^FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 77155.00.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Risperidon Eurogenus 2 mgFilmtabletten

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Jede Filmtablette enthält 2 mg Risperidon

Sonstige Bestandteile: Jede Tablette enthält 136,42 mg Lactose und 0,25 mg Gelborange S, Aluminiumsalz (E110).

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. Darreichungsform

Filmtablette.

Gelblich-rosafarbene, längliche, bikonvexe Filmtablette mit einseitiger Bruchkerbe.

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Risperidon Eurogenus ist indiziert zur Behandlung der Schizophrenie.

Risperidon Eurogenus ist indiziert zur Behandlung mäßiger bis schwerer manischer Episoden assoziiert mit bipolaren Störungen.

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Schizophrenie

Erwachsene

Risperidon Eurogenus kann ein- oder zweimal täglich eingenommen werden.

Die Patienten sollten mit 2 mg Risperidon am Tag beginnen. Die Dosierung kann am zweiten Tag auf 4 mg erhöht werden.

Anschließend kann die Dosierung unverändert beibehalten oder bei Bedarf weiter individuell angepasst werden. Die meisten Patienten profitieren von täglichen Dosen zwischen 4 und 6 mg. Bei einigen Patienten kann eine langsamere Aufdosierungsphase und eine niedrigere Anfangs- und Erhaltungsdosis sinnvoll sein.

Dosierungen über 10 mg/Tag haben sich gegenüber niedrigeren Dosen in ihrer Wirksamkeit nicht überlegen gezeigt, können aber eine erhöhte Inzidenz für extrapyramidale Symptome bedingen. Die Sicherheit von Dosierungen über 16 mg täglich wurde nicht untersucht und wird daher nicht empfohlen.

Ältere Patienten

Es wird eine Anfangsdosis von 0,5 mg zweimal täglich empfohlen. Diese Dosierung kann anschließend in Schritten von je 0,5 mg zweimal täglich auf 1 bis 2 mg zweimal täglich individuell angepasst werden.

Pädiatrische Population

Risperidon wird aufgrund fehlender Daten zur Wirksamkeit für die Anwendung bei Kindern unter 18 Jahren mit Schizophrenie nicht empfohlen.

Manische Episoden bei bipolarer Störung

Erwachsene

Risperidon Eurogenus sollte beginnend mit 2 mg Risperidon einmal am Tag verabreicht werden. Bei Bedarf sollten Dosisanpassungen im Abstand von mindestens 24 Stunden und in Dosierungserhöhungen von 1 mg pro Tag vorgenommen werden. Risperidon kann in flexiblen Dosierungen innerhalb eines Bereichs von 1 bis 6 mg pro Tag verabreicht werden, um den Grad an Wirksamkeit und Verträglichkeit für den jeweiligen Patienten zu optimieren. Tägliche Dosen von über 6 mg Risperidon wurden bei Patienten mit manischen Episoden nicht untersucht.

Wie bei allen symptomatischen Behandlungen muss die dauerhafte Anwendung von Risperidon Eurogenus auf fortlaufender Basis beurteilt und begründet werden.

Ältere Patienten

Es wird eine Anfangsdosis von 0,5 mg zweimal am Tag empfohlen. Diese Dosierung kann in Schritten von je 0,5 mg zweimal täglich auf 1 bis 2 mg zweimal täglich individuell angepasst werden. Da die klinische Erfahrung bei älteren Patienten begrenzt ist, ist Vorsicht geboten.

Pädiatrische Population

Risperidon wird aufgrund fehlender Daten zur Wirksamkeit für die Anwendung bei Kindern und Jugandlichen unter 18 Jahren mit bipolarer Manie nicht empfohlen.

Wie bei allen symptomatischen Behandlungen muss die dauerhafte Anwendung von Risperidon Eurogenus auf fortlaufender Basis beurteilt und begründet werden.

Risperidon Eurogenus wird für Kinder unter 5 Jahren nicht empfohlen, da keine Erfahrungen mit Kindern unter 5 Jahren mit diesem Störungsbild vorliegen.

Eingeschränkte Nieren- und Leberfunktion

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen haben eine verringerte Fähigkeit, die aktive antipsychotische Fraktion auszuscheiden, als Erwachsene mit normaler Nierenfunktion. Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion weisen eine erhöhte Plasmakonzentration der freien Fraktion von Risperidon auf.

Unabhängig von der Indikation sollten Anfangs- und Erhaltungsdosis halbiert und eine Dosistitration bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion langsamer durchgeführt werden.

Risperidon Eurogenus sollte bei diesen Patientengruppen mit Vorsicht angewendet werden.

Art der Anwendung

Risperidon Eurogenus ist zum Einnehmen. Nahrungsmittel haben keinen Einfluss auf die Resorption von Risperidon Eurogenus.

Bei Therapieabbruch wird ein ausschleichendes Absetzen empfohlen. Akute Absetzsymptome einschließlich Übelkeit, Erbrechen, Schwitzen und Schlaflosigkeit wurden nach einem plötzlichen Absetzen hochdosierter antipsychotischer Arzneimitteln beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Das Wiederkehren der psychotischen Symptome kann ebenfalls vorkommen und es wurde über das Auftreten unwillkürlicher Bewegungsstörungen (wie Akathisie, Dystonie und Dyskinesie) berichtet.

Umstellung von anderen Antipsychotika.

Sofern dies medizinisch sinnvoll ist, wird das graduelle Ausschleichen aus der vorherigen Behandlung mit gleichzeitig einschleichender Therapie mit Risperidon Eurogenus empfohlen. Sofern dies aus medizinischer Sicht sinnvoll ist, sollte bei der Umstellung von Patienten von einer vorherigen Behandlung mit Depot-Antipsychotika die Therapie mit Risperidon Eurogenus anstelle der nächsten geplanten Injektion begonnen werden. Die Notwendigkeit zur Fortsetzung bestehender Anti-Parkinson-Arzneimittel sollte daher in regelmäßigen Abständen neu beurteilt werden.

FI 4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Gelborange S, Aluminiumsalz (E110) oder einen der sonstigen Bestandteile.

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Ältere Patienten mit Demenz

Gesamtsterblichkeit

Ältere Patienten mit Demenz, die mit atypischen Antipsychotika behandelt wurden, weisen in einer Meta-Analyse von 17 kontrollierten Studien mit atypischen Antipsychotika, einschließlich Risperidon, im Vergleich zu Placebo eine höhere Mortalität auf. In placebo-kontrollierten Studien mit Risperidon innerhalb dieser Population lag die Mortalitätsinzidenz für Patienten, die mit Risperidon behandelt wurden, bei 4,0 % gegenüber 3,1 % bei Patienten unter Placebo. Das Odds-Ratio (95 %-genaues Konfidenzintervall) betrug 1,21 (0,7; 2,1). Das Durchschnittsalter (Bereich) der Patienten, die verstarben, lag bei 86 Jahren (Altersspanne 67 - 100).

Gleichzeitige Anwendung mit Furosemid

In placebo-kontrollierten Studien mit Risperidon wurde bei älteren Patienten mit Demenz, die mit Furosemid in Kombination mit Risperidon behandelt wurden (7,3 %; mittleres Alter 89 Jahre, Altersspanne 75-97), im Vergleich zu Patienten, die nur mit Risperidon (3,1 %; mittleres Alter 84 Jahre, Altersspanne 70-96) oder Furosemid allein gehandelt wurden (4,1 %; mittleres Alter 80 Jahre, Altersspanne 67-90) eine höhere Mortalitätsinzidenz festgestellt. Der Anstieg der Mortalität bei Patienten, die mit Furosemid plus Risperidon behandelt wurden, wurde in zwei der vier klinischen Studien beobachtet.

Die gleichzeitige Anwendung von Risperidon und anderer Diuretika (hauptsächlich Thiaziddiuretika in niedriger Dosierung) ergab keine vergleichbaren Ergebnisse.

Es wurde kein pathophysiologischer Mechanismus zur Erklärung dieses Ergebnisses gefunden und auch kein konsistentes Muster der Todesursachen festgestellt. Nichtsdestoweniger ist Vorsicht geboten und Risiken und Nutzen dieser Kombination oder der gleichzeitigen Behandlung mit anderen potenten Diuretika sollten vor der Therapieentscheidung abgewogen werden.

Bei Patienten, die andere Diuretika als begleitende Behandlung zu Risperidon erhalten hatten, wurde keine erhöhte Mortalitätsinzidenz festgestellt. Unabhängig von der Behandlung stellte die Dehydrierung einen Gesamtrisikofaktor für die Mortalität dar und sollte bei älteren Patienten mit Demenz sorgfältig vermieden werden.

Unerwünschte zerebrovaskuläre Ereignisse (CVAEs)

In randomisierten, plazebokontrollierten klinischen Studien mit an Demenz erkrankten Patienten, die mit einigen atypischen Antipsychotika behandelt wurden, wurde ein etwa um das dreifache erhöhte Risiko für unerwünschte zerebrovaskuläre Ereignisse beobachtet. Die gepoolten Daten aus sechs plazebokontrollierten Studien mit Risperidon bei hauptsächlich älteren Patienten (> 65 Jahre) mit Demenz belegten, dass CVAEs (schwerwiegend und nicht schwerwiegend, kombiniert) bei 3,3% (33/1009) der Patienten auftraten, die mit Risperidon behandelt wurden, sowie bei 1,2% (8/712) der mit Plazebo behandelten Patienten. Die Odds-Ratio (95% Konfidenzintervall) betrug 2,96 (1,34; 7,50). Der Mechanismus für dieses erhöhte Risiko ist nicht bekannt. Ein erhöhtes Risiko für andere Antipsychotika oder andere Patientenpopulationen kann nicht ausgeschlossen werden. Risperidon Eurogenus sollte bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für Schlaganfall mit Vorsicht angewendet werden.

Das Risiko für das Auftreten von CVAEs war bei Patienten mit gemischter oder dem vaskulären Typ der Demenz im Vergleich zur Alzheimer-Krankheit signifikant höher. Daher sollten Patienten mit anderen Arten der Demenz als der Alzheimer-Krankheit nicht mit Risperidon behandelt werden.

Ärzten wird empfohlen, Risiken und Nutzen der Anwendung von Risperidon Eurogenus bei älteren Patienten mit Demenz unter Berücksichtigung prädisponierender Faktoren für das Auftreten eines Insults individuell sorgfältig abzuwägen. Patienten/Pflegekräfte sollten darauf aufmerksam gemacht werden, dass sie Anzeichen und Symptome für potentielle CVAEs wie plötzliche Schwäche oder Taubheit in Gesicht, Armen oder Beinen, bzw. Sprech- oder Sehstörungen unverzüglich melden sollten. Sämtliche Behandlungsoptionen, einschließlich des Therapieabbruchs mit Risperidon sollten unverzüglich erwogen werden.

Risperidon Eurogenus sollte bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Alzheimer-Demenz bei anhaltender Aggression nur kurzzeitig angewendet werden, um nicht-pharmakologische Therapieansätze zu unterstützen, die nur begrenzt bzw. nicht ausreichend wirksam sind, sofern das potentielle Risiko für Eigen- oder Fremdgefährdungbesteht.

Die Patienten sollten in regelmäßigen Abständen neu beurteilt und die Notwendigkeit zur Fortsetzung der Therapie neu bewertet werden.

Orthostatische Hypotonie

Aufgrund der alpha-blockierenden Wirkung von Risperidon kann eine (orthostatische) Hypotonie auftreten, insbesondere während der anfänglichen Titrationsphase. Eine klinisch signifikante Hypotonie wurde in Beobachtungsstudien nach Markteinführung bei gleichzeitiger Anwendung von Risperidon und einer antihypertensiven Behandlung beobachtet. Risperidon Eurogenus sollte bei Patienten mit bekannter kardiovaskulärer Erkrankung (z.B. Herzversagen, Myokardinfarkt, Reizleitungsstörungen, Dehydrierung, Hypovolämie oder einer zerebrovaskulären Erkrankung) mit Vorsicht angewendet und die Dosierung entsprechend der Empfehlung stufenweise angehoben werden (siehe Abschnitt 4.2). Wenn eine Hypotonie auftritt, sollte eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden.

Tardive Dyskinesie/extrapyramidale Symptome (TD/EPS)

Arzneimittel mit Dopamin-Rezeptor-antagonistischen Eigenschaften wurden mit der Induktion der tardiven Dyskinesie in Verbindung gebracht, die durch unwillkürliche rhythmische Bewegungen, überwiegend im Bereich der Zunge und/oder des Gesichts gekennzeichnet ist.

Das Einsetzen extrapyramidaler Symptome ist ein Risiko für tardive Dyskinesien. Wenn Anzeichen und Symptome einer tardiven Dyskinesie auftreten, sollte das Absetzen aller Antipsychotika in Betracht gezogen werden.

Malignes Neuroleptisches Syndrom (MNS)

Das Maligne Neuroleptische Syndrom, das durch Hyperthermie, Muskelsteifigkeit, autonome Instabilität, verändertes Bewusstsein und erhöhte Serum-Kreatinphosphokinase-Spiegel gekennzeichnet ist, wurde in Zusammenhang mit Antipsychotika berichtet. Weitere Anzeichen können in Myoglobinurie (Rhabdomyolyse) und akutem Nierenversagen bestehen. In diesem Fall müssen alle Antipsychotika, einschließlich Risperidon Eurogenus, abgesetzt werden.

Parkinson-Krankheit und Demenz mit Lewy-Körperchen

Bei der Verordnung von Antipsychotika, einschließlich von Risperidon Eurogenus, für Patienten mit Parkinson-Krankheit bzw. Demenz mit Lewy-Körperschen (DLB) sollte der behandelnde Arzt die Risiken sorgfältig mit dem zu erwartenden Nutzen abwägen. Die Parkinson-Krankheit kann sich unter Risperidon verschlechtern. Bei beiden Gruppen kann ein erhöhtes Risiko für das Auftreten des Malignen Neuroleptischen Syndroms wie auch eine erhöhte Sensibilität gegenüber antipsychotischen Arzneimitteln bestehen. Daher wurden diese Patienten von klinischen Studien ausgeschlossen. Manifestationen dieser erhöhten Empfindlichkeit können in Verwirrtheit, Abstumpfung, Gleichgewichtsstörungen mit häufigen Stürzen, zusätzlich zu extrapyramidalen Symptomen, sein.

Hyperglykämie

Über Hyperglykämie oder die Verschlimmerung eines vorbestehenden Diabetes mellitus wurde während der Behandlung mit Risperidon Eurogenus in sehr seltenen Fällen berichtet. Bei diabetischen Patienten und bei Patienten mit Risikofaktoren für die Entwicklung eines Diabetes mellitus wird daher eine geeignete klinische Überwachung empfohlen.

Hyperprolaktinämie

Studien an Gewebekulturen lassen vermuten, dass das Zellwachstum von humanen Tumoren der Brust durch Prolaktin stimuliert werden kann. Obwohl in klinischen und epidemiologischen Studien bislang kein klarer Zusammenhang mit der Verabreichung von Antipsychotika nachgewiesen wurde, wird bei Patienten mit relevanter medizinischer Vorgeschichte zur Vorsicht geraten. Risperidon Eurogenus sollte bei Patienten mit vorbestehender Hyperprolaktinämie und bei Patienten mit möglicherweise prolaktin-abhängigen Tumoren mit Vorsicht angewendet werden.

Verlängerung des QT-Intervalls

Nach Markteinführung wurde eine Verlängerung des QT-Intervalls in sehr seltenen Fällen berichtet. Wie bei anderen Antipsychotika ist Vorsicht geboten, wenn Risperidon an Patienten mit bekannter kardiovaskulärer Erkrankung, QT-Verlängerung in der familiären Vorgeschichte bzw. Störungen des Elektrolythaushalts (Hypokaliämie, Hypomagnesämie) verordnet wird, da es das Risiko für arrhythmogene Wirkungen erhöhen kann. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern, ist ebenfalls Vorsicht geboten.

Krampfanfälle

Risperidon Eurogenus sollte bei Patienten mit Krampfanfällen in der Vorgeschichte oder anderen Erkrankungen, die die Anfallsschwelle möglicherweise herabsetzen, mit Vorsicht angewendet werden.

Priapismus

Priapismus kann im Rahmen einer Behandlung mit Risperidon Eurogenus aufgrund dessen alpha-adrenerg blockierender Wirkung auftreten.

Regulierung der Körpertemperatur

Störungen der Fähigkeit des Körpers zur Regulierung seiner Kerntemperatur wurden auf antipsychotische Arzneimittel zurückgeführt. Angemessene Vorsichtsmaßnahmen sind geboten, wenn Risperidon Eurogenus an Patienten verordnet wird, die in Situationen kommen können, die zu einer Erhöhung der Kerntemperatur führen können, wie z.B. große körperliche Anstrengungen, extreme Hitzeeinwirkung, gleichzeitige Behandlung mit anticholinerg wirkenden Arzneimitteln oder Neigung zu Dehydrierung.

Kinder und Jugendliche

Bevor Risperidon zur Behandlung von Kindern oder Jugendlichen mit Verhaltensstörungen verordnet wird, sollten diese vollständig auf körperliche oder soziale Ursachen für das aggressive Verhalten, wie Schmerzen oder ungünstige umfeldbedingte Anforderungen, beurteilt werden.

Die sedierende Wirkung von Risperidon sollte bei dieser Population aufgrund möglicher Auswirkungen auf die Lernfähigkeit sorgfältig überwacht werden. Eine Änderung des Verabreichungszeitpunkts von Risperidon könnte die Wirkung der Sedierung auf die Aufmerksamkeitsfähigkeit von Kindern und Jugendlichen verbessern.

Risperidon war mit einer mäßigen Gewichtszunahme und einer Erhöhung des Body-Mass-Index (BMI) verbunden. Veränderungen der Körpergröße lagen in offenen Langzeiterweiterungsstudien innerhalb der erwarteten altersgerechten Norm. Die Auswirkung einer Langzeittherapie mit Risperidon auf die sexuelle Reifung und Größe wurden nicht ausreichend untersucht.

Aufgrund der möglichen Auswirkungen einer längerfristigen Hyperprolaktinämie auf das Wachstum und die sexuelle Reife bei Kindern und Jugendlichen sollte regelmäßig eine klinische Beurteilung des endokrinologischen Status erwogen werden, einschließlich Messung von Körpergröße, Gewicht, sexueller Reife, Überwachung der Menstruationsfunktion und anderer potentiell prolaktin-bedingter Wirkungen.

Während der Behandlung mit Risperidon sollte außerdem regelmäßig eine Überprüfung auf extrapyramidale Symptome und andere Bewegungsstörungen erfolgen.

Zu spezifischen Dosierungsempfehlungen für Kinder und Jugendliche siehe Abschnitt 4.2.

Sonstige Bestandteile

Risperidon Eurogenus enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Risperidon Eurogenus nicht einnehmen.

Risperidon Eurogenus enthält Gelborange S, Aluminiumsalz (E110). Gelborange S, Aluminiumsalz (E110) kann allergische Reaktionen hervorrufen.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wie bei anderen Antipsychotika ist Vorsicht geboten, wenn Risperidon zusammen mit Arzneimitteln verordnet wird, die das QT-Intervall verlängern, z.B. Antiarrhythmika der Klasse Ia (z.B. Chinidin, Disopyramid, Procainamid), Antiarrhythmika der Klasse III (z.B. Amiodaron, Sotalol), trizyklische Antidepressiva (wie Amitriptylin), tetrazyklische Antidepressiva (wie Maprotilin), bestimmte Antihistaminika, andere Antipsychotika, bestimmte Malaria-Mittel (wie Chinin und Mefloquin), sowie Arzneimittel, die zu einer Störung des Elektrolythaushalts führen (Hypokaliämie, Hypomagnesämie) oder Bradykardie verursachen, bzw. Arzneimittel, die die Verstoffwechslung von Risperidon in der Leber hemmen. Diese Liste ist beispielhaft und erhebt keinen Anspruch auf Vollständigkeit.

Potenzielle Beeinflussung anderer Arzneimittel durch Risperidon Eurogenus

Risperidon sollte in Kombination mit anderen zentralwirksamen Substanzen insbesondere mit Alkohol, Opiaten, Antihistaminika und Benzodiazepinen aufgrund des erhöhten Sedierungsrisikos mit Vorsicht angewendet werden.

Risperidon Eurogenus kann die Wirkung von Levodopa und anderen Dopamin-Antagonisten antagonisieren. Wenn diese Kombination für notwendig erachtet wird, sollte insbesondere im Endstadium der Parkinson-Krankheit die niedrigste wirksame Dosis eines jeden Arzneimittels verordnet werden.

Klinisch signifikante Hypotonie wurde nach Markteinführung bei gleichzeitiger Anwendung von Risperidon und einer antihypertensiven Medikation beobachtet.

Risperidon Eurogenus weist keine klinisch relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Lithium, Valproat, Digoxin oder Topiramat auf.

Potenzielle Beeinflussung von Risperidon Eurogenus durch andere Arzneimittel

Es wurde gezeigt, dass Carbamazepin die Plasmakonzentrationen der aktiven antipsychotischen Fraktion von Risperidon senkt. Ähnliche Effekte wurden z.B. mit Rifampicin, Phenytoin und Phenobarbital beobachtet, die sowohl CYP 3A4-Leberenzyme, als auch P-Glykoproteine induzieren. Wenn eine Behandlung mit Carbamazepin oder anderen CYP 3A4-Leberenzym-/P-Glykoprotein (P-gp)-Induktoren begonnen oder abgesetzt wird, muss der behandelnde Arzt die Dosierung von Risperidon Eurogenus neu beurteilen.

Die CYP 2D6-Inhibitoren Fluoxetin und Paroxetin erhöhten die Plasmakonzentration von Risperidon, jedoch in geringerem Maß die der aktiven antipsychotischen Fraktion. Es ist davon auszugehen, dass andere CYP 2D6-Hemmer wie Chinidin die Plasmakonzentrationen von Risperidon in ähnlicher Weise beeinflussen können. Wenn eine Begleittherapie mit Fluoxetin oder Paroxetin begonnen oder abgesetzt wird, muss der behandelnde Arzt die Dosierung von Risperidon Eurogenus jeweils neu beurteilen.

Verapamil, ein Inhibitor von CYP 3A4 und P-gp, erhöht die Plasmakonzentration von Risperidon.

Galantamin und Donepezil zeigen keine klinisch relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Risperidon und die aktive antipsychotische Fraktion.

Phenothiazine, trizyklische Antidepressiva und einige Betablocker können die Plasmakonzentrationen von Risperidon erhöhen, wirken sich jedoch nicht auf die der aktiven antipsychotischen Fraktion aus. Amitriptylin hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Risperidon bzw. der aktiven antipsychotischen Fraktion. Cimetidin und Ranitidin erhöhten die Bioverfügbarkeit von Risperidon, die der aktiven antipsychotischen Fraktion jedoch nur in geringem Maß. Erythromycin, ein CYP 3A4-Hemmer, verändert die Pharmakokinetik von Risperidon und der aktiven antipsychotischen Fraktion nicht.

Die kombinierte Anwendung von Psychostimulanzien (z.B. Methylphenidat) mit Risperidon Eurogenus bei Kindern und Jugendlichen veränderte die Pharmakokinetik und Wirksamkeit von Risperidon Eurogenus nicht.

Siehe Abschnitt 4.4 bezüglich der erhöhten Mortalität bei älteren Patienten mit Demenz, die Furosemid als Begleittherapie erhielten.

Die gleichzeitige Anwendung von Risperidon Eurogenus mit Paliperidon wird nicht empfohlen, da Paliperidon der aktive Metabolit von Risperidon ist und die Kombination der beiden zu einer additiven Exposition der antipsychotischen Fraktion führen kann.

FL 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Risperidon bei schwangeren Frauen vor. Gemäß der Daten nach Markteinführung wurden reversible extrapyramidale Symptome bei Neugeborenen nach Anwendung von Risperidon im letzten Trimenon der Schwangerschaft beobachtet. Infolgedessen sollten Neugeborene sorgfältig überwacht werden. Risperidon erwies sich im Tierversuch als nicht teratogen; es wurden jedoch andere Arten einer Reproduktionstoxizität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Daher sollte Risperidon Eurogenus während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Falls während der Schwangerschaft ein Absetzen der Behandlung erforderlich ist, so sollte dies nicht abrupt geschehen.

Stillzeit

In Tierstudien werden Risperidon und 9-Hydroxy-Risperidon in die Milch ausgeschieden. Es wurde gezeigt, dass Risperidon und 9-Hydroxy-Risperidon in geringen Mengen auch in die menschliche Muttermilch ausgeschieden werden. Es liegen keine Daten zu Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen vor. Daher ist der Vorteil des Stillens gegen die potentiellen Risiken für das Kind abzuwägen.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Risperidon Eurogenus kann die Verkehrstüchtigkeit bzw. die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen aufgrund seiner potentiellen Wirkungen auf das Nervensystem und Sehvermögen in geringem bis mäßigen Umfang beeinträchtigen (siehe Abschnitt 4.8). Daher sollte den Patienten geraten werden, kein Fahrzeug zu führen bzw. keine Maschine zu bedienen, bis ihre individuelle Empfindlichkeit bekannt ist.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (ADRs) (Häufigkeit ≥ 10 %) sind: Parkinsonismus, Kopfschmerzen und Schlaflosigkeit.

Nachstehend findet sich eine Liste aller Nebenwirkungen, die im Rahmen von klinischen Studien und Beobachtungsstudien nach Markteinführung berichtet wurden. Hierbei werden die folgenden Begriffe und Häufigkeiten verwendet: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen jeweils nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Nebenwirkungen nach Organsystemklasse und Häufigkeit

Untersuchungen Häufig Gelegentlich Selten	erhöhter Prolaktinspiegel im Bluta, Gewichtszunahme Verlängerung des QT-Intervalls im Elektrokardiogramm, auffälliges Elektrokardiogramm, Blutzuckerspiegel erhöht, Transaminasen erhöht, weiße Blutkörperchen vermindert, Körpertemperatur erhöht, Eosinophilenzahl erhöht, Hämoglobin erniedrigt, Kreatinphosphokinase-Spiegel im Blut erhöht Körpertemperatur erniedrigt
Herzerkrankungen Häufig Gelegentlich	Tachykardie Atrioventrikulärer Block, Schenkelblock, Vorhofflimmern, Sinusbradykardie, Palpitationen
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Gelegentlich Selten Nicht bekannt	Anämie, Thrombozytopenie Granulozytopenie Agranulozytose
Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten	Parkinsonismusb, Kopfschmerzen Akathisieb, Schwindel, Tremorb, Dystonieb, Somnolenz, Sedierung, Lethargie, Dyskinesieb fehlende Stimulusresponse, Bewusstlosigkeit, Synkope, Bewusstseinseintrübungen, zerebrovaskuläres Ereignis, transitorische ischämische Herzattacke, Dysarthrie, Aufmerksamkeitsstörungen, Hypersomnie, positionsabhängiger Schwindel, Gleichgewichtsstörungen, tardive Dyskinesie, Sprechstörungen, gestörte Koordination, Hypoästhesie Malignes Neuroleptisches Syndrom, diabetisches Koma, zerebrovaskuläre Störungen, zerebrale Ischämie, Bewegungsstörungen

Augenerkrankungen Häufig Gelegentlich Selten	Verschwommenes Sehen Konjunktivitis, okuläre Hyperämie, Augenausfluss, geschwollenes Auge, trockenes Auge, erhöhte Tränensekretion, Potophobie verminderte Sehschärfe, Augenrollen, Glaukom
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Gelegentlich	Ohrenschmerzen, Tinnitus
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Häufig Gelegentlich Selten	Dyspnoe, Epistaxis, Husten, verstopfte Nase, pharyngolaryngealer Schmerz Keuchen, aspirationsbedingte Pneumonie, Lungenstauung, Atembeschwerden, Lungenrasseln, Atemwegsobstruktion, Dysphonie Schafapnoe-Syndrom, Hyperventilation
Erkrankungen des Gastrointestinal-trakts Häufig Gelegentlich Selten	Erbrechen, Diarrhöe, Verstopfung, Übelkeit, Bauchschmerzen, Dyspepsie, Mundtrockenheit, Magenbeschwerden Dysphagie, Gastritis, Stuhlinkontinenz, Faekulom Intestinale Obstruktion, Pankreatitis, Lippenschwellung, Cheilitis
Erkrankungen der Nieren und Harnwege Häufig Gelegentlich	Enuresis Dysurie, Harninkontinenz, Pollakisurie

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzell-gewebes Häufig Gelegentlich Selten	Hautausschlag, Erythem Angioödem, Hautläsion, Hauterkrankungen, Pruritus, Akne, Hautverfärbung, Alopezie, seborrhoeische Dermatitis, trockene Haut, Hyperkeratose Schuppen
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochen-erkrankungen Häufig Gelegentlich Selten	Arthralgie, Rückenschmerzen, Gliederschmerzen Muskelschwäche, Myalgie, Nackenschmerzen, Gelenk- schwellungen, anomale Haltung, Gelenksteifigkeit, muskuloskelettaler Brustschmerz Rhabdomyolyse
Endokrine Erkrankungen Selten	inadäquate Sekretion des antidiuretischen Hormons
Stoffwechsel- und Ernährungs-störungen Häufig Gelegentlich Sehr selten Nicht bekannt	gesteigerter Appetit, verminderter Appetit Anorexie, Polydipsie Diabetische Ketoazidose Wasservergiftung
Infektionen und parasitäre Erkrankungen Häufig Gelegentlich Selten	Pneumonie, Influenza, Bronchitis, Infektionen der oberen Atemwege, Harnwegsinfekte Sinusitis, Virusinfektionen, Infektion des Ohres, Tonsillitis, Cellulitis, Otitis media, Augeninfektionen, lokalisierte Infektion, Akrodermatitis, Atemwegsinfekte, Zystitis, Onychomykose chronische Otitis media

Gefäßerkrankungen Gelegentlich	Hypotonie, Orthostatische Hypotonie, Flush
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig Gelegentlich Selten	Pyrexie, Müdigkeit, peripheres Ödem, Asthenie, Brustschmerz Gesichtsödem, Gangstörungen, anomales Gefühlsempfinden, Trägheit, grippeähnliche Erkrankungen, Durst, Beschwerden im Brustkorb, Frösteln Generalisiertes Ödem, Hypothermie, Absetzerscheinungen, peripheres Kältegefühl
Erkrankungen des Immunsystems Gelegentlich Selten Nicht bekannt	Überempfindlichkeit Arzneimittelüberempfindlichkeit Anaphylaktische Reaktion
Leber- und Gallen-erkrankungen Selten	Gelbsucht
Erkrankungen der Geschlechtsorange und der Brustdrüse Gelegentlich Nicht bekannt	Amenorrhoe, sexuelle Dysfunktion, Erektionsstörungen, Ejakulationsstörungen, Galaktorrhoe, Gynäkomastie, Menstruationsstörungen, vaginaler Ausfluss Priapismus
Psychiatrische Erkrankungen Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten	Schlaflosigkeit Angst, Agitiertheit, Schlafstörungen Verwirrtheit, Manie, verminderte Libido, Lustlosigkeit, Nervosität Anorgasmie, abgestumpfter Affekt

^a Eine Hyperprolaktinämie kann in bestimmten Fällen zu Gynäkomastie, Menstruationsstörungen, Amenorrhoe, Galaktorrhoe führen.

^b Es können eine extrapyramidale Störungen auftreten: Parkinsonismus (Speichelhypersekretion, Skelettmuskelsteifheit, Parkinsonismus, Sabbern, Zahnradphänomen, Bradykinesie, Hypokinesie, „Maskengesicht“, Muskelspannung, Akinesie, Nackensteifigkeit, Muskelsteifigkeit, Parkinson-ähnlicher Gang und anomaler Glabella-Reflex), Akathisie ( Akathisie, Ruhelosigkeit, Hyperkinesie und Restless-Leg-Syndrom), Tremor, Dyskinesie (Dyskinesie, Muskelzuckungen, choreoathetoide Bewegungen, Athetose und Myoklonus), Dystonie.

Dystonie umfasst Dystonie, Muskelkrämpfe, Hypertonie, Schiefhals, unwillkürliche Muskelkontraktionen, Muskelverkürzung, Blepharospasmus, Okulogyration, Zungenlähmung, Gesichtskrampf, Laryngospasmus, Myotonie, Opisthotonus, oropharyngealer Krampf, Pleurothotonus, Zungenkrampf und Trismus. Tremor schließt Tremor und Parkinson-Ruhetremor ein. Es sollte beachtet werden, dass ein breiteres Spektrum von Symptomen eingeschlossen ist, die nicht unbedingt einen extrapyramidalen Ursprung haben.

Die folgende Liste enthält zusätzliche, mit Risperidon in Zusammenhang gebrachte Nebenwirkungen, die in klinischen Studien zur Untersuchung der Langzeitwirkung der injizierbaren Form von Risperidon auftraten, jedoch im Rahmen der klinischen Studien zur Untersuchung von oralem Risperidon nicht als Nebenwirkungen festgestellt wurden. Diese Tabelle schließt Nebenwirkungen aus, die insbesondere mit der Darreichungsform bzw. der Art der Verabreichung durch Injektion von Risperidon assoziiert wurden.

Zusätzliche Nebenwirkungen, die bei injizierbarem Risperidon, nicht jedoch bei oralem Risperidon berichtet wurden, je nach Organsystemklasse

Untersuchungen	Gewichtsabnahme, Gamma-Glutamyltransferase erhöht, Leberenzyme erhöht
Herzerkrankungen	Bradykardie
Erkrankungen des Blutes und des Lymph- systems	Neutropenie
Erkrankungen des Nervensystems	Parästhesie, Konvulsion
Augenerkrankungen	Blepharospasmus
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths	Vertigo
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Zahnschmerzen, Zungenspasmus
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Ekzem
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Gesäßschmerzen
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Infektionen der unteren Atenwege, Infektion, Gastroenteritis, Subkutaner Abszess
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen	Stürze
Gefäßerkrankungen	Hypertonie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Schmerzen
Psychiatrische Erkrankungen	Depression

Klasseneffekte

Wie bei anderen Antipsychotika wurden nach Markteinführung von Risperidon in sehr seltenen Fällen über eine Verlängerung des QT-Intervalls berichtet. Andere klassenbezogene kardiale Wirkungen, die in Zusammenhang mit Antipsychotika berichtet wurden, die das QT-Intervall verlängern, beinhalten ventrikuläre Arrhythmie, Vorhofflimmern, ventrikuläre Tachykardie, plötzlicher Tod, Herzstillstand und Torsades de Pointes.

Gewichtszunahme

Die Anteile der mit Risperidon bzw. Placebo behandelten erwachsenen Patienten mit Schizophrenie, die das Gewichtszunahmekriterium von ≥7 % des Körpergewichts erfüllten, wurden in einem Pool von 6- bis 8-wöchigen placebo-kontrollierten Studien verglichen, wobei sich eine statistisch signifikant höhere Inzidenz für eine Gewichtszunahme bei Risperidon (18 %) gegenüber Placebo (9 %) zeigte. In einem Pool aus 3-wöchigen placebo-kontrollierten Studien mit erwachsenen Patienten mit akuter Manie war die Inzidenz für eine Gewichtszunahme von ≥7 % am Endpunkt in der Risperidon-Gruppe (2,5 %) und der Placebo-Gruppe (2,4 %) vergleichbar und etwas höher in der aktiven Kontrollgruppe (3,5 %).

In einer Population von Kindern und Jugendlichen mit Verhaltensauffälligkeiten und anderen disruptiven Verhaltensstörungen wurde in Lanzeitstudien eine Gewichtszunahme von durchschnittlich 7,3 kg nach 12 Behandlungsmonaten festgestellt. Die erwartete Gewichtszunahme für normale Kinder im Alter von 5 - 12 Jahren liegt bei 3 bis 5 kg pro Jahr. Im Alter von 12 - 16 Jahren bleibt diese Größenordnung einer Zunahme um 3 bis 5 kg pro Jahr bei Mädchen erhalten, wogegen Jungen ungefähr 5 kg pro Jahr an Gewicht zunehmen.

Zusätzliche Information zu besonderen Populationen

Nebenwirkungen, die bei älteren Patienten mit Demenz bzw. pädiatrischen Patienten mit höherer Inzidenz auftraten, als bei erwachsenen Patientenpopulationen, sind nachfolgend beschrieben:

Ältere Patienten mit Demenz

Transitorische ischämische Attacken und zerebrovaskuläre Ereignisse waren Nebenwirkungen, die in klinischen Studien bei älteren Patienten mit Demenz mit einer Häufigkeit von 1,4 % bzw. 1,5 % berichtet wurden. Darüber hinaus wurden folgende Nebenwirkungen bei älteren Patienten mit Demenz mit einer Häufigkeit von ≥ 5 % und mit mindestens der doppelten Häufigkeit als bei anderen erwachsenen Populationen berichtet: Harnwegsinfektion, periphere Ödeme, Lethargie und Husten.

Pädiatrische Patienten

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei pädiatrischen Patienten (5 bis 17 Jahre) mit einer Häufigkeit von ≥ 5 % und mit mindestens der doppelten Häufigkeit als in klinischen Studien mit Erwachsenen berichtet: Schläfrigkeit/Sedierung, Müdigkeit, Kopfschmerzen, verstärkter Appetit, Erbrechen, Infektion der oberen Atemwege, verstopfte Nase, Bauchschmerzen, Schwindel, Husten, Pryrexie, Tremor, Diarrhöe und Enuresis.

FO 4.9 Überdosierung

Symptome

Im Allgemeinen entsprachen die berichteten Anzeichen und Symptome einer Steigerung der bekannten pharmakologischen Wirkungen von Risperidon. Diese beinhalten Benommenheit und Sedierung, Tachykardie und Hypotonie, sowie extrapyramidale Symptome. Bei einer Überdosierung wurde über eine Verlängerung des QT-Intervalls und Krampfanfälle berichtet. Torsades de Pointes wurden in Zusammenhang mit einer kombinierten Überdosierung von Risperidon und Paroxetin berichtet.

In Fällen einer akuten Überdosierung sollte die Möglichkeit in Betracht gezogen werden, dass mehrere Arzneimittel beteiligt sind.

Behandlung

Atemwege freimachen und frei halten und für eine adäquate Sauerstoffversorgung und Belüftung sorgen. Eine Magenspülung (nach Intubation, falls der Patient nicht bei Bewusstsein ist) und die Verabreichung von Aktivkohle zusammen mit einem Abführmittel sollten nur dann in Betracht kommen, wenn die Einnahme des Arzneimittels weniger als eine Stunde zurückliegt. Es ist sofort mit der Überwachung der Herz-Kreislauf-Funktion zu beginnen, die auch eine kontinuierliche Aufzeichnung des Elektrokardiogramms beinhalten sollte, um mögliche Arrhythmien festzustellen.

Es gibt kein spezifisches Antidot gegen Risperidon Eurogenus. Daher sind geeignete Unterstützungsmaßnahmen einzuleiten. Bei Auftreten einer Hypotonie bzw. eines Kreislaufkollapses sollten geeignete Maßnahmen wie die intravenöse Gabe von Flüssigkeit und/oder Sympathomimetika eingeleitet werden. Im Fall schwerwiegender extrapyramidaler Symptome sollte ein anticholinerg wirkendes Arzneimittel verabreicht werden. Die enge medizinische Überwachung und Kontrolle sollte bis zur vollständigen Erholung des Patienten fortgesetzt werden.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Antipsychotika

ATC-Code: N05AX08

Wirkmechanismus

Risperidon ist ein selektiver monoaminerger Antagonist mit einzigartigen Eigenschaften. Es weist eine starke Affinität für serotonerge 5-HT2- und dopaminerge D2-Rezeptoren auf. Risperidon bindet auch an alpha1-adrenerge Rezeptoren, und mit geringerer Affinität an H1-histaminerge und alpha2-adrenerge Rezeptoren. Risperidon weist keine Affinität zu cholinergen Rezeptoren auf. Obwohl Risperidon ein potenter D2-Antagonist ist, der bekanntermaßen die positiven Symptome einer Schizophrenie bessert, verursacht es eine geringere Dämpfung der motorischen Aktivität und Induktion der Katalepsie, als klassische Antipsychotika. Ein ausgewogener zentraler Serotonin- und Dopamin-Antagonismus kann die Wahrscheinlichkeit für extrapyramidale Nebenwirkungen verringern und die therapeutische Wirkung auf die negativen und affektiven Symptome der Schizophrenie erweitern.

Pharmakodynamische Wirkungen

Schizophrenie

Die Wirksamkeit von Risperidon zur kurzzeitigen Behandlung der Schizophrenie wurde in vier Studien mit 4- bis 8-wöchiger Dauer belegt, in die über 2.500 Patienten eingeschlossen waren, die die DSM-IV-Kriterien für Schizophrenie erfüllten. In einer 6-wöchigen placebo-kontrollierten Studie mit einer Titration von Risperidon in Dosierungen von bis zu 10 mg/Tag, die zweimal täglich verabreicht wurden, war Risperidon hinsichtlich des Gesamtscores gemäß Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) dem Placebo überlegen. In einer 8-wöchigen placebokontrollierten Studie mit vier festen Dosierungen von Risperidon (2, 6, 10 und 16 mg/Tag, zweimal täglich verabreicht) waren alle vier Risperidon-Gruppen hinsichtlich des Gesamtscores der Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) dem Placebo überlegen. In einer 8-wöchigen Dosisvergleichsstudie mit fünf festen Dosierungen von Risperidon (1, 4, 8, 12 und 16 mg/Tag, zweimal täglich verabreicht) waren die Dosierungsgruppen mit 4, 8 und 16 mg Risperidon pro Tag im PANSS-Gesamtscore der Gruppe mit 1 mg Risperidon überlegen. In einer 4-wöchigen placebokontrollierten Dosisvergleichsstudie mit zwei festen Dosierungen von Risperidon (4 und 8 mg/Tag einmal täglich) waren beide Risperidon-Gruppen bei mehreren PANSS-Bewertungen, einschließlich Gesamt-PANSS und einer Responsemessung (>20% Reduktion im PANSS-Gesamtscore) dem Placebo überlegen. In einer Langzeitstudie wurden erwachsene ambulante Patienten, die vorrangig die DSM-IV-Kriterien für Schizophrenie erfüllten und unter einem antipsychotischen Arzneimittel für eine Dauer von mindestens 4 Wochen klinisch stabil waren, randomisiert auf Risperidon bei 2 bis 8 mg/Tag bzw. Haloperidol und über eine Dauer von 1 bis 2 Jahren auf Rezidive beobachtet. Die Patienten aus der Risperidon-Gruppe wiesen innerhalb dieses Zeitraums eine signifikant längere Zeitspanne bis zum Rezidiv auf, als die Patienten aus der Haloperidol-Gruppe.

Manische Episoden im Rahmen bipolarer Störungen

Die Wirksamkeit einer Risperidon-Monotherapie zur Akutbehandlung manischer Episoden bei Bipolar-I-Störung wurde in drei doppelblinden placebokontrollierten Monotherapiestudien mit ungefähr 820 Patienten nachgewiesen, bei denen gemäß DSM-IV-Kriterien eine Bipolar-I-Störung vorlag. In den drei Studien zeigte sich Risperidon in Dosierungen von 1 bis 6 mg/Tag (Anfangsdosis 3 mg bei zwei Studien und 2 mg in einer Studie) dem Placebo gegenüber zum vordefinierten primären Endpunkt signifikant überlegen, d.h. Änderung des Gesamtscores gegenüber Baseline gemäß Young Mania Rating Scale (YMRS) in Woche 3. Die sekundären Wirksamkeitsergebnisse waren im Allgemeinen konsistent mit dem Ergebnis zum primären Endpunkt.

Der Prozentsatz der Patienten mit einer Minderung von ≥50% im YMRS-Gesamtscore gegenüber Baseline bis zum 3-Wochen-Endpunkt war in der Risperidon-Gruppe signifikant höher als unter Placebo. Eine der drei Studien beinhaltete einen Haloperidol-Arm und eine 9-wöchige doppelblinde Erhaltungsphase. Die Wirksamkeit wurde über den 9-wöchigen Zeitraum der Erhaltungstherapie aufrecht erhalten. Die Änderung gegenüber Baseline im YMRS-Gesamtscore zeigte eine weitere Verbesserung und war in der 12. Woche zwischen Risperidon und Haloperidol vergleichbar.

Die Wirksamkeit von Risperidon ergänzend zu Stimmungsstabilisatoren zur Behandlung der akuten Manie wurde in einer von zwei 3-wöchigen Doppelblindstudien mit ungefähr 200 Patienten nachgewiesen, die die DSM-IV-Kriterien für eine Bipolar-I-Störung erfüllten.

In einer 3-wöchigen Studie war Risperidon bei 1 bis 6 mg/Tag, beginnend mit einer Dosierung von 2 mg/Tag zusätzlich zu Lithium oder Valproat der Monotherapie mit Lithium oder Valproat zum vordefinierten primären Endpunkt überlegen, d.h. Änderung gegenüber Baseline im YMRS-Gesamtscore in Woche 3. In einer zweiten 3-wöchigen Studie war Risperidon bei einer Dosierung von 1 bis 6 mg/Tag beginnend mit einer Anfangsdosis von 2 mg/Tag in Kombination mit Lithium, Valproat oder Carbamazepin der Monotherapie mit Lithium, Valproat oder Carbamazepin hinsichtlich der Senkung des YMRS-Gesamtscores nicht überlegen. Eine mögliche Erklärung für den Misserfolg dieser Studie liegt in der Induktion der Clearance von Risperidon und 9-Hydroxy-Risperidon durch Carbamazepin, die zu subtherapeutischen Spiegeln von Risperidon und 9-Hydroxy-Risperidon führte. Als die Carbamazepin-Gruppe in einer post-hoc-Analyse ausgeschlossen wurde, erwies sich Risperidon in Kombination mit Lithium oder Valproat gegenüber Lithium oder Valproat allein hinsichtlich der Minderung des YMRS-Gesamtscores überlegen.

Anhaltende Aggression bei Demenz

Die Wirksamkeit von Risperidon zur Behandlung von Verhaltensstörungen und der psychologischen Symptome bei Demenz (BPSD), die Verhaltensstörungen wie Aggressivität, Agitiertheit, Psychose, Aktivität und affektive Störungen umfassen, wurde in drei placebo-kontrollierten Doppelblindstudien mit 1.150 älteren Patienten mit mäßiger bis schwerer Demenz nachgewiesen. Eine Studie umfasste feste Risperidon-Dosierungen von 0,5, 1 und 2 mg/Tag. Zwei Studien mit flexibler Dosierung beinhalteten Risperidon-Dosierungsgruppen im Bereich zwischen 0,5 und 4 mg/Tag bzw. 0,5 bis 2 mg/Tag. Risperidon zeigte eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Wirksamkeit bei der Behandlung der Aggression und weniger konsistent bei der Behandlung der Agitiertheit und Psychose bei älteren Patienten mit Demenz (gemessen anhand der Skala zur Erfassung der Verhaltenspathologie bei Alzheimer-Krankheit (Alzheimer’s Disease Rating Scale [BEHAVE-AD]) und des Cohen-Mansfield Agitation Inventory [CMAI]). Der Behandlungseffekt von Risperidon war unabhängig vom Ergebnis der Mini-Mental State Examination (MMSE) (und daher unabhängig vom Schweregrad der Demenz); von den sedierenden Eigenschaften von Risperidon; vom Vorliegen oder Fehlen einer Psychose; und von der Art der Demenz, d.h. Alzheimer-Krankheit, vaskulärer Demenz oder einer Mischform (siehe auch Abschnitt 4.4).

Verhaltensstörung

Die Wirksamkeit von Risperidon bei der Kurzzeitbehandlung von disruptiven Verhaltenweisen wurde in zwei placebo-kontrollierten Doppelblindstudien mit ungefähr 240 Patienten im Alter von 5 bis 12 Jahren nachgewiesen, bei denen gemäß den DSM-IV-Kriterien disruptive Verhaltensstörungen (DBD) und eine Borderline-Persönlichkeit bzw. eine leichte bis mäßige geistige Retardierung/Lernstörung diagnostiziert wurde. In den beiden Studien war Risperidon bei 0,02 bis 0,06 mg/kg/Tag dem Placebo zum vordefinierten primären Endpunkt signifikant überlegen, d.h. Änderung gegenüber der Grundlinie in der Conduct-Problem-Subskala der Nisonger-Child Behaviour Rating Form (N-CBRF) in Woche 6.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Risperidon wird zu 9-Hydroxy-Risperidon metabolisiert, das eine ähnliche pharmakologische Wirksamkeit besitzt wie Risperidon (siehe Biotransformation und Elimination).

Resorption

Risperidon wird nach oraler Einnahme vollständig resorbiert und erreicht innerhalb von 1 bis 2 Stunden seine Spitzen-Plasmakonzentrationen. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Risperidon beträgt 70 % (CV=25%). Die relative orale Bioverfügbarkeit von Risperidon aus einer Tablette entspricht im Vergleich zur Lösung 94 % (CV=10%). Die Resorption erfolgt unabhängig von Nahrungsmitteln und daher kann Risperidon mit oder ohne Mahlzeit verabreicht werden. Der Steady-State von Risperidon wird bei den meisten Patienten innerhalb 1 Tages erreicht. Der Steady-State von 9-Hydroxy-Risperidon wird innerhalb von 4 - 5 Behandlungstagen erreicht.

Verteilung

Risperidon wird rasch verteilt. Das Verteilungsvolumen liegt bei 1 - 2 l/kg. Im Plasma bindet Risperidon an Albumin und alpha₁-saures Glykoprotein. Die Plasmaproteinbindung von Risperidon beträgt 90 %, die des aktiven Metaboliten 9-Hydroxy-Risperidon liegt bei 77 %.

Biotransformation und Elimination

Risperidon wird durch CYP 2D6 zu 9-Hydroxy-Risperidon metabolisiert, das eine vergleichbare pharmakologische Wirksamkeit aufweist wie Risperidon. Risperidon und 9-Hydroxy-Risperidon bilden die aktive antipsychotische Fraktion. CYP 2D6 unterliegt einem genetischen Polymorphismus. Intensive CYP 2D6-Metabolisierer wandeln Risperidon rasch in 9-Hydroxy-Risperidon um, während schlechte CYP 2D6-Metabolisierer es sehr viel langsamer umwandeln. Obwohl intensive Metabolisierer niedrigere Risperidon- und höhere 9-Hydroxy-Risperidon-Konzentrationen aufweisen, als schlechte Metabolisierer, ist die Pharmakokinetik von Risperidon und 9-Hydroxy-Risperidon kombiniert (d.h. die aktive antipsychotische Fraktion) nach Einfach- und Mehrfachgabe bei intensiven und schlechten CYP 2D6- Metabolisierern vergleichbar.

Ein weiterer Stoffwechselpfad von Risperidon ist die N-Dealkylierung. In vitro-Studien mit humanen Lebermikrosomen haben gezeigt, dass Risperidon in klinisch relevanten Konzentrationen den Metabolismus von Arzneimitteln nicht wesentlich hemmt, die durch Cytochrom-P450-Isoenzyme, einschließlich CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C8/9/10, CYP 2D6, CYP 2E1, CYP 3A4 und CYP 3A5, verstoffwechselt werden.

Eine Woche nach Verabreichung werden 70 % der Dosis über den Urin und 14 % über die Faeces ausgeschieden. Im Urin stellt Risperidon plus 9-Hydroxy-Risperidon 35-45 % der Dosis dar. Der Rest sind inaktive Metaboliten. Nach der oralen Verabreichung an psychotische Patienten wird Risperidon mit einer Halbwertszeit von ungefähr 3 Stunden eliminiert. Die Eliminationshalbwertszeit von 9-Hydroxy-Risperidon und der aktiven antipsychotischen Fraktion beträgt 24 Stunden.

Linearität

Die Risperidon-Plasmakonzentrationen verhalten sich innerhalb des therapeutischen Dosierungsbereichs proportional zur Dosis.

Ältere Patienten bzw. Patienten mit eingeschränkter Leber- und/oder Nierenfunktion

Eine Einzel-Dosis-Studie zeigte bei älteren Patienten eine im Durchschnitt um 43 % höhere Plasmakonzentration der aktiven antipsychotischen Fraktion, eine um 38 % längere Halbwertzeit und eine um 30 % verminderte Clearance der aktiven antipsychotischen Fraktion.

Höhere Plasmakonzentrationen der aktiven antipsychotischen Fraktion und eine durchschnittlich um 60 % verminderte Clearance der aktiven antipsychotischen Fraktion wurden bei Patienten mit Niereninsuffizienz beobachtet. Die Plasmakonzentrationen von Risperidon waren bei Patienten mit Leberinsuffizienz normal, jedoch war der Mittelwert der freien Fraktion von Risperidon im Plasma um etwa 35 % erhöht.

Pädiatrische Patienten

Die Pharmakokinetik von Risperidon, 9-Hydroxy-Risperidon und der aktiven antipsychotischen Fraktion bei Kindern ist mit der bei Erwachsenen vergleichbar.

Geschlecht, Rasse und Rauchgewohnheiten

Eine populationsbezogene pharmakokinetische Analyse ergab keine offensichtlichen Auswirkungen von Geschlecht, Rasse oder Rauchgewohnheiten auf die Pharmakokinetik von Risperidon oder der aktiven antipsychotischen Fraktion.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In (sub)chronischen Toxizitätsstudien, in denen die Dosierung bei sexuell unreifen Ratten und Hunden begonnen wurde, gab es dosisabhängige Wirkungen auf den männlichen und weiblichen Genitaltrakt sowie auf die Brustdüsen. Diese Effekte wurden den erhöhten Serumprolaktinspiegeln zugeordnet, die aus der Dopamin-D2-Rezeptor-blockierenden Aktivität von Risperidon resultieren. Des Weiteren legen Studien an Gewebekulturen nahe, dass das Zellwachstum bei humanen Brusttumoren durch Prolaktin stimuliert werden kann. Bei Ratten und Kaninchen zeigte Risperidon keine teratogene Wirkung. In Reproduktionsstudien an Ratten mit Risperidon zeigten sich negative Auswirkungen auf das Paarungsverhalten der Eltern und auf das Geburtsgewicht und das Überleben der Nachkommen. Bei Ratten war die intrauterine Exposition mit Risperidon mit kognitiven Defiziten im Erwachsenenalter assoziiert. Andere Dopamin-Antagonisten wirkten sich negativ auf das Lernvermögen und die motorische Entwicklung der Nachkommen aus, wenn sie bei trächtigen Tieren angewendet wurden.

In einer Reihe von Tests zeigte Risperidon keine Genotoxizität. In Studien an Ratten und Mäusen zur Kanzerogenität von Risperidon bei oraler Anwendung wurde eine erhöhte Häufigkeit von Hypophysenadenomen (Maus), endokrinen Pankreasadenomen (Ratte) und Brustdrüsenadenomen (beide Spezies) beobachtet. Bei diesen Tumoren besteht ein möglicher Zusammenhang mit einem anhaltenden Dopamin-D2-Antagonismus sowie mit einer Hyperprolaktinämie. Die Relevanz dieser Tumorbefunde bei Nagern in Bezug auf ein Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. In vitro und in vivo Tiermodelle zeigen, dass hohe Risperidon-Dosen eine Verlängerung des QT Intervalls verursachen können, was mit einem theoretisch erhöhten Risiko von Torsades de Pointes bei Patienten assoziiert wurde.

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Lactose-Monohydrat

Hochdisperses Siliciumdioxid

Natriumdodecylsulfat

Hypromellose

Mikrokristalline Cellulose

Maisstärke

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Filmüberzug

Opadry Weiss bestehend aus

Hypromellose

Macrogol 400

Titaniumdioxid (E171)

Talkum

Gelborange S, Aluminiumsalz (E110)

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Undurchsichtige PVC-PVdC/Aluminium-Blisterpackung

20 und 60 Filmtabletten

F4 6.6 Hinweise für die Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

FZ 7. Inhaber der Zulassung

Eurogenus Farmacêutica Sociedade Unipessoal, Lda.

Edificio Monsanto, R. Alto Montijo 13-2° Dto.

2790-012 Carnaxide

Portugal

F5 8. Zulassungsnummer

77155.00.00

F6 9. Datum der Erteilung der Zulassung

(siehe Unterschrift)

F10 10. Stand der Information

...

F11 11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig