FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

Risperidon-Janssen CONSTA 25 mg Pulver und Lösungsmittelzur Herstellung einer verzögert freisetzenden Suspension zur intramuskulären Injektion

Risperidon-Janssen CONSTA 37,5 mg Pulver und Lösungsmittelzur Herstellung einer verzögert freisetzenden Suspension zur intramuskulären Injektion

Risperidon-Janssen CONSTA 50 mg Pulver und Lösungsmittelzur Herstellung einer verzögert freisetzenden Suspension zur intramuskulären Injektion

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Durchstechflasche enthält entweder 25 mg, 37,5 mg oder 50 mg Risperidon.

1 ml hergestellte Suspension enthält entweder 12,5 mg, 18,75 mg oder 25 mg Risperidon.

Sonstiger Bestandteil: 1 ml hergestellte Suspension enthält 3 mg Natrium.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer verzögert freisetzenden Injektionssuspension.

Durchstechflasche mit Pulver

Weißes bis gebrochen weißes, frei fließendes Pulver

Vorgefertigte Spritze mit Lösungsmittel zur Herstellung der gebrauchsfertigen Suspension

Klare, farblose wässrige Lösung

4. KLINISCHE aNGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Risperidon-Janssen CONSTA ist indiziert zur Erhaltungstherapie der Schizophrenie bei Patienten, die zur Zeit mit oralen Antipsychotika stabilisiert sind.

4.2 Dosierung , Art und Dauer der Anwendung

Erwachsene

Anfangsdosis:

Für die meisten Patienten beträgt die empfohlene Dosis 25 mg intramuskulär alle zwei Wochen.

Für Patienten mit einer feststehenden Dosis von oralem Risperidon über zwei Wochen oder mehr, soll das folgende Umstellungsschema beachtet werden. Patienten, die mit einer Dosis von 4 mg oder weniger oralem Risperidon behandelt wurden, sollen 25 mg Risperidon-Janssen CONSTA erhalten, während für Patienten, die mit höheren oralen Dosen behandelt wurden, eine höhere Dosis Risperidon-Janssen CONSTA von 37,5 mg in Betracht gezogen werden soll.

Wenn Patienten derzeit kein orales Risperidon einnehmen, soll die Dosierung der oralen Vorbehandlung bei der Wahl der i.m. Anfangsdosis berücksichtigt werden. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 25 mg Risperidon-Janssen CONSTA alle zwei Wochen. Bei Patienten, die mit höheren oralen Dosen von Antipsychotika behandelt wurden, sollte eine höhere Dosis Risperidon-Janssen CONSTA von 37,5 mg in Betracht gezogen werden.

Während der dreiwöchigen Latenzphase, die auf die erste Risperidon-Janssen CONSTAInjektion folgt (siehe Abschnitt 5.2), muss eine ausreichende antipsychotische Versorgung mit oralem Risperidon oder dem bisherigen Antipsychotikum sichergestellt werden.

Risperidon-Janssen CONSTA darf bei akuter Exazerbation einer Schizophrenie während der dreiwöchigen Latenzphase, die auf die erste Risperidon-Janssen CONSTAInjektion folgt, ohne die Sicherstellung einer hinreichenden antipsychotischen Versorgung mit oralem Risperidon oder dem bisherigen Antipsychotikum nicht angewendet werden.

Erhaltungsdosis:

Für die meisten Patienten beträgt die empfohlene Dosis 25 mg intramuskulär alle zwei Wochen. Einige Patienten können von höheren Dosen von 37,5 mg oder 50 mg profitieren. Eine Dosiserhöhung soll nicht öfter als alle 4 Wochen vorgenommen werden. Die Auswirkung dieser Dosisanpassung ist nicht eher als 3 Wochen nach der ersten Injektion mit der höheren Dosis zu erwarten.In klinischen Studien mit 75 mg wurde kein zusätzlicher Nutzen beobachtet. Dosierungen über 50 mg alle 2 Wochen werden nicht empfohlen.

Ältere Patienten

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die empfohlene Dosis beträgt 25 mg intramuskulär alle zwei Wochen.Bei Patienten, die derzeit nicht mit oralem Risperidon behandelt werden, ist die empfohlene Dosis 25 mg Risperidon-Janssen CONSTA alle zwei Wochen. Für Patienten mit einer feststehenden Dosis oralem Risperidon über zwei Wochen oder mehr, soll das folgende Umstellungsschema beachtet werden. Patienten, die mit einer Dosis von 4 mg oder weniger oralem Risperidon behandelt wurden, sollen 25 mg Risperidon-Janssen CONSTA erhalten, während für Patienten, die mit höheren oralen Dosen behandelt wurden, eine höhere Dosis Risperidon-Janssen CONSTA von 37,5 mg in Betracht gezogen werden soll.

Während der dreiwöchigen Latenzphase, die auf die erste Risperidon-Janssen CONSTAInjektion folgt (siehe Abschnitt 5.2), muss eine ausreichende antipsychotische Versorgung sichergestellt werden. Es liegen nur begrenzt klinische Daten von Risperidon-Janssen CONSTA bei älteren Patienten vor. Risperidon-Janssen CONSTA soll bei älteren Patienten mit Vorsicht angewendet werden.

Einschränkung der Leber- und Nierenfunktion

Risperidon-Janssen CONSTAwurde nicht bei Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nieren-funktion untersucht.

Wenn Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion mit Risperidon-Janssen CONSTAbehandelt werden sollen, wird eine Anfangsdosis von zweimal täglich 0,5 mg oralem Risperidon während der ersten Woche empfohlen.In der zweiten Woche kann 1 mg zweimal täglich oder 2 mg einmal täglich gegeben werden. Wenn eine tägliche orale Gesamtdosis von mindestens 2 mg gut ver-tragen wird, kann eine Injektion von 25 mg Risperidon-Janssen CONSTA alle 2 Wochen verabreicht werden.

Während der dreiwöchigen Latenzphase, die auf die erste Risperidon-Janssen CONSTAInjektion folgt (siehe Abschnitt 5.2,), muss eine ausreichende antipsychotische Versorgung sichergestellt werden.

Pädiatrische Patienten

Die Anwendung von Risperidon-Janssen CONSTAbei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wird aufgrund des Fehlens von Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit nicht empfohlen.

Art der Anwendung

Risperidon-Janssen CONSTAsoll alle zwei Wochen tief intramuskulär unter Verwendung der entsprechenden Spezialnadel in den Deltoid- oder Glutealmuskel verabreicht werden.Für die deltoidale Verabreichung benutzen Sie die 1-Inch-Nadel (25 mm) für Injektionen abwechselnd in einen der beiden Arme. Für die gluteale Verabreichung benutzen Sie die 2-Inch-Nadel (50 mm) für Injektionen abwechselnd in eine der beiden Gesäßhälften. Nicht intravenös anwenden (siehe Abschnitt 4.4 und Abschnitt 6.6).

Hinweise zur Herstellung und Handhabung von Risperidon-Janssen CONSTA, siehe Abschnitt 6.6.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei Risperidon-naiven Patienten wird empfohlen, die Verträglichkeit mit oralem Risperidon zu überprüfen, bevor die Behandlung mit Risperidon-Janssen CONSTA begonnen wird (siehe Abschnitt 4.2).

Ältere Patienten mit Demenz

Risperidon-Janssen CONSTAwurde nicht bei älteren Patienten mit Demenz untersucht, daher ist es zur Anwendung bei dieser Patientengruppe nicht indiziert. Risperidon-Janssen CONSTA ist nicht zur Behandlung von Verhaltensstörungen, die mit Demenz-Erkrankungen zusammenhängen, zugelassen.

Gesamtmortalität

Eine Meta-Analyse von 17 kontrollierten klinischen Studien mit atypischen Antipsychotika, einschließlich Risperidon, ergab, dass die Mortalität älterer Patienten mit Demenz, die mit atypischen Antipsychotika behandelt wurden, höher war als unter Plazebo. In plazebokontrollierten Studien mit oralem Risperidon in dieser Patientenpopulation lag die Mortalitätsinzidenz bei den mit Risperidon behandelten Patienten bei 4,0% verglichen mit 3,1% bei den Patienten unter Plazebo. Die Odds-Ratio (95% Konfidenzintervall) betrug 1,21 (0,7; 2,1). Das mittlere Alter (Altersspanne) der Patienten, die verstorben sind, lag bei 86 Jahren (Altersspanne 67-100).

Die Daten zweier großer Anwendungsstudien zeigten, dass ältere Menschen mit Demenz-Erkrankungen, die mit kon­ventionellen (typischen) Antipsychotika behandelt wurden, einem leicht erhöhten Mortalitätsrisiko im Vergleich zu nicht mit Antipsychotika Behandelten ausgesetzt sind. Anhand der vorliegenden Studiendaten kann eine genaue Höhe dieses Risikos nicht angegeben werden und die Ursache für die Risikoerhöhung ist nicht bekannt.

Gleichzeitige Anwendung mit Furosemid

In den plazebokontrollierten Studien mit oralem Risperidon wurde bei älteren Patienten mit Demenz, die mit Furosemid plus Risperidon behandelt wurden, eine höhere Mortalitätsinzidenz (7,3%; mittleres Alter 89 Jahre, Altersspanne 75-97 Jahre) im Vergleich zu Patienten, die Risperidon allein (3,1%; mittleres Alter 84 Jahre, Altersspanne 70-96 Jahre) oder Furosemid allein (4,1%; mittleres Alter 80 Jahre, Altersspanne 67-90 Jahre) erhalten hatten, beobachtet. Die erhöhte Mortalitätsinzidenz bei Patienten, die mit Furosemid plus Risperidon behandelt wurden, wurde in zwei von vier klinischen Studien beobachtet. Die gleichzeitige Anwendung von Risperidon und anderen Diuretika (hauptsächlich Thiazid-Diuretika, welche in niedriger Dosierung angewendet wurden) war nicht mit ähnlichen Befunden verbunden.

Ein pathophysiologischer Mechanismus zur Erklärung dieser Beobachtung konnte nicht identifiziert und kein einheitliches Muster der Todesursache festgestellt werden. Nichtsdestoweniger ist Vorsicht angezeigt und sind Risiken und Nutzen dieser Kombination oder der gleichzeitigen Behandlung mit anderen potenten Diuretika vor Therapieentscheidung abzuwägen. Es zeigte sich keine erhöhte Mortalitätsinzidenz bei den Patienten, die andere Diuretika als begleitende Behandlung zu Risperidon erhalten hatten. Behandlungsunabhängig war Dehydratation ein allgemeiner Risikofaktor für Mortalität und soll daher sorgfältig bei älteren Patienten mit Demenz vermieden werden.

Unerwünschte zerebrovaskuläre Ereignisse (CVAEs)

In plazebokontrollierten Studien bei älteren Patienten mit Demenz war die Inzidenz von zerebrovaskulären Ereignissen wie Insult (einschließlich Todesfolge) und transitorischen ischämischen Attacken bei den mit oralem Risperidon behandelten Patienten signifikant höher (ungefähr um das 3-fache erhöht) im Vergleich zu den Patienten, die Plazebo erhielten (mittleres Alter: 85 Jahre; Altersspanne 73-93 Jahre). Die gepoolten Daten aus sechs plazebokontrollierten Studien bei hauptsächlich älteren Patienten (>65 Jahre) mit Demenz belegten, dass CVAEs (schwerwiegend und nicht schwerwiegend, kombiniert) bei 3,3% (33/1009) der Patienten auftraten, die mit Risperidon behandelt wurden, sowie bei 1,2% (8/712) der mit Plazebo behandelten Patienten. Die Odds-Ratio (95% bestimmtes Konfidenzintervall) betrug 2,96 (1,34; 7,50). Der Mechanismus für dieses erhöhte Risiko ist nicht bekannt. Ein erhöhtes Risiko für andere Antipsychotika oder andere Patientenpopulationen kann nicht ausgeschlossen werden. Risperidon-Janssen CONSTA sollte bei Patienten mit erhöhtem Risiko für einen Schlaganfall mit Vorsicht angewendet werden.

Orthostatische Hypotonie

Aufgrund der alpha-blockierenden Aktivität von Risperidon kann, insbesondere zu Beginn der Behandlung, eine (orthostatische) Hypotonie auftreten. Eine klinisch signifikante Hypotonie wurde nach Markteinführung bei gleichzeitiger Anwendung von Risperidon und einer blutdrucksenkenden Behandlung beobachtet. Risperidon soll bei Patienten mit bekannten Herz-Kreislauf-Erkrankungen (z. B. Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Reizleitungsstörungen, Dehydrierung, Hypovolämie oder zerebrovaskulären Erkrankungen) deshalb nur mit Vorsicht angewendet werden. Wenn eine klinisch relevante orthostatische Hypotonie fortbesteht, soll der Nutzen gegenüber dem Risiko einer weiteren Behandlung mit Risperidon-Janssen CONSTA abgewogen werden.

Tardive Dyskinesie/Extrapyramidale Symptome (TD/EPS)

Arzneimittel mit Dopaminrezeptor-antagonistischen Eigenschaften werden mit der Induktion von tardiven Dyskinesien in Verbindung gebracht, die durch unwillkürliche rhythmische Bewegungen, vor allem der Zunge und/oder des Gesichtes, charakterisiert sind.Das Auftreten extrapyramidaler Symptome ist ein Risikofaktor für tardive Dyskinesien. Wenn Anzeichen oder Symptome einer tardiven Dyskinesie auftreten, soll ein Absetzen sämtlicher Antipsychotika in Betracht gezogen werden.

Malignes Neuroleptisches Syndrom (MNS)

In Verbindung mit Antipsychotika wurde über ein malignes neuroleptisches Syndrom berichtet, das durch Hyperthermie, Muskelsteifigkeit, autonome Instabilität, Bewusstseinstrübungen und erhöhte Serum-Kreatinphosphokinase-Werte gekennzeichnet ist. Zusätzliche Symptome können Myoglobinurie (Rhabdomyolyse) und akutes Nierenversagen einschließen.In einem solchem Fall sollen alle Antipsychotika, einschließlich Risperidon-Janssen CONSTA, abgesetzt werden.

Parkinson-Krankheit und Demenz mit Lewy-Körperchen

Bei der Verschreibung antipsychotischer Arzneimittel, einschließlich Risperidon-Janssen CONSTA, für Patienten mit Parkinson-Krankheit oder Demenz mit Lewy-Körperchen (DLK) sollen Ärzte jeweils die Risiken gegenüber dem Nutzen abwägen. Die Parkinson-Krankheit kann sich unter Risperidon verschlimmern. Beide Gruppen können sowohl ein erhöhtes Risiko für ein malignes neuroleptisches Syndrom als auch eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Antipsychotika aufweisen; diese Patienten wurden aus klinischen Studien ausgeschlossen.

Manifestationen dieser erhöhten Empfindlichkeit können Verwirrtheit, Abstumpfung, Gleichgewichtsstörungen mit häufigen Stürzen, zusätzlich zu extrapyramidalen Symptomen sein.

Hyperglykämie und Diabetes mellitus

Während der Behandlung mit Risperidon-Janssen CONSTA wurde über Hyperglykämie, Diabetes mellitus und Exazerbation eines vorbestehenden Diabetes mellitus berichtet. In einigen Fällen wurde über eine vorhergehende Zunahme des Körpergewichts berichtet, was ein prädisponierender Faktor sein kann. Verbunden damit wurde sehr selten über eine Ketoazidose und selten über ein diabetisches Koma berichtet. Eine entsprechende klinische Überwachung in Übereinstimmung mit den gültigen Richtlinien zur antipsychotischen Behandlung wird empfohlen. Patienten, die mit atypischen Antipsy­chotika, einschließlich Risperidon-Janssen CONSTA, behandelt werden, sollten auf Symptome von Hyper­glykämie (wie abnorm gesteigerte Trinkmenge und Durstgefühl, Polyurie, abnorm gesteigerte Nahrungsaufnahme und Schwäche) und Patienten mit Diabetes mellitus sollten regelmäßig auf eine Verschlechterung der Glucosekontrolle überwacht werden.

Gewichtszunahme

Bei der Anwendung von Risperidon-Janssen CONSTA wurde über eine signifikante Gewichtszunahme berichtet. Das Gewicht sollte regelmäßig überprüft werden.

Hyperprolaktinämie

Studien an Gewebekulturen deuten darauf hin, dass ein Zellwachstum bei humanen Tumoren der Brust durch Prolaktin stimuliert werden kann. Obwohl bislang in klinischen und epidemiologischen Studien keine klare Assoziation mit der Anwendung von Antipsychotika gezeigt werden konnte, ist bei Patienten mit entsprechender medizinischer Vorgeschichte Vorsicht geboten.

Risperidon-Janssen CONSTA soll bei Patienten mit vorbestehender Hyperprolaktinämie und bei Patienten mit möglicherweise prolaktinabhängigen Tumoren mit Vorsicht angewendet werden.

QT-Verlängerung

Nach Markteinführung wurde sehr selten über eine Verlängerung des QT-Intervalls berichtet. Wie bei anderen Antipsychotika ist Vorsicht geboten, wenn Risperidon Patienten mit bekannten kardiovaskulären Erkrankungen, einer QT-Verlängerung in der Familienanamnese, Bradykardie oder Elektrolytstörungen (Hypokaliämie, Hypomagnesiämie) verordnet wird, weil dadurch das Risiko arrhythmogener Wirkungen erhöht werden kann. Bei Kombination mit anderen Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, ist ebenfalls Vorsicht geboten.

Krampfanfälle

Bei Patienten mit Krampfanfällen oder sonstigen Erkrankungen in der Anamnese, die potentiell die Anfallsschwelle herabsetzen können, soll Risperidon-Janssen CONSTA mit Vorsicht angewendet werden.

Priapismus

Aufgrund der alpha-adrenerg blockierenden Wirkung kann unter der Behandlung mit Risperidon-Janssen CONSTA Priapismus auftreten.

Regulierung der Körpertemperatur

Störungen der Fähigkeit des Körpers, seine Kerntemperatur zu senken, wurden mit Antipsychotika in Verbindung gebracht.Eine entsprechende Sorgfalt empfiehlt sich daher bei der Verschreibung von Risperidon-Janssen CONSTA für Patienten, bei denen es umständehalber zu einem Anstieg der Körpertemperatur kommen kann, z. B. durch intensive körperliche Betätigung, extreme Hitzeeinwirkung, gleichzeitige Behandlung mit Arzneimitteln mit anticholinerger Wirkung oder durch Dehydrierung.

Thromboembolie-Risiko

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Antipsychotika sind Fälle von venösen Thromboembolien (VTE) berichtet worden. Da Patienten, die mit Antipsychotika behandelt werden, häufig erworbene Risikofaktoren für VTE aufweisen, sollten alle möglichen Risikofaktoren für VTE vor und während der Behandlung mit Risperidon-Janssen CONSTA identifiziert und Präventivmaßnahmen ergriffen werden.

Einschränkung der Nieren- oder Leberfunktion

Risperidon-Janssen CONSTA wurdenicht bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz untersucht, obwohl orales Risperidon untersucht worden ist. Risperidon-Janssen CONSTAsollte in dieser Patientengruppe mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Anwendung

Vorsicht ist geboten, um eine versehentliche Injektion von Risperidon-Janssen CONSTA in ein Blutgefäß zu vermeiden.

Sonstige Bestandteile

Risperidon-Janssen CONSTA enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d.h., es ist nahezu "natriumfrei".

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die Interaktionsstudien wurden mit oralem Risperidon durchgeführt.

Wie bei anderen Antipsychotika, ist Vorsicht geboten, wenn Risperidon mit Arzneimitteln verschrieben wird, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern, z.B. Antiarrhythmika der Klasse I A (z. B. Chinidin, Disopyramid, Procainamid), Antiarrhythmika der Klasse III (z. B. Amiodaron, Sotalol), trizyklische Antidepressiva (u. a. Amitriptylin), tetrazyklische Antidepressiva (u.a. Maprotilin), einige Antihistaminika, andere Antipsychotika, einige Malaria-Mittel (u.a. Chinin und Mefloquin) sowie andere Arzneimittel, die einen unausgeglichenen Elektrolythaushalt (Hypokaliämie, Hypomagnesiämie) oder Bradykardie verursachen, oder solche, die den hepatischen Metabolismus von Risperidon hemmen. Die Auflistung ist beispielhaft und nicht vollständig.

Potenzielle Beeinflussung anderer Arzneimittel durch Risperidon-Janssen CONSTA

Aufgrund eines erhöhten Risikos einer Sedierung soll Risperidon in Kombination mit anderen zentralwirksamen Substanzen, insbesondere mit Alkohol, Opiaten, Antihistaminika und Benzodiazepinen mit Vorsicht angewendet werden.

Risperidon-Janssen CONSTA kann die Wirkung von Levodopa und anderen Dopamin-Agonisten antagonisieren. Wenn diese Kombination als notwendig erachtet wird, insbesondere im Endstadium der Parkinson-Krankheit, soll die niedrigste effektive Dosis bei jeder Behandlung verordnet werden.

Eine klinisch signifikante Hypotonie wurde nach Markteinführung bei gleichzeitiger Anwendung von Risperidon und einer blutdrucksenkenden Behandlung beobachtet.

Risperidon zeigt keine klinisch relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Lithium, Valproat, Digoxin oder Topiramat.

Potenzielle Beeinflussung von Risperidon-Janssen CONSTA durch andere Arzneimittel

Es wurde gezeigt, dass Carbamazepin die Plasmakonzentration der aktiven antipsychotischen Fraktion von Risperidon senkt. Ähnliche Effekte wurden z. B. bei Rifampicin, Phenytoin und Phenobarbital, die ebenfalls sowohl CYP 3A4-Leberenzyme als auch P-Glycoproteine induzieren, beobachtet. Wenn Carbamazepin oder andere CYP 3A4-Leberenzym/P-Glycoprotein (P-gp)-Induktoren neu eingesetzt oder abgesetzt werden, muss der Arzt die Dosierung von Risperidon-Janssen CONSTA neu beurteilen.

Fluoxetin und Paroxetin, CYP 2D6-Inhibitoren, erhöhen die Plasmakonzentration von Risperidon, und im geringeren Maße die der aktiven antipsychotischen Fraktion.Es ist davon auszugehen, dass andere CYP 2D6-Inhibitoren, wie zum Beispiel Chinidin die Plasmakonzentrationen von Risperidon in

ähnlicher Weise beeinflussen könnten. Falls eine begleitende Behandlung mit Fluoxetin oder Paroxetin begonnen oder abgesetzt wird, muss der Arzt die Dosierung von Risperidon-Janssen CONSTA neu beurteilen.

Verapamil, ein CYP 3A4- und P-gp-Inhibitor, erhöht die Plasmakonzentration von Risperidon.

Galantamin und Donepezil zeigen keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Risperidon und auf die aktive antipsychotische Fraktion.

Phenothiazine, trizyklische Antidepressiva und einige Beta-Blocker können die Plasmakonzentrationen von Risperidon erhöhen, jedoch nicht die der aktiven antipsychotischen Fraktion. Amitriptylin beeinflusst die Pharmakokinetik von Risperidon oder der aktiven antipsychotischen Fraktion nicht. Cimetidin und Ranitidin erhöhen die Bioverfügbarkeit von Risperidon, aber nur geringfügig die der aktiven antipsychotischen Fraktion. Erythromycin, ein CYP 3A4-Inhibitor, verändert die Pharmakokinetik von Risperidon und der aktiven antipsychotischen Fraktion nicht.

Siehe Abschnitt 4.4 in Bezug auf die erhöhte Mortalität bei älteren Patienten mit Demenz, die gleichzeitig Furosemid erhalten.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Risperidon bei schwangeren Frauen vor.

Risperidon erwies sich im Tierversuch als nicht teratogen; es wurden jedoch andere Arten einer Reproduktionstoxizität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Neugeborene, die während des dritten Trimenons der Schwangerschaft gegenüber Antipsychotika (einschließlich Risperidon-Janssen CONSTA) exponiert sind, sind durch Nebenwirkungen einschließlich extrapyramidaler Symptome und/oder Entzugserscheinungen gefährdet, deren Schwere und Dauer nach der Entbindung variieren können. Es gab Berichte über Agitiertheit, erhöhten oder erniedrigten Muskeltonus, Tremor, Somnolenz, Atemnot oder Störungen bei der Nahrungsaufnahme. Dement­sprechend sollten Neugeborene sorgfältig überwacht werden.

Risperidon-Janssen CONSTA sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Stillzeit

In Tierstudien werden Risperidon und 9-Hydroxy-Risperidon in die Milch ausgeschieden. Es wurde gezeigt, dass Risperidon und 9-Hydroxy-Risperidon in geringen Mengen auch in die menschliche Muttermilch ausgeschieden werden. Es liegen keine Daten zu Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen vor. Daher ist der Vorteil des Stillens gegen die potentiellen Risiken für das Kind abzuwägen.

4.7 Auswirkungen auf Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Risperidon-Janssen CONSTA hat aufgrund seiner potenziellen Einflüsse auf das Nervensystem und visueller Effekte (siehe Abschnitt 4.8) geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.Den Patienten ist deshalb anzuraten, kein Fahrzeug zu lenken und keine Maschinen zu bedienen, bis ihre individuelle Empfindlichkeit bekannt ist.

4.8 Nebenwirkungen

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (Häufigkeit ≥ 1/10) sind: Schlaflosigkeit, Angst, Kopfschmerz, Infektion der oberen Atemwege, Parkinsonismus, Depression und Akathisie.

Schwerwiegende Reaktionen an der Injektionsstelle einschließlich Nekrose an der Injektionsstelle, Abszess, Cellulitis, Ulkus, Hämatom, Zyste und Nodulus wurden nach Markteinführung berichtet. Die Häufigkeit ist nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Vereinzelte Fälle erforderten einen chirurgischen Eingriff.

Nachstehend findet sich eine vollständige Auflistung der in klinischen Studien und nach Markteinführung berichteten Nebenwirkungen. Hierbei werden die folgenden Begriffe und Häufigkeiten verwendet: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1000), sehr selten (< 1/10.000) sowie Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben

Nebenwirkungen nach Systemorganklasse und Häufigkeit
Untersuchungen
Häufig	Elektrokardiogramm anomal, Serumprolaktin erhöhta, Leberenzyme erhöht, Transaminasen erhöht, Gamma-Glutamyltransferase erhöht, Gewichtszunahme, Gewichtsabnahme
Gelegentlich	Verlängerung des QT-Intervalls im Elektrokardiogramm
Herzerkrankungen
Häufig	atrioventrikulärer Block, Tachykardie
Gelegentlich	Schenkelblock, Vorhofflimmern, Bradykardie, Sinusbradykardie, Palpitationen
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig	Anämie
Gelegentlich	Thrombozytopenie, Neutropenie
Nicht bekannt	Agranulozytose
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig	Parkinsonismusb, Akathisieb, Kopfschmerz,
Häufig	Tardive Dyskinesie, Dystonieb, Dyskinesieb, Tremor, Somnolenz, Sedierung, Schwindel,
Gelegentlich	Konvulsion , Synkope, Haltungsschwindel, Hypästhesie, Parästhesie, Lethargie, Hypersomnie, Dysgeusie
Augenerkrankungen
Häufig	Verschwommensehen, Konjunktivitis
Nicht bekannt	Okklusion der retinalen Arterie
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Häufig	Vertigo
Gelegentlich	Ohrenschmerz
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig	Dyspnoe, Husten, nasale Verstopfung, pharyngolaryngealer Schmerz
Selten	Schlaf-Apnoe-Syndrom
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig	Erbrechen, Diarrhoe, Obstipation, Übelkeit, abdomineller Schmerz, Dyspepsie, Zahnschmerz, Mundtrockenheit, Magenbeschwerden, Gastritis
Selten	intestinale Obstruktion, Pankreatitis
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig	Harninkontinenz
Gelegentlich	Harnretention
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig	Hautausschlag, Ekzem
Gelegentlich	Angioödem, Pruritus, Akne, Alopezie, trockene Haut
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig	Arthralgie, Rückenschmerz, Gliederschmerz, Myalgie
Selten	Muskelschwäche, Nackenschmerz, Gesäßschmerz, muskuloskelettaler Brustschmerz
Endokrine Erkrankungen
Selten	inadäquate Sekretion des antidiuretischen Hormons
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig Gelegentlich	Hyperglykämie Diabetes mellitusc, verstärkter Appetit, verminderter Appetit, Blutcholesterin erhöht, Bluttriglyzeride erhöht
Selten Sehr selten	Hypoglykämie diabetische Ketoazidose
Nicht bekannt	Wasser-Intoxikation
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig	Infektion der oberen Atemwege
Häufig	Pneumonie, Influenza, Infektion der unteren Atemwege, Bronchitis, Harnwegsinfektion, Infektion des Ohres, Sinusitis, virale Infektion
Gelegentlich	Cystitis, Gastroenteritis, Infektion, lokalisierte Infektion, subkutaner Abszess
Verletzung und Vergiftung
Häufig	Sturz
Gelegentlich	verabreichungsbedingter Schmerz
Gefäßerkrankungen
Häufig	Hypertonie, Hypotonie
Gelegentlich	Orthostatische Hypotonie
Nicht bekannt	Fälle von Thromboembolien (einschließlich Fällen von Lungenembolie und Fällen tiefer Venenthrombose)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig	Pyrexie, peripheres Ödem, Brustschmerz, Fatigue, Schmerz, Schmerz an der Injektionsstelle, Asthenie, influenzaartige Erkrankung
Gelegentlich	Verhärtung an der Injektionsstelle, Induration, Reaktion an der Injektionsstelle, Brustkorbbeschwerden, Trägheit, anomales Gefühl
Selten	Hypothermie
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich	Überempfindlichkeit
Nicht bekannt	anaphylaktische Reaktion
Leber- und Gallenerkrankungen
Selten	Ikterus
Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen
Nicht bekannt	Arzneimittelentzugssyndrom des Neugeborenen (siehe Abschnitt 4.6)
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Häufig	Amenorrhoe, erektile Dysfunktion, Galaktorrhoe
Gelegentlich	sexuelle Dysfunktion, Gynäkomastie
Nicht bekannt	Priapismus
Psychatrische Erkrankungen
Sehr häufig	Depression , Schlaflosigkeit, Angst
Häufig	Agitation, Schlafstörung
Gelegentlich	Manie, verminderte Libido, Nervosität
a Eine Hyperprolaktinämie kann in einigen Fällen zu Gynäkomastie, Menstruationsstörungen, Amenorrhoe und Galaktorrhoe führen. b Extrapyramidale Störungen können auftreten: Parkinsonismus (übermäßige Speichelsekretion, muskuloskelettale Steifheit, Parkinsonismus, Speichelausfluss, Zahnradphänomen, Bradykinesie, Hypokinesie, 'Maskengesicht', Muskelfestigkeit, Akinesie, Nackensteifigkeit, Muskelrigidität, parkinsonähnlicher Gang und anomaler Glabella-Reflex), Akathisie (Akathisie, Ruhelosigkeit, Hyperkinesie und 'Restless-legs-Syndrom'), Tremor, Dyskinesie (Dyskinesie, Muskelzuckungen, choreoathetoide Bewegungen, Athetose und Myoklonus), Dystonie. Dystonie umfasst Dystonie, Mukelkrämpfe, Hypertonie, Schiefhals, unwillkürliche Muskelkontraktionen, Muskelverkürzung, Lidkrampf, Oculogyration, Zungenlähmung, Gesichtskrampf, Laryngospasmus, Myotonie, Opisthotonus, oropharyngealer Krampf, Pleurothotonus, Zungenkrampf und Trismus. Tremor schließt Tremor und Parkinson-Ruhetremor ein. Beachtet werden sollte, dass ein weiter gefasstes Spektrum von Symptomen eingeschlossen ist, die nicht unbedingt extrapyramidalen Ursprungs sind. c In plazebokontrollierten Studien wurde ein Diabetes mellitus bei 0,18% der mit Risperidon behandelten Studienteilnehmer im Vergleich zu 0,11% in der Plazebogruppe berichtet. Insgesamt war die Häufigkeit aus allen klinischen Studien 0,43% bei allen mit Risperidon behandelten Studienteilnehmern.

Die folgende Liste führt weitere mitRisperidon assoziierte Nebenwirkungen auf, die als Nebenwirkungen während klinischer Studien, in denen die orale Darreichungsform von Risperidon untersucht wurde, identifiziert wurden. Sie wurden aber nicht in klinischen Studien, in denen Risperidon-Janssen CONSTA untersucht wurde, ermittelt.

Weitere Nebenwirkungen, die bei oralem Risperidon, nicht aber bei Risperidon-Janssen CONSTA berichtet wurden, nach Systemorganklassen

Untersuchungen

Körpertemperatur erhöht, Zahl der Eosinophilen erhöht, Zahl der weißen Blutkörperchen erniedrigt, Hämoglobin erniedrigt, Kreatininphosphokinase im Blut erhöht, Körpertemperatur erniedrigt

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Tonsillitis, Cellulitis, Otitis media, Infektion des Auges, Akrodermatitis Atemwegsinfektion, Onychomykose, chronische Otitis media

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Granulozytopenie

Erkrankungen des Immunsystems

Arzneimittelüberempfindlichkeit

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Anorexie, Polydipsie

Psychiatrische Erkrankungen

Verwirrtheitszustand, Teilnahmslosigkeit, Anorgasmie, abgestumpfter Affekt

Erkrankungen des Nervensystems

fehlende Stimulusresponse, Bewusstseinsverlust, malignes neuroleptisches Syndrom, diabetisches Koma, zerebrovaskuläres Ereignis, Verminderung des Bewusstseinsgrades, zerebrale Ischämie, zerebrovaskuläre Erkrankung, transitorische ischämische Attacke, Dysarthrie, Störung der Aufmerksamkeit, Gleichgewichtsstörung, Sprachstörung, anomale Koordination, Bewegungsstörung, Titubation des Kopfes

Augenerkrankungen

okuläre Hyperämie, Augenausfluss, geschwollenes Auge, trockenes Auge, Tränensekretion verstärkt, Photophobie, Sehschärfe vermindert, Augenrollen, Glaukom

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Tinnitus

Gefäßerkrankungen

Flush

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Keuchen, Aspirationspneumonie, Lungenödem, respiratorische Störung, Lungenrasseln, Epistaxis, Atemwegsobstruktion, Hyperventilation, Dysphonie

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Dysphagie, Stuhlinkontinenz, Faekulom, Lippenschwellung, Cheilitis

Erkrankungen der Haut- und des Unterhautzellgewebes

Hautläsion, Hauterkrankung, Hautverfärbung, seborrhoische Dermatitis, Hyperkeratose, Schuppen, Erythem

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Rhabdomyolyse, Gelenkschwellung, anomale Haltung, Gliedersteifigkeit

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Enuresis, Dysurie, Pollakisurie

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Ejakulationsstörung, vaginaler Ausfluss, Menstruationsstörung

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

generalisiertes Ödem, Gesichtsödem, Gangstörung, Durst, Schüttelfrost, peripheres Kältegefühl, Arzneimittelentzugssyndrom

Klasseneffekte

Wie bei anderen Antipsychotika, wurden nach Markteinführung sehr selten Fälle einer QT-Verlängerung unter Risperidon berichtet. Andere klassenbezogene kardiale Effekte, die unter Antipsychotika, die das QT- Intervall verlängern, berichtet wurden, umfassen ventrikuläre Arrhythmie, Kammerflimmern, ventrikuläre Tachykardie, plötzlichen Tod, Herzstillstand und Torsades de Pointes.

Gewichtszunahme

In einer 12-wöchigen, plazebokontrollierten Doppelblindstudie kam es bei 9 % der Patienten, die mit Risperidon-Janssen CONSTAbehandelt wurden, im Vergleich zu 6 % der Patienten, die mit Plazebo behandelt wurden, zu einer Gewichtszunahme von ≥ 7 % des Körpergewichts am Endpunkt der Studie. Während der 1-jährigen offenen Studie zu Risperidon-Janssen CONSTA lagen die Änderungen des Körpergewichts bei einzelnen Patienten im Allgemeinen innerhalb von ± 7 % des Ursprungsgewichtes; bei 25 % der Patienten kam es zu einer Zunahme des Körpergewichts von ≥ 7 %.

4.9 Überdosierung

Da eine Überdosis bei parenteralen weniger wahrscheinlich ist als bei oralen Arzneimitteln, werden Informationen zur oralen Verabreichung dargestellt.

Symptome

Im Allgemeinen wurden Anzeichen und Symptome berichtet, die sich aus einer Verstärkung der bekannten pharmakologischen Wirkungen von Risperidon ergeben. Diese umfassen Benommenheit und Sedierung, Tachykardie und Hypotonie sowie extrapyramidale Symptome. Bei Überdosierung wurden QT-Verlängerung und Konvulsionen berichtet. Über Torsades de Pointes wurde in Zusammenhang mit einer kombinierten Überdosis von oralem Risperidon und Paroxetin berichtet.

Im Fall einer akuten Überdosierung sollte die Möglichkeit in Betracht gezogen werden, dass noch andere Arzneimittel beteiligt waren.

Behandlung

Die Atemwege sind freizumachen und offenzuhalten und eine angemessene Sauerstoffversorgung und Beatmung ist sicherzustellen. Es ist sofort mit einer Überwachung der Herz-Kreislauf-Funktion zu beginnen, und diese soll auch eine kontinuierliche Ableitung des EKGs einschließen, um mögliche Arrhythmien zu erfassen.

Es gibt kein spezifisches Antidot für Risperidon. Daher sollten geeignete unterstützende Maßnahmen eingeleitet werden. Hypotonie und Kreislaufkollaps sollen mit entsprechenden Maßnahmen, wie intravenöser Flüssigkeitszufuhr und/oder Sympathomimetika, behandelt werden. Im Fall von schweren extrapyramidalen Symptomen sollen Anticholinergika verabreicht werden. Eine engmaschige Überwachung und Kontrolle soll bis zur Wiederherstellung des Patienten fortgesetzt werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:andere Antipsychotika, ATC-Code: N05AX08

Wirkmechanismus

Risperidon ist ein selektiver monoaminerger Antagonist mit einzigartigen Eigenschaften. Er besitzt eine hohe Affinität für serotonerge 5-HT₂- und dopaminerge D₂-Rezeptoren. Risperidon bindet ebenfalls an alpha₁-adrenerge Rezeptoren und, mit geringerer Affinität, an H₁-histaminerge und alpha₂-adrenerge Rezeptoren. Risperidon hat keine Affinität zu cholinergen Rezeptoren. Obwohl Risperidon ein starker D₂-Antagonist ist, der bekanntermaßen die positiven Symptome der Schizophrenie verbessert, verursacht er eine geringere Dämpfung der motorischen Aktivität und Induktion der Katalepsie als klassische Antipsychotika. Ein ausgewogener zentraler Serotonin- und Dopamin-Antagonismus kann die Neigung zu extrapyramidalen Nebenwirkungen verringern und die therapeutische Wirksamkeit auf negative und affektive Symptome der Schizophrenie erweitern.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit von Risperidon-Janssen CONSTA (25 mg und 50 mg) bei der Behandlung von manifesten psychotischen Störungen (Schizophrenie, schizoaffektive Störung) wurde in einer plazebokontrollierten Studie über 12 Wochen bei erwachsenen psychotischen, stationären und ambulanten Patienten nachgewiesen, welche die DSM-IV-Kriterien für Schizophrenie erfüllten.

In einer 12-wöchigen Vergleichsstudie zeigte sich Risperidon-Janssen CONSTA bei stabilen Patienten mit Schizophrenie ebenso wirksam wie die orale Tablettenform. Die Langzeitsicherheit und -wirksamkeit (50 Wochen) von Risperidon-Janssen CONSTA wurde ebenfalls in einer offenen-Studie mit stabilen psychotischen, stationären und ambulanten Patienten evaluiert, welche die DSM-IV-Kriterien für Schizophrenie oder eine schizoaffektive Störung erfüllten. Die Wirksamkeit von Risperidon-Janssen CONSTA blieb über die Zeit erhalten (Abbildung 1).

Abbildung 1. Mittelwert des PANSS-Gesamtscores über die Zeit (LOCF) bei Patienten mit Schizophrenie.

5 .2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Die Resorption von Risperidon aus Risperidon-Janssen CONSTA ist vollständig.

Das Freisetzungsprofil nach einer einzelnen intramuskulären Injektion von Risperidon-Janssen CONSTA besteht aus einer kleinen initialen Freisetzung von Risperidon (< 1% der Dosis), gefolgt von einer 3-wöchigen Latenzphase. Die hauptsächliche Freigabe von Risperidon beginnt von der 3.Woche an, bleibt von der 4. bis zur 6. Woche bestehen und sinkt ab der 7. Woche. Deshalb muss eine orale antipsychotische Zusatzmedikation während der ersten 3 Wochen der Behandlung mit Risperidon-Janssen CONSTA verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.2).

Die Kombination des Freisetzungsprofils und des Dosierungsschemas (intramuskuläre Injektion alle zwei Wochen) führt zu anhaltenden therapeutischen Plasmakonzentrationen. Die therapeutischen Plasmakonzentrationen bleiben 4 bis 6 Wochen nach der letzten Risperidon-Janssen CONSTA-Injektion erhalten.

Nach wiederholten intramuskulären Injektionen von 25 oder 50 mg Risperidon-Janssen CONSTAalle zwei Wochen schwankten die medianen Plasmatal- und -spitzenkonzentrationen der aktiven antipsychotischen Fraktion zwischen 9,9 und 19,2 ng/ml bzw. 17,9 und 45,5 ng/ml.Es wurde bei Patienten, denen alle 2 Wochen 25-50 mg injiziert wurden, keine Akkumulation von Risperidon während der Langzeitanwendung (12 Monate) beobachtet.

Die obigen Studien wurden mit intramuskulären Injektionen in den Glutealmuskel durchgeführt. Intramuskuläre Injektionen in den Deltoid- und Glutealmuskel in der gleichen Dosierung sind bioäquivalent und daher aus­tauschbar.

Verteilung

Risperidon wird schnell verteilt. Das Verteilungsvolumen beträgt 1-2 l/kg. Im Plasma wird Risperidon an Albumin und alpha₁-saures Glykoprotein gebunden. Die Plasmaproteinbindung von Risperidon beträgt 90 %, die des aktiven Metaboliten 9-Hydroxy-Risperidon 77 %.

Biotransformation und Elimination

Risperidon wird durch CYP 2D6 zu 9-Hydroxy-Risperidon verstoffwechselt, das eine ähnliche pharmakologische Wirkung wie Risperidon besitzt. Risperidon und 9‑Hydroxy-Risperidon bilden die aktive antipsychotische Fraktion. CYP 2D6 unterliegt einem genetischen Polymorphismus. Extensive CYP 2D6- Metabolisierer wandeln Risperidon schnell in 9-Hydroxy-Risperidon um, während schlechte CYP 2D6- Metabolisierer es viel langsamer umwandeln. Obwohl extensive CYP 2D6-Metabolisierer niedrigere Risperidon und höhere 9-Hydroxy-Risperidon Konzentrationen als schlechte Metabolisierer aufweisen, ist die Pharmakokinetik von Risperidon und 9-Hydroxy-Risperidon zusammen (d. h. der aktiven antipsychotischen Fraktion) nach Einmal- und Mehrfachgabe bei extensiven und schlechten CYP 2D6-Metabolisierern vergleichbar.

Ein weiterer Stoffwechselweg von Risperidon ist die N-Dealkylierung. In-vitro-Studien in humanen Leber-Mikrosomen zeigten, dass Risperidon bei einer klinisch relevanten Konzentration nicht substantiell den Metabolismus von Arzneimitteln hemmt, die durch die Cytochrom-P450-Isozyme, einschließlich CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C8/9/10, CYP 2D6, CYP 2E1, CYP 3A4 und CYP 3A5, metabolisiert werden. Eine Woche nach der Verabreichung von oralem Risperidon sind 70% der Dosis mit dem Urin und 14 % mit dem Stuhl ausgeschieden. Im Urin entsprechen Risperidon und 9-Hydroxy-Risperidon 35-45 % der oral verabreichten Dosis. Bei dem Rest handelt es sich um inaktive Metaboliten. Die Eliminationsphase ist ca. 7 bis 8 Wochen nach der letzten Risperidon-Janssen CONSTA-Injektion abgeschlossen.

Linearität

Nach einzelnen Gaben von Risperidon-Janssen CONSTA ist die Pharmakokinetik von Risperidon in einem Dosisbereich von 12,5-75 mg linear.Die Pharmakokinetik von alle 2 Wochen injiziertem Risperidon ist ebenfalls in einem Dosisbereich von 25-50 mg linear.

Ältere Patienten, Einschränkung der Leber- und Nierenfunktion

Eine pharmakokinetische Studie mit einer Einmalgabe mit oralem Risperidon zeigte durchschnittlich um 43 % höhere aktive Plasmakonzentrationen der aktiven antipsychotischen Fraktion, eine 38 % längere Halbwertszeit und eine verringerte Clearance der aktiven antipsychotischen Fraktion von 30 % bei älteren Patienten. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz wurden höhere Plasmakonzentrationen der aktiven antipsychotischen Fraktion und eine verringerte Clearance der aktiven antipsychotischen Fraktion um durchschnittlich 60 % beobachtet. Die Plasmakonzentrationen von Risperidon waren bei Patienten mit Leberinsuffizienz normal; die mittlere freie Fraktion von Risperidon im Plasma war jedoch um 35 % erhöht.

Pharmakokinetische/Pharmakodynamische Beziehung

Bei der Beurteilung der Kontrollen in jeder der Phase-III-Studien, in denen Wirksamkeit und Sicherheit untersucht wurden, bestand keine Beziehung zwischen den Plasmakonzentrationen der aktiven antipsychotischen Fraktion und der Änderung des PANSS Gesamtscores (Positive and Negative Syndrome Scale) bzw. des ESRS Gesamtscores (Extrapyramidale Symptom Rating Scale).

Geschlecht, Rasse und Rauchgewohnheiten

Eine populationspharmakokinetische Analyse zeigte keine offensichtlichen Auswirkungen von Geschlecht, Rasse oder Rauchgewohnheiten auf die Pharmakokinetik von Risperidon oder der aktiven antipsychotischen Fraktion.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Vergleichbar zu den (sub)chronischen Toxizitätsstudien mit oralem Risperidon bei Ratten und Hunden, waren die Hauptauswirkungen der Behandlung mit Risperidon-Janssen CONSTA(bis zu 12 Monate intramuskuläre Verabreichung) die prolaktinvermittelte Stimulation der Brustdrüse, Veränderungen am männlichen und weiblichen Genitaltraktund Auswirkungen auf das zentrale Nervensystem (ZNS), die mit der pharmakodynamischen Aktivität von Risperidon zusammenhängen.

In einer Toxizitätsstudie, in der junge Ratten mit oralem Risperidon behandelt wurden, wurden eine erhöhte Sterblichkeit der Jungtiere und eine Verzögerung der körperlichen Entwicklung beobachtet. In einer 40-wöchigen Studie, in der junge Hunde mit oralem Risperidon behandelt wurden, war die sexuelle Reifung verzögert. Basierend auf der AUC war das Längenwachstum der Knochen von Hunden bei einem 3,6-fachen der oralen Höchstdosis für jugendliche Menschen (1,5 mg/Tag), nicht betroffen, während Auswirkungen auf die langen Röhrenknochen und die sexuelle Reifung bei einem 15-fachen der oralen Höchstdosis für jugendliche Menschen beobachtet wurden.

Bei Ratten und Kaninchen zeigte Risperidon keine teratogene Wirkung. In Reproduktionsstudien an Ratten mit Risperidon zeigten sich negative Auswirkungen auf das Paarungsverhalten der Eltern und auf das Geburtsgewicht und das Überleben der Nachkommen. Bei Ratten war die intrauterine Exposition mit Risperidon mit kognitiven Defiziten im Erwachsenenalter assoziiert. Andere Dopamin-Antagonisten wirkten sich negativ auf das Lernvermögen und die motorische Entwicklung der Nachkommen aus, wenn sie bei trächtigen Tieren angewendet wurden.

Die Verabreichung von Risperidon-Janssen CONSTA an männliche und weibliche Ratten über 12 und 24 Monate rief bei einer Dosis von 40 mg/kg/2 Wochen eine Osteodystrophie hervor. Die osteodystrophe Dosis bei Ratten war, bezogen auf mg/m², 8-mal höher als die maximale empfohlene Humandosis und ist assoziiert mit einer Plasmaexposition, die doppelt so hoch war wie die maximal erwartete Exposition beim Menschen bei der maximal empfohlenen Dosis. Bei Hunden, die über 12 Monate mit bis zu 20 mg/kg/2 Wochen Risperidon-Janssen CONSTA behandelt wurden, wurde keine Osteodystrophie beobachtet. Diese Dosis führte zu Plasmaexpositionen, die bis zu 14-mal höher als die maximal empfohlene Humandosis waren.

Es gab keine Hinweise für ein genotoxisches Potential.

Wie für einen potenten Dopamin-D2-Antagonisten zu erwarten, wurden in Kanzerogenitätsstudien mit oralem Risperidon bei Ratten und Mäusen Zunahmen von Adenomen der Hypophyse (Maus), Adenomen des endokrinen Pankreas (Ratte) und Adenomen der Brustdrüse (beide Spezies) beobachtet. In einer intramuskulären Kanzerogenitätsstudie mit Risperidon-Janssen CONSTA an Wistar (Hannover) Ratten (Dosen von 5 und 40 mg/kg/2 Wochen) wurden erhöhte Inzidenzen von Tumoren des endokrinen Pankreas, der Hypophyse und des Nebennierenmarks bei 40 mg/kg beobachtet, während Brustdrüsentumore bei 5 und 40 mg/kg auftraten. Diese Tumore, die nach oraler und intramuskulärer Arzneimittelgabe beobachtet wurden, können mit dem lange anhaltenden Dopamin-D2-Antagonismus und der Hyperprolaktinämie zusammenhängen. Studien an Gewebekulturen legen nahe, dass das Zellwachstum bei humanen Brusttumoren durch Prolaktin stimuliert werden kann. Eine Hyperkalzämie, von der postuliert wird, dass sie zu einer erhöhten Inzidenz von Tumoren des Nebennierenmarks bei mit Risperidon-Janssen CONSTA behandelten Ratten beiträgt, wurde in beiden Dosisgruppen beobachtet. Es gibt keinen Hinweis darauf, dass eine Hyperkalzämie Phäochromozytome beim Menschen verursachen könnte.

Bei männlichen Ratten, die mit Risperidon-Janssen CONSTA behandelt wurden, traten bei 40 mg/kg/2 Wochen renale tubuläre Adenome auf. Bei der Niedrig-Dosis, der 0,9 % Kochsalz- oder der Microspheres-Kontrollgruppe traten keine renalen Tumore auf. Der Mechanismus, der den renalen Tumoren in den männlichen Wistar (Hannover) Ratten zugrunde liegt, die mit Risperidon-Janssen CONSTA behandelt wurden, ist unbekannt. Eine behandlungsbezogene Erhöhung der Inzidenz renaler Tumore trat nach oraler Gabe von Risperidon in Karzinogenitätsstudien mit Wistar (Wiga) Ratten oder bei Swiss Mäusen nicht auf. Studien zur Untersuchung der Substamm-Unterschiede im Tumor-Organprofil deuten darauf hin, dass sich der in den Karzinogenitätsstudien eingesetzte Wistar (Hannover) Sub-Stamm beträchtlich vom in den oralen Karzinogenitätsstudien eingesetzten Wistar (Wiga) Sub-Stamm bezüglich spontaner altersbezogener nicht-neoplastischer Nierenveränderungen, Anstiege des Prolaktinspiegels im Serum und durch Risperidon bedingte Veränderungen der Niere unterscheidet. Es gibt keine Daten, die auf Veränderungen der Nieren bei Hunden hindeuten, die chronisch mit Risperidon-Janssen CONSTA behandelt wurden.

Die Bedeutung der Osteodystrophie, der Prolaktin-vermittelten Tumore und der vermuteten Substamm-spezifischen Nierentumore bei Ratten im Hinblick auf das humane Risiko ist unbekannt.

Bei Hunden und Ratten wurden nach der Applikation hoher Dosen Risperidon-Janssen CONSTA lokale Irritationen an der Injektionsstelle beobachtet. In einer 24-monatigen intramuskulären Karzinogenitätsstudie an Ratten wurde weder in der Kontroll-, noch in der Wirkstoffgruppe eine erhöhte Inzidenz von Tumoren im Bereich der Injektionsstelle beobachtet.

In vitround in vivoTiermodelle zeigen, dass hohe Risperidon-Dosen eine Verlängerung des QT-Intervalls verursachen können, was mit einem theoretisch erhöhten Risiko von Torsade de Pointes bei Patienten assoziiert wurde.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Microsphären

Polyglactin

Lösungsmittel

Polysorbat 20

Carmellose-Natrium (Ph. Eur.)

Natriummonohydrogenphoshat-Dihydrat (Ph. Eur.)

Citronensäure

Natriumchlorid

Natriumhydroxid

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Risperidon-Janssen CONSTA darf außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimittelngemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3Jahre bei 2 °C‑8 °C.

Nach Herstellung der Injektionssuspension: Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung wurde für 24 Stunden bei 25 C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort nach der Herstellung verwendet werden. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort eingesetzt wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. Sofern die Herstellung der gebrauchsfertigen Zubereitung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt, ist diese nicht länger als 6 Stunden bei 25°C aufzubewahren. Wird es nicht sofort angewendet, liegt die Verantwortung für die Lagerungszeit und Lagerbedingungen beim Anwender. Diese sollte normalerweise 6 h bei 25 °C nicht übersteigen, sofern die Herstellung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgte.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Die gesamte Packung im Kühlschrank (2 °C-8 °C) lagern.

Wenn eine Kühlung nicht möglich ist, kann Risperidon-Janssen CONSTA vor der Anwendung bis zu 7 Tage bei einer Temperatur nicht über 25 °C gelagert werden.

In der Originalpackung aufbewahren.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

Nadelfreie Entnahmevorrichtung aus der Durchstechflasche

• Eine Durchstechflasche mit Risperidon-Janssen CONSTA Microsphären-Partikeln mit verzögerter Wirkstofffreisetzung

• Ein Alaris SmartSite Adapter (nadelfreie Entnahmevorrichtung für die Herstellung der Suspension)

• Eine Fertigspritze mit Lösungsmittel für Risperidon-Janssen CONSTA

• Zwei Nadeln für die intramuskuläre Injektion (eine 21G UTW-1-Inch-Sicherheitsnadel (0,8 mm x 25 mm) mit Needle-Pro-Sicherheitsvorrichtung für die deltoidale Verabreichung und eine 20G TW-2-Inch-Sicherheitsnadel (0,9 mm x 50 mm) mit Needle-Pro-Sicherheitsvorrichtung für die gluteale Verabreichung)

Risperidon-Janssen CONSTA ist in Originalpackungen (gebündelt) mit 1, 2 und 5 Packungen erhältlich.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Hinweise für die nadelfreie Entnahmevorrichtung aus der Durchstechflasche

Die Schritt-für-Schritt-Hinweise zur Handhabung von Risperidon-Janssen CONSTA erfordern besondere Aufmerksamkeit, um eine erfolgreiche Verabreichung sicherzustellen und Schwierig­keiten bei der Verwendung des Kits zu vermeiden.

Risperidon-JanssenCONSTAMicrosphären-Partikel mit verzögerter Wirksstofffreisetzung in der Durchstechflasche darf nurmit dem Lösungsmittel in der Spritze hergestellt werden, die in der Packung mitgeliefert wird, und darf nurmit der entsprechenden Nadel verabreicht werden, die in der Packung für gluteale [2-Inch-Nadel (50 mm)] oder deltoidale [1-Inch-Nadel (25 mm)] Verabreichung mitgeliefert wird. Wechseln Sie keine Bestandteile in der Packung aus. Um sicherzustellen, dass die beabsichtigte Dosis an Risperidon zugeführt wird, muss der gesamte Inhalt aus der Durchstechflasche verabreicht werden.Durch die Verabreichung von Teilmengen kann die beabsichtigte Dosis von Risperidon nicht zugeführt werden. Es wird empfohlen, den Inhalt sofort nach der Herstellung zu verabreichen.

Nehmen Sie die Packung von Risperidon-Janssen CONSTAaus dem Kühlschrank, und warten Sie ca. 30 Minuten, bis der Inhalt Raumtemperatur angenommen hat.

I nhalt der Packung:

• eine Durchstechflasche, die Risperidon-Janssen CONSTA Microsphären-Partikel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung enthält

• eine Alaris SmartSite nadelfreie Entnahmevorrichtung zur Herstellung der Suspension

• eine vorgefüllte Spritze, die 2 ml Lösungsmittel für Risperidon-Janssen CONSTA enthält

• zwei Nadeln zur intramuskulären Injektion (eine 21G UTW-1-Inch-Sicherheitsnadel (0,8 mm x 25 mm) mit Needle-Pro-Sicherheitsvorrichtung für die deltoidale Verabreichung und eine 20G TW-2-Inch-Sicherheitsnadel (0,9 mm x 50 mm) mit Needle-Pro-Sicherheitsvorrich­tung für die gluteale Verabreichung)

1. Nehmen Sie die farbige Plastikkappe von der Durchstechflasche ab. Entfernen Sie dabei nicht den grauen Gummistopfen. Wischen Sie das Oberteil des grauen Gummistopfens mit einem Alkoholtupfer ab und lassen Sie ihn trocknen.