^FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 80684.00.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Risperidon Pfizer 0,5 mg Filmtabletten

Risperidon Pfizer 1 mg Filmtabletten

Risperidon Pfizer 2 mg Filmtabletten

Risperidon Pfizer 3 mg Filmtabletten

Risperidon Pfizer 4 mg Filmtabletten

Risperidon Pfizer 6 mg Filmtabletten

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Risperidon Pfizer 0,5 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 0,5 mg Risperidon.

Sonstiger Bestandteil: Jede 0,5-mg-Filmtablette enthält 59,50 mg Lactose-Monohydrat.

Risperidon Pfizer 1 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 1 mg Risperidon.

Sonstiger Bestandteil: Jede 1-mg-Filmtablette enthält 59,00 mg Lactose-Monohydrat.

Risperidon Pfizer 2 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 2 mg Risperidon.

Sonstiger Bestandteil: Jede 2-mg-Filmtablette enthält 118,00mg Lactose-Monohydrat.

Risperidon Pfizer 3 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 3 mg Risperidon.

Sonstiger Bestandteil: Jede 3-mg-Filmtablette enthält 177,00 mg Lactose-Monohydrat.

Risperidon Pfizer 4 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 4 mg Risperidon.

Sonstiger Bestandteil: Jede 4-mg-Filmtablette enthält 236,00 mg Lactose-Monohydrat.

Risperidon Pfizer 6 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 6 mg Risperidon.

Sonstiger Bestandteil: Jede 6-mg-Filmtablette enthält 234,00 mg Lactose-Monohydrat.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. Darreichungsform

Filmtablette

Risperidon Pfizer 0,5 mg Filmtabletten

Grüne, bikonvexe, kapselförmige Tabletten mit der Aufschrift „A" auf der einen und „50" auf der anderen Seite und einer Bruchkerbe zwischen „5" und „0". Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

Risperidon Pfizer 1 mg Filmtabletten

Weiße, bikonvexe, kapselförmige Tabletten mit der Aufschrift „A" auf der einen und „51" auf der anderen Seite und einer Bruchkerbe zwischen „5" und „1". Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

Risperidon Pfizer 2 mg Filmtabletten

Hellorange, bikonvexe, kapselförmige Tabletten mit der Aufschrift „A" auf der einen und „52" auf der anderen Seite und einer Bruchkerbe zwischen „5" und „2". Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

Risperidon Pfizer 3 mg Filmtabletten

Gelbe, bikonvexe, kapselförmige Tabletten mit der Aufschrift „A" auf der einen und „53" auf der anderen Seite und einer Bruchkerbe zwischen „5" und „3". Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

Risperidon Pfizer 4 mg Filmtabletten

Grüne, bikonvexe, kapselförmige Tabletten mit der Aufschrift „A" auf der einen und „54" auf der anderen Seite und einer Bruchkerbe zwischen „5" und „4". Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

Risperidon Pfizer 6 mg Filmtabletten

Grüne, bikonvexe, kapselförmige Tabletten mit der Aufschrift „A" auf der einen und „55" auf der anderen Seite.

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Risperidon Pfizer ist indiziert zur Behandlung der Schizophrenie.

Risperidon Pfizer ist indiziert zur Behandlung mäßiger bis schwerer manischer Episoden in Verbindung mit bipolaren Störungen.

Risperidon Pfizer ist indiziert zur Kurzzeitbehandlung (bis zu 6 Wochen) von anhaltender Aggression bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Alzheimer-Demenz, die auf nichtpharmakologische Methoden nicht ansprechen und bei denen ein Risiko für Eigen- und Fremdgefährdung besteht.

Risperidon Pfizer ist indiziert zur symptomatischen Kurzzeitbehandlung (bis zu sechs Wochen) von anhaltender Aggression bei Verhaltensstörung bei Kindern im Alter ab fünf Jahren und Jugendlichen mit unterdurchschnittlicher intellektueller Funktion oder mentaler Retardierung mit Diagnose nach DSM-IV-Kriterien, bei denen der Schweregrad der aggressiven oder anderen störenden Verhaltensweisen eine pharmakologische Behandlung erfordert.

Die pharmakologische Behandlung sollte ein integraler Bestandteil eines umfassenderen Behandlungsprogramms sein, welches auch psychosoziale und erzieherische Maßnahmen beinhaltet. Es wird empfohlen, dass Risperidon von einem Spezialisten für Kinderneurologie und Kinder- und Jugendpsychiatrie oder von einem Arzt, der mit der Behandlung von Verhaltensstörung bei Kindern und Jugendlichen gut vertraut ist, verordnet wird.

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Schizophrenie

Erwachsene

Risperidon Pfizer kann einmal oder zweimal täglich verabreicht werden.

Die Patienten sollten mit 2 mg Risperidon täglich beginnen. Am zweiten Tag kann die Dosis auf 4 mg erhöht werden. Danach kann die Dosis unverändert beibehalten oder bei Bedarf weiter individuell angepasst werden. Die meisten Patienten werden von täglichen Dosen zwischen 4 mg und 6 mg profitieren. Bei einigen Patienten kann eine langsamere Titrationsphase sowie eine niedrigere Anfangs- und Erhaltungsdosis sinnvoll sein.

Dosen über 10 mg Risperidon pro Tag haben keine überlegene Wirksamkeit gegenüber niedrigeren Dosen gezeigt, können aber eine erhöhte Inzidenz an extrapyramidalen Symptomen verursachen. Die Sicherheit von Dosen über 16 mg wurde nicht untersucht und solche Dosen werden daher auch nicht empfohlen.

Ältere Patienten

Es wird eine Anfangsdosis von 0,5 mg zweimal täglich empfohlen. Diese Dosis kann individuell in Schritten von je 0,5 mg zweimal täglich auf 1 bis 2 mg zweimal täglich angepasst werden.

Pädiatrische Patienten

Aufgrund fehlender Daten zur Wirksamkeit wird Risperidon zur Anwendung bei Kindern mit Schizophrenie unter 18 Jahren nicht empfohlen.

Manische Episoden im Rahmen bipolarer Störungen

Erwachsene

Risperidon Pfizer sollte einmal täglich, beginnend mit 2 mg Risperidon, verabreicht werden. Dosisanpassungen sollten, falls angezeigt, in Intervallen von nicht weniger als 24 Stunden und mit Dosisschritten von 1 mg pro Tag erfolgen. Risperidon kann in flexiblen Dosen über einen Dosisbereich von 1 bis 6 mg pro Tag verabreicht werden, um den Grad der Wirksamkeit und Verträglichkeit für den jeweiligen Patienten zu optimieren. Tägliche Dosen über 6 mg Risperidon wurden bei Patienten mit manischen Episoden nicht untersucht.

Wie bei allen symptomatischen Therapien, muss die fortgesetzte Anwendung von Risperidon Pfizer laufend beurteilt und begründet werden.

Ältere Patienten

Eine Anfangsdosis von 0,5 mg zweimal täglich wird empfohlen. Diese Dosis kann individuell in Schritten von jeweils 0,5 mg zweimal täglich auf 1 bis 2 mg zweimal täglich angepasst werden. Da die klinische Erfahrung bei älteren Patienten beschränkt ist, ist entsprechende Vorsicht geboten.

Pädiatrische Population

Risperidon wird aufgrund fehlender Daten zur Wirksamkeit nicht zur Anwendung bei Kindern mit bipolarer Manie im Alter unter 18 Jahren empfohlen.

Anhaltende Aggression bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Alzheimer-Demenz

Es wird eine Anfangsdosis von 0,25 mg zweimal täglich empfohlen. Diese Dosis kann je nach individuellem Bedarf in Schritten von 0,25 mg zweimal täglich, nicht häufiger als jeden zweiten Tag, angepasst werden. Die optimale Dosis beträgt für die meisten Patienten 0,5 mg zweimal täglich. Einige Patienten könnten allerdings auch von Dosen bis zu 1 mg zweimal täglich profitieren.

Risperidon Pfizer sollte bei anhaltender Aggression bei Patienten mit Alzheimer-Demenz nicht länger als sechs Wochen angewendet werden. Während der Behandlung müssen die Patienten häufig und regelmäßig beurteilt und der Bedarf einer kontinuierlichen Behandlung muss neu bewertet werden.

Verhaltensstörung

Kinder und Jugendliche im Alter von 5 bis 18 Jahren

Bei Patienten mit einem Körpergewicht ab 50 kg wird eine Anfangsdosis von 0,5 mg einmal täglich empfohlen. Diese Dosis kann nach individuellem Bedarf in Schritten von jeweils 0,5 mg einmal täglich, jedoch nicht häufiger als jeden zweiten Tag, angepasst werden. Die optimale Dosis für die meisten Patienten ist 1 mg einmal täglich. Einige Patienten können jedoch bereits von einer Dosis von 0,5 mg einmal täglich profitieren, während andere eine Dosis von 1,5 mg einmal täglich benötigen. Bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 50 kg wird eine Anfangsdosis von 0,25 mg einmal täglich empfohlen. Diese Dosis kann nach individuellem Bedarf in Schritten von jeweils 0,25 mg einmal täglich, jedoch nicht häufiger als jeden zweiten Tag, angepasst werden. Die optimale Dosis für die meisten Patienten ist 0,5 mg einmal täglich. Einige Patienten können jedoch bereits von einer Dosis von 0,25 mg einmal täglich profitieren, während andere eine Dosis von 0,75 mg einmal täglich benötigen.

Wie bei allen symptomatischen Therapien muss die fortgesetzte Anwendung von Risperidon Pfizer laufend beurteilt und begründet werden.

Risperidon Pfizer wird bei Kindern im Alter unter fünf Jahren nicht empfohlen, da keine Erfahrungen bei Kindern unter fünf Jahren mit diesen Störungen vorliegen.

Eingeschränkte Nieren- und Leberfunktion

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zeigen eine geringere Fähigkeit, die aktive antipsychotische Fraktion auszuscheiden, als Erwachsene mit normaler Nierenfunktion. Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion zeigen erhöhte Plasmakonzentrationen der freien Fraktion von Risperidon.

Ungeachtet der jeweiligen Indikation sollten bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion die Anfangs- und Folgedosen halbiert werden und die Dosistitration sollte langsamer erfolgen.

Risperidon Pfizer sollte bei solchen Patienten mit entsprechender Vorsicht eingesetzt werden.

Art der Anwendung

Risperidon Pfizer ist zur Einnahme vorgesehen. Nahrungsaufnahme beeinflusst die Resorption von Risperidon Pfizer nicht.

Bei Beendigung der Behandlung wird ein ausschleichendes Absetzen empfohlen. Akute Absetzsymptome, einschließlich Übelkeit, Erbrechen, Schwitzen und Schlaflosigkeit, wurden sehr selten nach abruptem Absetzen einer hochdosierten antipsychotischen Medikation beschrieben (siehe Abschnitt 4.8). Die psychotischen Symptome können ebenfalls erneut wieder auftreten, und ein Auftreten von unwillkürlichen Bewegungsstörungen (wie etwa Akathisie, Dystonie und Dyskinesie) wurde beschrieben.

Umstellung von anderen Antipsychotika

Sofern aus medizinischer Sicht sinnvoll, wird ein ausschleichendes Absetzen der vorhergehenden Behandlung empfohlen, während die Therapie mit Risperidon Pfizer begonnen wird. Ebenso sollte, falls aus medizinischer Sicht angebracht, bei Umstellung der Patienten von einem Depot-Antipsychotikum die Therapie mit Risperidon Pfizer anstelle der nächsten vorgesehenen Injektion begonnen werden. Die Notwendigkeit einer Weiterführung einer bereits bestehenden Antiparkinson-Medikation muss in regelmäßigen Abständen neu bewertet werden.

FI 4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Ältere Patienten mit Demenz

Gesamtmortalität

Eine Metaanalyse aus 17 kontrollierten klinischen Studien mit atypischen Antipsychotika einschließlich Risperidon Pfizer zeigte, dass die Mortalität bei älteren Patienten mit Demenz, die mit atypischen Antipsychotika behandelt wurden, höher war als unter Plazebo. In plazebokontrollierten Studien mit Risperidon Pfizer in dieser Patientenpopulation lag die Mortalitätsinzidenz bei den mit Risperidon Pfizer behandelten Patienten bei 4,0 % verglichen mit 3,1 % bei den Patienten unter Plazebo. Die Odds-Ratio (95 %-Konfidenzintervall) betrug 1,21 (0,7; 2,1). Das mittlere Alter (Altersbereich) der Patienten, die verstarben, lag bei 86 Jahren (Altersbereich 67 bis100).

Gleichzeitige Anwendung mit Furosemid

In den plazebokontrollierten Studien mit Risperidon Pfizer wurde bei älteren Patienten mit Demenz, die mit Furosemid plus Risperidon behandelt wurden, eine höhere Mortalitätsinzidenz (7,3 %; mittleres Alter: 89 Jahre; Altersbereich 75 bis 97 Jahre) im Vergleich zu Patienten, die Risperidon alleine (3,1 %; mittleres Alter: 84 Jahre; Altersspanne 70 bis 96 Jahre) oder Furosemid alleine (4,1 %; mittleres Alter: 80 Jahre; Altersbereich 67 bis 90 Jahre) erhalten hatten, beobachtet. Die erhöhte Mortalität bei Patienten, die mit Furosemid plus Risperidon behandelt wurden, wurde in zwei von vier klinischen Studien beobachtet. Die gleichzeitige Anwendung von Risperidon und anderen Diuretika (hauptsächlich Thiaziddiuretika in niedriger Dosierung) war nicht mit ähnlichen Befunden verbunden.

Es konnte weder ein pathophysiologischer Mechanismus zur Erklärung dieser Beobachtung noch ein einheitliches Muster für die Todesursachen festgestellt werden. Dennoch ist entsprechende Vorsicht geboten, und die Risiken und Nutzen dieser Kombination oder einer gemeinsamen Behandlung mit anderen wirkstarken Diuretika sind vor einer Entscheidung über eine Therapie entsprechend abzuwägen. Es ließ sich keine erhöhte Mortalität bei Patienten, die andere Diuretika als begleitende Behandlung zu Risperidon erhalten hatten, feststellen. Ungeachtet der jeweiligen Behandlung stellte jedoch Dehydratation einen generellen Risikofaktor für Mortalität dar und sollte daher besonders bei älteren Patienten mit Demenz vermieden werden.

Unerwünschte zerebrovaskuläre Ereignisse (CVAEs)

In plazebokontrollierten Studien an älteren Patienten mit Demenz war die Inzidenz von zerebrovaskulären Ereignissen wie Schlaganfall (auch mit tödlichem Verlauf) und transitorischen ischämischen Attacken bei den mit Risperidon Pfizer behandelten Patienten signifikant höher (Erhöhung um ungefähr das 3-Fache) als bei den Patienten, die Plazebo erhielten (mittleres Alter 85 Jahre; Altersbereich 73 bis 97 Jahre). Die gepoolten Daten aus sechs plazebokontrollierten Studien bei primär älteren Patienten (>65 Jahre) mit Demenz zeigten, dass CVAEs (schwerwiegend und nicht schwerwiegend, kombiniert) bei 3,3 % (33/1009) der Patienten auftraten, die mit Risperidon behandelt wurden, sowie bei 1,2 % (8/712) der mit Plazebo behandelten Patienten. Die Odds-Ratio (95 %-Konfidenzintervall) betrug 2,96 (1,34; 7,50). Der Grund für dieses erhöhte Risiko ist nicht bekannt. Ein erhöhtes Risiko kann auch für andere Antipsychotika oder andere Patientenpopulationen nicht ausgeschlossen werden. Risperidon Pfizer sollte bei Patienten mit Risikofaktoren für einen Schlaganfall mit Vorsicht angewendet werden.

Das Risiko für CVAEs war bei Patienten mit Demenz vom gemischten oder vaskulären Typ höher als bei Alzheimer-Demenz. Daher sollten Patienten mit anderen Arten der Demenz als der Alzheimer-Demenz nicht mit Risperidon behandelt werden.

Ärzte sind angewiesen, die Risiken und Nutzen einer Anwendung von Risperidon Pfizer bei älteren Demenz-Patienten sorgfältig abzuwägen, insbesondere bei prädisponierenden Faktoren für einen Schlaganfall. Patienten/Betreuer sollten entsprechend gewarnt werden, Anzeichen für ein mögliches zerebrovaskuläres Ereignis wie plötzliche Erschlaffung oder Taubheit in Gesicht, Armen oder Beinen sowie Sprach- und Sehstörungen unverzüglich zu melden. Es sind in solchen Fällen alle Behandlungsmöglichkeiten einschließlich des Abbruchs der Therapie mit Risperidon unverzüglich zu erwägen.

Risperidon Pfizer sollte bei Patienten mit anhaltender Aggression bei mäßiger bis schwerer Alzheimer-Demenz zur Ergänzung nichtpharmakologischer Maßnahmen, die sich nur als eingeschränkt bzw. als nicht wirksam erwiesen haben, und bei möglichem Risiko für Eigen- oder Fremdgefährdung nur kurzzeitig angewendet werden.

Patienten sollten regelmäßig neu beurteilt und die Notwendigkeit einer Fortführung der Behandlung sollte überprüft werden.

Orthostatische Hypotonie

Aufgrund der alphablockierenden Aktivität von Risperidon kann, vor allem während der initialen Titrationsphase, eine (orthostatische) Hypotonie auftreten. Eine klinisch relevante Hypotonie wurde nach Markteinführung bei gleichzeitiger Anwendung von Risperidon mit einer antihypertensiven Therapie beobachtet. Risperidon Pfizer sollte daher bei Patienten mit bekannten kardiovaskulären Erkrankungen (z. B. Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Reizleitungsstörungen, Dehydrierung, Hypovolämie oder zerebrovaskuläre Erkrankungen) mit Vorsicht angewendet werden, und die Dosis sollte wie empfohlen schrittweise titriert werden (siehe Abschnitt 4.2). Bei Auftreten einer Hypotonie sollte eine Dosisreduktion erwogen werden.

Tardive Dyskinesie/extrapyramidale Symptome

Arzneimittel mit Dopaminrezeptor-antagonistischen Eigenschaften werden mit der Induktion von tardiven Dyskinesien in Verbindung gebracht, die durch unwillkürliche rhythmische Bewegungen, vor allem der Zunge und/oder des Gesichts, charakterisiert sind. Das Auftreten extrapyramidaler Symptome ist ein Risikofaktor für eine tardive Dyskinesie. Wenn Anzeichen oder Symptome einer tardiven Dyskinesie auftreten, sollte ein Absetzen sämtlicher Antipsychotika erwogen werden.

Malignes neuroleptisches Syndrom

Malignes neuroleptisches Syndrom, charakterisiert durch Hyperthermie, Muskelsteifigkeit, autonome Instabilität, Bewusstseinstrübung und erhöhte Serumwerte für Kreatinphosphokinase, wurde in Verbindung mit Antipsychotika berichtet. Zu den weiteren Zeichen können auch Myoglobinurie (Rhabdomyolyse) und akutes Nierenversagen zählen. In einem solchen Fall sollten alle Antipsychotika einschließlich Risperidon Pfizer abgesetzt werden.

Parkinson-Krankheit und Demenz mit Lewy-Körperchen

Bei der Verschreibung antipsychotischer Arzneimittel einschließlich Risperidon Pfizer bei Patienten mit Parkinson-Krankheit oder Demenz mit Lewy-Körperchen sollten Ärzte die jeweiligen Risiken gegen den erwarteten Nutzen abwägen. Eine Parkinson-Krankheit kann sich unter Risperidon verschlimmern. Bei beiden Gruppen kann ein erhöhtes Risiko für ein malignes neuroleptisches Syndrom als auch für eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Antipsychotika bestehen, und diese Patienten waren von klinischen Studien ausgeschlossen. Zu den Anzeichen dieser erhöhten Empfindlichkeit können, zusätzlich zu extrapyramidalen Symptomen, Verwirrtheit, Abstumpfung und Gleichgewichtsstörungen mit häufigen Stürzen zählen.

Hyperglykämie

Hyperglykämie oder Exazerbation eines vorbestehenden Diabetes wurden in sehr seltenen Fällen während der Behandlung mit Risperidon Pfizer berichtet. Bei diabetischen Patienten und Patienten mit Risikofaktoren für Diabetes wird eine entsprechende klinische Überwachung angeraten.

Hyperprolaktinämie

Studien an Gewebekulturen lassen vermuten, dass ein Zellwachstum bei humanen Brusttumoren durch Prolaktin stimuliert werden kann. Es wurde zwar bisher in klinischen und epidemiologischen Studien kein eindeutiger Zusammenhang mit der Anwendung von Antipsychotika nachgewiesen, aber dennoch ist bei Patienten mit entsprechender Anamnese Vorsicht geboten. Risperidon Pfizer sollte bei Patienten mit vorbestehender Hyperprolaktinämie und bei Patienten mit möglichen prolaktinabhängigen Tumoren mit Vorsicht angewendet werden.

QT-Verlängerung

Eine Verlängerung des QT-Intervalls wurde nach Markteinführung in einigen sehr seltenen Fällen beschrieben. Wie bei anderen Antipsychotika ist Vorsicht geboten, wenn Risperidon bei Patienten mit bekannten kardiovaskulären Erkrankungen, einer Familienanamnese mit QT-Verlängerung, Bradykardie oder Elektrolytstörungen (Hypokaliämie, Hypomagnesiämie) verschrieben wird, da sich dadurch das Risiko für arrhythmogene Wirkungen erhöhen kann. Bei Kombination mit anderen Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, ist ebenfalls Vorsicht geboten.

Krampfanfälle

Risperidon Pfizer sollte bei Patienten mit einer Anamnese mit Krampfanfällen oder anderen Erkrankungen, die die Anfallschwelle herabsetzen können, mit entsprechender Vorsicht angewendet werden.

Priapismus

Aufgrund seiner alpha-adrenerg blockierenden Wirkungen kann unter Behandlung mit Risperidon Pfizer Priapismus auftreten.

Regulierung der Körpertemperatur

Antipsychotika wurden mit Störungen der Fähigkeit des Körpers, seine Kerntemperatur zu reduzieren, in Zusammenhang gebracht. Bei der Verschreibung von Risperidon Pfizer an Patienten, bei denen es umständehalber zu einem Anstieg der Körpertemperatur kommen kann, z. B. durch anstrengende körperliche Betätigung, extreme Hitzeeinwirkung, gleichzeitige Behandlung mit Arzneimitteln mit anticholinerger Wirkung oder durch Dehydrierung, empfiehlt sich daher entsprechende Sorgfalt.

Venöse Thromboembolie

Fälle von venöser Thromboembolie wurden in Verbindung mit Antipsychotika beschrieben. Da Patienten, die mit Antipsychotika behandelt werden, häufig erworbene Risikofaktoren für venöse Thromboembolie aufweisen, sollten alle möglichen Risikofaktoren für venöse Thromboembolie vor und während der Behandlung mit Risperidon Pfizer identifiziert und Präventivmaßnahmen ergriffen werden.

Kinder und Jugendliche

Vor Verschreibung von Risperidon an Kinder oder Jugendliche mit Verhaltensstörung sollten diese umfassend auf körperliche und soziale Hintergründe des aggressiven Verhaltens wie Schmerzen oder ungünstige Lebensumfeldbedingungen beurteilt werden.

Der sedierende Effekt von Risperidon sollte bei dieser Patientenpopulation aufgrund möglicher Auswirkungen auf die Lernfähigkeit genau überwacht werden. Eine Umstellung des Zeitpunktes der Einnahme von Risperidon könnte den Einfluss einer Sedierung auf die Aufmerksamkeitsfähigkeit von Kindern und Jugendlichen verbessern.

Risperidon war mit einer mittleren Zunahme des Körpergewichts und des Body-Mass-Index (BMI) verbunden. In den offenen Langzeit-Verlängerungsstudien lagen die Veränderungen der Körpergröße innerhalb der erwarteten altersentsprechenden Normwertbereiche. Die Auswirkungen einer Langzeitbehandlung mit Risperidon auf sexuelle Reife und Körpergröße wurden bisher noch nicht entsprechend untersucht.

Aufgrund der möglichen Auswirkungen einer anhaltenden Hyperprolaktinämie auf das Wachstum und die sexuelle Reife bei Kindern und Jugendlichen sollten regelmäßige klinische Bewertungen des endokrinologischen Status erwogen werden, einschließlich Messungen der Größe, des Gewichts, der sexuellen Reife, sowie der Überwachung der menstruellen Funktion und anderer potenziell prolaktinbedingter Effekte.

Während einer Behandlung mit Risperidon sollten ebenfalls regelmäßig Kontrollen auf extrapyramidale Symptome und andere Bewegungsstörungen durchgeführt werden.

Zu spezifischen Dosierungsempfehlungen bei Kindern und Jugendlichen siehe Abschnitt 4.2.

Sonstige Bestandteile

Die Filmtabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wie bei anderen Antipsychotika ist Vorsicht geboten, wenn Risperidon mit Arzneimitteln verschrieben wird, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern, z. B. Antiarrhythmika der Klasse IA (z. B. Chinidin, Disopyramid, Procainamid), Antiarrhythmika der Klasse III (z. B. Amiodaron, Sotalol), trizyklische Antidepressiva (z.B. Amitriptylin), tetrazyklische Antidepressiva (z. B. Maprotilin), einige Antihistaminika, andere Antipsychotika, einige Malaria-Mittel (z. B. Chinin und Mefloquin) sowie andere Arzneimittel, die einen unausgeglichenen Elektrolythaushalt (Hypokaliämie, Hypomagnesiämie) oder Bradykardie verursachen, oder solche, die den hepatischen Metabolismus von Risperidon hemmen. Diese Auflistung ist beispielhaft und nicht vollständig.

Potenzielle Beeinflussung anderer Arzneimittel durch Risperidon Pfizer

Aufgrund des erhöhten Risikos einer Sedierung sollte Risperidon in Kombination mit anderen zentral wirkenden Substanzen, insbesondere mit Alkohol, Opiaten, Antihistaminika und Benzodiazepinen, nur mit Vorsicht angewendet werden.

Risperidon Pfizer kann die Wirkung von Levodopa und anderen Dopamin-Agonisten antagonisieren. Falls eine solche Kombination als notwendig erachtet wird, insbesondere im Endstadium der Parkinson-Krankheit, sollte die jeweils niedrigste wirksame Dosis beider Therapien verschrieben werden.

Nach der Markteinführung wurde eine klinisch signifikante Hypotonie bei gleichzeitiger Anwendung von Risperidon und Antihypertensiva beobachtet.

Risperidon Pfizer zeigt keine klinisch relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Lithium, Valproat, Digoxin oder Topiramat.

Potenzielle Beeinflussung von Risperidon Pfizer durch andere Arzneimittel

Es wurde gezeigt, dass Carbamazepin die Plasmakonzentration der aktiven antipsychotischen Fraktion von Risperidon senkt. Ähnliche Effekte wurden unter anderem auch bei Rifampicin, Phenytoin und Phenobarbital, die sowohl CYP-3A4-Leberenzyme als auch P-Glycoprotein induzieren, beobachtet. Wenn Carbamazepin oder andere CYP-3A4-Leberenzym/P-Glycoprotein (P-gp)-Induktoren begonnen oder abgesetzt werden, sollte der Arzt die Dosierung von Risperidon Pfizer neu bewerten.

Fluoxetin und Paroxetin als CYP-2D6-Inhibitoren erhöhen die Plasmakonzentration von Risperidon und, in geringerem Maße, die der aktiven, antipsychotischen Fraktion. Es ist davon auszugehen, dass andere CYP-2D6-Inhibitoren, wie etwa Chinidin, die Plasmakonzentrationen von Risperidon in ähnlicher Weise beeinflussen könnten. Falls eine begleitende Behandlung mit Fluoxetin oder Paroxetin begonnen oder abgesetzt wird, sollte der Arzt die Dosierung von Risperidon Pfizer neu bewerten.

Verapamil, ein CYP-3A4- und P-gp-Inhibitor, erhöht die Plasmakonzentration von Risperidon.

Galantamin und Donepezil zeigen keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Risperidon und der aktiven antipsychotischen Fraktion.

Phenothiazine, trizyklische Antidepressiva und einige Betablocker können die Plasmakonzentrationen von Risperidon erhöhen, jedoch nicht die der aktiven antipsychotischen Fraktion. Amitriptylin hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Risperidon oder der aktiven antipsychotischen Fraktion. Cimetidin und Ranitidin erhöhen die Bioverfügbarkeit von Risperidon, jene der aktiven antipsychotischen Fraktion jedoch nur geringfügig. Erythromycin, ein CYP-3A4-Inhibitor, verändert die Pharmakokinetik von Risperidon und der aktiven antipsychotischen Fraktion nicht.

Eine gemeinsame Anwendung von Psychostimulanzien (z. B. Methylphenidat) mit Risperidon Pfizer bei Kindern und Jugendlichen bedingte keine Veränderung der Pharmakokinetik und der Wirksamkeit von Risperidon Pfizer.

Zur erhöhten Mortalität bei älteren Patienten mit Demenz, die gleichzeitig Furosemid erhalten, siehe Abschnitt 4.4.

Die gleichzeitige Anwendung von oralem Risperidon Pfizer mit Paliperidon wird nicht empfohlen, da Paliperidon der aktive Metabolit von Risperidon ist und die Kombination der beiden Arzneimittel zu einer additiven Exposition mit der aktiven antipsychotischen Fraktion führen kann.

FL 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Risperidon bei schwangeren Frauen vor. Gemäß der Daten nach Markteinführung wurden reversible extrapyramidale Symptome bei Neugeborenen nach Anwendung von Risperidon im letzten Trimenon der Schwangerschaft beobachtet. Infolgesessen sollten Neugeborene sorgfältig überwacht werden. Risperidon erwies sich im Tierversuch als nicht teratogen; es wurden jedoch andere Arten der Reproduktionstoxizität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Daher sollte Risperidon Pfizer während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Falls während der Schwangerschaft ein Absetzen der Behandlung erforderlich ist, so sollte dies nicht abrupt geschehen.

Stillzeit

In Tierstudien wurden Risperidon und 9-Hydroxy-Risperidon in die Muttermilch ausgeschieden. Es wurde gezeigt, dass Risperidon und 9-Hydroxy-Risperidon in geringen Mengen auch in die menschliche Muttermilch ausgeschieden werden. Es liegen keine Daten zu Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen vor. Daher ist der Vorteil des Stillens gegen die potentiellen Risiken für das Kind abzuwägen.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Risperidon Pfizer kann aufgrund seiner potenziellen Wirkungen auf das Nervensystem und das Sehvermögen (siehe Abschnitt 4.8) geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Den Patienten ist deshalb anzuraten, kein Fahrzeug zu führen und keine Maschinen zu bedienen, bis ihre individuelle Empfindlichkeit bekannt ist.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (Inzidenz ≥ 10 %) sind: Parkinsonismus, Kopfschmerzen und Schlaflosigkeit.

Die folgende Auflistung umfasst alle Nebenwirkungen, die in klinischen Studien und nach der Markteinführung berichtet wurden. Es werden dabei die folgenden Häufigkeitskategorien verwendet: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren klinischen Studiendaten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angeführt.

Nebenwirkungen nach Systemorganklasse und Häufigkeit:

Untersuchungen

Häufig Prolaktin im Blut erhöht^a, Gewichtszunahme

Gelegentlich Verlängerung des QT-Intervalls im EKG, EKG anomal, erhöhte Blutglucosewerte, erhöhte Transaminasewerte, verminderte Leukozytenzahl, erhöhte Körpertemperatur, erhöhte Eosinophilenzahl, Hämoglobin vermindert, erhöhte Kreatinphosphokinasewerte im Blut

Selten Erniedrigte Körpertemperatur

Herzerkrankungen

Häufig Tachykardie

Gelegentlich AV-Block, Schenkelblock, Vorhofflimmern, Sinusbradykardie, Palpitationen

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich Anämie, Thrombozytopenie

Selten Granulozytopenie

Nicht bekannt Agranulozytose, Fälle von venöser Thromboembolie einschließlich Fällen von Lungenembolie und Fällen von tiefer Venenthrombose wurden mit Antipsychotika berichtet

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig Parkinsonismus^b, Kopfschmerzen

Häufig Akathisie^b, Schwindel, Tremor^b, Dystonie^b, Somnolenz, Sedierung, Lethargie, Dyskinesie^b

Gelegentlich Keine Reaktion auf Stimuli, Bewusstseinsverlust, Synkope, verminderter Bewusstseinsgrad, zerebrovaskuläres Ereignis, transitorische ischämische Attacke, Dysarthrie, Aufmerksamkeitsstörung, Hypersomnie, orthostatischer Schwindel, Gleichgewichtsstörung, tardive Dyskinesie, Sprachstörung, anomale Koordination, Hypästhesie

Selten Malignes neuroleptisches Syndrom, diabetisches Koma, zerebrovaskuläre Erkrankung, zerebrale Ischämie, Bewegungsstörung

Augenerkrankungen

Häufig Verschwommenes Sehen

Gelegentlich Konjunktivitis, okuläre Hyperämie, Augenausfluss, Augenschwellung, trockenes Auge, verstärkter Tränenfluss, Photophobie

Selten Verminderte Sehschärfe, Augenrollen, Glaukom

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich Ohrenschmerzen, Tinnitus

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums

Häufig Dyspnoe, Nasenbluten, Husten, verstopfte Nase, pharyngolaryngealer Schmerz

Gelegentlich Keuchen, Aspirationspneumonie, Lungenstauung, Atemwegerkrankung, Rasselgeräusche, Atemwegstauung, Dysphonie

Selten Schlafapnoe-Syndrom, Hyperventilation

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig Erbrechen, Diarrhoe, Obstipation, Übelkeit, Bauchschmerzen, Dyspepsie, Mundtrockenheit, Magenbeschwerden

Gelegentlich Dysphagie, Gastritis, Stuhlinkontinenz, Fäkulom

Selten Darmobstruktion, Pankreatitis, Lippenschwellung, Cheilitis

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig Enurese

Gelegentlich Dysurie, Harninkontinenz, Pollakisurie

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig Ausschlag, Erythem

Gelegentlich Angioödem, Hautläsion, Hauterkrankungen, Pruritus, Akne, Hautverfärbung, Alopezie, seborrhoische Dermatitis, trockene Haut, Hyperkeratose

Selten Schuppen

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig Arthralgie, Rückenschmerzen, Gliederschmerzen

Gelegentlich Muskelschwäche, Myalgie, Nackenschmerzen, Anschwellen der Gelenke, anomale Haltung, Gelenksteifigkeit, muskuloskelettaler Brustschmerz

Selten Rhabdomyolyse

Endokrine Erkrankungen

Selten inadäquate Sekretion des antidiuretischen Hormons

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig Verstärkter Appetit, verminderter Appetit

Gelegentlich Anorexie, Polydipsie

Sehr selten Diabetische Ketoazidose

Nicht bekannt Wasserintoxikation

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig Pneumonie, Grippe, Bronchitis, Infektion der oberen Atemwege, Harnwegsinfektion

Gelegentlich Sinusitis, Virusinfektion, Ohreninfektion, Tonsillitis, Cellulitis, Otitis media, Augeninfektion, lokale Infektion, Akrodermatitis, Atemwegsinfektion, Zystitis, Onychomykose

Selten Chronische Otitis media

Gefäßerkrankungen

Gelegentlich Hypotonie, orthostatische Hypotonie, Flush

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig Pyrexie, Müdigkeit, peripheres Ödem, Asthenie, Brustschmerzen

Gelegentlich Gesichtsödem, Gangstörung, anomales Gefühl, Abgeschlagenheit, grippeartige Erkrankung, Durstgefühl, Brustbeschwerden, Schüttelfrost

Selten Generalisiertes Ödem, Hypothermie, Arzneimittelentzugssyndrom, peripheres Kältegefühl

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich Überempfindlichkeit

Selten Arzneimittelüberempfindlichkeit

Nicht bekannt Anaphylaktische Reaktion

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten Gelbsucht

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich Amenorrhoe, sexuelle Dysfunktion, erektile Dysfunktion, Ejakulationsstörung, Galaktorrhoe, Gynäkomastie, Menstruationsstörung, vaginaler Ausfluss

Nicht bekannt Priapismus

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr häufig Schlaflosigkeit

Häufig Angstgefühl, Agitiertheit, Schlafstörung

Gelegentlich Verwirrtheitszustand, Manie, verminderte Libido, Teilnahmslosigkeit, Nervosität

Selten Anorgasmie, Affektabstumpfung

^a Hyperprolaktinämie kann in manchen Fällen zu Gynäkomastie, Menstruationsstörungen, Amenorrhoe und Galaktorrhoe führen.

^b Extrapyramidale Störungen können auftreten: Parkinsonismus (übermäßige Speichelsekretion, Muskel- und Gelenksteife, Parkinsonismus, Speichelfluss, Zahnradphänomen, Bradykinesie, Hypokinesie, Maskengesicht, Muskelanspannung, Akinesie, Nackensteife, Muskelsteifigkeit, parkinsonartiger Gang und anomaler Glabella-Reflex), Akathisie (Akathisie, Ruhelosigkeit, Hyperkinesie und Restless-Legs-Syndrom), Tremor, Dyskinesie (Dyskinesie, Muskelzucken, Choreoathetose, Athetose und Myoklonus), Dystonie. Dystonie umfasst Dystonie, Muskelkrämpfe, Hypertonus, Torticollis, unwillkürliche Muskelkontraktionen, Muskelkontraktionen, Blepharospasmus, Okulogyration, Zungenlähmung, Gesichtskrampf, Laryngospasmus, Myotonie, Opistotonus, oropharyngealer Krampf, Pleurothotonus, Zungenkrampf und Trismus. Tremor umfasst Tremor und Parkinson-Ruhetremor. Es ist zu beachten, dass ein breiteres Spektrum von Symptomen berücksichtigt wurde, die nicht notwendigerweise extrapyramidalen Ursprungs sind.

Die nachfolgende Aufstellung enthält zusätzliche mit Risperidon assoziierte Nebenwirkungen, die als Nebenwirkungen in klinischen Studien mit der langwirksamen Injektionsform von Risperidon, jedoch nicht in den klinischen Studien mit oralem Risperidon aufgetreten sind. Nicht aufgeführt sind hierbei die Nebenwirkungen, die eindeutig auf die Zusammensetzung oder Applikationsweise der langwirksamen Injektionsform von Risperidon zurückzuführen waren.

Zusätzliche Nebenwirkungen der langwirksamen Injektionsform von Risperidon, jedoch nicht bei oralem Risperidon, nach Systemorganklassen:

Untersuchungen

Gewichtsabnahme, erhöhte Gamma-GT, erhöhte Leberenzyme

Herzerkrankungen

Bradykardie

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Neutropenie

Erkrankungen des Nervensystems

Parästhesie, Krampfanfälle

Augenerkrankungen

Lidkrampf

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Vertigo

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Zahnschmerzen, Zungenkrampf

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Ekzeme

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Schmerzen im Gesäß

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Infektion der unteren Atemwege, Infektionen, Gastroenteritis, subkutaner Abszess

Verletzungen, Vergiftungen und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Stürze

Gefäßerkrankungen

Hypertonie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Schmerzen

Psychiatrische Erkrankungen

Depressionen

Klasseneffekte

Wie bei anderen Antipsychotika wurden nach der Markteinführung sehr selten Fälle einer Verlängerung des QT-Intervalls unter Risperidon beschrieben. Zu den weiteren klassenbezogenen kardialen Effekten, die für Antipsychotika, die das QT-Intervall verlängern, berichtet wurden, zählen ventrikuläre Arrhythmie, Kammerflimmern, ventrikuläre Tachykardie, plötzlicher Tod, Herzstillstand und Torsade de pointes.

Gewichtszunahme

Die Prozentsätze der mit Risperidon Pfizer und Plazebo behandelten erwachsenen Patienten mit Schizophrenie, die das Kriterium einer Gewichtszunahme von ≥ 7 % erfüllten, wurden in einer gepoolten Analyse für sechs- bis achtwöchige, plazebokontrollierte Studien verglichen und zeigten eine statistisch signifikant höhere Inzidenz von Gewichtszunahme mit Risperidon Pfizer (18 %) als mit Plazebo (9 %). In einer gepoolten Analyse der plazebokontrollierten, dreiwöchigen Studien an erwachsenen Patienten mit akuter Manie war die Inzidenz einer Gewichtszunahme von ≥7 % bei Studienendpunkt für die Gruppen mit Risperidon Pfizer (2,5 %) und Plazebo (2,4 %) vergleichbar und in der Gruppe mit aktiver Kontrolle geringfügig höher (3,5 %).

In der Population von Kindern und Jugendlichen mit Verhaltensstörungen und anderen störenden Verhaltensweisen in Langzeitstudien erhöhte sich das Körpergewicht nach zwölf Monaten Behandlung um durchschnittlich 7,3 kg. Die erwartete Gewichtszunahme für normale Kinder im Alter von fünf bis zwölf Jahren beträgt 3 bis 5 kg pro Jahr. Im Alter von zwölf bis sechzehn Jahren ist die normale Größenordnung der Gewichtszunahme für Mädchen weiterhin 3 bis 5 kg pro Jahr, für Knaben hingegen etwa 5 kg pro Jahr.

Zusätzliche Informationen für besondere Patientenpopulationen

Nebenwirkungen, die bei älteren Patienten mit Demenz oder bei pädiatrischen Patienten mit einer höheren Inzidenz als bei der Erwachsenenpopulation berichtet wurden, sind nachfolgend beschrieben:

Ältere Patienten mit Demenz

Transitorische ischämische Attacken und zerebrovaskuläre Vorfälle waren Nebenwirkungen, die in klinischen Studien bei älteren Patienten mit Demenz mit einer Häufigkeit von 1,4 % bzw. 1,5 % berichtet wurden. Zusätzlich wurden die folgenden Nebenwirkungen bei älteren Patienten mit Demenz mit einer Häufigkeit von ≥5 % berichtet und damit mit einer zumindest doppelt so hohen Häufigkeit im Vergleich zu anderen Erwachsenenpopulationen: Harnwegsinfektion, peripheres Ödem, Lethargie und Husten.

Pädiatrische Patienten

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei pädiatrischen Patienten (5 bis 17 Jahre) mit einer Häufigkeit von ≥5 % berichtet und damit mit einer zumindest doppelt so hohen Häufigkeit als jener in klinischen Studien bei Erwachsenen: Somnolenz/Sedierung, Müdigkeit, Kopfschmerzen, vermehrter Appetit, Erbrechen, Infektionen der oberen Atemwege, verstopfte Nase, Bauchschmerzen, Schwindel, Husten, Pyrexie, Tremor, Diarrhoe und Enurese.

FO 4.9 Überdosierung

Symptome

Im Allgemeinen wurden Anzeichen und Symptome berichtet, die sich aus einer übermäßigen Verstärkung der bekannten pharmakologischen Wirkungen von Risperidon ergeben. Diese umfassen Benommenheit und Sedierung, Tachykardie und Hypotonie sowie extrapyramidale Symptome. Bei Überdosierung wurden QT-Verlängerung und Konvulsionen berichtet. Torsade de pointes wurde in Zusammenhang mit einer kombinierten Überdosis von oralem Risperidon Pfizer und Paroxetin berichtet.

Im Falle einer akuten Überdosierung sollte auch die Möglichkeit einer Beteiligung mehrerer Arzneimittel in Betracht gezogen werden.

Behandlung

Die Atemwege sind freizumachen und offen zu halten, und eine ausreichende Sauerstoffversorgung und Beatmung ist sicherzustellen. Eine Magenspülung (nach Intubation, falls der Patient nicht bei Bewusstsein ist) und die Gabe von Aktivkohle gemeinsam mit einem Laxans sind nur dann in Betracht zu ziehen, wenn die Einnahme des Wirkstoffes weniger als eine Stunde zurückliegt. Es ist sofort mit einer Überwachung der Herz-Kreislauf-Funktion zu beginnen, und diese soll auch eine kontinuierliche Ableitung des EKGs einschließen, um mögliche Arrhythmien zu erfassen.

Es gibt kein spezifisches Antidot für Risperidon Pfizer. Daher sollten geeignete unterstützende Maßnahmen eingeleitet werden. Hypotonie und Kreislaufkollaps sollten mit entsprechenden Maßnahmen, wie intravenöser Flüssigkeitszufuhr und/oder Sympathomimetika, behandelt werden. Im Fall von schweren extrapyramidalen Symptomen sollte ein Anticholinergikum verabreicht werden. Eine engmaschige Überwachung und Kontrolle ist bis zur Wiederherstellung des Patienten fortzusetzen.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Antipsychotika, ATC-Code: N05AX08

Wirkmechanismus

Risperidon ist ein selektiver monoaminerger Antagonist mit einzigartigen Eigenschaften. Es zeigt eine hohe Affinität für serotonerge 5-HT2- und dopaminerge D2-Rezeptoren. Risperidon bindet ebenfalls an alpha1-adrenerge Rezeptoren und, mit geringerer Affinität, an H1-histaminerge und alpha2-adrenerge Rezeptoren. Risperidon hat keine Affinität zu cholinergen Rezeptoren.

Obwohl Risperidon ein starker D2-Antagonist ist, der bekanntermaßen die positiven Symptome der Schizophrenie verbessert, verursacht er eine geringere Dämpfung der motorischen Aktivität und geringere Induktion der Katalepsie als klassische Antipsychotika. Ein ausgewogener zentraler Serotonin- und Dopamin-Antagonismus kann die Anfälligkeit für extrapyramidale Nebenwirkungen verringern und die therapeutische Wirksamkeit auf negative und affektive Symptome der Schizophrenie erweitern.

Pharmakodynamische Wirkungen

Schizophrenie

Die Wirksamkeit von Risperidon bei der Kurzzeitbehandlung der Schizophrenie wurde in vier Studien mit einer Dauer von vier bis acht Wochen nachgewiesen, an denen mehr als 2.500 Patienten, die die DSM-IV-Kriterien für Schizophrenie erfüllten, beteiligt waren. In einer sechswöchigen, plazebokontrollierten Studie mit einer Titration von Risperidon auf Dosen bis zu 10 mg/Tag bei zweimal täglicher Gabe war Risperidon in der Bewertung anhand des Gesamtscores des Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) gegenüber Plazebo überlegen. In einer achtwöchigen, plazebokontrollierten Studie mit vier fixen Dosen von Risperidon (2, 6, 10 und 16 mg/Tag, bei zweimal täglicher Gabe) waren alle vier Risperidon-Gruppen im Gesamtscore der Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) gegenüber Plazebo überlegen. In einer achtwöchigen Dosisvergleichsstudie mit fünf fixen Dosen von Risperidon (1, 4, 8, 12 und 16 mg/Tag bei zweimal täglicher Gabe) waren die Dosisgruppen mit Risperidon 4, 8 und 16 mg/Tag im PANSS-Gesamtscore gegenüber der Risperidon-Dosisgruppe mit 1 mg überlegen. In einer vierwöchigen, plazebokontrollierten Dosisvergleichsstudie mit zwei fixen Dosen von Risperidon (4 und 8 mg/Tag, bei einmal täglicher Gabe) waren beide Risperidon-Dosisgruppen gegenüber Plazebo hinsichtlich verschiedener PANSS-Parameter, einschließlich des PANSS-Gesamtscore und eines Reaktionsparameters (>20 % Reduktion des im PANSS-Gesamtscores) überlegen. In einer längerfristigen Studie wurden ambulante erwachsene Patienten, die zum Großteil die DSM-IV-Kriterien für Schizophrenie erfüllten und unter Antipsychotika mindestens vier Wochen klinisch stabil waren, für Risperidon 2 bis 8 mg/Tag oder Haloperidol randomisiert und über ein bis zwei Jahre auf Rezidive beobachtet. In diesem Zeitraum zeigten die Patienten mit Risperidon eine signifikant längere Zeitdauer bis zu einem Rezidiv als die Patienten mit Haloperidol.

Manische Episoden im Rahmen bipolarer Störungen

Die Wirksamkeit einer Monotherapie mit Risperidon in der Akuttherapie manischer Episoden bei bipolaren Störungen vom Typ I wurde in drei doppelblinden, plazebokontrollierten Monotherapiestudien bei etwa 820 Patienten mit bipolaren Störungen vom Typ I auf Grundlage der DSM-IV-Kriterien nachgewiesen. In diesen drei Studien erwies sich Risperidon 1 bis 6 mg/Tag (Anfangsdosierung 3 mg in zwei Studien und 2 mg in der dritten Studie) gegenüber Plazebo in Bezug auf den im Voraus festgelegten primären Endpunkt – der Veränderung gegenüber der Baseline im Gesamtscore der Young Mania Rating Scale (YMRS) Woche 3 – als signifikant überlegen. Die Ergebnisse für die sekundären Wirksamkeitsendpunkte entsprachen generell jenen für den primären Endpunkt. Der Prozentsatz der Patienten mit einer Verminderung des YMRS-Gesamtscores um ≥50 % in Woche 3 gegenüber Baseline war unter Risperidon signifikant höher als unter Plazebo. Eine der drei Studien umfasste einen Therapiearm mit Haloperidol und eine neunwöchige doppelblinde Erhaltungstherapiephase. Die Wirksamkeit wurde über den neunwöchigen Zeitraum der Erhaltungstherapie aufrechterhalten. Die Veränderung gegenüber Baseline im YMRS-Gesamtscore zeigte eine kontinuierliche Verbesserung und war in Woche 12 zwischen Risperidon und Haloperidol vergleichbar.

Die Wirksamkeit von Risperidon zusätzlich zu Stimmungsstabilisatoren bei der Behandlung von akuter Manie wurde in einer von zwei dreiwöchigen Doppelblindstudien an ungefähr 300 Patienten nachgewiesen, die die DSM-IV-Kriterien für eine bipolare Störung vom Typ I erfüllten. In einer dreiwöchigen Studie war Risperidon 1 bis 6 mg/Tag, beginnend mit 2 mg/Tag, zusätzlich zu Lithium oder Valproat gegenüber Lithium oder Valproat alleine hinsichtlich des im Voraus definierten primären Endpunktes – der Veränderung gegenüber der Baseline im YMRS-Gesamtscore in Woche 3 – überlegen. In einer zweiten dreiwöchigen Studie war Risperidon 1 bis 6 mg/Tag, beginnend mit 2 mg/Tag, in Kombination mit Lithium, Valproat oder Carbamazepin gegenüber Lithium, Valproat oder Carbamazepin alleine hinsichtlich der Verminderung des YMRS-Gesamtscores nicht überlegen. Eine mögliche Erklärung für die ausbleibende Wirksamkeit bei dieser Studie war die Induktion der Clearance von Risperidon und 9-Hydroxy-Risperidon durch Carbamazepin, was zu subtherapeutischen Konzentrationen von Risperidon und 9-Hydroxy-Risperidon führte. Als die Carbamazepin-Gruppe in einer Post-hoc-Analyse ausgeschlossen wurde, erwies sich Risperidon in Kombination mit Lithium oder Valproat gegenüber Lithium oder Valproat alleine hinsichtlich der Verminderung des YMRS-Gesamtscores als überlegen.

Anhaltende Aggression bei Demenz

Die Wirksamkeit von Risperidon bei der Behandlung von verhaltensbezogenen und psychologischen Symptomen einer Demenz (Behavioural and Psychological Symptoms of Dementia – BPSD), die Verhaltensstörungen wie Aggressivität, Agitiertheit, Psychose, Aktivität und affektive Störungen umfassen, wurde in drei doppelblinden, plazebokontrollierten Studien an 1150 älteren Patienten mit mäßiger bis schwerer Demenz nachgewiesen. Eine Studie umfasste fixe Risperidon-Dosen von 0,5, 1 und 2 mg/Tag. Zwei Studien mit flexibler Dosierung umfassten Gruppen mit Risperidon-Dosen im Bereich von 0,5 bis 4 mg/Tag bzw. 0,5 bis 2 mg/Tag. Risperidon zeigte eine statistisch signifikante und klinisch relevante Wirksamkeit bei der Behandlung von Aggression und – weniger einheitlich – bei der Behandlung der Agitiertheit und Psychose bei älteren Patienten mit Demenz (gemessen anhand der Behavioural Pathology in Alzheimer`s Disease Rating Scale [BEHAVE-AD] und des Cohen-Mansfield-Agitation Inventory [CMAI]). Der Therapieeffekt von Risperidon war unabhängig vom Score in der MMSE (Mini-Mental State Examination) (und damit auch vom Schweregrad der Demenz), von den sedierenden Eigenschaften von Risperidon, vom Vorliegen oder Fehlen einer Psychose und von der Art der Demenz (Alzheimer, vaskulär oder gemischt) (siehe auch Abschnitt 4.4).

Verhaltensstörung

Die Wirksamkeit von Risperidon bei der Kurzzeitbehandlung von disruptiven Verhaltensstörungen wurde in doppelblinden, plazebokontrollierten Studien an etwa 240 Patienten im Alter von fünf bis zwölf Jahren mit einer DSM-IV-Diagnose von disruptiven Verhaltensstörungen und Borderline-Syndrom oder einer leichten bis moderaten mentalen Retardierung/Lernstörung nachgewiesen. In den beiden Studien war Risperidon 0,02 bis 0,06 mg/kg/Tag gegenüber Plazebo hinsichtlich des im Voraus definierten primären Endpunktes – der Veränderung gegenüber Baseline in der Conduct-Problem-Subscale der Nisonger-Child Behaviour Rating Form (N-CBRF) in Woche 6 – signifikant überlegen.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Risperidon wird zu 9-Hydroxy-Risperidon metabolisiert, das eine ähnliche pharmakologische Aktivität zeigt wie Risperidon (siehe Biotransformation und Elimination).

Resorption

Risperidon wird nach oraler Einnahme vollständig resorbiert und erreicht innerhalb von einer bis zwei Stunden Plasmaspitzenkonzentrationen. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Risperidon liegt bei 70 % (CV = 25 %). Die relative orale Bioverfügbarkeit von Risperidon aus einer Tablette beträgt im Vergleich zur Lösung 94 % (CV = 10 %). Die Resorption wird nicht durch Nahrung beeinträchtigt, und Risperidon kann daher mit oder ohne Mahlzeit eingenommen werden. Das Steady-State-Gleichgewicht von Risperidon wird bei den meisten Patienten innerhalb eines Tages erreicht. Ein Steady State von 9-Hydroxy-Risperidon wird innerhalb von vier bis fünf Tagen Behandlung erreicht.

Verteilung

Risperidon wird rasch verteilt. Das Verteilungsvolumen beträgt 1 bis 2 l/kg. Im Plasma wird Risperidon an Albumin und alpha1-saures Glykoprotein gebunden. Die Plasmaproteinbindung von Risperidon beträgt 90 %, die von 9-Hydroxy-Risperidon 77 %.

Biotransformation und Elimination

Risperidon wird über CYP 2D6 zu 9-Hydroxy-Risperidon metabolisiert. Dieser Metabolit besitzt eine ähnliche pharmakologische Wirkung wie Risperidon. Risperidon und 9-Hydroxy-Risperidon bilden die aktive antipsychotische Fraktion. CYP 2D6 unterliegt einem genetischen Polymorphismus. Starke CYP-2D6-Metabolisierer wandeln Risperidon schnell in 9-Hydroxy-Risperidon um, während schlechte CYP-2D6-Metabolisierer es wesentlich langsamer umwandeln. Obwohl starke CYP-2D6-Metabolisierer geringere Risperidon- und höhere 9-Hydroxy-Risperidon-Konzentrationen aufweisen als schlechte Metabolisierer, ist die Pharmakokinetik von Risperidon und 9-Hydroxy-Risperidon gemeinsam (d. h. der aktiven antipsychotischen Fraktion) nach Einmal- und Mehrfachgabe bei starken und schlechten CYP-2D6-Metabolisierern vergleichbar.

Ein weiterer Metabolisierungsweg von Risperidon ist die N-Dealkylierung. In-vitro-Studien an humanen Lebermikrosomen haben gezeigt, dass Risperidon bei klinisch relevanter Konzentration den Metabolismus von Arzneimitteln, die über Cytochrom-P450-Isozyme, einschließlich CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C8/9/10, CYP 2D6, CYP 2E1, CYP 3A4 und CYP 3A5, metabolisiert werden, nicht wesentlich hemmt. Eine Woche nach der Verabreichung sind 70 % der Dosis im Harn und 14 % im Stuhl ausgeschieden. Im Harn machen Risperidon und 9-Hydroxy-Risperidon 35 bis 45 % der Dosis aus. Der Rest sind inaktive Metaboliten. Nach Einnahme durch psychotische Patienten wird Risperidon mit einer Halbwertszeit von etwa drei Stunden ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertzeit von 9-Hydroxy-Risperidon und der aktiven antipsychotischen Fraktion beträgt 24 Stunden.

Linearität

Die Plasmakonzentrationen von Risperidon sind innerhalb des therapeutischen Bereichs dosisproportional.

Ältere Patienten, eingeschränkte Leber- und Nierenfunktion

Eine Einzeldosisstudie zeigte durchschnittlich um 43 % höhere Plasmakonzentrationen der aktiven antipsychotischen Fraktion, eine um 38 % längere Halbwertszeit und eine um 30 % verringerte Clearance der aktiven antipsychotischen Fraktion bei älteren Patienten. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz wurden höhere Plasmakonzentrationen der aktiven antipsychotischen Fraktion und eine um durchschnittlich 60 % verringerte Clearance der aktiven antipsychotischen Fraktion beobachtet. Die Plasmakonzentrationen von Risperidon waren bei Patienten mit Leberinsuffizienz normal, die mittlere freie Fraktion von Risperidon im Plasma war jedoch um 35 % erhöht.

Pädiatrische Patienten

Die Pharmakokinetik von Risperidon, 9-Hydroxy-Risperidon und der aktiven antipsychotischen Fraktion ist bei Kindern ähnlich wie bei Erwachsenen.

Geschlecht, Rasse und Raucherstatus

Eine populationspharmakokinetische Analyse zeigte keine offensichtlichen Auswirkungen von Geschlecht, Rasse oder Raucherstatus auf die Pharmakokinetik von Risperidon oder der aktiven antipsychotischen Fraktion.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In (sub)chronischen Toxizitätsstudien, in denen die Dosierung bei sexuell unreifen Ratten und Hunden begonnen wurde, zeigten sich dosisabhängige Wirkungen auf den männlichen und weiblichen Genitaltrakt sowie auf die Brustdüsen. Diese Effekte wurden den erhöhten Serumprolaktinspiegeln zugeschrieben, die aus der Dopamin-D2-Rezeptor-blockierenden Aktivität von Risperidon resultieren. Des Weiteren legen Studien an Gewebekulturen nahe, dass das Zellwachstum bei humanen Brusttumoren durch Prolaktin stimuliert werden kann. Bei Ratten und Kaninchen zeigte Risperidon keine teratogene Wirkung. In Reproduktionsstudien an Ratten mit Risperidon zeigten sich negative Auswirkungen auf das Paarungsverhalten der Eltern und auf das Geburtsgewicht und das Überleben der Nachkommen. Bei Ratten war die intrauterine Exposition mit Risperidon mit kognitiven Defiziten im Erwachsenenalter assoziiert. Andere Dopaminantagonisten wirkten sich negativ auf das Lernvermögen und die motorische Entwicklung der Nachkommen aus, wenn sie bei trächtigen Tieren angewendet wurden. In einer Reihe von Tests zeigte Risperidon keine Genotoxizität. In Studien an Ratten und Mäusen zur Kanzerogenität von Risperidon bei oraler Anwendung wurde eine erhöhte Häufigkeit von Hypophysenadenomen (Maus), endokrinen Pankreasadenomen (Ratte) und Brustdrüsenadenomen (bei beiden Spezies) beobachtet. Bei diesen Tumoren besteht ein möglicher Zusammenhang mit einem anhaltenden Dopamin-D2-Antagonismus sowie mit einer Hyperprolaktinämie. Die Relevanz dieser Tumorbefunde bei Nagern in Bezug auf ein Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. In vitro und in vivo Tiermodelle zeigen, dass hohe Risperidon-Dosen eine Verlängerung des QT-Intervalls verursachen können, was mit einem theoretisch erhöhten Risiko von Torsade de pointes bei Patienten assoziiert wurde.

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose (E460)

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat (E470b)

Filmüberzug:

Risperidon Pfizer 0,5 mg Filmtabletten

Opadry grün 03B51373

bestehend aus

Hypromellose (E464)

Titandioxid (E171)

Macrogol 400

Chinolingelb, Aluminiumsalz (E104)

Indigocarmin, Aluminiumsalz (E132)

Risperidon Pfizer 1 mg Filmtabletten

Opadry weiß Y-1-7000

bestehend aus

Hypromellose (E464)

Titandioxid (E171)

Macrogol 400

Risperidon Pfizer 2 mg Filmtabletten

Opadry orange 03B53576

bestehend aus

Hypromellose (E464)

Titandioxid (E171)

Macrogol 400

Eisen(III)‑hydroxid-oxid x H₂O (E172)

Eisen(III)-oxid (E172)

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Risperidon Pfizer 3 mg Filmtabletten

Opadry gelb 03B52852

bestehend aus

Hypromellose (E464)

Titandioxid (E171)

Macrogol 400

Chinolingelb, Aluminiumsalz (E104)

Risperidon Pfizer 4 mg Filmtabletten

Opadry grün 03B51373

bestehend aus

Hypromellose (E464)

Titandioxid (E171)

Macrogol 400

Chinolingelb, Aluminiumsalz (E104)

Indigocarmin, Aluminiumsalz (E132)

Risperidon Pfizer 6 mg Filmtabletten

Opadry weiß Y-1-7000

bestehend aus

Hypromellose (E464)

Titandioxid (E171)

Macrogol 400

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

Blisterpackung:

2 Jahre

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 ºC lagern.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Durchsichtige Blisterpackungen aus PVC/PE/PVDC/Aluminiumfolie.

Risperidon Pfizer 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg und 4 mg Filmtabletten

20, 50 und 100 Filmtabletten.

Risperidon Pfizer 6 mg Filmtabletten

30, 50 und 100 Filmtabletten.

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

FZ 7. Inhaber der Zulassung

PFIZER PHARMA GmbH

Linkstr. 10

10785 Berlin

Tel.: 030 550055-51000

Fax: 030 550054-10000

F5 8. Zulassungsnummer

80680.00.00

80681.00.00

80682.00.00

80683.00.00

80684.00.00

80685.00.00

F6 9. Datum der Erteilung der Zulassung

[siehe Unterschrift]

F10 10. Stand der Information

...

F11 11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig