^1. Bezeichnung der Arzneimittel

Risperidon Atid 0,5 mg Filmtabletten

Risperidon Atid 1 mg Filmtabletten

Risperidon Atid 2 mg Filmtabletten

Risperidon Atid 3 mg Filmtabletten

Risperidon Atid 4 mg Filmtabletten

Risperidon Atid 6 mg Filmtabletten

2. Qualitative und quantitative Zusam­mensetzung

Wirkstoff: Risperidon

Risperidon Atid 0,5 mg Filmtabletten

1 Filmtablette enthält 0,5 mg Risperidon.

Risperidon Atid 1 mg Filmtabletten

1 Filmtablette enthält 1 mg Risperidon.

Risperidon Atid 2 mg Filmtabletten

1 Filmtablette enthält 2 mg Risperidon.

Risperidon Atid 3 mg Filmtabletten

1 Filmtablette enthält 3 mg Risperidon.

Risperidon Atid 4 mg Filmtabletten

1 Filmtablette enthält 4 mg Risperidon.

Risperidon Atid 6 mg Filmtabletten

1 Filmtablette enthält 6 mg Risperidon.

Sonstige Bestandteile:

Lactose-Monohydrat.

Risperidon Atid 0,5 mg

1 Filmtablette enthält 47,3 mg Lactose-Monohydrat.

Risperidon Atid 1 mg

1 Filmtablette enthält 47,0 mg Lactose-Monohydrat.

Risperidon Atid 2 mg

1 Filmtablette enthält 94,0 mg Lactose-Monohydrat.

Risperidon Atid 3 mg

1 Filmtablette enthält 141,0 mg Lactose-Monohydrat.

Risperidon Atid 4 mg

1 Filmtablette enthält 188,0 mg Lactose-Monohydrat.

Risperidon Atid 6 mg

1 Filmtablette enthält 186,6 mg Lactose-Monohydrat.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Filmtabletten

Risperidon Atid 0,5 mg

rote, runde Filmtablette mit einseitiger Bruchkerbe

Risperidon Atid 1 mg

weiße, runde Filmtablette mit einseitiger Bruchkerbe

Risperidon Atid 2 mg

weiße, kapselförmige Filmtablette

Risperidon Atid 3 mg

weiße, runde Filmtablette

Risperidon Atid 4 mg

weiße, kapselförmige Filmtablette

Risperidon Atid 6 mg

weiße, runde Filmtablette

_________________________________________

Die für Risperidon Atid gemachten Angaben gelten für Risperidon Atid 0,5 mg / 1 mg / 2 mg / 3 mg / 4 mg und 6 mg.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

• Risperidon Atid ist indiziert zur Behandlung der Schizophrenie.

• Risperidon Atid ist indiziert zur Behandlung mäßiger bis schwerer manischer Episoden assoziiert mit bipolaren Störungen.

• Risperidon Atid ist indiziert zur Kurzzeitbehandlung (bis zu 6 Wochen) von anhaltender Aggression bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Alzheimer-Demenz, die auf nicht-phar­makologische Methoden nicht anspre­chen und wenn ein Risiko für Eigen- und Fremdgefährdung besteht.

• Risperidon Atid ist indiziert zur symptomatischen Kurzzeitbehandlung (bis zu 6 Wochen) von anhaltender Aggression bei Verhaltensstörung bei Kindern im Alter ab 5 Jahren und Jugendlichen mit unterdurchschnitt­licher intellektueller Funktion oder mentaler Retardierung, die gemäß der DSM-IV-Kriterien diagnostiziert wurden, bei denen der Schweregrad der aggressiven oder anderen störenden Verhaltensweisen eine pharmakolo­gische Behandlung erfordert. Die pharmakologische Behandlung sollte ein integraler Bestandteil eines um­fassenden Behandlungsprogramms sein, welches psychosoziale und erzieherische Maßnahmen beinhaltet. Es wird empfohlen, dass Risperidon von einem Spezialisten für Kinder­neurologie, für Kinder- und Jugend­psychiatrie oder von einem Arzt, der mit der Behandlung von Verhaltensstörung bei Kindern und Jugendlichen gut vertraut ist, verordnet wird.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwen­dung

Schizophrenie

Erwachsene:

Risperidon Atid kann ein- oder zweimal täglich verabreicht werden.

Die Patienten sollten mit 2 mg Risperidon täglich beginnen. Am zweiten Tag kann die Dosis auf 4 mg erhöht werden. Anschlie­ßend kann die Dosis unverändert beibe­halten oder bei Bedarf weiter individuell angepasst werden. Die meisten Patienten werden von täglichen Dosen zwischen
4 und 6 mg profitieren. Bei einigen Patienten kann eine langsamere Titration sowie eine niedrigere Anfangs- und Erhaltungsdosis sinnvoll sein.

Dosen über 10 mg Risperidon täglich haben sich gegenüber niedrigeren Dosen in ihrer Wirksamkeit nicht überlegen gezeigt, können aber eine erhöhte Inzidenz an extrapyramidalen Symptomen verursachen. Die Sicherheit von Dosen über 16 mg wurde nicht bewertet, und wird daher auch nicht empfohlen.

Ältere Patienten:

Eine Anfangsdosis von 0,5 mg zweimal täglich wird empfohlen. Diese Dosis kann individuell in Schritten von je 0,5 mg zweimal täglich auf 1 bis 2 mg zweimal täglich angepasst werden.

Pädiatrische Population:

Risperidon wird aufgrund fehlender Daten zur Wirksamkeit für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren mit Schizophrenie nicht empfohlen.

Manie im Rahmen bipolarer Störungen

Erwachsene:

Risperidon Atid sollte, beginnend mit 2 mg Risperidon, einmal täglich verabreicht werden. Dosisanpassungen sollten, falls erforderlich, in Intervallen von nicht weniger als 24 Stunden und Dosiserhöhungen von
1 mg pro Tag erfolgen. Risperidon kann in flexiblen Dosen über einen Bereich von
1 bis 6 mg pro Tag verabreicht werden, um den Grad an Wirksamkeit und Verträglichkeit für den jeweiligen Patienten zu optimieren. Tägliche Dosen über 6 mg Risperidon wurden bei Patienten mit manischen Episoden nicht untersucht.

Wie bei allen symptomatischen Behand­lungen, muss die kontinuierliche Anwen­dung von Risperidon Atid fortwährend beurteilt und begründet werden.

Ältere Patienten:

Eine Anfangsdosis von 0,5 mg zweimal täglich wird empfohlen. Diese Dosis kann individuell in Schritten von je 0,5 mg zweimal täglich auf 1 bis 2 mg zweimal täglich angepasst werden. Da die klinische Erfahrung bei älteren Patienten limitiert ist, soll umsichtig vorgegangen werden.

Pädiatrische Population:

Risperidon wird aufgrund fehlender Daten zur Wirksamkeit für die Behandlung von bipolaren Störungen bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen.

Anhaltende Aggression bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Alzheimer-Demenz

Eine Anfangsdosis von 0,25 mg zweimal täglich wird empfohlen. Diese Dosis kann je nach individuellem Bedarf in Schritten von 0,25 mg zweimal täglich, nicht häufiger als jeden zweiten Tag, angepasst werden. Die optimale Dosis beträgt für die Mehrzahl der Patienten 0,5 mg zweimal täglich. Einige Patienten können jedoch von Dosierungen von bis zu 1 mg zweimal täglich profitieren.

Risperidon Atid soll bei anhaltender Aggression bei Patienten mit Alz­heimer-Demenz nicht länger als 6 Wochen angewendet werden. Während der Behand­lung müssen die Patienten häufig und regelmäßig beurteilt und der Bedarf einer kontinuierlichen Behandlung neu bewertet werden.

Verhaltensstörung

Kinder und Jugendliche zwischen 5 und 18 Jahren:

Bei Patienten ≥ 50 kg wird eine Anfangs­dosis von 0,5 mg einmal täglich empfohlen. Diese Dosis kann je nach individuellem Bedarf in Schritten von 0,5 mg einmal täglich, nicht häufiger als jeden zweiten Tag, angepasst werden. Die optimale Dosis beträgt für die Mehrzahl der Patienten 1 mg einmal täglich. Einige Patienten können jedoch von Dosierungen von 0,5 mg einmal täglich profitieren, während andere 1,5 mg einmal täglich benötigen. Bei Patienten
< 50 kg wird eine Anfangsdosis von
0,25 mg einmal täglich empfohlen. Diese Dosis kann je nach individuellem Bedarf in Schritten von 0,25 mg einmal täglich, nicht häufiger als jeden zweiten Tag, angepasst werden. Die optimale Dosis beträgt für die Mehrzahl der Patienten 0,5 mg einmal täglich. Einige Patienten können jedoch von Dosierungen von 0,25 mg einmal täglich profitieren, während andere 0,75 mg einmal täglich benötigen.

Wie bei allen symptomatischen Behand­lungen, muss die kontinuierliche Anwendung von Risperidon Atid fortwährend beurteilt und begründet werden.

Risperidon Atid wird bei Kindern im Alter von unter 5 Jahren nicht empfohlen, da keine Erfahrungen bei Kindern unter
5 Jahren mit diesem Störungsbild vorliegen.

Einschränkung der Leber- und Nieren­funktion

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunk­tion vermögen die aktive antipsychotische Fraktion weniger auszuscheiden als Er­wachsene mit normaler Nierenfunktion. Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion haben erhöhte Plasmakonzentrationen der freien Fraktion von Risperidon.

Unabhängig von der Indikation sollten Anfangs- und Folgedosierungen halbiert und Patienten mit beeinträchtigter Nieren- oder Leberfunktion langsamer aufdosiert werden.

Risperidon Atid sollte in diesen Patienten­gruppen mit Vorsicht eingesetzt werden.

Art der Anwendung

Risperidon Atid ist zum Einnehmen bestimmt. Nahrungsmittel beeinflussen die Resorption von Risperidon Atid nicht.

Bei Therapieabbruch wird ein ausschlei­chendes Absetzen empfohlen. Akute Ab­setzsymptome einschließlich Übelkeit, Er­brechen, Schwitzen und Schlaflosigkeit, wurden sehr selten nach einer abrupten Beendigung einer hochdosierten antipsy­chotischen Medikation beschrieben (siehe Abschnitt 4.8). Das erneute Auftreten der psychotischen Symptome kann ebenfalls vorkommen und über das Auftreten unwill­kürlicher Bewegungsstörungen (wie zum Beispiel Akathisie, Dystonie und Dyskinesie) wurde berichtet.

Wechsel von anderen Antipsychotika:

Wenn aus medizinischer Sicht sinnvoll, wird ein ausschleichendes Absetzen der vor­herigen Behandlung empfohlen, während die Risperidon Atid-Therapie begonnen wird. Des Weiteren sollte, wenn aus medi­zinischer Sicht angebracht, bei Umstellung der Patienten von einem Depot-Antipsy­chotikum, die Risperidon Atid-Therapie anstatt der nächsten vorgesehenen Injek­tion, begonnen werden. Die Notwendigkeit eines Fortführens einer bereits bestehenden Antiparkinson-Medikation muss regelmäßig neu bewertet werden.

4.3 Gegenanzeigen

Risperidon Atid Filmtabletten dürfen nicht angewendet werden bei

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichts­maßnahmen für die Anwendung

Ältere Patienten mit Demenz

Gesamtmortalität

Eine Meta-Analyse von 17 kontrollierten klinischen Studien mit atypischen Antipsy­chotika, einschließlich Risperidon, ergab, dass die Mortalität älterer Patienten mit Demenz, die mit atypischen Antipsychotika behandelt wurden, höher war als unter Plazebo. In plazebokontrollierten Studien mit Risperidon in dieser Patientenpopulation lag die Mortalitätsinzidenz bei den mit Risperidon behandelten Patienten bei 4,0% verglichen mit 3,1% bei den Patienten unter Plazebo. Die Odds-Ratio (95% Konfidenz­intervall) betrug 1,21 (0,7; 2,1). Das mittlere Alter (Altersspanne) der Patienten, die ver­storben sind, lag bei 86 Jahren (Alters­spanne 67 - 100).

Die Daten zweier großer Anwendungs­studien zeigten, dass ältere Menschen mit Demenz-Erkrankungen, die mit konventio­nellen (typischen) Antipsychotika behandelt wurden, einem leicht erhöhten Mortalitäts­risiko im Vergleich zu nicht mit Antipsy­chotika Behandelten ausgesetzt sind. An­hand der vorliegenden Studiendaten kann eine genaue Höhe dieses Risikos nicht angegeben werden und die Ursache für die Risikoerhöhung ist nicht bekannt.

In welchem Maß die festgestellte erhöhte Mortalität in Beobachtungsstudien den Anti­psychotika oder bestimmten Charakteristika der Patienten zugeordnet werden kann, ist nicht bekannt.

Gleichzeitige Anwendung mit Furosemid:

In den plazebokontrollierten Studien mit Risperidon wurde bei älteren Patienten mit Demenz, die mit Furosemid plus Risperidon behandelt wurden, eine höhere Mortalitäts­inzidenz (7,3%; mittleres Alter 89 Jahre, Altersspanne 75 - 97 Jahre) im Vergleich zu Patienten, die Risperidon allein (3,1%; mittleres Alter 84 Jahre, Altersspanne
70 - 96 Jahre) oder Furosemid allein (4,1%; mittleres Alter 80 Jahre, Altersspanne
67 - 90 Jahre) erhalten hatten, beobachtet. Die erhöhte Mortalitätsinzidenz bei Patien­ten, die mit Furosemid plus Risperidon behandelt wurden, wurde in zwei von vier klinischen Studien beobachtet. Die gleich­zeitige Anwendung von Risperidon und anderen Diuretika (hauptsächlich Thia­zid-Diuretika, welche in niedriger Dosierung angewendet wurden) war nicht mit ähnlichen Befunden verbunden. Ein pathophysiolo­gischer Mechanismus zur Erklärung dieser Beobachtung konnte nicht identifiziert und kein einheitliches Muster der Todesursa­chen festgestellt werden. Nichtsdestoweni­ger ist Vorsicht angezeigt und sind Risiken und Nutzen dieser Kombination oder der gleichzeitigen Behandlung mit anderen potenten Diuretika vor Therapieentschei­dung abzuwägen. Es zeigte sich keine erhöhte Mortalitätsinzidenz bei den Patien­ten, die andere Diuretika als begleitende Behandlung zu Risperidon erhalten hatten. Behandlungsunabhängig war Dehydrata­tion, ein allgemeiner Risikofaktor für Mortalität, und soll daher sorgfältig bei älteren Patienten mit Demenz vermieden werden.

Unerwünschte zerebrovaskuläre Ereig­nisse (CVAEs)

In plazebokontrollierten Studien bei älteren Patienten mit Demenz, war die Inzidenz von zerebrovaskulären Ereignissen wie Insult (einschließlich Todesfolge) und transitori­schen Attacken bei den mit Risperidon behandelten Patienten signifikant höher (ungefähr um das 3fache erhöht) im Ver­gleich zu den Patienten, die Plazebo erhielten (mittleres Alter 85 Jahre; Alters­spanne 73 – 97 Jahre). Die gepoolten Daten aus sechs plazebokontrollierten Studien bei hauptsächlich älteren Patienten (> 65 Jahre) mit Demenz belegten, dass CVAEs (schwerwiegend und nicht schwerwiegend, kombiniert) bei 3,3% (33/1009) der Patien­ten auftraten, die mit Risperidon behandelt wurden, sowie bei 1,2% (8/712) der mit Plazebo behandelten Patienten. Die Odds-­Ratio (95% Konfidenzintervall) betrug 2,96 (1,34; 7,50). Der Mechanismus für dieses erhöhte Risiko ist nicht bekannt. Ein er­höhtes Risiko für andere Antipsychotika oder andere Patientenpopulationen kann nicht ausgeschlossen werden. Risperidon sollte bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für Schlaganfall mit Vorsicht angewendet werden. Das Risiko für CVAEs war bei Patienten mit Demenz vom gemischten oder vaskulären Typ im Vergleich zur Alzhei­mer-Demenz höher. Daher sollen Patienten mit anderen Arten der Demenz als der Alzheimer-Demenz nicht mit Risperidon behandelt werden.

Ärzten wird empfohlen, die Risiken und Nut­zen der Anwendung von Risperidon bei älteren Demenz-Patienten insbesondere bei prädisponierenden Faktoren für einen Insult, individuell sorgfältig abzuwägen. Patien­ten/Pflegepersonal sollte(n) angewiesen werden, dass sie Anzeichen für ein mög­liches zerebrovaskuläres Ereignis wie plötzliche Erschlaffung, Taubheit in Gesicht, Armen oder Beinen sowie Sprach- und Sehstörungen unverzüglich berichten sollen. Unverzüglich sind alle Behandlungs­möglichkeiten einschließlich des Abbruchs der Therapie mit Risperidon zu erwägen.

Risperidon soll bei Patienten mit anhaltender Aggression bei mäßiger bis schwerer Alzheimer-Demenz zur Ergänzung nicht-pharmakologischer Maßnahmen, die sich nur als eingeschränkt bzw. als nicht wirksam erwiesen haben, und wenn ein potentielles Risiko für Eigen- oder Fremd­gefährdung besteht, nur kurzzeitig ange­wendet werden.

Patienten sollten regelmäßig neu beurteilt und die Notwendigkeit des Fortführens der Behandlung überprüft werden.

Orthostatische Hypotonie

Aufgrund der alpha-blockierenden Aktivität von Risperidon kann, insbesondere während der initialen Titrationsphase, eine (orthosta­tische) Hypotonie auftreten. Eine klinisch signifikante Hypotonie wurde nach Markt­einführung bei gleichzeitiger Anwendung von Risperidon und einer blutdrucksen­kenden Behandlung beobachtet. Risperidon Atid soll bei Patienten mit bekannten Herz-Kreislauf-Erkrankungen ­(z.B. Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Reiz-leitungsstörungen, Dehydrierung, Hypovolämie oder zerebrovaskulären Er­krankungen) deshalb nur mit Vorsicht ange­wendet werden und die Dosierung soll, wie empfohlen, schrittweise titriert werden (siehe Abschnitt 4.2). Wenn eine Hypotonie auftritt, soll eine Dosisreduktion erwogen werden.

Tardive Dyskinesie / Extrapyramidale Symptome (TD/EPS)

Arzneimittel mit Dopaminrezeptor-antago­nistischen Eigenschaften werden mit der Induktion von tardiven Dyskinesien in Ver­bindung gebracht, die durch unwillkürliche rhythmische Bewegungen, vor allem der Zunge und/oder des Gesichtes, charakte­risiert sind. Das Auftreten extrapyramidaler Symptome ist ein Risikofaktor für tardive Dyskinesien. Wenn Anzeichen oder Symp­tome einer tardiven Dyskinesie auftreten, soll ein Absetzen sämtlicher Antipsychotika in Betracht gezogen werden.

Malignes Neuroleptisches Syndrom (MNS)

In Verbindung mit Antipsychotika wurde über ein malignes neuroleptisches Syndrom berichtet, das durch Hyperthermie, Muskel­steifigkeit, autonome Instabilität, Bewusst­seinstrübungen und erhöhte Serum-Kreatin­phosphokinase-Werte gekennzeichnet ist. Zusätzliche Symptome können Myoglobin­urie (Rhabdomyolyse) und akutes Nieren­versagen einschließen. In einem solchen Fall sollen alle Antipsychotika, einschließ­lich Risperidon Atid, abgesetzt werden.

Parkinson-Krankheit und Demenz mit Lewy-Körperchen

Bei der Verschreibung antipsychotischer Arzneimittel, einschließlich Risperidon Atid, für Patienten mit Parkinson-Krankheit oder Demenz mit Lewy-Körperchen (DLK) sollen Ärzte jeweils die Risiken gegenüber dem Nutzen abwägen. Die Parkin­son-Krankheit kann sich unter Risperidon verschlimmern. Beide Gruppen können sowohl ein erhöhtes Risiko für ein malignes neuro­leptisches Syndrom als auch eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Anti­psychotika aufweisen; diese Patienten wurden aus klinischen Studien aus­geschlossen.

Manifestationen dieser erhöhten Empfind­lichkeit können Verwirrtheit, Abstumpfung, Gleichgewichtsstörungen mit häufigen Stürzen, zusätzlich zu extrapyramidalen Symptomen sein.

Hyperglykämie und Diabetes mellitus

Während der Behandlung mit Risperidon Atid wurde über Hyperglykämie, Diabetes mellitus und Exazerbation eines vorbe­stehenden Diabetes mellitus berichtet. In einigen Fällen wurde über eine vorher­gehende Zunahme des Körpergewichts be­richtet, was ein prädisponierender Faktor sein kann. Verbunden damit wurde sehr selten über eine Ketoazidose und selten über ein diabetisches Koma berichtet.

Eine entsprechende klinische Überwachung in Übereinstimmung mit den gültigen Richt­linien zur antipsychotischen Behandlung wird empfohlen. Patienten, die mit atypischen Antipsychotika, einschließlich Risperidon Atid, behandelt werden, sollten auf Symptome von Hyperglykämie (wie abnorm gesteigerte Trinkmenge und Durstgefühl, Polyurie, abnorm gesteigerte Nahrungsaufnahme und Schwäche) und Patienten mit Diabetes mellitus sollten regelmäßig auf eine Verschlechterung der Glucosekontrolle überwacht werden.

Gewichtszunahme

Bei der Anwendung von Risperidon Atid wurde über eine signifikante Gewichtszu­nahme berichtet. Das Gewicht sollte regelmäßig überprüft werden.

Hyperprolaktinämie

Studien an Gewebekulturen deuten darauf hin, dass ein Zellwachstum bei humanen Tumoren der Brust durch Prolaktin stimuliert werden kann. Obwohl bislang in klinischen und epidemiologischen Studien keine klare Assoziation mit der Anwendung von Anti­psychotika gezeigt werden konnte, ist bei Patienten mit entsprechender medizinischer Vorgeschichte Vorsicht geboten.

Risperidon Atid soll bei Patienten mit vorbestehender Hyperprolaktinämie und bei Patienten mit möglicherweise prolaktinab­hängigen Tumoren mit Vorsicht angewendet werden.

QT-Verlängerung

Nach Markteinführung wurde sehr selten über eine Verlängerung des QT-Intervalls berichtet. Wie bei anderen Antipsychotika ist Vorsicht geboten, wenn Risperidon bei Patienten mit bekannten kardiovaskulären Erkrankungen, einer QT-Verlängerung in der Familienanamnese, Bradykardie oder Elektrolytstörungen (Hypokaliämie, Hypo­magnesiämie) verordnet wird, weil dadurch das Risiko arrhythmogener Wirkungen erhöht werden kann. Bei Kombination mit anderen Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, ist ebenfalls Vorsicht geboten.

Krampfanfälle

Bei Patienten mit Krampfanfällen oder sonstigen Erkrankungen in der Anamnese, die potentiell die Anfallsschwelle herab­setzen können, soll Risperidon Atid mit Vorsicht angewendet werden.

Priapismus

Aufgrund der alpha-adrenerg blockierenden Wirkung kann unter der Behandlung mit Risperidon Atid Priapismus auftreten.

Regulierung der Körpertemperatur

Störungen der Fähigkeit des Körpers, seine Kerntemperatur zu senken, wurden mit Antipsychotika in Verbindung gebracht. Eine entsprechende Sorgfalt empfiehlt sich daher bei der Verschreibung von Risperidon Atid für Patienten, bei denen es umständehalber zu einem Anstieg der Körpertemperatur kommen kann, z.B. durch intensive körperliche Betätigung, extreme Hitzeein­wirkung, gleichzeitige Behandlung mit Arzneimitteln mit anticholinerger Wirkung oder durch Dehydrierung.

Thromboembolie-Risiko

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Antipsychotika sind Fälle von venösen Thromboembolien (VTE) berichtet worden. Da Patienten, die mit Antipsychotika be­handelt werden, häufig erworbene Risiko­faktoren für VTE aufweisen, sollten alle möglichen Risikofaktoren für VTE vor und während der Behandlung mit Risperidon Atid identifiziert und Präventivmaßnahmen ergriffen werden.

Kinder und Jugendliche

Bevor Risperidon für Kinder oder Jugend­liche mit Verhaltensstörung verschrieben wird, sollten sie vollständig auf körperliche und soziale Hintergründe des aggressiven Verhaltens wie Schmerzen oder ungünstige umfeldbedingte Belastungen beurteilt wer­den.

Der sedierende Effekt von Risperidon sollte in dieser Population aufgrund möglicher Auswirkungen auf die Lernfähigkeit genau überwacht werden. Ein Wechsel des Ein­nahmezeitpunktes von Risperidon könnte den Einfluss einer Sedierung auf die Auf­merksamkeitsfähigkeit von Kindern und Ju­gendlichen verbessern.

Risperidon war assoziiert mit einer mittleren Zunahme des Körpergewichts und des Body-Mass-Index (BMI). Veränderungen der Körpergröße lagen in den offenen Lang­zeiterweiterungsstudien innerhalb der er­warteten altersgemäßen Norm. Die Aus­wirkungen einer Langzeitbehandlung mit Risperidon auf das Wachstum und die sexuelle Reife sind noch nicht ausreichend untersucht worden.

Aufgrund der möglichen Auswirkungen einer anhaltenden Hyperprolaktinämie auf das Wachstum und die sexuelle Reife bei Kindern und Jugendlichen sollen regel­mäßige klinische Beurteilungen des endo­krinologischen Status erwogen werden, ein­schließlich Messungen der Größe, des Ge­wichts, der sexuellen Reife, der Überwa­chung der menstruellen Funktion und ande­rer potenziell prolaktin-assoziierter Effekte.

Während der Behandlung mit Risperidon soll ebenfalls regelmäßig eine Überprüfung auf extrapyramidale Symptome und andere Bewegungsstörungen durchgeführt werden.

Zu spezifischen Dosierungsempfehlungen bei Kindern und Jugendlichen, siehe Ab­schnitt 4.2.

Sonstige Bestandteile

Die Filmtabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Risperidon Atid Filmtabletten nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arznei­mitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wie bei anderen Antipsychotika ist Vorsicht geboten, wenn Risperidon mit Arzneimitteln verschrieben wird, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern z.B. Antiarrhythmika der Klasse IA (z.B. Chinidin, Disopyramid, Procainamid), Antiarrhythmika der Klasse III (z.B. Amiodaron, Sotalol), trizyklische Anti­depressiva (u.a. Amitriptylin), tetra-zyklische Antidepressiva (u.a. Maprotilin), einige Antihistaminika, andere Antipsychotika, einige Malaria-Mittel (u.a. Chinin und Mefloquin) sowie andere Arzneimittel, die einen unausgeglichenen Elektrolythaushalt (Hypokaliämie, Hypomagnesiämie) oder Bradykardie verursachen, oder solche, die den hepatischen Metabolismus von Risperidon hemmen. Die Auflistung ist beispielhaft und nicht vollständig.

Potenzielle Beeinflussung anderer Arz­neimittel durch Risperidon Atid:

Aufgrund eines erhöhten Risikos einer Sedierung soll Risperidon in Kombination mit anderen zentralwirksamen Substanzen, insbesondere mit Alkohol, Opiaten, Anti­histaminika und Benzodiazepinen mit Vor­sicht angewendet werden.

Risperidon Atid kann die Wirkung von Levodopa und anderen Dopamin-Agonisten antagonisieren. Wenn diese Kombination als notwendig erachtet wird, insbesondere im Endstadium der Parkinson-Krankheit, soll die niedrigste effektive Dosis bei jeder Behandlung verordnet werden.

Eine klinisch signifikante Hypotonie wurde nach Markteinführung bei gleichzeitiger Anwendung von Risperidon und einer blut­drucksenkenden Behandlung beobachtet.

Risperidon Atid zeigt keine klinisch rele­vante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Lithium, Valproat, Digoxin oder Topiramat.

Potenzielle Beeinflussung von Risperidon Atid durch andere Arznei­mittel:

Es wurde gezeigt, dass Carbamazepin die Plasmakonzentration der aktiven antipsy­chotischen Fraktion von Risperidon senkt. Ähnliche Effekte wurden z.B. bei Rifampicin, Phenytoin und Phenobarbital, die sowohl CYP-3A4-Leberenzyme als auch P-Glyco­proteine induzieren, beobachtet.

Wenn Carbamazepin oder andere CYP-3A4-Leberenzym/P-Glycoprotein (P-gp)-Induktoren begonnen oder abgesetzt werden, muss der Arzt die Dosierung von Risperidon Atid neu beurteilen.

Fluoxetin und Paroxetin, CYP-2D6-Inhibito­ren, erhöhen die Plasmakonzentration von Risperidon, und im geringeren Maße die der aktiven, antipsychotischen Fraktion. Es ist davon auszugehen, dass andere CYP-2D6-Inhibitoren, wie zum Beispiel Chinidin, die Plasmakonzentrationen von Risperidon in ähnlicher Weise beeinflussen könnten. Falls eine begleitende Behandlung mit Fluoxetin oder Paroxetin begonnen oder abgesetzt wird, muss der Arzt die Dosierung von Risperidon Atid neu beurteilen.

Verapamil, ein CYP-3A4- und P-gp-Inhibitor, erhöht die Plasmakonzentration von Risperidon.

Galantamin und Donepezil zeigen keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Risperidon und der aktiven antipsychotischen Fraktion.

Phenothiazine, trizyklische Antidepressiva und einige Beta-Blocker können die Plas­makonzentrationen von Risperidon erhöhen, jedoch nicht die der aktiven antipsy­chotischen Fraktion.

Amitriptylin beeinflusst die Pharmakokinetik von Risperidon oder der aktiven antipsy­chotischen Fraktion nicht.

Cimetidin und Ranitidin erhöhen die Bioverfügbarkeit von Risperidon, aber nur geringfügig die der aktiven antipsycho­tischen Fraktion. Erythromycin, ein CYP3A4-Inhibitor, verändert die Pharma­kokinetik von Risperidon und der aktiven antipsychotischen Fraktion nicht.

Die kombinierte Anwendung von Psycho­stimulanzien (z.B. Methylphenidat) mit Risperidon Atid bei Kindern und Jugend­lichen veränderte die Pharmakokinetik und Wirksamkeit von Risperidon Atid nicht.

Siehe Abschnitt 4.4 in Bezug auf die erhöhte Mortalität bei älteren Patienten mit Demenz, die gleichzeitig Furosemid erhalten.

Die gleichzeitige Anwendung von oralem Risperidon Atid mit Paliperidon wird nicht empfohlen, da es sich bei Paliperidon um den aktiven Metaboliten von Risperidon handelt und die Kombination der beiden zu einer additiven Exposition der antipsychoti­schen Fraktion führen kann.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Risperidon bei schwan­geren Frauen vor..

Neugeborene, die während des dritten Trimenons der Schwangerschaft gegenüber Antipsychotika (einschließlich Risperidon) exponiert sind, sind durch Nebenwirkungen einschließlich extrapyramidaler Symptome und/oder Entzugserscheinungen gefährdet, deren Schwere und Dauer nach der Entbindung variieren können.

Es gab Berichte über Agitiertheit, erhöhten oder erniedrigten Muskeltonus, Tremor, Somnolenz, Atemnot oder Störungen bei der Nahrungsaufnahme. Dementsprechend sollten Neugeborene sorgfältig überwacht werden.“

Risperidon erwies sich im Tierversuch als nicht teratogen; es wurden jedoch andere Arten einer Repro­duktionstoxizität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Daher sollte Risperidon Atid während der Schwangerschaft nicht ange­wendet werden, es sei denn, dies ist ein­deutig erforderlich. Falls während der Schwangerschaft ein Absetzen der Be­handlung erforderlich ist, so sollte dies nicht abrupt geschehen.

Stillzeit

In Tierstudien werden Risperidon und
9-Hydroxy-Risperidon in die Milch aus­geschieden. Es wurde gezeigt, dass Risperidon und 9-Hydroxy-Risperidon in geringen Mengen auch in die menschliche Muttermilch ausgeschieden werden. Es liegen keine Daten zu Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen vor. Daher ist der Vorteil des Stillens gegen die potentiellen Risiken für das Kind abzuwägen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtig­keit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Risperidon Atid kann aufgrund seiner potenziellen Einflüsse auf das Nerven­system und visueller Effekte (siehe Abschnitt 4.8) geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben.

Den Patienten ist deshalb anzuraten, kein Fahrzeug zu lenken und keine Maschinen zu bedienen, bis ihre individuelle Empfind­lichkeit bekannt ist.

4.8 Nebenwirkungen

Die am häufigsten berichteten Nebenwir­kungen (Häufigkeit ≥ 10%) sind: Parkinso­nismus, Kopfschmerzen und Schlaflosigkeit.

Nachstehend findet sich eine vollständige Auflistung der in klinischen Studien und nach Markteinführung berichteten Nebenwir­kungen.

Hierbei werden die folgenden Begriffe und Häufigkeiten verwendet:

Sehr häufig: ≥ 1/10

Häufig: ≥ 1/100 bis < 1/10

Gelegentlich: ≥ 1/1.000 bis < 1/100

Selten: ≥ 1/10.000 bis < 1/1.000

Sehr selten: < 1/10.000 sowie

Nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Nebenwirkungen nach Systemorgan­klasse und Häufigkeit:

Untersuchungen

Häufig:

Serumprolaktin erhöht^a

Gewichtszunahme

Gelegentlich:

Verlängerung des QT-Intervalls im Elektro­kardiogramm

Elektrokardiogramm anomal

Transaminasen erhöht

Leukozytenzahl erniedrigt

Körpertemperatur erhöht

Eosinophilenzahl erhöht

Hämoglobin erniedrigt

Serumkreatinphosphokinase erhöht

Selten:

Körpertemperatur erniedrigt

Herzerkrankungen

Häufig:

Tachykardie

Gelegentlich:

atrioventrikulärer Block

Schenkelblock

Vorhofflimmern

Sinusbradykardie

Palpitationen

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich:

Anämie

Thrombozytopenie

Selten:

Granulozytopenie

Nicht bekannt:

Agranulozytose

Erkrankungen des Nervensystems:

Sehr häufig:

Parkinsonismus^b

Kopfschmerzen

Häufig:

Akathisie^b

Schwindel

Tremor^b

Dystonie^b

Somnolenz

Sedierung

Lethargie

Dyskinesie^b

Gelegentlich:

fehlende Stimulusresponse

Bewusstseinsverlust

Synkope

Verminderung des Bewusstseinsgrades

zerebrovaskuläres Ereignis

transitorische ischämische Attacke

Dysarthrie

Störung der Aufmerksamkeit

Hypersomnie

Haltungsschwindel

Gleichgewichtsstörung

tardive Dyskinesie

Sprachstörung

anomale Koordination

Hypästhesie

Selten:

malignes neuroleptisches Syndrom

diabetisches Koma

zerebrovaskuläre Erkrankung

zerebrale Ischämie

Bewegungsstörung

Augenerkrankungen

Häufig:

Verschwommensehen

Gelegentlich:

Konjunktivitis

okuläre Hyperämie

Augenausfluss

geschwollenes Auge

trockenes Auge

Tränensekretion verstärkt

Photophobie

Selten:

Sehschärfe vermindert

Augenrollen

Glaukom

Erkrankungen des Ohrs und des Laby­rinths

Gelegentlich:

Ohrenschmerzen

Tinnitus

Erkrankungen der Atemwege, des Brust­raums und Mediastinums

Häufig:

Dyspnoe

Epistaxis

Husten

verstopfte Nase

pharyngolaryngealer Schmerz

Gelegentlich:

Keuchen

Aspirationspneumonie

Lungenstauung

respiratorische Störung

Lungenrasseln

Atemwegsobstruktion

Dysphonie

Selten:

Schlafapnoe-Syndrom

Hyperventilation

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig:

Erbrechen

Diarrhö

Obstipation

Übelkeit

abdomineller Schmerz

Dyspepsie

trockener Mund

Magenbeschwerden

Gelegentlich:

Dysphagie

Gastritis

Stuhlinkontinenz

Faekulom

Selten:

intestinale Obstruktion

Pankreatitis

Lippenschwellung

Cheilitis

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig:

Enuresis

Gelegentlich:

Harnretention

Dysurie

Harninkontinenz

Pollakisurie

Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen

Nicht bekannt

Arzneimittelentzugssyndrom des Neugeborenen (siehe Abschnitt 4.6.)

Erkrankungen der Haut und des Unter­hautzellgewebes

Häufig:

Hautausschlag

Erythem

Gelegentlich:

Angioödem

Hautläsion

Hauterkrankungen

Pruritis

Akne

Hautverfärbung

Alopezie

seborrhoeische Dermatitis

trockene Haut

Hyperkeratose

Selten:

Schuppen

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig:

Arthralgie

Rückenschmerzen

Gliederschmerz

Gelegentlich:

Muskelschwäche

Myalgie

Nackenschmerzen

Anschwellen der Gelenke

anomale Haltung

Gliedersteifigkeit

muskuloskelettaler Brustschmerz

Selten:

Rhabdomyolyse

Endokrine Erkrankungen

Selten:

inadäquate Sekretion des antidiuretischen Hormons

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig:

verstärkter Appetit

verminderter Appetit

Gelegentlich:

Diabetes mellitus^c,

Anorexie

Polydipsie

Hyperglykämie

Selten:

Hypoglykämie

Sehr selten:

diabetische Ketoazidose

Nicht bekannt:

Wasser-Intoxikation

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig:

Pneumonie

Influenza

Bronchitis

Infektion der oberen Atemwege

Harnwegsinfektion

Gelegentlich:

Sinusitis

virale Infektion

Infektion des Ohrs

Tonsillitis

Cellulitis

Otitis media

Infektion des Auges

lokalisierte Infektion

Akrodermatitis

Atemwegsinfektion

Cystitis

Onychomykosis

Selten:

chronische Otitis media

Gefäßerkrankungen

Gelegentlich:

Hypotension

orthostatische Hypotension

Flush

Nicht bekannt:

Fälle von Thromboembolien (einschließlich Fällen von Lungenembolie und Fällen tiefer Venenthrombose)

Allgemeine Erkrankungen und Be­schwerden am Verabreichungsort

Häufig:

Pyrexie

Fatigue

peripheres Ödem

Asthenie

Brustschmerz

Gelegentlich:

Gesichtsödem

Gangstörung

anomales Gefühl

Schwerfälligkeit

influenzaartige Erkrankung

Durst

Brustkorbbeschwerden

Schüttelfrost

Selten:

generalisiertes Ödem

Hypothermie

Arzneimittelentzugssyndrom

peripheres Kältegefühl

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich:

Überempfindlichkeit

Selten:

Arzneimittelüberempfindlichkeit

Nicht bekannt:

anaphylaktische Reaktion

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten:

Ikterus

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich:

Amenorrhoe

sexuelle Dysfunktion

erektile Dysfunktion

Ejakulationsstörung

Galaktorrhoe

Gynäkomastie

Menstruationsstörung

vaginaler Ausfluss

Nicht bekannt:

Priapismus

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr häufig:

Schlaflosigkeit

Häufig:

Angst

Agitation

Schlafstörung

Gelegentlich:

Verwirrtheitszustand

Manie

verminderte Libido

Teilnahmslosigkeit

Nervosität

Selten:

Anorgasmie

abgestumpfter Affekt

___________________________________

^a Eine Hyperprolaktinämie kann in einigen Fällen zu Gynäkomastie, Menstruationsstö­rungen, Amenorrhoe und Galaktorrhoe führen.

^b Extrapyramidale Störungen können auf­treten: Parkinsonismus (übermäßige Spei­chelsekretion, muskuloskelettale Steifheit, Parkinsonismus, Speichelausfluss, Zahn­radphänomen, Bradykinesie, Hypokinesie, „Maskengesicht", Muskelfestigkeit, Akinesie, Nackensteifigkeit, Muskelsteifigkeit, par­kinsonähnlicher Gang und anomaler Glabella-Reflex), Akathisie (Akathisie, Ruhelosigkeit, Hyperkinesie und “Rest­less-legs-Syndrom“), Tremor, Dyskinesie (Dyskinesie, Muskelzuckungen, choreo­athetoide Bewegungen, Athetose und Myoklonus), Dystonie.

Dystonie umfasst Dystonie, Mukelkrämpfe, Hypertonie, Schiefhals, unwillkürliche Mus­kelkontraktionen, Muskelverkürzung, Lid­krampf, Oculogyration, Zungenlähmung, Gesichtskrampf, Laryngospasmus, Myoto­nie, Opisthotonus, oropharyngealer Krampf, Pleurothotonus, Zungenkrampf und Tris­mus.

Tremor schließt Tremor und Parkin­son-Ruhetremor ein. Beachtet werden sollte, dass ein weiter gefasstes Spektrum von Symptomen eingeschlossen ist, die nicht unbedingt extrapyramidalen Ursprungs sind.

^c.In plazebokontrollierten Studien wurde Diabetes mellitur bei 0,18% der mit Risperidon behandelten Studienteilnehmer im Vergleich zu 0,11% in der Plazebogruppe berichtet. Insgesamt war die Häufigkeit aus allen klinischen Studien 0,43% bei allen mit Risperidon behandelten Studienteilneh­mern.

___________________________________

Die folgende Liste führt weitere mit Risperidon assoziierte Nebenwirkungen auf, die als Nebenwirkungen in klinischen Studien, in denen die lang wirksame inji­zierbare Risperidon-Formulierung unter­sucht wurde, identifiziert wurden. Sie wurden jedoch nicht in klinischen Studien, in denen Risperidon zum Einnehmen untersucht wurde, als Nebenwirkungen ermittelt. Die Tabelle umfasst nicht die Nebenwirkungen, die spezifisch mit der Formulierung oder dem Injektionsweg der Verabreichung von lang wirksamem injizierbarem Risperidon assoziiert sind.

Zusätzliche Nebenwirkungen, die bei der lang wirksamen injizierbaren Risperidon-Formulierung, nicht aber bei oralem Risperidon berichtet wurden, nach Systemorganklasse

Untersuchungen

Gewichtsabnahme, Gamma-Glutamyl-Transferase erhöht, Leberenzyme erhöht

Herzerkrankungen

Bradykardie

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Neutropenie

Erkrankungen des Nervensystems

Parästhesie, Konvulsion

Augenerkrankungen

Blepharospasmen

Erkrankungen des Ohrs und des Laby­rinths

Vertigo

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Zahnschmerzen, Zungenspasmus

Erkrankungen der Haut und des Unter­hautzellgewebes

Ekzem

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gesäßschmerzen

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Infektionen der unteren Atemwege, Infektio­nen, Gastroenteritis, subkutaner Abszess

Verletzung und Vergiftung

Sturz

Gefäßerkrankungen

Hypertonie

Allgemeine Erkrankungen und Be­schwerden am Verabreichungsort

Schmerzen

Psychiatrische Erkrankungen

Depression

Klasseneffekte

Wie bei anderen Antipsychotika, wurden nach Markteinführung sehr selten Fälle einer QT-Verlängerung unter Risperidon berichtet. Andere klassenbezogene kardiale Effekte, die unter Antipsychotika, die das QT-Inter­vall verlängern, berichtet wurden, umfassen ventrikuläre Arrhythmie, Kammerflimmern, ventrikuläre Tachykardie, plötzlichen Tod, Herzstillstand und Torsades de Pointes.

Gewichtszunahme

Die Anteile von mit Risperidon und Plazebo behandelten erwachsenen Patienten mit Schizophrenie, die das Kriterium einer Gewichtszunahme von ≥ 7% des Körper­gewichts erfüllten, wurden in einem Pool von 6-8-wöchigen plazebokontrollierten Unter­suchungen verglichen, wobei sich eine statistisch signifikant höhere Inzidenz der Gewichtszunahme unter Risperidon(18%) gegenüber Plazebo (9%) zeigte. In einer plazebokontrollierten dreiwöchigen Studie bei erwachsenen Patienten mit akuter Manie war die Inzidenz einer Gewichtszunahme von ≥ 7% am Endpunkt in der Risperidon- (2,5%) und der Plazebo-Gruppe (2,4%) vergleichbar und etwas höher in der aktiven Kontrollgruppe (3,5%).

In Langzeitstudien in einer Population von Kindern und Jugendlichen mit Verhaltens­störung und anderen störenden Verhaltens­weisen erhöhte sich das Gewicht nach
12 Monaten Behandlung im Mittel um
7,3 kg.

Die erwartete Gewichtszunahme bei norma­len Kindern zwischen 5 und 12 Jahren beträgt 3 - 5 kg pro Jahr. Ab dem 12. bis 16. Lebensjahr bleibt es bei dieser Größen­ordnung der Gewichtszunahme von 3 - 5 kg bei Mädchen, während Jungen ca. 5 kg pro Jahr zunehmen.

Zusätzliche Informationen zu besonde­ren Populationen

Nebenwirkungen, die mit einer höheren Inzidenz als bei der Erwachsenenpopula­tion bei älteren Patienten mit Demenz oder pädiatrischen Patienten berichtet wurden, sind nachfolgend beschrieben:

Ältere Patienten mit Demenz

Transitorische ischämische Attacke und zerebrovaskuläre Vorfälle waren Nebenwir­kungen die in klinischen Studien mit einer Häufigkeit von 1,4% bzw. 1,5% bei älteren Patienten mit Demenz berichtet wurden.

Darüber hinaus wurden die folgenden Nebenwirkungen mit einer Häufigkeit von
≥ 5% bei älteren Patienten mit Demenz berichtet und mit einer zumindest doppelten Häufigkeit im Vergleich zu anderen Er­wachsenenpopulationen: Harnwegsinfek­tion, peripheres Ödem, Lethargie und Husten.

Pädiatrische Patienten

Die folgenden Nebenwirkungen wurden mit einer Häufigkeit von ≥ 5% bei pädiatrischen Patienten (5 - 17 Jahre) berichtet und mit einer zumindest doppelten Häufigkeit, im Vergleich zu der, die in klinischen Unter­suchungen bei Erwachsenen gesehen wurde: Somnolenz/Sedierung, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Appetitzunahme, Erbre­chen, Infektionen der oberen Atemwege, verstopfte Nase, Schmerzen im Oberbauch, Schwindel, Husten, Pyrexie, Tremor, Diarrhö und Enuresis.

4.9 Überdosierung

Symptome

Im Allgemeinen wurden Anzeichen und Symptome berichtet, die sich aus einer Verstärkung der bekannten pharmakolo­gischen Wirkungen von Risperidon ergeben. Diese umfassen Benommenheit und Sedierung, Tachykardie und Hypotonie so­wie extrapyramidale Symptome. Bei Über­dosierung wurden QT-Verlängerung und Konvulsionen berichtet. Torsade de Pointes wurde im Zusammenhang mit einer kombi­nierten Überdosis von oralem Risperidon und Paroxetin berichtet.

Im Fall einer akuten Überdosierung sollte die Möglichkeit in Betracht gezogen werden, dass noch andere Arzneimittel beteiligt waren.

Behandlung

Die Atemwege sind freizumachen und offenzuhalten und eine ausreichende Sauerstoffversorgung und Beatmung ist sicherzustellen. Eine Magenspülung (nach Intubation, falls der Patient nicht bei Be­wusstsein ist) und die Gabe von Aktivkohle mit einem Laxans sind nur in Betracht zu ziehen, wenn die Einnahme des Wirkstoffes nicht mehr als 1 Stunde zurückliegt. Es ist sofort mit einer Überwachung der Herz-Kreislauf-Funktion zu beginnen, und diese soll auch eine kontinuierliche Ableitung des EKGs einschließen, um mögliche Arrhythmien zu erfassen.

Es gibt kein spezifisches Antidot für Risperidon Atid. Daher sollten geeignete unterstützende Maßnahmen eingeleitet werden. Hypotonie und Kreislaufkollaps sollen mit entsprechenden Maßnahmen, wie intravenöser Flüssigkeitszufuhr und/oder Sympathomimetika behandelt werden. Im Fall von schweren extrapyramidalen Symp­tomen sollen Anticholinergika verabreicht werden. Eine engmaschige Überwachung und Kontrolle soll bis zur Wiederherstellung des Patienten fortgesetzt werden.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:

andere Antipsychotika

ATC-Code: N05AX08

Wirkmechanismus

Risperidon ist ein selektiver monoaminerger Antagonist mit einzigartigen Eigenschaften. Er besitzt eine hohe Affinität für serotonerge 5-HT₂- und dopaminerge D₂-Rezeptoren. Risperidon bindet ebenfalls an alpha₁-adre­nerge Rezeptoren und, mit geringerer Affini­tät, an H₁-histaminerge und alpha₂-adre­nerge Rezeptoren. Risperidon hat keine Affinität zu cholinergen Rezeptoren. Obwohl Risperidon ein starker D₂-Antagonist ist, der bekanntermaßen die positiven Symptome der Schizophrenie verbessert, verursacht er eine geringere Dämpfung der motorischen Aktivität und Induktion der Katalepsie als klassische Antipsychotika. Ein ausgewoge­ner zentraler Serotonin- und Dopamin-Anta­gonismus kann die Neigung zu extrapyrami­dalen Nebenwirkungen verringern und die therapeutische Wirksamkeit auf negative und affektive Symptome der Schizophrenie erweitern.

Pharmakodynamische Wirkungen

Schizophrenie

Die Wirksamkeit von Risperidon in der Kurzzeitbehandlung der Schizophrenie wurde in vier Studien mit einer Dauer zwischen 4 und 8 Wochen, in denen über 2500 Patienten, die die DSM-IV-Kriterien für Schizophrenie erfüllten, eingeschlossen waren, nachgewiesen. In einer 6-wöchigen, plazebokontrollierten Studie, die eine Titrierung von Risperidon in Dosen bis
10 mg/Tag, welche zweimal täglich verab­reicht wurden, einschloss, war Risperidon in der Bewertung des Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) Gesamtscores dem Plazebo überlegen. In einer 8-wöchigen, plazebo­kontrollierten Studie, die vier fixe Dosen von Risperidon (2, 6, 10 und 16 mg/Tag, zweimal täglich verabreicht) einschloss, waren alle vier Risperidon-Gruppen im Gesamtscore der Positive-and-Negative-Syndrome-Scale (PANSS) dem Plazebo überlegen. In einer 8-wöchigen Dosisvergleichsstudie, die fünf fixe Dosen von Risperidon (1, 4, 8, 12 und
16 mg/Tag, zweimal täglich verabreicht) einschloss, waren die 4, 8 und 16 mg/Tag Risperidon-Dosisgruppen im PANSS-Ge­samtscore der 1 mg Risperidon-Dosis­gruppe überlegen. In einer 4-wöchigen, plazebokontrollierten Dosisvergleichsstudie, die zwei fixe Dosen von Risperidon (4 und
8 mg/Tag, einmal täglich verabreicht) ein­schloss, waren beide Risperidon-Dosis­gruppen dem Plazebo hinsichtlich ver­schiedener PANSS-Parameter, einschließ­lich des PANSS-Gesamtscore und der Messung des Responses (> 20% Reduktion des im PANSS-Gesamtscores) überlegen. In einer Langzeitstudie wurden erwachsene ambulante Patienten, die vorrangig die DSM-IV-Kriterien für Schizophrenie erfüllten und unter antipsychotischen Arzneimitteln mindestens vier Wochen klinisch stabil waren, auf Risperidon 2 bis 8 mg/Tag oder Haloperidol randomisiert und über 1 - 2 Jahre auf Rezidive beobachtet. In diesem Zeitraum wiesen Patienten, die Risperidon erhielten, eine signifikant längere Zeit bis zum Rezidiv auf als Patienten, die Halo­peridol erhielten.

Manie im Rahmen bipolarer Störungen

Die Wirksamkeit der Risperidon Monothera­pie in der Akutbehandlung manischer Epi­soden bei Bipolar-I-Störung wurde in drei doppelblinden plazebokontrollierten Mono­therapiestudien bei ungefähr 820 Patienten nachgewiesen, die Bipolar-I-Störungen, auf der Grundlage der DSM-IV-Kriterien, auf­wiesen. In den drei Studien erwies sich Risperidon 1 bis 6 mg/Tag (Anfangsdosie­rung 3 mg in zwei Studien und 2 mg in einer Studie) dem Plazebo hinsichtlich des vorspezifizierten primären Endpunktes, d.h. der Veränderung gegenüber der Baseline im Gesamtscore der Young-Mania-Ra­ting-Scale (YMRS) in der 3. Woche, als signifikant überlegen. Die sekundären End­punkte in Bezug auf die Wirksamkeit ent­sprachen generell dem primären Endpunkt. Der Pro­zentsatz an Patienten mit einer Abnahme von ≥ 50% des YMRS Gesamt­scores gegenüber der Baseline beim 3-Wochen Endpunkt war unter Risperidon signifikant höher als unter Plazebo. Eine der drei Studien beinhaltete einen Haloperi­dol-Arm und eine 9-wöchige doppelblinde Erhaltungsphase. Die Wirksamkeit wurde über den 9-wöchigen Zeitraum der Er­haltungstherapie aufrechterhalten. Die Ver­änderung gegenüber der Baseline im YMRS Gesamtscore zeigte eine kontinuierliche Verbesserung und war zwischen Risperidon und Haloperidol in Woche 12 vergleichbar.

Die Wirksamkeit von Risperidon ergänzend zu Stimmungsstabilisierern bei der Behand­lung der akuten Manie wurde in einer von zwei 3-wöchigen Doppelblindstudien bei ungefähr 300 Patienten nachgewiesen, die die DSM-IV-Kriterien für eine Bipolar-I-Stö­rung erfüllten. In einer 3-wöchigen Studie war Risperidon 1 bis 6 mg/Tag, beginnend mit 2 mg/Tag, in Kombination mit Lithium oder Valproat gegenüber Lithium oder Val­proat allein hinsichtlich des vorspezifizierten primären Endpunktes, d.h. der Veränderung gegenüber der Baseline im YMRS-Gesamt­score in der 3. Woche, überlegen. In einer zweiten 3-wöchigen Studie war Risperidon 1 bis 6 mg/Tag, beginnend mit 2 mg/Tag, in Kombination mit Lithium, Valproat oder Carbamazepin gegenüber Lithium, Valproat oder Carbamazepin allein hinsichtlich der Reduzierung des YMRS-Gesamtscores nicht überlegen. Eine mögliche Erklärung für das Versagen dieser Studie war die Induktion der Risperidon- und 9-Hydroxy-Risperidon-Clearance durch Carbamazepin, was zu subtherapeutischen Spiegeln von Risperidon und 9-Hydroxy-Risperidon führte. Als die Car­bamazepin-Gruppe in einer post-hoc-Ana­lyse ausgeschlossen wurde, erwies sich Risperidon in Kombination mit Lithium oder Valproat gegenüber Lithium oder Valproat allein hinsichtlich der Reduzierung des YMRS Gesamtscores als überlegen.

Anhaltende Aggression bei Demenz

Die Wirksamkeit von Risperidon in der Be­handlung von Verhaltensstörung bei De­menz (Behavioural-and-Psychological Sym­ptoms-of-Dementia - BPSD), die Verhal­tensstörungen wie Aggressivität, Agitation, Psychose, Aktivität und affektive Störungen umfasst, wurde in drei doppelblinden, pla­zebokontrollierten 12-Wochen-Studien an 1150 älteren Patienten mit mäßiger bis schwerer Demenz nachgewiesen. Eine Stu­die beinhaltete fixe Risperidon-Dosen von 0,5, 1 und 2 mg/Tag. Zwei Studien mit flexibler Dosierung umfassten Risperidon-Dosis-Gruppen im Bereich von 0,5 bis 4 mg/Tag bzw. 0,5 bis 2 mg/Tag.

Risperidon zeigte eine statistisch signifikan­te und klinisch bedeutsame Wirksamkeit bei der Behandlung der Aggression und weniger konsistent bei der Behandlung der Agitation und Psychose bei älteren Patienten mit Demenz (gemessen anhand der Behavoural Pathology in Alzheimer`s Disease-Ra­ting-Scale [BEHAVE-AD] und Cohen-Mans­field-Agitation-Inventory [CMAI]). Der Be­handlungseffekt von Risperidon war un­abhängig vom Mini-Mental-State-Examina­tion (MMSE) Wert (und demzufolge von der Schwere der Demenz); von den sedierenden Eigenschaften von Risperidon; von der Präsenz oder dem Fehlen einer Psychose sowie von der Art der Demenz, Alzheimer, vaskulär oder gemischt (siehe Abschnitt 4.4).

Verhaltensstörung

Die Wirksamkeit von Risperidon in der Kurzzeitbehandlung von disruptiven Ver­haltensstörungen wurde in doppelblinden, plazebokontrollierten Studien an ungefähr 240 Patienten zwischen 5 und 12 Jahren mit einer DSM-IV-Diagnose von disruptiven Verhaltensstörungen (DBD) und einer Borderline-Persönlichkeit oder einer leichten bis moderaten mentalen Retarda­tion/Lernstörung nachgewiesen. In den bei­den Studien war Risperidon 0,02 bis
0,06 mg/kg/Tag gegenüber dem Plazebo hinsichtlich des vorspezifizierten primären Endpunktes, d.h. der Veränderung gegen­über der Baseline in der Conduct-Prob­lem-Subscale der Nisonger-Child-Be­haviour-Rating-Form (N-CBRF) in der
6. Woche, signifikant überlegen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Risperidon wird zu 9-Hydroxy-Risperidon metabolisiert, das eine ähnliche pharmako­logische Wirksamkeit wie Risperidon besitzt (siehe Biotransformation und Elimination).

Resorption

Risperidon wird nach der Einnahme voll­ständig resorbiert und erreicht innerhalb von 1 bis 2 Stunden Plasmaspitzenkonzen­trationen. Die absolute orale Bioverfügbar­keit von Risperidon liegt bei 70% (CV = 25%). Die relative orale Bioverfügbarkeit von Risperidon aus einer Tablette beträgt im Vergleich zur Lösung 94% (CV = 10%). Die Resorption wird nicht durch Nahrung beeinträchtigt, wodurch Risperidon mit oder ohne Mahlzeit verabreicht werden kann. Der Steady state von Risperidon wird bei den meisten Patienten innerhalb von 1 Tag erreicht. Der Steady state von 9-Hydroxy-Risperidon wird nach einer Behandlung von 4 - 5 Tagen erreicht.

Verteilung

Risperidon wird schnell verteilt. Das Vertei­lungsvolumen beträgt 1 - 2 l/kg. Im Plasma wird Risperidon an Albumin und alpha₁-sau­res Glykoprotein gebunden. Die Plasma­proteinbindung von Risperidon beträgt
90%, die des aktiven Metaboliten 9-Hy­droxy-Risperidon 77%.

Biotransformation und Elimination

Risperidon wird durch CYP2D6 zu
9-Hydroxy-Risperidon verstoffwechselt, das eine ähnliche pharmakologische Wirkung wie Risperidon besitzt. Risperidon und
9-Hydroxy-Risperidon bilden die aktive antipsychotische Fraktion. CYP2D6 unter­liegt einem genetischen Polymorphismus. Extensive CYP2D6-Metabolisierer wandeln Risperidon schnell in 9-Hydroxy-Risperidon um, während schlechte CYP2D6-Metabo­lisierer es viel langsamer umwandeln. Obwohl extensive CYP2D6-Metabolisierer niedrigere Risperidon und höhere
9-Hydroxy-Risperidon Konzentrationen auf­weisen als schlechte Metabolisierer, ist die Pharmakokinetik von Risperidon und
9-Hydroxy-Risperidon zusammen (d.h. der aktiven antipsychotischen Fraktion) nach Einmal- und Mehrfachgabe bei extensiven und schlechten CYP2D6-Metabolisierern vergleichbar.

Ein weiterer Stoffwechselweg von Risperidon ist die N-Dealkylierung. In-vitro-Studien in humanen Leber-Mikro­somen zeigten, dass Risperidon bei einer klinisch relevanten Konzentration nicht substantiell den Metabolismus von Arzneimitteln hemmt, die durch die Cytochrom-P450-Isozyme, einschließlich CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 und CYP3A5, metabolisiert werden. Eine Woche nach der Verabreichung sind 70% der Dosis mit dem Urin und 14% mit dem Stuhl ausgeschieden. Im Urin entspricht 9-Hydroxy-Risperidon
35 - 45% der Dosis. Bei dem Rest handelt es sich um inaktive Metaboliten. Nach Einnahme durch psychotische Patienten wird Risperidon mit einer Halbwertszeit von etwa 3 Stunden ausgeschieden. Die Eliminations-Halbwertzeit von 9-Hydroxy-Risperidon und der aktiven anti­psychotischen Fraktion beträgt 24 Stunden.

Linearität

Die Risperidon-Plasmakonzentrationen sind proportional zur Dosis im Rahmen des therapeutischen Bereichs.

Ältere Patienten, Einschränkung der Leber- und Nierenfunktion

Eine Einzel-Dosis-Studie zeigte durch­schnittlich um 43% höhere aktive Plasma­konzentrationen der aktiven antipsycho­tischen Fraktion, eine 38% längere Halb­wertszeit und eine verringerte Clearance der aktiven antipsychotischen Fraktion von 30% bei älteren Patienten. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz wurden höhere Plas­makonzentrationen der aktiven antipsycho­tischen Fraktion und eine verringerte Clea­rance der aktiven antipsychotischen Fraktion um durchschnittlich 60% beobachtet. Die Plasmakonzentrationen von Risperidon waren bei Patienten mit Leberinsuffizienz normal; die mittlere freie Fraktion von Risperidon im Plasma war jedoch um 35% erhöht.

Pädiatrische Patienten

Die Pharmakokinetik von Risperidon,
9-Hydroxy-Risperidon sowie der aktiven antipsychotischen Fraktion ist bei Kindern ähnlich der von Erwachsenen.

Geschlecht, Rasse und Rauchgewohn­heiten

Eine populationspharmakokinetische Analy­se offenbarte keine offensichtlichen Aus­wirkungen von Geschlecht, Rasse oder Rauchgewohnheiten auf die Pharmakokine­tik von Risperidon oder der aktiven antipsy­chotischen Fraktion.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In (sub)chronischen Toxizitätsstudien, in denen die Dosierung bei sexuell unreifen Ratten und Hunden begonnen wurde, gab es dosisabhängige Wirkungen auf den männlichen und weiblichen Genitaltrakt sowie auf die Brustdrüsen. Diese Effekte wurden den erhöhten Serumprolaktin­spiegeln zugeordnet, die aus der Dopa­min-D2-Rezeptor-blockierenden Aktivität von Risperidon resultieren. Des Weiteren legen Studien an Gewebekulturen nahe, dass das Zellwachstum bei humanen Brusttumoren durch Prolaktin stimuliert werden kann. Bei Ratten und Kaninchen zeigte Risperidon keine teratogene Wirkung. In Reproduktionsstudien an Ratten mit Risperidon zeigten sich negative Aus­wirkungen auf das Paarungsverhalten der Eltern und auf das Geburtsgewicht und das Überleben der Nachkommen. Bei Ratten war die intrauterine Exposition mit Risperidon mit kognitiven Defiziten im Erwachsenenalter assoziiert. Andere Dopamin-Antagonisten wirkten sich negativ auf das Lernvermögen und die motorische Entwicklung der Nachkommen aus, wenn sie bei trächtigen Tieren angewendet wurden. In einer Toxizitätsstudie mit jungen Ratten wurden eine erhöhte Sterblichkeit der Jungtiere und eine Verzögerung der körperlichen Entwicklung beobachtet. In einer 40-wöchigen Studie mit jungen Hunden war die sexuelle Reifung verzögert. Basierend auf der AUC war das Längenwachstum der Knochen von Hunden bei einem 3,6-fachen der oralen Höchstdosis für jugendliche Menschen (1,5 mg/Tag), nicht betroffen, während Auswirkungen auf die langen Röhrenknochen und die sexuelle Reifung bei einem 15-fachen der oralen Höchstdosis für jugendliche Menschen beobachtet wurden. In einer Reihe von Tests zeigte Risperidon keine Genotoxizität. In Studien an Ratten und Mäusen zur Kanzerogenität von Risperidon bei oraler Anwendung wurde eine erhöhte Häufigkeit von Hypophysenadenomen (Maus), endo­krinen Pankreasadenomen (Ratte) und Brustdrüsenadenomen (beide Spezies) be­obachtet. Bei diesen Tumoren besteht ein möglicher Zusammenhang mit einem an­haltenden Dopamin-D₂-Antagonismus sowie mit einer Hyperprolaktinämie. Die Relevanz dieser Tumorbefunde bei Nagern in Bezug auf ein Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. In vitro und in vivo Tiermodelle zeigen, dass hohe Risperidon-Dosen eine Verlängerung des QTIntervalls verursachen können, was mit einem theoretisch erhöhten Risiko von Torsades de Pointes bei Patienten assoziiert wurde.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Risperidon Atid 0,5 mg / 1 mg / 2 mg /
3 mg / 4 mg und 6 mg

Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat

mikrokristalline Cellulose

Maisstärke

Povidon K30

hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Natriumdodecylsulfat

Tablettenüberzug:

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Macrogol 400

Carnaubawachs

zusätzlich bei

Risperidon Atid 0,5 mg Eisen-(III)-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

4 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC-PVDC/Aluminium Blisterpackungen

Risperidon Atid 0,5 mg / 1 mg / 2 mg /
3 mg / 4 mg und 6 mg:

20, 50 und 100 Filmtabletten

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine speziellen Hinweise.

7. Inhaber der Zulassung

Dexcel^® Pharma GmbH

Carl-Zeiss-Straße 2

63755 Alzenau

Teleon: 06023 9480 - 0

Telefax: 06023 9480 - 50

8. Zulassungsnummern

Risperidon Atid 0,5 mg: 60924.00.00

Risperidon Atid 1 mg: 60925.00.00

Risperidon Atid 2 mg: 60926.00.00

Risperidon Atid 3 mg: 60927.00.00

Risperidon Atid 4 mg: 60928.00.00

Risperidon Atid 6 mg: 60929.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulas­sung/Verlängerung der Zulassung

Risperidon Atid 0,5 mg:

15.03.2006 / 09.08.2011

Risperidon Atid 1 mg:

15.03.2006 / 09.08.2011

Risperidon Atid 2 mg:

14.03.2006 / 09.08.2011

Risperidon Atid 3 mg:

14.03.2006 / 09.08.2011

Risperidon Atid 4 mg:

15.03.2006 / 09.08.2011

Risperidon Atid 6 mg:

15.03.2006 / 09.08.2011

10. Stand der Information

August 2012

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig