ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1.    BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Ritonavir Accord 100 mg Filmtabletten

2.    QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 100 mg Ritonavir.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede Filmtablette enthält 6,15 mg Natriumstearylfumarat, entsprechend 0,362 mg Natrium. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Weiße bis cremefarbene, kapselförmige Filmtablette, Länge ca. 17,1 mm, Breite ca. 9,1 mm und der Prägung ,H‘ auf einer Seite und ,R9‘ auf der anderen Seite.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Ritonavir ist in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung von HIV-1-infizierten Patienten (Erwachsene und Kinder von 2 Jahren und älter) angezeigt.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Ritonavir soll von Ärzten verschrieben werden, die Erfahrung in der Behandlung von HIV-Infektionen haben.

Ritonavir Filmtabletten werden oral angewendet und sollen mit einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Ritonavir Accord Filmtabletten sind im Ganzen zu schlucken. Sie dürfen nicht gekaut, zerbrochen oder zerdrückt werden.

Dosierung von Ritonavir als pharmakokinetischer Verstärker

Wenn Ritonavir als pharmakokinetischer Verstärker zusammen mit anderen Proteasehemmern (PI) angewendet wird, ist die Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels) des betreffenden Proteasehemmers zu beachten.

Die folgenden HIV-1-Proteasehemmer sind zur Anwendung mit Ritonavir als pharmakokinetischer Verstärker in den angegebenen Dosierungen zugelassen.

Erwachsene:

Amprenavir 600 mg zweimal täglich mit Ritonavir 100 mg zweimal täglich

Atazanavir 300 mg einmal täglich mit Ritonavir 100 mg einmal täglich

Fosamprenavir 700 mg zweimal täglich mit Ritonavir 100 mg zweimal täglich

Lopinavir in Fixkombination mit Ritonavir (Lopinavir/Ritonavir) 400 mg/100 mg oder 800 mg/200 mg

Saquinavir 1000 mg zweimal täglich mit Ritonavir 100 mg zweimal täglich bei antiretroviral vorbehandelten (ART) Patienten. Bei ART-naiven Patienten wird an den ersten sieben Behandlungstagen eine Anfangsdosis von Saquinavir 500 mg zweimal täglich mit Ritonavir 100 mg zweimal täglich gegeben. Danach werden Saquinavir 1000 mg zweimal täglich und Ritonavir 100 mg zweimal täglich gegeben.

Tipranavir 500 mg zweimal täglich mit Ritonavir 200 mg zweimal täglich. (Tipranavir soll nicht zusammen mit Ritonavir bei ART-naiven Patienten angewendet werden.)

Darunavir 600 mg zweimal täglich mit Ritonavir 100 mg zweimal täglich bei antiretroviral vorbehandelten (ART) Patienten. Bei manchen mit ART vorbehandelten Patienten kann Darunavir 800 mg einmal täglich mit Ritonavir 100 mg einmal täglich angewendet werden. Weitere Informationen zur einmal täglichen Dosierung bei antiretroviral vorbehandelten Patienten sind der Fachinformation zu Darunavir zu entnehmen.

Darunavir 800 mg einmal täglich mit Ritonavir 100 mg einmal täglich bei ART-naiven Patienten.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen: Ritonavir wird für Kinder ab 2 Jahren empfohlen. Weitere Dosierungsempfehlungen sind der Fachinformation anderer Proteasehemmer zu entnehmen, die für die gleichzeitige Anwendung mit Ritonavir zugelassen sind. Ritonavir Accord wird nicht bei Kindern unter 2 Jahren empfohlen, da unzureichende Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit bei dieser Altersgruppe vorliegen.

Eingeschränkte Nierenfunktion: Da Ritonavir vor allem über die Leber metabolisiert wird, ist es bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion bei vorsichtiger Anwendung möglicherweise als pharmakokinetischer Verstärker geeignet; die Eignung ist abhängig von dem Proteasehemmer, mit dem es gleichzeitig verabreicht wird. Da die renale Clearance von Ritonavir vernachlässigbar ist, ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion jedoch keine Erniedrigung der Gesamt-Clearance zu erwarten. Dosierungsinformationen für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind der Fachinformation des gleichzeitig angewendeten Proteasehemmers zu entnehmen.

Eingeschränkte Leberfunktion: Bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung darf Ritonavir nicht als pharmakokinetischer Verstärker angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). In Abwesenheit pharmakokinetischer Studien an Patienten mit stabiler, schwerer nicht dekompensierter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) ist bei Anwendung von Ritonavir als pharmakokinetischer Verstärker Vorsicht geboten, da es zu erhöhten Spiegeln des gleichzeitig angewendeten Proteasehemmers kommen kann. Die genauen Empfehlungen für die Anwendung von Ritonavir als pharmakokinetischer Verstärker bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sind von dem gleichzeitig angewendeten Proteasehemmer abhängig. Die genauen Dosierungsinformationen für diese Patientengruppe sind der Fachinformation des gleichzeitig angewendeten Proteasehemmers zu entnehmen.

Dosierung von Ritonavir als antiretrovirales Arzneimittel

Anwendung bei Erwachsenen: Die empfohlene Dosis von Ritonavir Accord Filmtabletten beträgt 600 mg (6 Tabletten) zweimal täglich (Gesamtdosis 1200 mg pro Tag), oral eingenommen.

Eine allmähliche Erhöhung der Ritonavir-Dosis zu Behandlungsbeginn kann die Verträglichkeit verbessern. Die Behandlung sollte mit einer Dosis von 300 mg (3 Tabletten) zweimal täglich für die Dauer von drei Tagen begonnen werden und dann über einen Zeitraum von nicht mehr als 14 Tagen in Schritten von 100 mg (1 Tablette) zweimal täglich auf bis zu 600 mg zweimal täglich angehoben werden. Die Patienten sollen nicht länger als 3 Tage mit 300 mg zweimal täglich behandelt werden.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen (ab 2 Jahren): Die empfohlene Ritonavir-Dosis bei Kindern beträgt 350 mg/m2 zweimal täglich oral eingenommen und soll 600 mg zweimal täglich nicht überschreiten. Die Gabe von Ritonavir soll mit 250 mg/m2 begonnen und in Abständen von 2 bis 3 Tagen um jeweils zweimal täglich 50 mg/m2 erhöht werden. (Für diese Patientengruppe sind andere Darreichungsformen/Dosierungsstärken möglicherweise besser geeignet.)

Bei älteren Kindern kann zur Erhaltungstherapie eine Umstellung von den Tabletten auf die Lösung zum Einnehmen möglich sein.

Ritonavir wird nicht bei Kindern unter 2 Jahren empfohlen, da unzureichende Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit bei dieser Altersgruppe vorliegen.

Eingeschränkte Nierenfunktion: Derzeit liegen keine speziellen Daten für diese Patientengruppe vor, deshalb können keine spezifischen Empfehlungen zur Dosierung gemacht werden. Die renale Clearance von Ritonavir ist vernachlässigbar, weshalb bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine Erniedrigung der Gesamt-Clearance zu erwarten ist. Da Ritonavir stark an Proteine bindet, ist es unwahrscheinlich, dass es in signifikantem Umfang durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse eliminiert wird.

Eingeschränkte Leberfunktion: Ritonavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert und ausgeschieden. Die pharmakokinetischen Daten deuten darauf hin, dass bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion keine Dosisanpassung erforderlich ist (siehe Abschnitt 5.2). Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung darf Ritonavir nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Ältere Patienten: Die pharmakokinetischen Daten deuten darauf hin, dass bei älteren Patienten keine Dosisanpassung erforderlich ist (siehe Abschnitt 5.2).

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Bei Anwendung von Ritonavir zur Verstärkung der Pharmakokinetik anderer Proteasehemmer beachten Sie bitte die Gegenanzeigen in der Fachinformation des gleichzeitig angewendeten Proteasehemmers.

Bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung darf Ritonavir nicht als pharmakokinetischer Verstärker oder als antiretrovirales Arzneimittel gegeben werden.

In-vitro- und In-vivo-Studien haben gezeigt, dass Ritonavir ein potenter Inhibitor der CYP3A- und CYP2D6-vermittelten Biotransformation ist. Die folgenden Arzneimittel sind für die gleichzeitige Anwendung mit Ritonavir kontraindiziert.

Soweit nicht anders angegeben, beruht die Kontraindikation auf dem Potential von Ritonavir, den Metabolismus des gleichzeitig angewendeten Arzneimittels zu hemmen und damit die Exposition gegenüber dem gleichzeitig angewendeten Arzneimittel und das Risiko klinisch signifikanter unerwünschter Wirkungen zu erhöhen.

Der enzymmodulierende Effekt von Ritonavir kann dosisabhängig sein. Bei einigen Präparaten können die Kontraindikationen relevanter sein, wenn Ritonavir als antiretrovirales Arzneimittel angewendet wird, als bei der Anwendung als pharmakokinetischer Verstärker (z.B. Rifabutin und Voriconazol):

Arzneimittelklasse	Arzneimittel innerhalb der Klasse	Begründung
Erhöhte oder erniedrigte Spiegel		des gleichzeitig angewendeten Arzneimittels
a1 -Adrenorezeptor-Antagonist	Alfuzosin	Erhöhte Plasmakonzentrationen von Alfuzosin, die zu schwerer Hypotonie führen können (siehe Abschnitt 4.5).
Analgetika	Pethidin, Piroxicam, Propoxyphen	Erhöhte Plasmakonzentrationen von Norpethidin, Piroxicam und Propoxyphen. Dies erhöht das Risiko einer schweren Atemdepression oder von hämatologischen Veränderungen oder von anderen schweren unerwünschter Wirkungen dieser Arzneimittel.
Antiarrhytmika	Amiodaron, Bepridil, Encainid, Flecanid, Propafenon, Chinidin	Erhöhte Plasmakonzentrationen von Amiodaron, Bepridil, Encainid, Flecanid, Propafenon, Chinidin. Dies erhöht das Risiko von Arrhythmien oder von anderen schweren unerwünschten Wirkungen durch diese Arzneimittel.
Antibiotika	Fusidinsäure	Erhöhte Plasmakonzentrationen von Fusidinsäure und Ritonavir.
Antimykotika	Voriconazol	Die gleichzeitige Anwendung von Ritonavir (400 mg zweimal täglich und mehr) und von Voriconazol ist wegen der Senkung der Plasmakonzentrationen und des möglichen Wirkungsverlusts von Voriconazol kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5).
Antihistaminika	Astemizol, Terfenadin	Erhöhte Plasmakonzentrationen von Astemizol und Terfenadin. Dies erhöht das Risiko von schweren Arrhythmien durch diese Arzneimittel.
Antimykobakterielle Wirkstoffe	Rifabutin	Die gleichzeitige Anwendung von Ritonavir als antiretrovirales Arzneimittel (600 mg zweimal täglich) und Rifabutin ist wegen der Erhöhung der Serumkonzentrationen von Rifabutin und des Risikos schwerer Nebenwirkungen, einschließlich Uveitis, kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.4). Dosierungsempfehlungen zur Anwendung von Ritonavir als pharmakokinetischer Verstärker zusammen mit Rifabutin siehe Abschnitt 4.5
Antipsychotika/Neur oleptika	Clozapin, Pimozid	Erhöhte Plasmakonzentrationen von Clozapin und Pimozid. Dies erhöht das Risiko von

	Quetiapin	schweren hämatologischen Veränderungen oder anderen schweren unerwünschten Wirkungen durch diese Arzneimittel. Erhöhte Plasmakonzentrationen von Quetiapin, die zu Koma führen können. Die gleichzeitige Anwendung von Quetiapin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5).
Ergotamine	Dihydroergotamin, Ergonovin, Ergotamin, Methylergonovin	Erhöhte Plasmakonzentrationen von Ergotaminen, die zu akuter Ergotoxizität einschließlich Vasospasmen und Ischämie führen.
Wirkstoff zur Förderung der GI-Motilität	Cisaprid	Erhöhte Plasmakonzentrationen von Cisaprid. Dies erhöht das Risiko von schweren Arrhythmien durch dieses Arzneimittel.
HMG-CoA- Reduktasehemmer	Lovastatin, Simvastatin	Erhöhte Plasmakonzentrationen von Lovastatin und Simvastatin. Dies erhöht das Risiko von Myopathien, einschließlich Rhabdomyolyse (siehe Abschnitt 4.5).
PDE-5-Hemmer	Avanafil Sildenafil	Erhöhte Plasmakonzentrationen von Avanafil (siehe Abschnitt 4.4. und 4.5). Nur kontraindiziert bei Anwendung zur Behandlung von pulmonal-arterieller Hypertonie (PAH). Erhöhte Plasmakonzentrationen von Sildenafil. Dies erhöht das Risiko für Sildenafil-bedingte unerwünschte Ereignisse (einschließlich Hypotonie und Synkope). Zur gleichzeitigen Anwendung von Sildenafil bei Patienten mit erektiler Dysfunktion siehe Abschnitt 4.4 und 4.5. Erhöhte Plasmakonzentrationen von Vardenafil (siehe Abschnitt 4.4. und 4.5).
	Vardenafil
Sedativa/Hypnotika	Clorazepat, Diazepam, Estazolam, Flurazepam, oral angewendetes Midazolam und Triazolam	Erhöhte Plasmakonzentrationen von Clorazepat, Diazepam, Estazolam, Flurazepam, oral angewendetem Midazolam und Triazolam. Dies erhöht das Risiko von extremer Sedierung und Atemdepression durch diese Arzneimittel (Vorsichtsmaßnahmen bei parenteral verabreichtem Midazolam siehe Abschnitt 4.5).
Erniedrigte Ritonavir-Spiegel
Pflanzliche Präparate	Johanniskraut	Pflanzliche Präparate, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) erhalten, wegen des Risikos erniedrigter Plasmakonzentrationen und einer verminderten klinischen Wirksamkeit von Ritonavir (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Ritonavir kann keine Heilung von der HlV-Infektion oder von AIDS bewirken. Patienten, die Ritonavir oder andere antiretrovirale Arzneimittel erhalten, können weiterhin an opportunistischen Infektionen und anderen Komplikationen der HIV-Infektion erkranken.

Wenngleich eine wirksame Virussuppression durch antiretrovirale Arzneimittel das Risiko der sexuellen Übertragung nachweislich erheblich reduziert, kann ein Restrisiko nicht ausgeschlossen werden. Daher sollten zur Vermeidung einer Übertragung Vorsichtsmaßnahmen gemäß nationaler Richtlinien getroffen werden.

Wenn Ritonavir als pharmakokinetischer Verstärker zusammen mit anderen Proteasehemmern angewendet wird, sind die genauen Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen in der Fachinformation des betreffenden Proteasehemmers zu beachten.

Dosierung von Ritonavir als antiretrovirales Arzneimittel oder als pharmakokinetischer Verstärker

Patienten mit chronischem Durchfall oder Malabsorption: Bei Auftreten von Durchfall wird eine zusätzliche Überwachung empfohlen. Das relativ häufige Auftreten von Durchfall während der Behandlung mit Ritonavir kann (aufgrund der verminderten Compliance) die Resorption und Wirksamkeit von Ritonavir und anderer gleichzeitig verabreichter Arzneimittel beeinträchtigen. Während der Anwendung von Ritonavir auftretendes starkes, anhaltendes Erbrechen und/oder starker, anhaltender Durchfall können auch die Nierenfunktion beeinträchtigen. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz wird daher eine Überwachung der Nierenfunktion angeraten.

Hämophilie: Es liegen Berichte über eine Zunahme von Blutungen, einschließlich spontaner Hauthämatome und Hämarthrosen, bei Hämophilie-Patienten (Typ A und B) vor, die mit Proteasehemmern behandelt wurden. Einige Patienten erhielten zusätzlichen Faktor VIII. Bei mehr als der Hälfte der berichteten Fälle wurde die Behandlung mit Proteasehemmern fortgesetzt bzw. nach einer Unterbrechung der Therapie wieder aufgenommen. Es wird vermutet, dass ein kausaler Zusammenhang besteht, der Wirkmechanismus ist jedoch nicht geklärt. Hämophilie-Patienten müssen daher auf die Möglichkeit vermehrter Blutungen aufmerksam gemacht werden.

Diabetes mellitus und Hyperglykämie: Bei Patienten, die mit Proteasehemmern behandelt wurden, wurde ein erstmaliges Auftreten von Diabetes mellitus und Hyperglykämie bzw. eine Verschlechterung eines bestehenden Diabetes mellitus berichtet. Bei einigen dieser Patienten war die Hyperglykämie schwerwiegend; in manchen Fällen trat auch eine Ketoazidose auf. Bei vielen Patienten lagen auch andere medizinische Erkrankungen vor, von denen einige mit Wirkstoffen behandelt werden mussten, die mit der Entwicklung von Diabetes mellitus oder Hyperglykämie in Verbindung gebracht werden.

Lipodystrophie: Bei HIV-Patienten wurde unter antiretroviraler Kombinationstherapie eine Umverteilung des Körperfetts (Lipodystrophie) beobachtet. Die langfristigen Auswirkungen dieser Ereignisse sind derzeit nicht bekannt. Die zugrunde liegenden Mechanismen sind bislang unzureichend erforscht. Es wird angenommen, dass ein Zusammenhang zwischen viszeraler Lipomatose und Proteasehemmern sowie Lipoatrophie und nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmern (NRTI) besteht. Ein höheres Lipodystrophie-Risiko ist mit individuellen Faktoren wie fortgeschrittenem Alter und mit medikamentenbedingten Faktoren wie einer längeren Dauer der antiretroviralen Behandlung und damit zusammenhängenden metabolischen Störungen assoziiert. Bei der klinischen Untersuchung sollte auch auf körperliche Anzeichen einer Fettumverteilung geachtet werden. Eine Messung der Nüchtern-Serumlipide und des Nüchtern-Blutzuckers sollte erwogen werden. Lipidstörungen sind entsprechend den klinischen Befunden zu behandeln (siehe Abschnitt 4.8).

Pankreatitis: An eine Pankreatitis sollte gedacht werden, wenn auf eine Pankreatitis hinweisende klinische Symptome (Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen) oder veränderte Laborwerte (z.B. erhöhte Lipase- oder Amylase-Werte im Serum) vorliegen. Patienten mit diesen Anzeichen oder Symptomen müssen untersucht werden. Bei Diagnose einer Pankreatitis muss die Behandlung mit Ritonavir Accord unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Immun-Reaktivierungs-Syndrom: Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerer Immunschwäche kann es bei Einleitung einer kombinierten antiretroviralen Therapie (CART) zu einer entzündlichen Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Krankheitserreger kommen, die zu schweren klinischen Zuständen oder zu einer Verschlechterung von Symptomen führt. Solche Reaktionen wurden typischerweise innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der CART beobachtet. Beispiele hierfür sind CMV (Zytomegalovirus)-Retinitis, generalisierte und/oder fokale mykobakterielle Infektionen sowie Pneumocystis-jiroveci-Pneumonie. Etwaige entzündliche Symptome sollten untersucht und gegebenenfalls behandelt werden.

Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (z.B. Morbus Basedow) vor, die im Rahmen einer Immunreaktivierung auftraten. Der Zeitpunkt des Auftretens ist jedoch sehr variabel und diese Ereignisse können erst viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Lebererkrankung: Bei Patienten mit dekompensierten Lebererkrankung darf Ritonavir nicht angewendet werden. Zu Patienten mit stabiler schwerer dekompensierter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) siehe Abschnitt 4.2. Bei Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit einer kombinierten antiretroviralen Therapie behandelt werden, besteht ein erhöhtes Risiko für schwere und potenziell tödliche hepatische Nebenwirkungen. Bei gleichzeitiger Gabe einer antiretroviralen Kombinationstherapie gegen Hepatitis B oder C ist die Fachinformation der betreffenden Arzneimittel zu beachten.

Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen, einschließlich chronischer aktiver Hepatitis, weisen während einer kombinierten antiretroviralen Therapie häufiger Veränderungen der Leberwerte auf und müssen nach der üblichen Praxis überwacht werden. Bei Anzeichen für eine Verschlechterung der Lebererkrankung muss bei diesen Patienten eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Behandlung erwogen werden.

Nierenerkrankung: Da die renale Clearance von Ritonavir vernachlässigbar ist, ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine Erniedrigung der Gesamt-Clearance zu erwarten. Dosierungsinformationen für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind der Fachinformation des gleichzeitig angewendeten Proteasehemmers zu entnehmen. Siehe auch Abschnitt 4.2.

Unter Tenofovirdisoproxil-Fumarat wurde in der klinischen Praxis über Niereninsuffizienz, Nierenfunktionsstörungen, erhöhte Kreatininwerte, Hypophosphatämie und proximale Tubulopathie (einschließlich Fanconi-Syndrom) berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Osteonekrose: Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (einschließlich Kortikosteroidtherapie, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden besonders bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitexposition gegenüber einer kombinierten antiretroviralen Therapie (CART) Fälle von Osteonekrose berichtet. Die Patienten sind anzuweisen, den Arzt aufzusuchen, wenn sie Gelenkschmerzen, Gelenksteifigkeit oder Beschwerden bei Bewegungen verspüren.

Verlängerung des PR-Intervalls: Ritonavir führte bei gesunden erwachsenen Probanden zu einer mäßigen asymptomatischen Verlängerung des PR-Intervalls. Bei Patienten, bei denen eine strukturelle Herzerkrankung und vorbestehende Anomalien des Reizleitungssystems vorliegen, und bei Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die bekanntermaßen das PR-Intervall verlängern (wie z.B. Verapamil oder Atazanavir), wurde unter Ritonavir in seltenen Fällen über einen atrioventrukulären Block zweiten oder dritten Grades berichtet. Bei solchen Patienten ist Ritonavir Accord mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitt 5.1).

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

Dosierung von Ritonavir als antiretrovirales Arzneimittel

Die folgenden Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind zu beachten, wenn Ritonavir als antiretrovirales Arzneimittel verabreicht wird. Wenn Ritonavir als pharmakokinetischer Verstärker in der 100-mg- und 200-mg-Dosierung verabreicht wird, kann nicht davon ausgegangen werden, dass die folgenden Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen ebenfalls gelten. Wenn Ritonavir als pharmakokinetischer Verstärker angewendet wird, sind die genauen Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen in der Fachinformation, Abschnitt 4.4, des betreffenden Proteasehemmers zu beachten, um zu prüfen, ob die folgenden Informationen zutreffen.

PDE-5-Hemmer: Besondere Vorsicht ist bei der Verschreibung von Sildenafil, Tadalafil und Vardenafil zur Behandlung von erektiler Dysfunktion bei Patienten erforderlich, die Ritonavir einnehmen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Ritonavir ist ein erheblicher Anstieg der Konzentration dieser Arzneimittel zu erwarten. Dies kann zu Nebenwirkungen wie Hypotonie und länger anhaltender Erektion führen (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Avanafil oder Vardenafil mit Ritonavir ist kontraindiziert. Die gleichzeitige Anwendung von Sildenafil zur Behandlung von pulmonal-arterieller Hypertonie mit Ritonavir ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

HMG-CoA-Reduktasehemmer: Die Metabolisierung der HMG-CoA-Reduktasehemmer Simvastatin und Lovastatin erfolgt weitgehend über CYP3A. Eine gleichzeitige Anwendung von Ritonavir mit Simvastatin oder Lovastatin wird daher wegen eines erhöhten Myopathierisikos (einschließlich Rhabdomyolyse) nicht empfohlen. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Ritonavir und Atorvastatin, das in geringerem Maße durch CYP3A metabolisiert wird, ist Vorsicht geboten; eine Reduzierung der Dosen ist in Erwägung zu ziehen. Die Elimination von Rosuvastatin ist zwar unabhängig von CYP3A, bei gleichzeitiger Gabe von Ritonavir wurde jedoch eine Erhöhung der Rosuvastatin-Exposition berichtet. Welcher Mechanismus dieser Wechselwirkung zugrunde liegt, ist bislang nicht geklärt, möglicherweise ist diese jedoch auf eine Transporterhemmung zurückzuführen. Bei Anwendung mit Ritonavir als pharmakokinetischer Verstärker oder antiretroviraler Wirkstoff ist die kleinstmögliche Dosis von Atorvastatin oder Rosuvastatin zu verabreichen. Die Metabolisierung von Pravastatin und Fluvastatin ist nicht von CYP3A abhängig und Wechselwirkungen mit Ritonavir werden nicht erwartet. Wenn eine Behandlung mit einem HMG-CoA-Reduktasehemmer angezeigt ist, wird Pravastatin oder Fluvastatin empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Digoxin: Besondere Vorsicht ist bei der Verschreibung von Ritonavir an Patienten angezeigt, die Digoxin einnehmen, da bei gleichzeitiger Anwendung von Ritonavir und Digoxin ein Anstieg der Digoxin-Spiegel zu erwarten ist. Die Erhöhung der Digoxin-Spiegel nimmt möglicherweise mit der Zeit ab (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Patienten, die zu Beginn der Ritonavir-Behandlung bereits Digoxin einnehmen, ist die Digoxin-Dosis auf die Hälfte der für diese Patienten üblichen Dosis zu reduzieren. Nach Beginn der gleichzeitigen Anwendung von Ritonavir und Digoxin müssen die Patienten einige Wochen lang enger als üblich überwacht werden.

Bei Patienten, die zu Beginn der Digoxin-Behandlung bereits Ritonavir einnehmen, soll die Einführung von Digoxin gradueller erfolgen als gewöhnlich. Die Digoxin-Spiegel sind in diesem Zeitraum engmaschiger zu kontrollieren als üblich; Dosisanpassungen sollten nach Bedarf abhängig von den klinischen und elektrokardiographischen Befunden und dem Digoxin-Spiegel vorgenommen werden.

Ethinylestradiol: Bei der Anwendung von Ritonavir in therapeutischen oder geringen Dosierungen sind Barriere- oder andere nicht-hormonelle Methoden der Empfängnisverhütung in Erwägung zu ziehen, da Ritonavir bei gleichzeitiger Einnahme mit östrogenhaltigen Kontrazeptiva wahrscheinlich deren Wirksamkeit verringert und das Blutungsverhalten verändert.

Glukokortikoide: Die gleichzeitige Anwendung von Ritonavir mit Fluticason oder anderen Glukokortikoiden, die über CYP3A4 metabolisiert werden, wird nicht empfohlen, außer wenn der mögliche Nutzen einer Behandlung das Risiko systemischer Koritkosteroidwirkungen, einschließlich Morbus Cushing und adrenale Suppression, überwiegt (siehe Abschnitt 4.5).

Trazodon: Besondere Vorsicht ist bei der Verschreibung von Ritonavir an Patienten geboten, die Trazodon anwenden. Trazodon ist ein Substrat für CYP3A4; bei gleichzeitiger Anwendung von Ritonavir ist mit einem Anstieg der Trazodon-Spiegel zu rechnen. In Wechselwirkungsstudien wurden bei gesunden Probanden nach einmaliger Anwendung Nebenwirkungen wie Übelkeit, Schwindel, Hypotonie und Synkope beobachtet (siehe Abschnitt 4.5).

Rivaroxaban: Die gleichzeitige Anwendung von Ritonavir und Rivaroxaban wird aufgrund des erhöhten Blutungsrisikos nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Dosierung von Ritonavir als pharmakokinetischer Verstärker

Die Wechselwirkungsprofile von HIV-Proteasehemmern, die zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir verabreicht werden, sind von dem jeweils gleichzeitig eingenommenen Proteasehemmer abhängig.

Eine Beschreibung der Mechanismen und möglichen Mechanismen, die zum Wechselwirkungsprofil der Proteasehemmer beitragen, ist Abschnitt 4.5 zu entnehmen. Siehe auch die Fachinformation des geboosteten Proteasehemmers.

Saquinavir: Die Ritonavir-Dosis soll nicht mehr als 100 mg zweimal täglich betragen. Bei höheren Ritonavir-Dosen wurde ein vermehrtes Auftreten von Nebenwirkungen beobachtet. Die gleichzeitige Anwendung von Saquinavir und Ritonavir hat zu schweren Nebenwirkungen, vor allem zu diabetischer Ketoazidose und Leberfunktionsstörungen, geführt. Dies war insbesondere bei Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung der Fall.

Saquinavir/Ritonavir sollen nicht zusammen mit Rifampicin angewendet werden, da bei gleichzeitiger Einnahme der drei Arzneimittel die Gefahr einer schweren Lebertoxizität (in Form einer Erhöhung der Lebertransaminasen) besteht (siehe Abschnitt 4.5).

Tipranavir: Bei gleichzeitiger Verabreichung mit 200 mg Ritonavir wurde über das Auftreten von klinischer Hepatitis und Leberdekompensation, einschließlich einiger Todesfälle, berichtet. Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit chronischer Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Coinfektion angezeigt, da bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko einer Hepatotoxizität besteht.

Geringere Ritonavir-Dosen als 200 mg zweimal täglich sollen nicht angewendet werden, da diese das Wirksamkeitsprofil der Kombination verändern könnten.

Fosamprenavir: Die gleichzeitige Anwendung von Fosamprenavir zusammen mit Ritonavir in Dosierungen über 100 mg zweimal täglich wurde nicht klinisch untersucht. Die Anwendung höherer Ritonavir-Dosierungen könnte das Sicherheitsprofil der Kombination verändern und wird deshalb nicht empfohlen.

Atazanavir: Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir zusammen mit Ritonavir in Dosierungen über 100 mg einmal täglich wurde nicht klinisch untersucht. Die Anwendung höherer RitonavirDosierungen kann das Sicherheitsprofil von Atazanavir verändern (kardiale Wirkungen, Hyperbilirubinämie) und wird deshalb nicht empfohlen. Nur wenn Atazanavir und Ritonavir gleichzeitig mit Efavirenz angewendet werden, kann eine Dosiserhöhung von Ritonavir bis auf 200 mg einmal täglich in Betracht gezogen werden. In diesem Fall ist eine engmaschige klinische Überwachung erforderlich. Für weitere Informationen siehe die Fachinformation zu Reyataz.

Sonstige Bestandteile

Eine Filmtablette enthält 0,362 mg (0,0157 mmol) Natrium. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer/-kochsalzarmer) Diät.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Dosierung von Ritonavir als pharmakokinetischer Verstärker oder antiretrovirales Arzneimittel

Ritonavir weist eine hohe Affinität gegenüber verschiedenen Isoformen des Cytochroms P450 (CYP) auf und kann die Oxidation in der folgenden Reihenfolge hemmen: CYP3A4 > CYP2D6. Die gleichzeitige Anwendung von Ritonavir Accord und Arzneimitteln, die primär über CYP3A4 metabolisiert werden, kann die Plasmakonzentrationen des anderen Arzneimittels erhöhen und in der Folge seine therapeutischen bzw. unerwünschten Wirkungen verstärken oder verlängern. Bei bestimmten Arzneimitteln (z.B. Alprazolam) kann der inhibitorische Effekt von Ritonavir auf CYP3A4 mit der Zeit nachlassen.

Ritonavir weist auch eine hohe Affinität gegenüber dem P-Glycoprotein auf und hemmt möglicherweise diesen Transporter. Die inhibitorische Wirkung von Ritonavir (mit oder ohne andere Proteasehemmer) auf die P-gp-Aktivität kann mit der Zeit nachlassen (z.B. Digoxin und Fexofenadin - siehe Tabelle unten „Auswirkungen von Ritonavir auf gleichzeitig verabreichte nicht-antiretrovirale Arzneimittel“). Ritonavir induziert möglicherweise auch die Glucuronidierung und Oxidation durch CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C19. Dadurch kann es die Biotransformation einiger Arzneimittel, die über diese Wege metabolisiert werden, erhöhen. Dies wiederum kann zu einer Reduzierung der systemischen Verfügbarkeit führen, was eine Abschwächung oder Verkürzung der therapeutischen Wirkung nach sich zieht.

Wichtige Informationen zu Arzneimittelwechselwirkungen bei Anwendung von Ritonavir als pharmakokinetischer Verstärker sind auch in der Fachinformationen des gleichzeitig angewendeten Proteasehemmers zu finden.

Arzneimittel, die die Ritonavir-Spiegel beeinflussen

Bei gleichzeitiger Anwendung von pflanzlichen Präparaten, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, können die Serumspiegel von Ritonavir reduziert sein. Der Grund hierfür ist, dass Johanniskraut Enzyme des Arzneimittelmetabolismus induziert. Pflanzliche Präparate, die Johanniskraut enthalten, dürfen daher nicht in Kombination mit Ritonavir angewendet werden. Falls ein Patient bereits Johanniskraut einnimmt, muss die Einnahme von Johanniskraut beendet und, wenn möglich, die Viruslast geprüft werden. Nach Absetzen von Johanniskraut können die Ritonavir-Spiegel steigen. Eine Anpassung der Dosierung von Ritonavir kann notwendig sein.

Der Induktionseffekt kann nach dem Ende der Behandlung mit Johanniskraut mindestens 2 Wochen lang anhalten (siehe Abschnitt 4.3).

Die Serumspiegel von Ritonavir können durch bestimmte gleichzeitig angewendete Arzneimittel beeinflusst werden (z.B. Delavirdin, Efavirenz, Phenytoin und Rifampicin). Diese Wechselwirkungen sind in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt.

Arzneimittel, die durch die Anwendung von Ritonavir beeinflusst werden

Wechselwirkungen zwischen Ritonavir und Proteasehemmern, (Nicht-PI) antiretroviralen Arzneimitteln und anderen nicht antiretroviralen Arzneimitteln sind in der folgenden Tabelle aufgeführt.

Arzneimittelwechselwirkungen - Ritonavir/PI

Amprenavir    600 q12h    100 q12h    Amprenavir¹    f 64% f 5-fach

Ritonavir erhöht die Serumspiegel von Amprenavir infolge der CYP3A4-Hemmung. Klinische Studien haben die Sicherheit und Wirksamkeit von Amprenavir 600 mg zweimal täglich mit Ritonavir 100 mg zweimal täglich bestätigt. Ritonavir Lösung zum Einnehmen soll nicht zusammen mit Amprenavir Lösung zum Einnehmen an Kinder verabreicht werden, da wegen der sonstigen Bestandteile der beiden Darreichungsformen ein Toxizitätsrisiko besteht. Weitere

_Informationen sind der Fachinformation zu Agenerase zu entnehmen._

Atazanavir    300 q24h    100 q24h Atazanavir    f 86%    f 11-fach

Atazanavir¹    f 2-fach f 3-7-fach

Ritonavir erhöht die Serumspiegel von Atazanavir infolge der CYP3A4-Hemmung. Klinische Studien haben die Sicherheit und Wirksamkeit von Atazanavir 300 mg einmal täglich mit Ritonavir 100 mg einmal täglich bei behandlungserfahrenen Patienten bestätigt. Weitere Informationen sind der

_Fachinformation zu Reyataz zu entnehmen._

Darunavir    600, Einzeldosis    100 q12h    Darunavir    f 14-fach

Ritonavir erhöht die Serumspiegel von Darunavir infolge der CYP3A-Hemmung.

Zur Gewährleistung der therapeutischen Wirksamkeit muss Darunavir zusammen mit Ritonavir verabreicht werden. Höhere Ritonavir-Dosierungen als 100 mg zweimal täglich zusammen mit Darunavir wurden nicht untersucht. Weitere

_Informationen sind der Fachinformation zu Prestiza zu entnehmen._

Fosamprenavir    700 q12h    100 q12h    Amprenavir    f2,4-fach    f 11-fach

Ritonavir erhöht die Serumspiegel von Amprenavir (von Fosamprenavir) infolge der CYP3A4-Hemmung. Zur Gewährleistung der therapeutischen Wirksamkeit muss Fosamprenavir zusammen mit Ritonavir verabreicht werden. Klinische Studien haben die Sicherheit und Wirksamkeit von Fosamprenavir 700 mg zweimal täglich mit Ritonavir 100 mg zweimal täglich bestätigt. Höhere Ritonavir-Dosierungen als 100 mg zweimal täglich zusammen mit Fosamprenavir wurden nicht untersucht. Weitere Informationen sind der Fachinformation zu

Telzir zu entnehmen.
Indinavir	800 q12h	100 q12h	Indinavir2	f 178%	ND
			Ritonavir	f 72%	ND
	400 q12h	400 q12h	Indinavir2		f 4-fach
			Ritonavir

Ritonavir erhöht die Serumspiegel von Indinavir infolge der CYP3A4-Hemmung. Geeignete Dosierungen hinsichtlich Wirksamkeit und Sicherheit wurden für diese

Didanosin    200 q12h    600 q12h Didanosin    113%    ^

2 h später

Da Ritonavir zusammen mit einer Mahlzeit, Didanosin dagegen nüchtern eingenommen werden soll, sollten zwischen der Einnahmen der beiden Arzneimittel zweieinhalb Stunden liegen. Eine Änderung der Dosierung ist nicht

	notwendig.
Delavirdin	400 q8h	600 q12h	Delavirdin1 Ritonavir	f 50%	f75%

Basierend auf dem Vergleich mit historischen Daten schien die Pharmakokinetik von Delavirdin Ritonavir nicht zu beeinflussen. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Delavirdin kann eine Dosisreduktion von Ritonavir erwogen werden._

Efavirenz    600 q24h    500 q12h Efavirenz    f 21%

Ritonavir    f 17%

Bei gleichzeitiger Anwendungen von Efavirenz mit Ritonavir als antiretrovirales Arzneimittel werden häufiger unerwünschte Wirkungen (z.B. Schwindel, Übelkeit,

_Parästhesien) und veränderte Laborwerte (erhöhte Leberenzyme) beobachtet._

Maraviroc    100 q12h    100 q12h Maraviroc    f 161%    f 28%

Ritonavir erhöht die Serumspiegel von Maraviroc infolge der CYP3A-Hemmung. Maraviroc kann zusammen mit Ritonavir angewendet werden, um die Maraviroc-Exposition zu erhöhen. Weitere Informationen sind der Fachinformation zu

_Celsentri zu entnehmen._

Nevirapin    200 q12h    600 q12h Nevirapin    ^    ^

Ritonavir    ^    ^

Die gleichzeitige Gabe von Ritonavir zusammen mit Nevirapin führt zu keinen klinisch relevanten Veränderungen der Pharmakokinetik von Nevirapin oder

_Ritonavir._

Raltegravir    400 Einzeldosis 100 q12h Raltegravir    l 16%    l 1%

Die gleichzeitige Anwendung von Ritonavir und Raltegravir führt zu einer

_geringfügigen Abnahme der Raltegravir-Spiegel._

Zidovudin    200 q8h    300 q6h    Zidovudin    l 25%    ND

Ritonavir induziert möglicherweise die Glucuronidierung von Zidovudin. Dies führt zu einer leichten Erniedrigung der Zidovudinspiegel. Eine Dosierungsänderung ist

_normalerweise nicht notwendig._

ND: Nicht untersucht

_1. Basierend auf einem Parallelgruppen-Vergleich._

Auswirkungen von Ritonavir auf gleichzeitig verabreichte nicht-antiretrovirale Arzneimittel

Gleichzeitig	Dosierung der	Ritona-	Auswirkung auf	Auswirkung auf die
angewendetes	gleichzeitig	vir-	die AUC des	C des A'max uca
Arzneimittel	angewendeten	Dosis	gleichzeitig	gleichzeitig
	Arzneimittel	(mg)	angewendeten	angewendeten
	_(ms)_		Arzneimittels	Arzneimittels

Alphal-Adrenorezeptor-

Antagonist_

Alfuzosin    Die gleichzeitige Anwendung von Ritonavir erhöht wahrscheinlich die

Plasmakonzentrationen von Alfuzosin und ist deshalb kontraindiziert (siehe _Abschnitt 4.3)._

Die Inhibition von CYP3A und P-gp führt zu erhöhten Plasmaspiegeln und pharmakodynamischen Effekten von Rivaroxaban, die ein erhöhtes Blutungsrisiko nach sich ziehen können. Daher wird die Anwendung von Ritonavir bei Patienten, die Rivaroxaban erhalten, nicht empfohlen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Ritonavir führt die Induktion von CYP1A2 und CYP2C9 zu einer Erniedrigung der R-Warfarin-Spiegel; dagegen werden nur geringfügige Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von S-Warfarin beobachtet. Erniedrigte R-Warfarin-Spiegel können zu einer Abschwächung der Antikoagulation führen. Daher wird bei gleichzeitiger Anwendung von Warfarin und Ritonavir in der Dosierung als antiretrovirales Arzneimittel oder pharmakokinetischer Verstärker eine Überwachung der Antikoagulationsparameter empfohlen._

Ritonavir inhibiert in der Dosierung als pharmakokinetischer Verstärker oder als antiretrovirales Arzneimittel CYP3A4. Es ist daher zu erwarten, dass es die Plasmakonzentrationen von Carbamazepin erhöht. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Carbamazepin und Ritonavir wird eine sorgfältige Überwachung der therapeutischen Wirksamkeit und der Nebenwirkungen empfohlen.

Ritonavir inhibiert in der Dosierung als pharmakokinetischer Verstärker oder als antiretrovirales Arzneimittel CYP2C9. Es ist daher zu erwarten, dass es die Plasmakonzentrationen von Antikonvulsiva senkt. Bei gleichzeitiger Verabreichung dieser Arzneimittel zusammen mit Ritonavir wird eine sorgfältige Überwachung der Serumspiegel oder der therapeutischen Wirksamkeit empfohlen. Phenytoin kann zu einer Erniedrigung der Serumspiegel von Ritonavir führen.

In der Dosierung als antiretrovirales Arzneimittel hemmt Ritonavir wahrscheinlich CYP2D6. Es ist daher zu erwarten, dass es die Konzentrationen von Desipramin, Imipramin, Amitriptylin, Nortriptylin, Fluoxetin, Paroxetin oder Sertralin erhöht. Bei gleichzeitiger Verabreichung dieser Arzneimittel zusammen mit Ritonavir in antiretroviralen Dosierungen wird eine sorgfältige Überwachung der therapeutischen Wirksamkeit und der Nebenwirkungen empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

100, orale    500 q12h    1145%    |22%

Einzeldosis

Die AUC und die Cmax des 2-Hydroxy-Metaboliten waren um 15% bzw. 67% erniedrigt. Bei gleichzeitiger Anwendung von Ritonavir als antiretrovirales Arzneimittel wird eine Reduzierung der Desipramin-Dosis empfohlen.

50, Einzeldosis    200 q12h    |2,4-fach    |34%

Bei gleichzeitiger Anwendung von Ritonavir als antiretrovirales Arzneimittel oder als pharmakokinetischer Verstärker wurde eine Zunahme der Trazodon-bedingten Nebenwirkungen beobachtet. Bei kombinierter Anwendung von Tradozon und

Ritonavir ist Vorsicht geboten. Die Gabe von Trazodon sollte mit der niedrigsten Dosierung begonnen werden und das klinische Ansprechen und die Verträglichkeit sollten überwacht werden._

Antihistaminika

Astemizol, Terfenadin	Die gleichzeitige Anwendung von Ritonavir erhöht wahrscheinlich die Plasmakonzentrationen von Astemizol und Terfenadin und ist deshalb kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Fexofenadin	Ritonavir kann bei Gabe als antiretrovirales Arzneimittel oder als pharmakokinetischer Verstärker die P-Glykoprotein-vermittelte Ausscheidung von Fexofenadin verändern. Dadurch können die Fexofenadin-Konzentrationen steigen. Die erhöhten Fexofenadin-Spiegel können sich nach erfolgter Induktion mit der Zeit abschwächen.
Loratadin	Ritonavir inhibiert in der Dosierung als pharmakokinetischer Verstärker oder als antiretrovirales Arzneimittel CYP3A. Es ist daher zu erwarten, dass es die Plasmakonzentrationen von Loratadin erhöht. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Loratadin und Ritonavir wird eine sorgfältige Überwachung der therapeutischen Wirksamkeit und der Nebenwirkungen empfohlen.

Antiinfektiva

Fusidinsäure	Die gleichzeitige Anwendung von Ritonavir erhöht wahrscheinlich die Plasmakonzentrationen sowohl von Fusidinsäure als auch von Ritonavir und ist
Rifabutin1 25-O-desacetyl- Rifabutin- Metabolit	deshalb kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). 150 täglich 500 q12h |4-fach |2,5-fach |38-fach |16-fach Aufgrund des starken Anstiegs der AUC von Rifabutin ist die gleichzeitige Anwendung von Rifabutin in der Dosierung als antiretrovirales Arzneimittel kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Eine Reduzierung der Rifabutin-Dosis auf 150 mg dreimal pro Woche kann bei bestimmten Proteasehemmern bei gleichzeitiger Anwendung von Ritonavir als pharmakokinetischer Verstärker indiziert sein. Spezifische Empfehlungen sind der Fachinformation des gleichzeitig angewendeten Proteasehemmers zu entnehmen. Bei der Behandlung von Tuberkulose bei HIV-Patienten sind die offiziellen Leitlinien zu beachten.
Rifampicin	Rifampicin induziert möglicherweise die Metabolisierung von Ritonavir. Begrenzte Daten weisen jedoch darauf hin, dass bei gleichzeitiger Anwendung von hoch dosiertem Ritonavir (600 mg zweimal täglich) und Rifampicin die zusätzlich induzierende Wirkung von Rifampicin (neben der von Ritonavir selbst) gering ist und möglicherweise keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Ritonavir-Spiegel in der hochdosierten Ritonavir-Therapie hat. Der Einfluss von Ritonavir auf Rifampicin ist nicht bekannt.
Voriconazol	200 q12h 400 q12h j 82% j 66% 200 q12h 100 q12h j 39% j 24% Die Anwendung von Ritonavir in Dosierungen als antiretrovirales Arzneimittel zusammen mit Voriconazol ist wegen der Erniedrigung der Voriconazol-Konzentrationen kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Ritonavir in der Dosierung als pharmakokinetischer Verstärker ist zu vermeiden, es sei denn, die Nutzen-RisikoAbwägung rechtfertigt die Anwendung von Voriconazol.
Atovaquon	Ritonavir induziert in der Dosierung als pharmakokinetischer Verstärker oder als antiretrovirales Arzneimittel die Glucuronisierung. Es ist daher zu erwarten, dass

Überwachung der therapeutischen Wirksamkeit und der Nebenwirkungen empfohlen._

Endothelin-Antagonisten
Bosentan	Die gleichzeitige Anwendung von Bosentan und Ritonavir kann die maximalen Konzentration (Cmax) und die Fläche unter der Kurve (AUC) von Bosentan im Steady State erhöhen.
Ergotamine
Dihydroergotamin, Ergonovin, Ergotamin, Methylergonovin	Die gleichzeitige Anwendung von Bosentan und Ritonavir kann zu einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Ergotaminen führen und ist daher kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Wirkstoff zur Förderung der GI-Motilität
Cisaprid	Die gleichzeitige Anwendung von Ritonavir erhöht wahrscheinlich die Plasmakonzentrationen von Cisaprid und ist deshalb kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
HCV-Proteasehemmer
Simeprevir	200 qd 100 d12h |7,2-fach |4,7-fach Ritonavir erhöht die Plasmaspiegel von Simeprevir infolge der CYP3A4-Hemmung. Eine gleichzeitige Anwendung von Ritonavir und Simeprevir wird nicht empfohlen.
HMG-CoA-Reduktasehemmer
Atorvastatin,	Bei HMG-CoA-Reduktasehemmern wie Lovastatin und Simvastatin, deren
Fluvastatin, Lovastatin, Pravastatin, Rosuvastatin, Simvastatin	Metabolisierung in hohem Maße von CYP3A abhängt, werden bei gleichzeitiger Verabreichung mit Ritonavir in der Dosierung als antiretrovirales Arzneimittel oder als pharmakokinetischer Verstärker deutlich erhöhte Plasmakonzentrationen erwartet. Da erhöhte Lovastatin- und Simvastatin-Konzentrationen Patienten für Myopathien einschließlich Rhabdomyolyse prädisponieren können, ist eine Kombination dieser Arzneimittel mit Ritonavir kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Die Metabolisierung von Atorvastatin ist in geringerem Maße von CYP3A abhängig. Die Elimination von Rosuvastatin ist zwar unabhängig von CYP3A, bei gleichzeitiger Gabe von Ritonavir wurde jedoch über eine Erhöhung der Rosuvastatin-Exposition berichtet. Welcher Mechanismus dieser Wechselwirkung zugrunde liegt, ist bislang nicht geklärt, möglicherweise ist diese jedoch auf eine Transporterhemmung zurückzuführen. Bei Anwendung mit Ritonavir als pharmakokinetischer Verstärker oder antiretroviraler Wirkstoff ist die kleinstmögliche Dosis von Atorvastatin oder Rosuvastatin zu verabreichen. Die Metabolisierung von Pravastatin und Fluvastatin ist nicht von CYP3A abhängig und Wechselwirkungen mit Ritonavir werden nicht erwartet. Wenn eine Behandlung mit einem HMG-CoA-Reduktasehemmer angezeigt ist, wird Pravastatin oder Fluvastatin empfohlen.
Hormonelle Kontrazeptiva
Ethinylestradiol	50 pg, Einzel- 500 q12h j 40% j 32% dosis
Wegen der Reduzierung der Ethinylestradiol-Konzentrationen sind bei gleichzeitiger Anwendung von Ritonavir in der Dosierung als antiretrovirales Arzneimittel oder als pharmakokinetischer Verstärker Barriere- oder andere nichthormonelle Methoden der Empfängnisverhütung in Erwägung zu ziehen. Es ist wahrscheinlich, dass Ritonavir das Blutungsverhalten verändert und die Wirksamkeit estradiolhaltiger Kontrazeptiva reduziert (siehe Abschnitt 4.4).
Immunsuppressiva

Ciclosporin, Tacrolimus Ritonavir inhibiert in der Dosierung als pharmakokinetischer Verstärker oder Everolimus_als antiretrovirales Arzneimittel CYP3A4. Es ist daher zu erwarten, dass es die

Plasmakonzentrationen von Ciclosporin, Tacrolimus oder Everolimus erhöht. Bei gleichzeitiger Verabreichung dieser Arzneimittel zusammen mit Ritonavir wird eine sorgfältige Überwachung der therapeutischen Wirksamkeit und der Nebenwirkungen empfohlen._

dosis

|47%

Die gleichzeitige Anwendung von Pethidin und Ritonavir ist kontraindiziert, da es dabei zu einem Konzentrationsanstieg des Metaboliten Norpethidin kommt, der sowohl eine analgetische als auch ZNS-stimulierende Wirkung hat. Erhöhte Norpethidin-Konzentrationen erhöhen möglicherweise das Risiko für Störungen des ZNS (z.B. Krampfanfälle), siehe Abschnitt 4.3.

Nach Beginn der Anwendung von Ritonavir war der Metabolismus von Alprazolam gehemmt. Nach 10-tägiger Ritonavir-Einnahme wurde kein inhibitorischer Effekt von Ritonavir mehr beobachtet. Bei gleichzeitiger Anwendung von Alprazolam und Ritonavir in der Dosierung als antiretrovirales Arzneimittel oder als pharmakokinetischer Verstärker ist in den ersten Tagen, bis zur Induktion des Alprazolam-Metabolismus, Vorsicht geboten.

Buspiron    Ritonavir inhibiert in der Dosierung als pharmakokinetischer Verstärker oder

als antiretrovirales Arzneimittel CYP3A. Es ist daher zu erwarten, dass es die Plasmakonzentrationen von Buspiron erhöht. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Buspiron und Ritonavir wird eine sorgfältige Überwachung der

_therapeutischen Wirksamkeit und der Nebenwirkungen empfohlen._

Schlafmittel_

Zolpidem    5    200,    4    |28%    |22%

Dosen

Zolpidem kann zusammen mit Ritonavir eingenommen werden, vorausgesetzt dass der Patient sorgfältig auf eine übermäßige sedierende Wirkung überwacht

_wird._

Rauchentwöhnung_

Bupropion    150    100    q12h    |22%    |21%

150    600    q12h    |66%    |62%

Bupropion wird hauptsächlich über CYP2B6 metabolisiert. Es ist zu erwarten, dass es bei gleichzeitiger Anwendung von Bupropion und wiederholten Ritonavir-Dosen zu einer Erniedrigung der Bupropion-Spiegel kommt. Dieser Effekt ist vermutlich auf die Induktion der Bupropion-Metabolisierung zurückzuführen. Da jedoch auch gezeigt wurde, dass Ritonavir in vitro CYP2B6 hemmt, darf die empfohlene Bupropion-Dosis nicht überschritten werden. Im Gegensatz zur Langzeitanwendung von Ritonavir traten bei der kurzzeitigen Gabe niedriger Ritonavir-Dosen (200 mg zweimal täglich für 2 Tage) keine signifikanten Wechselwirkung mit Bupropion auf. Dies lässt darauf schließen, dass der Abfall der Bupropionkonzentrationen erst einige

_Tage nach Beginn der gemeinsamen Anwendung mit Ritonavir einsetzte._

Steroide_

Fluticasonpropionat, 200 gg qd    100 q12h |~ 350-fach    |~ 25-fach

wässriges

Nasenspray

Systemische kortikosteroide Wirkungen einschließlich Morbus Cushing und adrenale Suppression (in der oben genannten Studie waren die Plasmakortisolspiegel um 86% reduziert) wurden bei Patienten berichtet, die Ritonavir zusammen mit inhalativ oder intranasal angewendetem Fluticasonpropionat einnahmen. Ähnliche Wirkungen könnten auch bei anderen Kortikosteroiden auftreten, die über CYP3A metabolisiert werden, z.B. Budesonid. Eine gleichzeitige Anwendung von Ritonavir in der Dosierung als antivirales Arzneimittel oder als pharmakokinetischer Verstärker zusammen mit diesen Glukokortikoiden wird daher nicht empfohlen, außer wenn der mögliche Nutzen der Behandlung das Risiko systemischer Kortikosteroidwirkungen überwiegt (siehe Abschnitt 4.4). Es sollte eine Reduktion der Glukokortikoid-Dosis in Verbindung mit einer engmaschigen Überwachung auf lokale und systemische Wirkungen erwogen werden, oder aber eine Umstellung auf ein Glukokortikoid, das kein Substrat für CYP3A4 ist (z.B. Beclomethason). Im Falle einer Absetzung von Glukokortikoiden kann zudem eine schrittweise Dosisreduktion über einen längeren Zeitraum erforderlich sein.

Ritonavir inhibiert in der Dosierung als pharmakokinetischer Verstärker oder als antiretrovirales Arzneimittel CYP3A. Es ist daher zu erwarten, dass es die Plasmakonzentrationen von Dexamethason erhöht. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Dexamethason und Ritonavir wird eine sorgfältige Überwachung der therapeutischen Wirksamkeit und der Nebenwirkungen empfohlen.

20    200 q12h !28%    !9%

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Predisolon und Ritonavir wird eine sorgfältige Überwachung der therapeutischen Wirksamkeit und der Nebenwirkungen empfohlen. Die AUC des Metaboliten Prednisolon war nach

4 bzw. 14 Tagen um 37% bzw. 28% erhöht._

ND: Nicht untersucht

1.    Basierend auf einem Parallelgruppen-Vergleich

2.    Sulfamethoxazol wurde zusammen mit Trimethoprim verabreicht._

Bei gleichzeitiger Anwendung von Ritonavir mit Disopyramid, Mexiletin oder Nefazodon wurden kardiale und neurologische Ereignisse berichtet. Mögliche Arzneimittelwechselwirkungen können nicht ausgeschlossen werden.

Neben den oben genannten Wechselwirkungen ist aufgrund der hochgradigen Proteinbindung von Ritonavir die Möglichkeit einer verstärkten therapeutischen und toxischen Wirkung zu beachten, die durch eine Verdrängung gleichzeitig angewendeter Arzneimittel aus der Proteinbindung entstehen.

Dosierung von Ritonavir als pharmakokinetischer Verstärker

Wichtige Informationen zu Arzneimittelwechselwirkungen bei Anwendung von Ritonavir als pharmakokinetischer Verstärker sind auch in der Fachinformationen des gleichzeitig angewendeten Proteasehemmers zu finden.

Protonenpumpenhemmer und ^-Rezeptor-Antagonisten: Protonenpumpenhemmer und H₂-Rezeptor-Antagonisten (z.B. Omeprazol oder Ranitidin) können die Serumkonzentrationen von gleichzeitig angewendeten Proteasehemmern erniedrigen. Spezifische Informationen zu den Auswirkungen einer gleichzeitigen Anwendung von säurereduzierenden Arzneimitteln sind der Fachinformation des gleichzeitig angewendeten Proteasehemmers zu entnehmen.

Basierend auf Wechselwirkungsstudien mit Ritonavir-geboosteten Proteasehemmern (Lopinavir/Ritonavir, Atazanavir) führt die gleichzeitige Anwendung von Omeprazol und Ranitidin zu keinen signifikanten Veränderungen in der Wirksamkeit von Ritonavir als pharmakokinetischem Verstärker, wenngleich die Exposition geringfügig verändert ist (ca. 6 -18%).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Eine begrenzte Zahl (> 800) schwangerer Frauen war während der Schwangerschaft Ritonavir ausgesetzt; bei einer sehr geringen Zahl (< 300) erfolgte die Exposition im ersten Trimester. Die vorliegenden Expositionsdaten beziehen sich weitgehend auf die Kombinationstherapie, bei der Ritonavir nicht in therapeutischen Dosen sondern in niedrigerer Dosierung zur pharmakinetischen Verstärkung anderer Proteasehemmer angewendet wurde. Diese begrenzten Daten zeigen keine Erhöhung der Fehlbildungsraten im Vergleich zu denen in populationsbasierten Fehlbildungsregistern. Tierexperimentelle Daten haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Ritonavir Accord in der Schwangerschaft kann in Betracht gezogen werden, wenn der Nutzen das Risiko für den Fetus überwiegt.

Ritonavir beeinträchtigt die Wirkung von oralen Kontrazeptiva. Während der Behandlung ist daher eine alternative wirksame und sichere Verhütungsmethode anzuwenden.

Es ist nicht bekannt, ob dieses Arzneimittel beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Die Ausscheidung in die Milch wurde nicht in Tierversuchen untersucht. Eine an Ratten durchgeführte Studie zeigte jedoch während der Laktation verschiedene Effekte auf die Entwicklung der Nachkommenschaft, die konsistent mit der Ausscheidung von Ritonavir in die Milch bei dieser Tierart sind. HIV-infizierte Mütter sollten in keinem Fall stillen, um eine Übertragung der HIV-Infektion auf das Kind zu vermeiden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Bei der Teilnahme am Straßenverkehr und beim Bedienen von Maschinen ist jedoch zu beachten, dass Benommenheit und Schwindel bekannte Nebenwirkungen von Ritonavir sind.

4.8 Nebenwirkungen

Dosierung von Ritonavir als pharmakokinetischer Verstärker

Die Nebenwirkungen bei der Anwendung von Ritonavir als pharmakokinetischer Verstärker sind von dem gleichzeitig angewendeten Proteasehemmer abhängig. Informationen zu den Nebenwirkungen sind der Fachinformation des gleichzeitig angewendeten Proteasehemmers zu entnehmen.

Dosierung von Ritonavir als antiretrovirales Arzneimittel

Nebenwirkungen in klinischen Studien und Anwendungsbeobachtungen bei Erwachsenen

Die häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei Patienten, die Ritonavir allein oder in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln erhielten, waren gastrointestinale Störungen (einschließlich Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen (Ober- und Unterbauch)), neurologische Störungen (einschließlich Parästhesien und orale Parästhesien) und Erschöpfung/Asthenie.

Die folgenden mittelschweren bis schweren Nebenwirkungen, die in einem möglichen oder wahrscheinlichen Zusammenhang mit Ritonavir stehen, wurden berichtet.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt: sehr häufig (>1/10); häufig (>1/100 bis <1/10); gelegentlich (>1/1000 bis <1/100); selten (>1/10.000 bis <1/1.000); sehr selten (<1/1.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Nebenwirkungen mit der Häufigkeitsangabe „nicht bekannt“ stammen aus Anwendungsbeobachtungen.

Nebenwirkungen in klinischen Studien und Anwendungsbeobachtungen bei Erwachsenen
Systemorganklasse	Häufigkeit	Nebenwirkung
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Häufig	Leukozyten erniedrigt, Hämoglobin erniedrigt, Neutrophilen erniedrigt, Eosinophilen erhöht, Thrombozytopenie
	Gelegentlich	Neutrophilen erhöht
Erkrankungen des Immunsystems	Häufig	Hypersensitivität, einschließlich Urtikaria und Gesichtsödem
	Selten	Anaphylaxe
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Häufig	Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie, Gicht, erworbene Lipodystrophie, Ödeme und periphere Ödeme, Dehydratation (meist im Zusammenhang mit gastrointestinalen Symptomen)
	Gelegentlich	Diabetes mellitus
	Selten	Hyperglykämie
Erkrankungen des Nervensystems	Sehr häufig	Dysgeusie, orale und periphere Parästhesien, Kopfschmerzen, Schwindel, periphere Neuropathie
	Häufig	Schlaflosigkeit, Angstzustände, Verwirrung, Aufmerksamkeitsstörung, Synkope, Krampfanfall
Augenerkrankungen	Häufig	Verschwommensehen
Herzerkrankungen	Gelegentlich	Myokardinfarkt
Gefäßerkrankungen	Häufig	Hypertonie, Hypotonie einschließlich orthostatische Hypotonie, periphere Kälte
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Sehr häufig	Pharyngitis, oropharygeale Schmerzen, Husten

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Sehr häufig Häufig	Bauchschmerzen (Ober- und Unterbauch), Übelkeit, Durchfall (einschließlich schwerer Durchfall mit Elektrolytungleichgewicht), Erbrechen, Dyspepsie Appetitlosigkeit, Blähungen, Mundgeschwüre, gastrointestinale Blutung, gastroösophageale Refluxkrankheit, Pankreatitis
Leber- und Gallenerkrankungen	Häufig	Hepatitis (einschließlich erhöhte AST-, ALT-, GGT-Werte), erhöhtes Bilirubin im Blut (einschließlich Ikterus)
Erkankungen der Haut und des	Sehr häufig	Juckreiz, Exanthem (einschließlich erythematöses
Unterhautzellgewebes	Häufig	und makulopapulöses Exanthem) Akne Stevens-Johnson-Syndrom, toxische
	Selten	epidermale Nekrolyse (TEN)
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und	Sehr häufig	Arthralgie und Rückenschmerzen
Knochenerkrankungen	Häufig	Myositis, Rhabdomyolyse, Myalgie, Myopathie, erhöhter CPK-Wert
Erkrankungen der Nieren und	Häufig	Vermehrte Miktion, Nierenfunktionsstörung (z.B.
Harnwege		Oligurie, erhöhte Kreatininwerte)
	Gelegentlich	Akutes Nierenversagen
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	Häufig	Menorrhagie
Allgemeine Erkrankungen und	Sehr häufig	Erschöpfungssyndrom, einschließlich Asthenie,
Beschwerden am		Erröten (Flushing), Hitzegefühl
Verabreichungsort	Häufig	Fieber, Gewichtsverlust
Untersuchungen	Häufig	Amylase erhöht, freies und Gesamtthyroxin erniedrig Glucose erhöht, Magnesium erhöht, alkalische
	Gelegentlich	Phosphatase erhöht

Eine Erhöhung der Lebertransaminasen auf mehr als das Fünffache der oberen Normgrenze, klinische Hepatitis und Ikterus traten bei Patienten auf, die mit Ritonavir als Monotherapie oder in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln behandelt wurden.

Unter antiretroviraler Kombinationstherapie wurde bei HIV-Patienten eine Umverteilung des Körperfetts (Lipodystrophie) beobachtet, einschließlich Verlust von Unterhautfettgewebe in peripheren Bereichen und im Gesicht, Zunahme von intraabdominalem und viszeralem Fett, Hypertrophie der Brüste und dorsozervikale Fettakkumulation (Stiernacken).

Die antiretrovirale Kombinationstherapie wird mit Stoffwechselstörungen wie Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Insulinresistenz, Hyperglykämie und Hyperlaktatämie in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.4).

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerer Immunschwäche kann es bei Einleitung einer kombinierten antiretroviralen Therapie (CART) zu einer entzündlichen Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen kommen. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (z.B. Morbus Basedow) vor. Allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können erst viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten unter Ritonavir-Therapie, einschließlich solchen, bei denen eine Hypertriglyceridämie auftrat, wurde Pankreatitis beobachtet. In einigen Fällen wurde ein tödlicher Ausgang berichtet. Bei Patienten mit fortgeschrittener HIV -Erkrankung scheint ein Risiko für erhöhte Triglyceridwerte und Pankreatitis zu bestehen (siehe Abschnitt 4.4).

Fälle von Osteonekrose wurden berichtet, insbesondere bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (CART). Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Es liegen nur eingeschränkte Erfahrungen bezüglich einer akuten Überdosierung von Ritonavir beim Menschen vor. Ein Patient, der bei klinischen Studien zwei Tage lang 1500 mg Ritonavir/Tag einnahm, klagte über Parästhesie; diese verschwand nach Reduzierung der Dosis. Es wurde ein Fall von Nierenversagen mit Eosinophilie berichtet.

Bei Tieren (Mäusen und Ratten) beobachtete Toxizitätszeichen waren verminderte Aktivität, Ataxie, Dyspnoe und Zittern.

Bei Überdosierung von Ritonavir gibt es kein spezifisches Antidot. Die Behandlung im Falle einer Überdosierung von Ritonavir sollten aus allgemein unterstützenden Maßnahmen einschließlich einer Überwachung der Vitalzeichen und der Beobachtung des klinischen Status des Patienten bestehen. Aufgrund der Löslichkeit und der möglichen Ausscheidung durch den Verdauungstrakt kann bei einer Überdosierung eine Magenspülung durchgeführt und Aktivkohle zu verabreicht werden. Da Ritonavir weitgehend über die Leber metabolisiert wird und stark an Proteine bindet, ist es unwahrscheinlich, dass eine Dialyse eine signifikante Eliminierung des Arzneimittels bewirkt.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, Proteasehemmer, ATC-Code: J05AE03

Die pharmakokinetische Verstärkung durch Ritonavir basiert auf seiner starken Hemmung des CYP3A-vermittelten Stoffwechsels. Das Ausmaß der Verstärkung hängt von dem Stoffwechselweg des gleichzeitig verabreichten Proteasehemmers sowie dem Effekt des gleichzeitig verabreichten Proteasehemmers auf die Metabolisierung von Ritonavir ab. Eine maximale Hemmung des Metabolismus des gleichzeitig verabreichten Proteasehemmers wird im Allgemeinen mit einer Ritonavir-Dosierung von 100 mg bis 200 mg zweimal täglich erreicht und ist abhängig von dem gleichzeitig verabreichten Proteasehemmer. Weitere Informationen zu der Wirkung von Ritonavir auf den Metabolismus des gleichzeitig verabreichten Proteasehemmers sind Abschnitt 4.5 und der Fachinformation des betreffenden Proteasehemmers zu entnehmen.

Dosierung von Ritonavir als antiretrovirales Arzneimittel

Ritonavir ist ein oral wirkender, peptidomimetischer Hemmer der HIV-1- und HIV-2-Aspartylproteasen. Durch die Hemmung der HIV-Protease ist das Enzym nicht mehr in der Lage, das gag-pol-Vorläufer-Polyproteins zu verarbeiten. Dies führt zur Bildung unreifer HIV-Partikel, die keinen neuen Infektionskreislauf in Gang setzen können. Ritonavir hat eine selektive Affinität zur HIV-Protease und nur eine geringe Hemmwirkung auf menschliche Aspartylproteasen.

Ritonavir war der erste Proteasehemmer (zugelassen 1996), dessen Wirksamkeit in einer Studie mit klinischen Endpunkten nachgewiesen wurde. Aufgrund seiner stoffwechselhemmenden Wirkung wird Ritonavir in der klinischen Praxis jedoch hauptsächlich zur Verstärkung der pharmakokinetischen Wirkung anderer Proteasehemmer eingesetzt (siehe Abschnitt 4.2).

Einflüsse auf das Elektrokardiogramm

Die Wirkung auf das QTcF-Intervall wurde in einer randomisierten, mit Placebo und Verum (Moxifloxacin 400 mg einmal täglich) kontrollierten Crossover-Studie mit 45 gesunden Erwachsenen kontrolliert; an Tag 3 wurden 10 Messungen verteilt über 12 Stunden durchgeführt. Der maximale mittlere (obere 95%-Vertrauensgrenze) des QTcF gegenüber dem Placebo betrug bei Ritonavir 400 mg zweimal täglich 5,5 (7,6). Die Ritonavir-Exposition an Tag 3 war etwa 1,5 Mal höher als die, die mit 600 mg zweimal täglich im Steady State beobachtet wurde. Bei keinem Probanden wurde eine Verlängerung des QTcF um > 60 msec gegenüber dem Ausgangswert oder ein QTcF-Intervall über dem potenziell klinisch relevanten Grenzwert von 500 ms beobachtet.

In der gleichen Studie wurde an Tag 3 auch eine mäßige Verlängerung des PR-Intervalls bei mit Ritonavir behandelten Patienten festgestellt. Die mittleren Veränderungen des PR-Intervalls gegenüber dem Ausgangswert bewegten sich in den 12 Stunden nach der Verabreichung zwischen 11,0 und 24,0 msec. Das maximale PR-Intervall betrug 252 msec und es wurde kein Herzblock zweiten oder dritten Grades beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

Resistenzen

Ritonavir-resistente Isolate von HIV-1 wurden in vitro ausgewählt und aus Patienten, die mit therapeutischen Ritonavir-Dosen behandelt wurden, isoliert.

Die Reduktion der antiretroviralen Aktivität von Ritonavir ist hauptsächlich mit den Proteasemutationen V 82A/F/T/S und I84V assoziiert. Eine Akkumulation anderer Mutationen im Protease-Gen (einschließlich der Positionen 20, 33, 36, 46, 54, 71 und 90) kann ebenfalls zur Resistenz gegenüber Ritonavir beitragen. Mit der Zunahme von Mutationen, die mit RitonavirResistenzen assoziiert sind, kann die Suszeptibilität gegenüber bestimmten anderen Proteasehemmern aufgrund von Kreuzresistenzen abnehmen. Spezifische Informationen zu den Protease-Mutationen, die mit einem reduzierten Ansprechen auf diese Wirkstoffe assoziiert sind, sind der Fachinformation der anderen Proteasehemmer oder den ständig aktualisierten offiziellen Informationen zu entnehmen.

Klinisch-pharmakodvnamische Angaben

Die Wirkung von Ritonavir (als Monotherapie oder in Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen) auf biologische Marker der Krankheitsaktivität, wie z.B. die CD4-Zellzahl und die virale RNA, wurde in mehreren Studien an HIV-1-Patienten untersucht. Nachfolgend sind die wichtigsten Studien beschrieben.

Anwendung bei Erwachsenen

Eine 1996 beendete kontrollierte Studie mit Ritonavir als Zusatztherapie bei HIV-1-infizierten und umfassend mit Nukleosidanaloga vorbehandelten Patienten mit < 100 CD4-Zellen/pl an der Baseline zeigte einen Rückgang der Mortalität sowie der AIDS-definierenden Ereignisse. Der durchschnittliche Mittelwert der Veränderung der HIV-RNA-Werte gegenüber der Baseline über 16 Wochen betrug in der Ritonavir-Gruppe -0,79 log₁₀ (maximaler mittlerer Rückgang: 1,29 log₁₀) verglichen mit -0,01 log₁₀ in der Kontrollgruppe. Am häufigsten wurden in dieser Studie die Nukleoside Zidovudin, Stavudin, Didanosin und Zalcitabin verabreicht.

In einer 1996 beendeten Studie mit HIV-1-infizierten Patienten im weniger fortgeschrittenen Stadium (CD4 200-500 Zellen/pl), die zuvor nicht antiretroviral behandelt worden waren, reduzierte Ritonavir in Kombination mit Zidovudin oder als Monotherapie die Viruslast im Plasma und erhöhte die CD4-Zellzahl. Der durchschnittliche Mittelwert der Veränderung der HIV-RNA-Werte gegenüber der Baseline über 48 Wochen betrug in der mit Ritonavir behandelten Gruppe 0,88 logi₀ verglichen mit -0.66 log₁₀ in der mit Ritonavir plus Zidovudin behandelten Gruppe und mit -0.42 log₁₀ in der Zidovudin-Gruppe.

Über die Fortsetzung der Behandlung mit Ritonavir sollte anhand der Viruslast entschieden werden, da wie in Abschnitt 4.1 „Anwendungsgebiete“ beschrieben Resistenzen auftreten können.

Anwendung bei Kindern

In einer 1998 beendeten offenen Studie mit HIV-infizierten, klinisch stabilen Kindern wurde nach 48 Wochen Behandlung ein signifikanter Unterschied (p = 0,03) in den nachweisbaren RNA-Spiegeln zugunsten einer Dreierkombination (Ritonavir, Zidovudin und Lamivudin) gefunden.

In einer 2003 beendeten Studie erhielten 50 HIV-1-infizierte, PI- und Lamivudin-naive Kinder im Alter zwischen 4 Wochen und 2 Jahren Ritonavir alle 12 Stunden 350 oder 450 mg/m² plus Zidovudin 160 mg/m² alle 8 Stunden und Lamivudin 4 mg/kg alle 12 Stunden. In Intent-to-treat-Analysen wurde bei 72% bzw. 36% der Patienten in Woche 16 bzw. 104 eine Reduktion der HIV-1-RNA im Plasma um < 400 Kopien/ml beobachtet. Das Ansprechen war bei beiden Dosierungsschemata und in allen Altersgruppen ähnlich.

In einer 2000 beendeten Studie erhielten 76 HIV-1-infizierte Kinder im Alter zwischen 6 Monaten und 12 Jahren, die zuvor weder mit PI noch mit Lamivudin und/oder Stavudin behandelt worden waren, Ritonavir 350 oder 450 mg/m² alle 12 Stunden plus Lamivudin und Stavudin. In Intent-to-treat-Analysen wurde bei 50% bzw. 57% der Patienten in der mit 350 bzw. 450 mg/ m² behandelten Gruppe in Woche 48 eine Reduktion der HIV-1-RNA im Plasma auf < 400 Kopien/ml beobachtet.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Da es keine parenterale Darreichungsform von Ritonavir gibt, wurden die Resorption und die absolute Bioverfügbarkeit bisher nicht bestimmt. Die Pharmakokinetik von Ritonavir wurde in Mehrfachdosis-Studien an nicht nüchternen, HIV-infizierten erwachsenen Probanden untersucht. Nach Gabe von Mehrfachdosen ist die Akkumulation von Ritonavir aufgrund der zeit- und dosisabhängigen Erhöhung der scheinbaren Clearance (Cl/F) geringfügig niedriger als nach

Einzelgabe. Die Talkonzentrationen von Ritonavir nehmen, möglicherweise aufgrund der Enzyminduktion, im Laufe der Zeit ab, stabilisieren sich jedoch offenbar innerhalb von 2 Wochen. Die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration (Tmax) blieb bei steigender Dosis konstant bei ca. 4 Stunden. Die renale Clearance betrug im Durchschnitt weniger als 0,1 l/h und war über den gesamten Dosisbereich relativ konstant.

Die pharmakokinetischen Parameter, die bei verschiedenen Dosierungsschemata von Ritonavir als Monotherapie beobachtet wurden, sind in der folgenden Tabelle dargestellt. Nach Gabe einer einzelnen 100-mg-Tablette im nicht nüchternen Zustand sind die Plasmakonzentrationen von Ritonavir ähnlich wie nach Gabe einer 100-mg-Weichkapsel.

Ritonavir-Dosierungsschema

	100 mg einmal täglich	100 mg zweimal täglich1	200 mg einmal täglich	200 mg zweimal täglich	600 mg zweimal täglich
Cmax (Pg/ml)	0,84 ± 0,39	0,89	3,4 ± 1,3	4,5 ± 1,3	11,2 ± 3,6
Cmax (Pg/ml)	0,08 ± 0,04	0,22	0,16 ± 0,10	0,6 ± 0,2	3,7 ± 2,6
AUC12 oder 24 (pgh/ml)	6,6 ± 2,4	6,2	20,0 ± 5,6	21,92 ± 6,48	77,5 ± 31,5
t1/2 (h)	~5	~5	~4	~8	~3 bis 5
Cl/F (l/h)	17,2 ± 6,6	16,1	10,8 ± 3,1	10,0 ± 3,2	8,8 ± 3,2

¹Die Werte sind als geometrische Mittelwerte angegeben. Hinweis: Bei allen aufgeführten Dosierungsschemata wurde Ritonavir nach einer Mahlzeit eingenommen.

Auswirkung von Nahrung auf die orale Resorption

Die Bioverfügbarkeit der Ritonavir Filmtabletten nahm geringfügig ab, wenn sie mit Nahrung eingenommen wurden. Die Einmalgabe einer 100-mg-Dosis Ritonavir Filmtabletten zusammen mit einer Mahlzeit mit mäßigem Fettanteil (857 kcal, 31 % der Kalorien aus dem Fettanteil) oder einer Mahlzeit mit hohem Fettanteil (907 kcal, 52 % der Kalorien aus dem Fettanteil) war mit einer mittleren Abnahme der AUC und der C_max von Ritonavir von 20-23% verbunden.

Verteilung

Das scheinbare Verteilungsvolumen (VB/F) von Ritonavir nach einer Einzeldosis von 600 mg beträgt ca. 20-40 l. Die Proteinbindung von Ritonavir im menschlichen Plasma beträgt ca. 98-99% und ist im Konzentrationsbereich von 1,0-100 pg /ml konstant. Ritonavir bindet mit vergleichbarer Affinität an das humane saure Alpha-1-Glycoprotein (AAG) und an humanes Serumalbumin (HSA).

Untersuchungen zur Gewebeverteilung mit ¹⁴C-markiertem Ritonavir bei Ratten zeigten, dass die höchsten Konzentrationen von Ritonavir in Leber, Nebennieren, Pankreas, Nieren und Schilddrüse auftraten. Der in den Lymphknoten von Ratten gemessene Gewebe-Plasma-Quotient von ca. 1 weist darauf hin, dass sich Ritonavir auch im Lymphgewebe verteilt. Ritonavir tritt nur geringfügig in das Gehirn über.

Biotransformation

Es wurde festgestellt, dass Ritonavir in hohem Maße in der Leber durch das Cytochrom P450 metabolisiert wird, in erster Linie durch die CYP3A-Isoenzymfamilie und in geringerem Umfang durch die Isoform CYP2D6. Tierexperimentelle Untersuchungen sowie In-vitro-Versuche mit Mikrosomen aus der menschlichen Leber haben gezeigt, dass Ritonavir in erster Linie oxidativ metabolisiert wird. Beim Menschen wurden vier Metaboliten von Ritonavir identifiziert. Hauptmetabolit ist der Metabolit der Isopropylthiazol-Oxidation (M-2; seine antivirale Wirkung ist mit der der Muttersubstanz vergleichbar. Die AUC des Metaboliten M-2 lag jedoch bei ca. 3 % der AUC der Muttersubstanz.

Niedrige Ritonavir-Dosen haben eine starke Wirkung auf die Pharmakokinetik anderer Proteasehemmer und anderer durch CYP3A4 metabolisierter Substanzen, und andere Proteasehemmer können die Pharmakokinetik von Ritonavir beeinflussen (siehe Abschnitt 4.5).

Elimination

Untersuchungen mit radioaktiv markiertem Ritonavir am Menschen zeigten, dass die Elimination von Ritonavir in erster Linie über das hepatobiliäre System erfolgt. Rund 86 % der radioaktiv markierten Substanz wurden im Stuhl wiedergefunden, bei einem Teil davon handelt es sich vermutlich um nicht resorbiertes Ritonavir. Diese Studien ergaben, dass die Ausscheidung von Ritonavir über die Niere von untergeordneter Bedeutung ist. Diese Ergebnisse stimmen mit den Beobachtungen in tierexperimentellen Studien überein.

Besondere Patientengruppen

Zwischen Männern und Frauen wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in Bezug auf die AUC oder die Cmax festgestellt. Es bestand kein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen den pharmakokinetischen Parametern von Ritonavir und dem Körpergewicht oder der fettfreien Körpermasse. Die Ritonavir-Plasmaexposition bei Patienten zwischen 50 und 70 Jahren ist bei einer Dosis von 100 mg in Kombination mit Lopinavir oder bei höherer Dosierung in Abwesenheit anderer Proteasehemmer ähnlich wie die bei jüngeren Erwachsenen.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Nach Mehrfachgabe von Ritonavir an gesunde Probanden (500 mg zweimal täglich) und Probanden mit leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A und B, 400 mg zweimal täglich) war die Ritonavir-Exposition nach der Dosisnormalisierung zwischen den beiden Gruppen nicht signifikant unterschiedlich.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurden die pharmakokinetischen Parameter von Ritonavir nicht untersucht. Da die renale Clearance von Ritonavir vernachlässigbar ist, sind bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion jedoch keine Veränderungen der Gesamt-Clearance zu erwarten.

Kinder

Die pharmakokinetischen Parameter von Ritonavir im Steady State wurden bei HIV-infizierten Kindern ab 2 Jahren untersucht, die mit Dosen zwischen 250 mg/m² zweimal täglich und 400 mg/m² zweimal täglich behandelt wurden. Die nach Gabe von 350 bis 400 mg/m2 zweimal täglich erzielten Ritonavir-Konzentrationen bei Kindern waren mit denen von Erwachsenen nach zweimal täglicher Gabe von 600 mg (ca. 330 mg/m2) vergleichbar. In allen Dosierungsgruppen verlief die orale Clearance (CL/F/m2) von Ritonavir bei Kindern über 2 Jahren etwa 1,5 bis 1,7 Mal schneller als bei erwachsenen Patienten.

Die pharmakokinetischen Parameter von Ritonavir im Steady State wurden bei HIV-infizierten Kindern unter 2 Jahren untersucht, die mit Dosen zwischen 350 und 450 mg/m2 zweimal täglich behandelt wurden. Die Ritonavir-Konzentrationen in dieser Studie waren sehr unterschiedlich und lagen etwas niedriger als bei Erwachsenen, die 600 mg (ungefähr 330 mg/m2) zweimal täglich erhielten. In allen Dosierungsgruppen sank die orale Clearance (CL/F/m2) von Ritonavir mit zunehmendem Alter. Bei Kindern unter 3 Monaten betrug sie median 9,0 l/h/m2, bei Kindern zwischen 3 und 6 Monaten median 7,8 l/h/m2 und bei Kindern zwischen 6 und 24 Monaten median 4,4 l/h/m2.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Tierexperimentelle Studien zur Toxizität nach wiederholter Gabe zeigten, dass die Leber, Netzhaut, Schilddrüse und Nieren die wichtigsten Zielorgane sind. Die Leberveränderungen betrafen die Leberzellen, das Gallensystem und die Phagozyten und gingen mit einem Anstieg der Leberenzyme einher. Eine Hyperplasie des Netzhautpigmentepithels (RPE) und eine Netzhautdegeneration wurden in allen Untersuchungen mit Ritonavir an Nagern, nicht jedoch bei Hunden festgestellt. Untersuchungen der Ultrastruktur weisen darauf hin, dass diese Netzhautveränderungen Folgeerscheinungen einer Phospholipidose sind. Klinische Untersuchungen lieferten jedoch keine Hinweise auf Augenveränderungen beim Menschen, die durch das Arzneimittel induziert waren. Sämtliche Veränderungen an der Schilddrüse waren nach Absetzen von Ritonavir reversibel. Klinische Untersuchungen am Menschen ergaben keine klinisch relevanten Veränderungen in Schilddrüsenfunktionstests. Bei Ratten wurden Nierenveränderungen wie z.B. eine Degeneration der Nierenkanälchen, chronische Entzündung und Proteinurie festgestellt; diese sind jedoch vermutlich auf speziesspezifische spontane Erkrankungen zurückzuführen. In klinischen Studien wurden darüber hinaus keine klinisch relevanten Nierenveränderungen festgestellt.

Die bei Ratten beobachtete Entwicklungstoxizität (Embryoletalität, reduziertes fetales Körpergewicht, Verzögerungen der Ossifikation und viszerale Veränderungen, einschließlich verzögerter Hodendeszensus) trat hauptsächlich bei einer maternaltoxischen Dosis auf. Entwicklungstoxizität bei Kaninchen (Embryoletalität, verminderte Wurfgröße und reduziertes fetales Körpergewicht) trat bei einer maternaltoxischen Dosis auf.

In einer Reihe von In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen wie dem Ames-Tests (Bacterial Reverse Mutation Assay) mit Salmonella typhimurium und Escherichia coli, dem Maus-Lymphom-Test, dem Maus-Mikronukleus-Test und dem Chromosomenaberrationstest mit menschlichen Lymphozyten erwies sich Ritonavir weder als mutagen noch als klastogen. Langzeit-Kanzerogenitätsstudien mit Ritonavir an Mäusen und Ratten haben ein für diese Arten spezifisches Tumorpotential gezeigt, das für den Menschen aber als nicht relevant anzusehen ist.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Copovidon

Sorbitanlaurat

Hochdisperses Siliciumdioxid Calciumhydrogenphosphat Natriumstearylfumarat (Ph.Eur.)

Filmüberzug Hypromellose Titandioxid (E171)

Macrogol 400 Macrogol 3350 Hyprolose Talkum

Hochdisperses Siliciumdioxid Polysorbat 80 [pflanzlich]

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

Nach dem ersten Öffnen der Flasche: 4 Monate

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Flaschen aus weißem Hart-Polyethylen (HDPE) mit weißem kindersicherem PolypropylenVerschluss (Schraubverschluss).

Packungsgrößen: 30 und 120 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    INHABER DER ZULASSUNG

Accord Healthcare Limited,

Sage House, 319 Pinner Road HA1 4HF North Harrow, Middlesex Vereinigtes Königreich

8.    ZULASSUNGSNUMMER

92009.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

23.11.2015

10.    STAND DER INFORMATION 11/2015

11. VERKAUFSABGRENZUNG

V erschreibungspflichtig

1

   Basierend auf einem studienübergreifenden Vergleich mit Amprenavir 1200 mg allein zweimal täglich.

2

   Basierend auf einem studienübergreifenden Vergleich mit Indinavir 800 mg allein dreimal täglich.

3

Hemmung. Saquinavir soll nur in Kombination mit Ritonavir verabreicht werden. Mit der Kombination Ritonavir 100 mg zweimal täglich zusammen mit Saquinavir 1000 mg zweimal täglich wird über einen Zeitraum von 24 Stunden eine systemische Saquinavir-Exposition erreicht, die gleich hoch oder höher als ist als die, die mit Saquinavir 1200 mg dreimal täglich ohne Ritonavir erreicht wird.

In einer klinischen Studie, bei der die Wechselwirkung von Rifampicin 600 mg einmal täglich und Saquinavir 1000 mg plus Ritonavir 100 mg zweimal täglich bei gesunden Probanden untersucht wurde, wurde 1 bis 5 Tage nach der gleichzeitigen Anwendung eine schwere Leberzelltoxizität mit Transaminasenerhöhungen um mehr als das 20-Fache der oberen Normgrenze beobachtet. Aufgrund des Risikos einer schweren Lebertoxizität sollen Saquinavir/Ritonavir nicht zusammen mit Rifampicin angewendet werden.

Weitere Informationen sind der Fachinformation zu Invirase oder Fortovase zu

_entnehmen._

Tipranavir    500 q12h    200 q12h Tipranavir    |11-fach    |29-fach

Ritonavir    |40%    ND

Ritonavir erhöht die Serumspiegel von Tipranavir infolge der CYP3A-Hemmung. Zur Gewährleistung der therapeutischen Wirksamkeit muss Tipranavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir verabreicht werden. Geringere Ritonavir-Dosen als 200 mg zweimal täglich sollten nicht angewendet werden, da diese die Wirksamkeit der Kombination verändern könnten. Weitere Informationen sind der

_Fachinformation zu Aptivus zu entnehmen._

ND: Nicht untersucht.

4

   Basierend auf einem studienübergreifenden Vergleich mit Atazanavir 400 mg allein einmal täglich.

5

   Basierend auf einem studienübergreifenden Vergleich mit Saquinavir 600 mg

_allein dreimal täglich._