^FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 74906.00.00

___________________________________________________________

FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Rivaller 1,5 mg Hartkapseln

Rivaller 3 mg Hartkapseln

Rivaller 4,5 mg Hartkapseln

Rivaller 6 mg Hartkapseln

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Rivaller 1,5 mg Hartkapseln

Jede Kapsel enthält Rivastigmin[(R,R)-tartrat] (Rivastigminhydrogentartrat) entsprechend 1,5 mg Rivastigmin.

Rivaller 3 mg Hartkapseln

Jede Kapsel enthält Rivastigmin[(R,R)-tartrat] (Rivastigminhydrogentartrat) entsprechend 3 mg Rivastigmin.

Rivaller 4,5 mg Hartkapseln

Jede Kapsel enthält Rivastigmin[(R,R)-tartrat] (Rivastigminhydrogentartrat) entsprechend 4,5 mg Rivastigmin.

Rivaller 6 mg Hartkapseln

Jede Kapsel enthält Rivastigmin[(R,R)-tartrat] (Rivastigminhydrogentartrat) entsprechend 6 mg Rivastigmin.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. Darreichungsform

Hartkapsel

Rivaller 1,5 mg Hartkapseln

Gelblichweißes bis leicht gelbes Pulver in einer Kapsel mit gelbem Ober- und Unterteil, mit rotem Aufdruck „R1.5“ auf dem Unterteil.

Rivaller 3 mg Hartkapseln

Gelblichweißes bis leicht gelbes Pulver in einer Kapsel mit orangem Ober- und Unterteil, mit rotem Aufdruck „R3.0“ auf dem Unterteil.

Rivaller 4,5 mg Hartkapseln

Gelblichweißes bis leicht gelbes Pulver in einer Kapsel mit rotem Ober- und Unterteil, mit weißem Aufdruck „R4.5“ auf dem Unterteil.

Rivaller 6 mg Hartkapseln

Gelblichweißes bis leicht gelbes Pulver in einer Kapsel mit rotem Oberteil und orangem Unterteil, mit rotem Aufdruck „R6.0“ auf dem Unterteil.

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Zur symptomatischen Behandlung der leichten bis mittelschweren Alzheimer-Demenz.

Zur symptomatischen Behandlung der leichten bis mittelschweren Demenz bei Patienten mit idiopathischem Parkinson-Syndrom.

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Behandlung ist durch einen Arzt zu beginnen und zu überwachen, der Erfahrung in der Diagnose und Therapie der Alzheimer-Demenz oder der Parkinson-Demenz besitzt. Die Diagnose ist nach den derzeit gültigen Richtlinien zu stellen. Eine Therapie mit Rivastigmin darf nur begonnen werden, wenn eine Bezugsperson zur Verfügung steht, die regelmäßig die Arzneimitteleinnahme des Patienten überwacht.

Rivastigmin sollte zweimal täglich, mit dem Frühstück und dem Abendessen, eingenommen werden.

Die Kapseln sollen im Ganzen geschluckt werden.

Anfangsdosis

1,5 mg zweimal täglich.

Dosistitration

Die Anfangsdosis beträgt 1,5 mg zweimal täglich. Wenn diese Dosis nach mindestens zweiwöchiger Behandlung gut vertragen wird, kann die Dosis auf 3 mg zweimal täglich erhöht werden. Bei guter Verträglichkeit können weitere Dosissteigerungen auf 4,5 mg und dann 6 mg zweimal täglich erfolgen, wobei die Abstände zwischen den Dosissteigerungen mindestens zwei Wochen betragen sollen.

Falls während der Behandlung Nebenwirkungen (z. B. Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Appetitlosigkeit), Gewichtsverlust oder bei Patienten mit Parkinson-Demenz eine Verschlechterung extrapyramidalmotorischer Symptome (z. B. des Tremors) beobachtet werden, können eine oder mehrere Einzelgaben ausgelassen werden. Bestehen die Nebenwirkungen trotzdem weiter, sollte vorübergehend auf die zuvor gut vertragene Dosierung zurückgegangen oder die Behandlung abgebrochen werden.

Erhaltungsdosis

Die wirksame Dosis beträgt 3 bis 6 mg zweimal täglich; für eine optimale Therapie sollten die Patienten die individuell höchste, noch gut verträgliche Dosis erhalten. Die empfohlene Höchstdosis liegt bei 6 mg zweimal täglich.

Die Erhaltungstherapie kann solange fortgeführt werden, wie der Patient daraus einen therapeutischen Nutzen zieht. Daher sollte der klinische Nutzen von Rivastigmin regelmäßig beurteilt werden, insbesondere bei Patienten, die mit weniger als 3 mg zweimal täglich behandelt werden.

Wenn sich nach dreimonatiger Behandlung mit der Erhaltungsdosis die Progression der Demenzsymptomatik nicht günstig entwickelt hat, sollte die Behandlung abgebrochen werden. Eine Beendigung der Therapie ist auch in Betracht zu ziehen, wenn ein therapeutischer Nutzen nicht mehr nachweisbar ist. Das Ansprechen auf Rivastigmin kann nicht für jeden Einzelfall vorhergesagt werden. Bei Parkinson-Patienten mit mittelschwerer Demenz wurde jedoch ein größerer Behandlungseffekt gesehen, ebenso bei Parkinson-Patienten mit visuellen Halluzinationen (siehe Abschnitt 5.1).

Der Erfolg der Behandlung wurde in placebokontrollierten Studien nicht über 6 Monate hinaus untersucht.

Wiederaufnahme der Behandlung

Wenn die Behandlung länger als einige Tage unterbrochen wurde, sollte sie mit einer Dosis von zweimal täglich 1,5 mg wieder aufgenommen werden. Anschließend sollte die Dosistitration wie oben angegeben erfolgen.

Nieren- und Leberinsuffizienz

Aufgrund der erhöhten Plasmaspiegel bei mäßig eingeschränkter Nierenfunktion und bei leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz sollten die Empfehlungen zur Dosistitration nach individueller Verträglichkeit genau eingehalten werden (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz wurden nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.3).

Kinder

Rivastigmin wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern.

FI 4.3 Gegenanzeigen

Rivaller 1,5 mg, 3 mg und 6 mg Hartkapseln

Dieses Arzneimittel darf nicht angewendet werden bei Patienten mit

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Carbamat-Derivate, Soja,

Erdnuss oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels.

- schwerer Leberinsuffizienz, da es bei diesen Patienten nicht untersucht wurde.

Rivaller 4,5 mg Hartkapseln

Dieses Arzneimittel darf nicht angewendet werden bei Patienten mit

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Carbamat-Derivate

oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels.

- schwerer Leberinsuffizienz, da es bei diesen Patienten nicht untersucht wurde.

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Das Auftreten und die Schwere von Nebenwirkungen nehmen in der Regel mit höheren Dosen zu. Wenn die Behandlung länger als einige Tage unterbrochen wurde, sollte sie mit einer Dosis von zweimal täglich 1,5 mg wieder aufgenommen werden, um möglicherweise auftretende Nebenwirkungen (z. B. Erbrechen) zu vermindern.

Dosistitration: Kurz nach einer Dosissteigerung wurden Nebenwirkungen beobachtet, wie z. B. Bluthochdruck und Halluzinationen bei Patienten mit Alzheimer-Demenz bzw. eine Verschlechterung extrapyramidalmotorischer Symptome, insbesondere des Tremors, bei Patienten mit Parkinson-Demenz. Diese Nebenwirkungen können nach einer Dosisreduktion zurückgehen. In anderen Fällen wurde Rivastigmin abgesetzt (siehe Abschnitt 4.8).

Gastrointestinale Störungen wie Übelkeit und Erbrechen können besonders zu Beginn der Therapie und/oder bei Dosissteigerung auftreten. Diese Nebenwirkungen treten häufiger bei Frauen auf. Patienten mit Alzheimer-Erkrankung verlieren möglicherweise an Gewicht. Cholinesteraseinhibitoren, darunter auch Rivastigmin, wurden mit dem Gewichtsverlust bei diesen Patienten in Zusammenhang gebracht. Während der Behandlung sollte das Gewicht der Patienten überwacht werden.

Im Falle von schwerem Erbrechen unter Behandlung mit Rivastigmin muss eine entsprechende Dosisanpassung erfolgen, wie in Abschnitt 4.2 beschrieben. Einige Fälle von schwerem Erbrechen waren mit einer Ösophagusruptur verbunden (siehe Abschnitt 4.8). Solche Fälle scheinen insbesondere nach Dosissteigerung oder unter hohen Dosen von Rivastigmin aufzutreten.

Rivastigmin ist bei Patienten mit Sick-Sinus-Syndrom oder Reizleitungsstörungen (sinuatrialer Block, atrioventrikulärer Block) mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitt 4.8).

Rivastigmin kann die Magensäuresekretion erhöhen. Patienten mit floriden Magen- oder Zwölffingerdarmgeschwüren oder mit einer Prädisposition für solche Erkrankungen sind mit Vorsicht zu behandeln.

Cholinesterasehemmer sind bei Patienten mit Asthma oder obstruktiven Lungenerkrankungen in der Vorgeschichte nur mit Vorsicht anzuwenden.

Cholinomimetika können Harnstauung und Krampfanfälle auslösen oder verstärken. Vorsicht ist geboten, wenn Patienten mit einer Neigung zu solchen Erkrankungen behandelt werden.

Die Anwendung von Rivastigmin bei Patienten mit schweren Formen von Alzheimer-Demenz oder Parkinson-Demenz, anderen Formen von Demenz oder anderen Formen von Gedächtnisstörungen (z. B. altersbedingter kognitiver Abbau) wurde nicht untersucht. Deshalb wird bei dieser Patientengruppe die Anwendung nicht empfohlen.

Wie andere Cholinomimetika kann Rivastigmin extrapyramidale Symptome verschlimmern oder hervorrufen. Eine Verschlechterung des Zustandes (u. a. Bradykinesie, Dyskinesie, abnormaler Gang) und ein vermehrtes Auftreten oder eine Verstärkung des Tremors wurden bei Patienten mit Parkinson-Demenz beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Dies führte in einigen Fällen zum Absetzen von Rivastigmin (z. B. Absetzen wegen Tremors bei 1,7% der Patienten unter Rivastigmin gegenüber 0% unter Placebo). Eine Überwachung dieser Nebenwirkungen wird empfohlen.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Aufgrund seiner Hemmwirkung auf die Cholinesterase kann Rivastigmin während einer Anästhesie die Wirkungen von Muskelrelaxantien vom Succinylcholintyp verstärken. Vorsicht ist geboten bei der Auswahl von Anästhetika. Mögliche Dosisanpassungen oder eine zeitweilige Unterbrechung der Behandlung kann gegebenenfalls in Betracht gezogen werden.

Aufgrund seiner pharmakodynamischen Wirkungen ist Rivastigmin nicht zusammen mit anderen Cholinomimetika zu geben; ein Einfluss auf die Wirkung von Anticholinergika kann nicht ausgeschlossen werden. In Studien an gesunden Probanden wurden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Rivastigmin und Digoxin, Warfarin, Diazepam oder Fluoxetin beobachtet. Die unter Warfarin verlängerte Prothrombinzeit wird von Rivastigmin nicht beeinflusst. Nach gleichzeitiger Gabe von Digoxin und Rivastigmin wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die kardiale Erregungsleitung beobachtet.

Aufgrund der Art des Abbaus im Körper erscheinen metabolische Arzneimittelwechselwirkungen unwahrscheinlich, obwohl Rivastigmin möglicherweise den durch Butyrylcholinesterase vermittelten Abbau anderer Arzneimittel hemmt.

FL 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Für Rivastigmin liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangere vor. An Ratten und Kaninchen wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität und die embryofetale Entwicklung, außer in für die Mutter toxischen Dosen, beobachtet. In peri-/postnatalen Studien an Ratten wurde eine verlängerte Tragzeit beobachtet. Rivastigmin darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Bei Tieren wird Rivastigmin mit der Muttermilch ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Rivastigmin beim Menschen in die Muttermilch übertritt; daher dürfen Patientinnen während einer Behandlung mit Rivastigmin nicht stillen.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Die Alzheimer-Krankheit kann allmählich zu einer Beeinträchtigung der Verkehrstüchtigkeit und der Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen führen. Weiterhin kann Rivastigmin Schwindel und Somnolenz hervorrufen, insbesondere zu Beginn der Behandlung oder bei Dosiserhöhung. Folglich hat Rivastigmin geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Die Fähigkeit von mit Rivastigmin behandelten Demenz-Patienten zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr und zum Bedienen komplizierter Maschinen ist daher regelmäßig vom behandelnden Arzt zu überprüfen.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind gastrointestinaler Art, wie Übelkeit (38%) und Erbrechen (23%), insbesondere während der Titrationsphase. Weibliche Patienten zeigten sich in den klinischen Studien empfindlicher in Bezug auf gastrointestinale Nebenwirkungen und Gewichtsverlust als männliche.

Die in der folgenden Tabelle 1 aufgeführten Nebenwirkungen sind bei Patienten mit Alzheimer-Demenz aufgetreten, die mit Rivastigmin behandelt wurden.

Die Nebenwirkungen sind unter den Überschriften in der Reihenfolge ihrer Häufigkeit, beginnend mit der häufigsten, aufgelistet, wobei die folgenden Häufigkeitsangaben verwendet werden: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1.000, <1/100); selten (≥1/10.000, <1/1.000); sehr selten (<1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1

Infektionen und parasitäre Erkrankungen Sehr selten	Harnwegsinfektionen
Psychiatrische Erkrankungen Häufig Häufig Gelegentlich Gelegentlich Sehr selten	Agitiertheit Verwirrtheit Schlaflosigkeit Depression Halluzinationen
Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig Häufig Häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten	Schwindel Kopfschmerzen Somnolenz Tremor Synkopen Krampfanfälle extrapyramidale Symptome (einschließlich Verschlechterung einer Parkinson-Erkrankung)
Herzerkrankungen Selten Sehr selten	Angina pectoris Herzrhythmusstörungen (z. B. Bradykardie, AV-Block, Vorhofflimmern und Tachykardie)
Gefäßerkrankungen Sehr selten	Bluthochdruck
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig Sehr häufig Sehr häufig Häufig Selten Sehr selten Sehr selten Nicht bekannt	Übelkeit Erbrechen Durchfall Bauchschmerzen und Dyspepsie Magen- und Duodenalulcera gastrointestinale Blutungen Pankreatitis Einige Fälle von schwerem Erbrechen waren mit einer Ösophagusruptur verbunden (siehe Abschnitt 4.4)
Leber- und Gallenerkrankungen Gelegentlich	erhöhte Leberfunktionswerte
Stoffwechsel- und Ernaehrungsstörungen Sehr häufig	Appetitlosigkeit
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Häufig Selten	vermehrtes Schwitzen Hautausschlag
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig Häufig Gelegentlich	Müdigkeit und Asthenie Unwohlsein akzidentelle Stürze
Untersuchungen Häufig	Gewichtsverlust

Folgende weitere Nebenwirkungen wurden mit Rivastigmin transdermalen Pflastern beobachtet:

Angstgefühle, Delir, Fieber (häufig).

Tabelle 2 zeigt die Nebenwirkungen bei Patienten mit Parkinson-Demenz, die mit Rivastigmin behandelt wurden.

Tabelle 2

Psychiatrische Erkrankungen Häufig Häufig Häufig	Schlaflosigkeit Angstgefühle Ruhelosigkeit
Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig Häufig Häufig Häufig Häufig Häufig Häufig Gelegentlich	Tremor Schwindel Somnolenz Kopfschmerzen Verschlechterung einer Parkinson-Erkrankung Bradykinesie Dyskinesie Dystonie
Herzerkrankungen Häufig Gelegentlich Gelegentlich	Bradykardie Vorhofflimmern AV-Block
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig Sehr häufig Häufig Häufig Häufig	Übelkeit Erbrechen Durchfall Bauchschmerzen und Dyspepsie Gesteigerte Speicheldrüsensekretion
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Häufig	vermehrtes Schwitzen
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Häufig	Muskelstarre
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Häufig Häufig	Appetitlosigkeit Dehydration
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig Häufig	Müdigkeit und Asthenie Abnormer Gang

In Tabelle 3 sind die Anzahl und der Prozentsatz an Patienten aus der klinischen Studie über 24 Wochen mit Rivastigmin an Patienten mit Parkinson-Demenz aufgelistet, bei denen vorher definierte Nebenwirkungen auftraten, die eine Verschlechterung der Parkinson-Symptomatik widerspiegeln können.

Tabelle 3

Vordefinierte Nebenwirkungen, die bei Demenz- Patienten mit Parkinson-Syndrom eine Verschlechterung der Parkinson-Symptomatik widerspiegeln können	Rivastigmin n (%)	Placebo n (%)
Gesamtzahl untersuchter Patienten Gesamtzahl Patienten mit vorher definiertem(n) Ereignis(sen)	362 (100) 99 (27,3)	179 (100) 28 (15,6)
Tremor Sturz Parkinson-Erkrankung (Verschlechterung) Gesteigerte Speicheldrüsensekretion Dyskinesie Parkinsonismus Hypokinesie Bewegungsstörung Bradykinesie Dystonie Abnormer Gang Muskelstarre Gleichgewichtsstörung Skelettmuskelsteife Rigor Motorische Störung	37 (10,2) 21 (5,8) 12 (3,3) 5 (1,4) 5 (1,4) 8 (2,2) 1 (0,3) 1 (0,3) 9 (2,5) 3 (0,8) 5 (1,4) 1 (0,3) 3 (0,8) 3 (0,8) 1 (0,3) 1 (0,3)	7 (3,9) 11 (6,1) 2 (1,1) 0 1 (0,6) 1 (0,6) 0 0 3 (1,7) 1 (0,6) 0 0 2 (1,1) 0 0 0

Rivaller 1,5 mg, 3 mg und 6 mg Hartkapseln

Sehr selten können entölte Phospholipide aus Sojabohnen allergische Reaktionen hervorrufen.

FO 4.9 Überdosierung

Symptome

In den meisten Fällen unbeabsichtigter Überdosierung traten keine klinischen Anzeichen oder Symptome auf, und fast alle Patienten setzten die Behandlung mit Rivastigmin fort. Wenn Symptome auftraten, dann hauptsächlich in Form von Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Bluthochdruck oder Halluzinationen. Wegen der bekannten vagotonischen Wirkung von Cholinesterasehemmern auf die Herzfrequenz kann es auch zu Bradykardie und/oder Synkope kommen. In einem Fall wurden 46 mg eingenommen; nach konservativer Behandlung erholte sich der Patient innerhalb von 24 Stunden vollständig.

Behandlung

Da Rivastigmin eine Plasmahalbwertszeit von etwa 1 Stunde hat und die Acetylcholinesterase über einen Zeitraum von etwa 9 Stunden hemmt, wird für den Fall einer asymptomatischen Überdosierung empfohlen, in den folgenden 24 Stunden die weitere Einnahme von Rivastigmin auszusetzen. Bei Überdosierung mit schwerer Übelkeit und Erbrechen ist die Gabe von Antiemetika zu erwägen. Ggf. sollte bei anderen unerwünschten Wirkungen symptomatisch behandelt werden. Bei massiver Überdosierung kann Atropin verabreicht werden. Initial werden 0,03 mg/kg Atropinsulfat intravenös empfohlen; weitere Dosen sollten nach der klinischen Reaktion bemessen werden. Die Verwendung von Scopolamin als Antidot ist nicht zu empfehlen.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Cholinesterasehemmer, ATC-Code: N06DA03

Rivastigmin ist ein Hemmstoff der Acetyl- und Butyrylcholinesterase vom Carbamat-Typ, von dem angenommen wird, dass er die cholinerge Neurotransmission durch Verlangsamung des Abbaus von Acetylcholin fördert, welches von funktionell intakten cholinergen Neuronen freigesetzt wird. Aus diesem Grund kann Rivastigmin die bei der Demenz in Zusammenhang mit Alzheimer-Krankheit und Parkinson-Erkrankung auftretenden cholinerg vermittelten kognitiven Defizite günstig beeinflussen.

Rivastigmin geht mit seinen Zielenzymen eine kovalente Bindung ein, wodurch die Enzyme vorübergehend inaktiviert werden. Eine orale Dosis von 3 mg setzt bei gesunden jungen männlichen Freiwilligen die Acetylcholinesterase-(AChE)-Aktivität im Liquor innerhalb der ersten 1,5 Stunden nach Einnahme um etwa 40% herab. Etwa 9 Stunden nach Erreichen des maximalen Hemmeffektes kehrt die Aktivität des Enzyms auf die Ausgangswerte zurück. Bei Patienten mit Alzheimer-Krankheit war die Hemmung der AChE im Liquor durch Rivastigmin bis zur höchsten untersuchten Dosis von zweimal 6 mg pro Tag dosisabhängig. Die Hemmung der Butylcholinesterase-Aktivität im Liquor von 14 mit Rivastigmin behandelten Alzheimer-Patienten war ähnlich der bei AChE.

Klinische Studien bei Alzheimer-Demenz

Die Wirksamkeit von Rivastigmin wurde mit Hilfe von drei voneinander unabhängigen Messverfahren für verschiedene Beobachtungsebenen während eines sechsmonatigen Behandlungszeitraums nachgewiesen. Zu diesen Messverfahren zählen ADAS-Cog (ein leistungsbezogenes Instrument zur Messung der kognitiven Fähigkeit), CIBIC-Plus (eine zusammenfassende globale Bewertung des Patienten durch den Arzt unter Einbeziehung der Angaben der Betreuungsperson) und PDS (eine von der Betreuungsperson vorgenommene Bewertung der Aktivitäten des täglichen Lebens wie persönliche Hygiene, Nahrungsaufnahme, korrektes Bekleiden, Haushaltsarbeiten wie z. B. Einkaufen, Erhalt der Orientierungsfähigkeit ebenso wie die Erledigung von Geldangelegenheiten usw.).

Die untersuchten Patienten hatten einen MMSE-Wert (Mini-Mental State Examination) von 10–24.

Für diejenigen Patienten, die klinisch relevant auf die Behandlung ansprachen, sind die Ergebnisse aus den zwei Studien mit variabler Dosis von den insgesamt drei pivotalen multizentrischen Studien über 26 Wochen an Patienten mit leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Demenz in Tabelle 4 aufgeführt. Eine klinisch relevante Verbesserung wurde in diesen Studien a priori als mindestens 4 Punkte Verbesserung im ADAS-Cog, eine Verbesserung im CIBIC-Plus oder eine mindestens 10%ige Verbesserung im PDS definiert.

Zusätzlich ist in der gleichen Tabelle noch eine nachträglich vorgenommene Definition der Responderkriterien in Bezug auf die Wirksamkeit angegeben. Diese sekundäre Definition der Wirksamkeit erforderte eine Verbesserung um 4 Punkte oder mehr im ADAS-Cog, keine Verschlechterung im CIBIC-Plus und keine Verschlechterung im PDS. Nach dieser Definition betrug die tatsächliche mittlere Tagesdosis 9,3 mg bei den Respondern in der mit 6–12 mg behandelten Gruppe. Es muss beachtet werden, dass die in dieser Indikation verwendeten Skalen variieren und ein direkter Vergleich der Ergebnisse für verschiedene Wirkstoffe nicht möglich ist.

Tabelle 4

	Patienten, die klinisch signifikant ansprachen (%)
	Intent-To-Treat			Last Observation Carried Forward
Bewertungsskala	Rivastigmin 6–12 mg N=473	Placebo N=472	Rivastigmin 6–12 mg N=379		Placebo N=444
ADAS-Cog: Verbesserung um mindestens 4 Punkte	21***	12	25***		12
CIBIC-Plus: Verbesserung	29***	18	32***		19
PDS: Verbesserung um mindestens 10%	26***	17	30***		18
Mindestens 4 Punkte Verbesserung im ADASCog ohne Verschlechterung im CIBIC-Plus und im PDS	10*	6	12**		6

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001

Klinische Studien bei Parkinson-Demenz

Die Wirksamkeit von Rivastigmin bei Parkinson-Demenz wurde in einer multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten Hauptstudie über 24 Wochen und deren offener Erweiterungsphase über 24 Wochen nachgewiesen. Die an dieser Studie beteiligten Patienten hatten einen MMSE-Wert (Mini-Mental State Examination) von 10–24. Die Wirksamkeit wurde unter Verwendung von zwei unabhängigen Skalen ermittelt, welche während einer 6-monatigen Behandlungszeit in regelmäßigen Abständen gemessen wurden, wie unten in Tabelle 5 aufgeführt: der ADAS-Cog als Maß für die kognitiven Fähigkeiten und die globale Bewertung ADCS-CGIC (Alzheimers Disease Cooperative Study-Clinicians Global Impression of Change).

Tabelle 5

Demenz in Zusammenhang mit Parkinson-Erkrankung	ADAS-Cog Rivastigmin		ADAS-Cog Placebo		ADCS-CGIC Rivastigmin		ADCS-CGIC Placebo
ITT + RDO Population	(n=329)		(n=161)		(n=329)		(n=165)
Mittlerer Ausgangswert ± SD Mittlere Veränderung nach 24 Wochen ± SD	23,8 ± 10,2 2,1 ± 8,2		24,3 ± 10,5 -0,7 ± 7,5		n/a 3,8 ± 1,4		n/a 4,3 ± 1,5
Adjustierter Behandlungsunterschied p-Wert im Vergleich zu Placebo	2,881 <0,001¹			n/a 0,007²
ITT - LOCF Population	(n=287)	(n=154)		(n=289)		(n=158)
Mittlerer Ausgangswert ± SD Mittlere Veränderung nach 24 Wochen ± SD	24,0 ± 10,3 2,5 ± 8,4	24,5 ± 10,6 -0,8 ± 7,5		n/a 3,7 ± 1,4		n/a 4,3 ± 1,5
Adjustierter Behandlungsunterschied p-Wert im Vergleich zu Placebo	3,541 <0,001¹			n/a <0,001²

¹ ANCOVA mit den Faktoren Behandlung und Land und dem Ausgangswert von ADAS-Cog als einer Kovariablen; eine positive Veränderung zeigt eine Verbesserung an.

² zur Vereinfachung sind die Mittelwerte angegeben, die Analyse der kategorialen Variablen wurde unter Verwendung des van Elteren-Tests durchgeführt.

ITT: Intent-To-Treat; RDO: Retrieved Drop Outs; LOCF: Last Observation Carried Forward

Obwohl ein Behandlungserfolg in der Gesamtpopulation der Studie nachgewiesen wurde, legen die Daten nahe, dass in der Untergruppe der Patienten mit mittelschwerer Parkinson-Demenz ein größerer Behandlungserfolg im Vergleich zu Placebo auftrat. Ebenso wurde bei Patienten mit visuellen Halluzinationen ein größerer Behandlungserfolg beobachtet (siehe Tabelle 6).

Tabelle 6

Demenz in Zusammenhang mit Parkinson-Erkrankung		ADAS-Cog Rivastigmin	ADAS-Cog Placebo	ADCS-CGIC Rivastigmin	ADCS-CGIC Placebo
	Patienten mit visuellen Halluzinationen			Patienten ohne visuelle Halluzinationen
ITT + RDO Population		(n=107)	(n=60)	(n=220)	(n=101)
Mittlerer Ausgangswert ± SD Mittlere Veränderung nach 24 Wochen ± SD		25,4 ± 9,9 1,0 ± 9,2	27,4 ± 10,4 -2,1 ± 8,3	23,1 ± 10,4 2,6 ± 7,6	22,5 ± 10,1 0,1 ± 6,9
Adjustierter Behandlungsunterschied p-Wert im Vergleich zu Placebo	4,27¹ 0,002¹			2,09¹ 0,015¹
	Patienten mit mittelschwerer Demenz (MMSE 10-17)			Patienten mit leichter Demenz (MMSE 18-24)
ITT - LOCF Population		(n=87)	(n=44)	(n=237)	(n=115)
Mittlerer Ausgangswert ± SD Mittlere Veränderung nach 24 Wochen ± SD		32,6 ± 10,4 2,6 ± 9,4	33,7 ± 10,3 -1,8 ± 7,2	20,6 ± 7,9 1,9± 7,7	20,7 ± 7,9 -0,2 ± 7,5
Adjustierter Behandlungsunterschied p-Wert im Vergleich zu Placebo	4,73¹ 0,002¹			2,14¹ 0,010¹

¹ ANCOVA mit den Faktoren Behandlung und Land und dem Ausgangswert von ADAS-Cog als einer Kovariablen; eine positive Veränderung zeigt eine Verbesserung an.

ITT: Intent-To-Treat; RDO: Retrieved Drop Outs

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Rivastigmin wird rasch und vollständig resorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen werden nach etwa einer Stunde erreicht. Als Folge der Wechselwirkung von Rivastigmin mit dem Zielenzym steigt die Bioverfügbarkeit ungefähr um einen Faktor von 1,5 stärker an, als sich aufgrund einer entsprechenden Dosiserhöhung erwarten ließe. Die absolute Bioverfügbarkeit nach einer Dosis von 3 mg beträgt etwa 36%+13%. Die Einnahme von Rivastigmin mit einer Mahlzeit verzögert die Resorption (tmax) um 90 Minuten, vermindert den Cmax-Wert und erhöht den AUC-Wert um etwa 30%.

Verteilung

Die Proteinbindung von Rivastigmin liegt bei etwa 40%. Es passiert die Blut-Hirnschranke leicht und hat ein scheinbares Verteilungsvolumen im Bereich von 1,8–2,7 l/kg.

Metabolisierung

Rivastigmin wird, hauptsächlich über eine durch Cholinesterase vermittelte Hydrolyse, rasch und weitgehend zu seinem decarbamylierten Metaboliten abgebaut (Halbwertszeit im Plasma etwa 1 Stunde). Dieser Metabolit verfügt in vitro über eine minimale Hemmwirkung gegenüber Acetylcholinesterase (unter 10%). In-vitro-Ergebnisse und tierexperimentelle Untersuchungen zeigen nur eine sehr geringe Beteiligung der wichtigsten Cytochrom-P450-Isoenzyme an der Metabolisierung von Rivastigmin. Die Gesamtplasmaclearance von Rivastigmin beträgt etwa 130 l/Std. nach einer intravenösen-Dosis von 0,2 mg und nahm nach einer intravenösen Dosis von 2,7 mg auf 70 l/Std. ab.

Ausscheidung

Im Urin wird kein unverändertes Rivastigmin gefunden; die Metaboliten werden hauptsächlich über die Niere ausgeschieden. Nach Gabe von 14C-Rivastigmin erfolgt die renale Elimination rasch und fast vollständig (> 90%) innerhalb von 24 Stunden. Weniger als 1% der verabreichten Dosis wird mit den Fäzes ausgeschieden. Bei Patienten mit Alzheimer-Krankheit kommt es weder zu einer Akkumulation von Rivastigmin noch seines decarbamylierten Metaboliten.

Ältere Patienten

Obwohl die Bioverfügbarkeit von Rivastigmin bei älteren Probanden höher ist als bei jüngeren, zeigten Studien mit Alzheimer-Patienten im Alter zwischen 50 und 92 Jahren keine altersabhängige Veränderung der Bioverfügbarkeit.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz war die Cmax von Rivastigmin etwa 60% höher und die AUC mehr als doppelt so hoch wie bei gesunden Probanden.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Im Vergleich zu gesunden Probanden waren Cmax und AUC von Rivastigmin bei Patienten mit mäßiger Einschränkung der Nierenfunktion mehr als doppelt so hoch; bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion traten jedoch keine Veränderungen von Cmax und AUC von Rivastigmin auf.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In Studien zur Toxizität nach wiederholter Gabe bei Ratten, Mäusen und Hunden wurden stark übersteigerte pharmakologische Wirkungen beobachtet. Organspezifische Toxizität trat nicht auf. Aufgrund der hohen Empfindlichkeit der verwendeten Tierspezies gegenüber cholinerger Stimulation konnten in den Tierstudien keine Sicherheitsabstände zur Exposition beim Menschen ermittelt werden.

Rivastigmin erwies sich in einer Reihe von Standardtests in vitro und in vivo als nicht mutagen, außer in einem Chromosomenaberrationstest an menschlichen peripheren Lymphozyten in Dosen, die um das 10⁴-fache höher lagen als die maximal in der Klinik angewendeten Dosen. Der In-vivo-Micronucleus- Test fiel negativ aus.

In Studien bei Ratten und Mäusen wurden bei der maximalen tolerierten Dosis keine Hinweise auf Kanzerogenität gefunden, wenn auch die Exposition mit Rivastigmin und seinen Metaboliten niedriger als beim Menschen war. Bezogen auf die Körperoberfläche entsprach die Exposition mit Rivastigmin und seinen Metaboliten in etwa der nach Gabe der empfohlenen maximalen Tagesdosis von 12 mg beim Menschen; beim Vergleich der Dosierungen erhielten die Tiere ca. das 6-Fache der maximalen humantherapeutischen Dosis.

Bei Tieren überschreitet Rivastigmin die Plazentaschranke und wird mit der Milch ausgeschieden. Studien per os an trächtigen Ratten und Kaninchen zeigten für Rivastigmin kein teratogenes Potenzial.

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Kapselinhalt:

Hypromellose

Hochdisperses Siliciumdioxid

Mikrokristalline Cellulose

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Rivaller 1,5 mg Hartkapseln

Kapselhülle:

Gelatine

Natriumdodecylsulfat

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Rote Drucktinte

enthält: Schellack, Eisen(III)-oxid (E172), entölte Phospholipide aus Sojabohnen (E322), Entschäumer DC 1510

Rivaller 3 mg Hartkapseln

Kapselhülle:

Gelatine

Natriumdodecylsulfat

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Eisen(III)-oxid (E172)

Rote Drucktinte

enthält: Schellack, Eisen(III)-oxid (E172), entölte Phospholipide aus Sojabohnen (E322), Entschäumer DC 1510

Rivaller 4,5 mg Hartkapseln

Kapselhülle:

Gelatine

Natriumdodecylsulfat

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Eisen(III)-oxid (E172)

Weiße Drucktinte

enthält: Schellack, Titandioxid (E171)

Rivaller 6 mg Hartkapseln

Kapselhülle:

Gelatine

Natriumdodecylsulfat

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Eisen(III)-oxid (E172)

Rote Drucktinte

enthält: Schellack, Eisen(III)-oxid (E172), entölte Phospholipide aus Sojabohnen (E322), Entschäumer DC 1510

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

Nach dem ersten Öffnen sind die Kapseln in den Flaschen 90 Tage haltbar.

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

- PVC/Al Blisterpackung

Jede Schachtel enthält 28, 30, 50 ,56, 60, 100, 112, 120 oder 250 Kapseln.

- HDPE-Flasche mit einem Polypropylenverschluss.

Jede Flasche enthält 250 Kapseln.

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

FZ 7. Inhaber der Zulassung

Welding GmbH & Co KG

Esplanade 39

20354 Hamburg

F5 8. Zulassungsnummern

74906.00.00

74907.00.00

74908.00.00

74909.00.00

F6 9. Datum der Erteilung der Zulassungen

[siehe Unterschrift]

F10 10. Stand der Information

F11 11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig