidon-Dosisgruppe über­legen. In einer 4-wöchigen, plazebokontrollierten Dosisvergleichsstudie, die zwei fixe Dosen von Ris­peridon (4 und 8 mg/Tag, einmal täglich verabreicht) einschloss, waren beide Risperidon-Dosisgrup­pen dem Plazebo hinsichtlich verschiedener PANSS-Parameter, einschließlich des PANSS-Gesamt­score und der Messung des Responses (> 20% Reduktion des im PANSS-Gesamtscores) überlegen. In einer Langzeitstudie wurden erwachsene ambulante Patienten, die vorrangig die DSM-IV-Kriterien für Schizophrenie erfüllten und unter antipsychotischen Arzneimitteln mindestens vier Wochen kli­nisch stabil waren, auf Risperidon 2 bis 8 mg/Tag oder Haloperidol randomisiert und über 1-2 Jahre auf Rezidive beobachtet. In diesem Zeitraum wiesen Patienten, die Risperidon erhielten, eine signifi­kant längere Zeit bis zum Rezidiv auf als Patienten, die Haloperidol erhielten.

Manie im Rahmen bipolarer Störungen

Die Wirksamkeit der Risperidon Monotherapie in der Akutbehandlung manischer Episoden bei Bipolar-I-Störung wurde in drei doppelblinden plazebokontrollierten Monotherapiestudien bei ungefähr 820 Patienten nachgewiesen, die Bipolar-I-Störungen auf der Grundlage der DSM-IV-Kriterien aufwiesen. In den drei Studien erwies sich Risperidon 1 bis 6 mg/Tag (Anfangsdosierung 3 mg in zwei Studien und 2 mg in einer Studie) dem Plazebo hinsichtlich des vorspezifizierten primären Endpunktes, d.h. der Veränderung gegenüber der Baseline im Gesamtscore der Young Mania Rating Scale (YMRS) in der 3. Woche, als signifikant überlegen. Die sekundären Endpunkte in Bezug auf die Wirksamkeit entsprachen generell dem primären Endpunkt. Der Prozentsatz an Patien­ten mit einer Abnahme von  50% des YMRS Gesamtscores gegenüber der Baseline beim 3-Wochen-Endpunkt war unter Risperidon signifikant höher als unter Plazebo.Eine der drei Studien beinhaltete einen Haloperidol-Arm und eine 9-wöchige doppelblinde Erhaltungsphase. Die Wirksamkeit wurde über den 9-wöchigen Zeitraum der Erhaltungstherapie aufrechterhalten. Die Veränderung gegenüber der Baseline im YMRS Gesamtscore zeigte eine kontinuierliche Verbesserung und war zwischen Risperidon und Haloperidol in Woche 12 vergleichbar.

Die Wirksamkeit von Risperidon ergänzend zu Stimmungsstabilisierern bei der Behandlung der aku­ten Manie wurde in einer von zwei 3-wöchigen Doppelblindstudien bei ungefähr 300 Patienten nach­gewiesen, die die DSM-IV-Kriterien für eine Bipolar-I-Störung erfüllten. In einer 3-wöchigen Studie war Risperidon 1 bis 6 mg/Tag, beginnend mit 2 mg/Tag, in Kombination mit Lithium oder Valproat gegenüber Lithium oder Valproat allein hinsichtlich des vorspezifizierten primären Endpunktes, d.h. der Veränderung gegenüber der Baseline im YMRS-Gesamtscore in der 3. Woche, überlegen. In einer zweiten 3-wöchigen Studie war Risperidon 1 bis 6 mg/Tag, beginnend mit 2 mg/Tag, in Kombination mit Lithium, Valproat oder Carbamazepin gegenüber Lithium, Valproat oder Carbamazepin allein hinsichtlich der Reduzierung des YMRS-Gesamtscores nicht überlegen. Eine mögliche Erklärung für das Versagen dieser Studie war die Induktion der Risperidon- und 9-Hydroxy-Risperidon-Clearance durch Carbamazepin, was zu subtherapeutischen Spiegeln von Risperidon und 9-Hydroxy-Risperidon führte. Als die Carbamazepin-Gruppe in einer post-hoc-Analyse ausgeschlossen wurde, erwies sich Risperidon in Kombination mit Lithium oder Valproat gegenüber Lithium oder Valproat allein hin­sichtlich der Reduzierung des YMRS-Gesamtscores als überlegen.

Anhaltende Aggression bei Demenz

Die Wirksamkeit von Risperidon in der Behandlung von Verhaltensstörung bei Demenz (Behavioural and Psychological Symptoms of Dementia -BPSD), die Verhaltensstörungen wie Aggressivität, Agita­tion, Psychose, Aktivität und affektive Störungen umfasst, wurde in drei doppelblinden, plazebokon­trollierten 12-Wochen-Studien an 1150 älteren Patienten mit mäßiger bis schwerer Demenz nachge­wiesen. Eine Studie beinhaltete fixe Risperidon-Dosen von 0,5, 1 und 2 mg/Tag. Zwei Studien mit flexibler Dosierung umfassten Risperidon-Dosis-Gruppen im Bereich von 0,5 bis 4 mg/Tag bzw. 0,5 bis 2 mg/Tag. Risperidon zeigte eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Wirksamkeit bei der Behandlung der Aggression und weniger konsistent bei der Behandlung der Agitation und Psycho­se bei älteren Patienten mit Demenz (gemessen anhand der Behavoural Pathology in Alzheimer`s Disease Rating Scale [BEHAVE-AD] und Cohen-Mansfield-Agitation -Inventory [CMAI]). Der Be­handlungseffekt von Risperidon war unabhängig vom Mini-Mental State Examination (MMSE) Wert (und demzufolge von der Schwere der Demenz); von den sedierenden Eigenschaften von Risperidon; von der Präsenz oder dem Fehlen einer Psychose sowie von der Art der Demenz, Alzheimer, vaskulär oder gemischt (siehe Abschnitt 4.4).

Verhaltensstörung

Die Wirksamkeit von Risperidon in der Kurzzeitbehandlung von disruptiven Verhaltensstörungen wurde in doppelblinden, plazebokontrollierten Studien an ungefähr 240 Patienten zwischen 5 und 12 Jahren mit einer DSM-IV-Diagnose von disruptiven Verhaltensstörungen (DBD) und einer Border­line-Persönlichkeit oder einer leichten bis moderaten mentalen Retardation/Lernstörung nachgewie­sen. In den beiden Studien war Risperidon 0,02 bis 0,06 mg/kg/Tag gegenüber dem Plazebo hinsicht­lich des vorspezifizierten primären Endpunktes, d. h. der Veränderung gegenüber der Baseline in der Conduct-Problem-Subscale der Nisonger-Child Behaviour Rating Form (N-CBRF) in der 6. Woche, signifikant überlegen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Risperidon wird zu 9-Hydroxy-Risperidon metabolisiert, das eine ähnliche pharmakologische Wirk­samkeit wie Risperidon besitzt (siehe Biotransformation und Elimination).

Resorption

Risperidon wird nach der Einnahme vollständig resorbiert und erreicht innerhalb von 1 bis 2 Stunden Plasmaspitzenkonzentrationen. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Risperidon liegt bei 70% (CV=25%). Die relative orale Bioverfügbarkeit von Risperidon aus einer Tablette beträgt im Ver­gleich zur Lösung 94% (CV=10%). Die Resorption wird nicht durch Nahrung beeinträchtigt, wodurch Risperidon mit oder ohne Mahlzeit verabreicht werden kann. Der Steady state von Risperidon wird bei den meisten Patienten innerhalb von 1 Tag erreicht. Der Steady state von 9-Hydroxy-Risperidon wird nach einer Behandlung von 4-5 Tagen erreicht.

Verteilung

Risperidon wird schnell verteilt. Das Verteilungsvolumen beträgt 1-2 l/kg. Im Plasma wird Risperidon an Albumin und alpha₁-saures Glykoprotein gebunden. Die Plasmaproteinbindung von Risperidon be­trägt 90%, die des aktiven Metaboliten 9-Hydroxy-Risperidon 77%.

Biotransformation und Elimination

Risperidon wird durch CYP 2D6 zu 9-Hydroxy-Risperidon verstoffwechselt, das eine ähnliche phar­makologische Wirkung wie Risperidon besitzt. Risperidon und 9‑Hydroxy-Risperidon bilden die akti­ve antipsychotische Fraktion. CYP 2D6 unterliegt einem genetischen Polymorphismus. Extensive CYP 2D6- Metabolisierer wandeln Risperidon schnell in 9-Hydroxy-Risperidon um, während schlech­te CYP 2D6- Metabolisierer es viel langsamer umwandeln. Obwohl extensive CYP 2D6- Metabolisie­rer niedrigere Risperidon und höhere 9-Hydroxy-Risperidon Konzentrationen aufweisen als schlechte Metabolisierer, ist die Pharmakokinetik von Risperidon und 9-Hydroxy-Risperidon zusammen (d. h. der aktiven antipsychotischen Fraktion) nach Einmal- und Mehrfachgabe bei extensiven und schlech­ten CYP 2D6-Metabolisierern vergleichbar.

Ein weiterer Stoffwechselweg von Risperidon ist die N-Dealkylierung. In-vitro-Studien in humanen Leber-Mikrosomen zeigten, dass Risperidon bei einer klinisch relevanten Konzentration nicht sub­stantiell den Metabolismus von Arzneimitteln hemmt, die durch die Cytochrom-P450-Isozyme, ein­schließlich CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C8/9/10, CYP 2D6, CYP 2E1, CYP 3A4 und CYP 3A5, metabolisiert werden. Eine Woche nach der Verabreichung sind 70% der Dosis mit dem Urin und 14% mit dem Stuhl ausgeschieden. Im Urin entspricht 9-Hydroxy-Risperidon 35-45% der Dosis. Bei dem Rest handelt es sich um inaktive Metaboliten. Nach Einnahme durch psychotische Patienten wird Risperidon mit einer Halbwertszeit von etwa 3 Stunden ausgeschieden. Die Eliminations-Halbwertzeit von 9-Hydroxy-Risperidon und der aktiven antipsychotischen Fraktion beträgt 24 Stunden.

Linearität

Die Risperidon-Plasmakonzentrationen sind proportional zur Dosis im Rahmen des therapeutischen Bereichs.

Ältere Patienten, Einschränkung der Leber- und Nierenfunktion

Eine Einzel-Dosis-Studie zeigte durchschnittlich um 43% höhere aktive Plasmakonzentrationen der aktiven antipsychotischen Fraktion, eine 38% längere Halbwertszeit und eine verringerte Clearance der aktiven antipsychotischen Fraktion von 30 % bei älteren Patienten. Bei Patienten mit Niereninsuf­fizienz wurden höhere Plasmakonzentrationen der aktiven antipsychotischen Fraktion und eine ver­ringerte Clearance der aktiven antipsychotischen Fraktion um durchschnittlich 60% beobachtet. Die Plasmakonzentrationen von Risperidon waren bei Patienten mit Leberinsuffizienz normal; die mittlere freie Fraktion von Risperidon im Plasma war jedoch um 35% erhöht.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Risperidon, 9-Hydroxy-Risperidon sowie der aktiven antipsychotischen Fraktion ist bei Kindern ähnlich der von Erwachsenen.

Geschlecht, Rasse und Rauchgewohnheiten

Eine populationspharmakokinetische Analyse offenbarte keine offensichtlichen Auswirkungen von Geschlecht, Rasse oder Rauchgewohnheiten auf die Pharmakokinetik von Risperidon oder der aktiven antipsychotischen Fraktion.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In (sub)chronischen Toxizitätsstudien, in denen die Dosierung bei sexuell unreifen Ratten und Hunden begonnen wurde, gab es dosisabhängige Wirkungen auf den männlichen und weiblichen Genitaltrakt sowie auf die Brustdüsen. Diese Effekte wurden den erhöhten Serumprolaktinspiegeln zugeordnet, die aus der Dopamin-D₂-Rezeptor-blockierenden Aktivität von Risperidon resultieren. Des Weiteren legen Studien an Gewebekulturen nahe, dass das Zellwachstum bei humanen Brusttumoren durch Prolaktin stimuliert werden kann. Bei Ratten und Kaninchen zeigte Risperidon keine teratogene Wirkung. In Reproduktionsstudien an Ratten mit Risperidon zeigten sich negative Auswirkungen auf das Paa­rungsverhalten der Eltern und auf das Geburtsgewicht und das Überleben der Nachkommen. Bei Rat­ten war die intrauterine Exposition mit Risperidon mit kognitiven Defiziten im Erwachsenenalter assoziiert. Andere Dopamin-Antagonisten wirkten sich negativ auf das Lernvermögen und die motorische Entwicklung der Nachkommen aus, wenn sie bei trächtigen Tieren angewendet wurden. In einer Toxizitätsstudie mit jungen Ratten wurden eine erhöhte Sterblichkeit der Jungtiere und eine Verzögerung der körperlichen Entwicklung beobachtet. In einer 40-wöchigen Studie mit jungen Hunden war die sexuelle Reifung verzögert. Basierend auf der AUC war das Längenwachstum der Knochen von Hunden bei einem 3,6-Fachen der oralen Höchstdosis für jugendliche Menschen (1,5 mg/Tag), nicht betroffen, während Auswirkungen auf die langen Röhrenknochen und die sexuelle Reifung bei einem 15-Fachen der oralen Höchstdosis für jugendliche Menschen beobachtet wur­den.

In einer Reihe von Tests zeigte Risperidon keine Genotoxizität. In Studien an Ratten und Mäusen zur Kanzerogenität von Risperidon bei oraler Anwendung wurde eine erhöhte Häufigkeit von Hypophy­senadenomen (Maus), endokrinen Pankreasadenomen (Ratte) und Brustdrüsenadenomen (beide Spe­zies) beobachtet.Bei diesen Tumoren besteht ein möglicher Zusammenhang mit einem anhaltenden Dopamin-D₂-Antagonismus sowie mit einer Hyperprolaktinämie.Die Relevanz dieser Tumorbefunde bei Nagern in Bezug auf ein Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.In vitround in vivoTiermo­delle zeigen, dass hohe Risperidon-Dosen eine Verlängerung des QT Intervalls verursachen können, was mit einem theoretisch erhöhten Risiko von Torsades de Pointes bei Patienten assoziiert wurde.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose, wasserfrei

Mikrokristalline Cellulose

Maisstärke

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Tablettenfilm:

Hypromellose

Macrogol 6000

Titandioxid (E171)

Risperidon-Actavis 0,5 mg zusätzlich:

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Risperidon-Actavis 0,5 mg:

Nicht über 25 °C lagern.

Risperidon-Actavis 1 mg/ – 2 mg/ – 3 mg/ – 4 mg/ – 6 mg:

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

PVC-PVDC/Alu-Blisterpackungen mit

20, 50 und 100 Filmtabletten

Tablettenbehältnisse mit

100 Filmtabletten

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNGEN

Zulassungsinhaber:

Actavis Group hf.

Reykjavikurvegur 76 – 78

220 Hafnarfjördur

Island

Mitvertrieb:

Actavis Deutschland GmbH & Co. KG

Willy-Brandt-Allee 2

81829 München

Telefon: 089/558909 – 0

Telefax: 089/558909 – 240

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

Risperidon-Actavis 0,5 mg: 62010.00.00

Risperidon-Actavis 1 mg: 62011.00.00

Risperidon-Actavis 2 mg: 62012.00.00

Risperidon-Actavis 3 mg: 62013.00.00

Risperidon-Actavis 4 mg: 62014.00.00

Risperidon-Actavis 6 mg: 62015.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNGEN / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNGEN

7. August 2006 / 20.Juli 2011

10. STAND DER INFORMATION

Juli 2013

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig