F achinformation

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

Rivastigmin dura 1,5 mg Hartkapseln Rivastigmin dura 3 mg Hartkapseln Rivastigmin dura 4,5 mg Hartkapseln Rivastigmin dura 6 mg Hartkapseln

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Rivastigmin dura 1,5 mg Hartkapseln

Jede Kapsel enthält Rivastigmin[(R,R)-tartrat] (Rivastigminhydrogentartrat) entsprechend

1.5    mg Rivastigmin.

Rivastigmin dura 3 mg Hartkapseln

Jede Kapsel enthält Rivastigmin[(R,R)-tartrat] (Rivastigminhydrogentartrat) entsprechend 3 mg Rivastigmin.

Rivastigmin dura 4,5 mg Hartkapseln

Jede Kapsel enthält Rivastigmin[(R,R)-tartrat] (Rivastigminhydrogentartrat) entsprechend

4.5    mg Rivastigmin.

Rivastigmin dura 6 mg Hartkapseln

Jede Kapsel enthält Rivastigmin[(R,R)-tartrat] (Rivastigminhydrogentartrat) entsprechend 6 mg Rivastigmin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Hartkapsel

Rivastigmin dura 1,5 mg Hartkapseln

Gelatine-Hartkapsel mit gelbem Kapselunterteil und der Aufschrift „RG 15“ in roter Tinte und gelbem Kapseloberteil mit der Aufschrift „G“ in roter Tinte. Die Kapsel enthält ein weißes Pulver.

Rivastigmin dura 3 mg Hartkapseln

Gelatine-Hartkapsel mit einem orangen Kapselunterteil und der Aufschrift „RG 30“ in roter Tinte und einem orangen Kapseloberteil mit der Aufschrift „G“ in roter Tinte. Die Kapsel enthält ein weißes Pulver.

Rivastigmin dura 4,5 mg Hartkapseln

Gelatine-Hartkapsel mit rot-braunem Kapselunterteil und der Aufschrift „RG 45“ in roter Tinte und rot-braunem Kapseloberteil mit der Aufschrift „G“ in roter Tinte. Die Kapsel enthält ein weißes Pulver.

Rivastigmin dura 6 mg Hartkapseln

Gelatine-Hartkapsel mit einem orangen Kapselunterteil und der Aufschrift „RG 60“ in weißer Tinte und rot-braunem Kapseloberteil mit der Aufschrift „G“ in weißer Tinte. Die Kapsel enthält ein weißes Pulver.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Zur symptomatischen Behandlung der leichten bis mittelschweren Alzheimer-Demenz.

Zur symptomatischen Behandlung der leichten bis mittelschweren Demenz bei Patienten mit idiopathischem Parkinson-Syndrom.

4.2    Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung ist durch einen Arzt zu beginnen und zu überwachen, der Erfahrung in der Diagnose und Therapie der Alzheimer-Demenz oder der Parkinson-Demenz besitzt. Die Diagnose ist nach den derzeit gültigen Richtlinien zu stellen. Eine Therapie mit Rivastigmin darf nur begonnen werden, wenn eine Bezugsperson zur Verfügung steht, die regelmäßig die Arzneimitteleinnahme des Patienten überwacht.

Dosierung:

Rivastigmin sollte zweimal täglich, mit dem Frühstück und dem Abendessen, eingenommen werden. Die Kapseln sollen im Ganzen geschluckt werden.

Anfangsdosis:

1,5 mg zweimal täglich.

Dosistitration:

Die Anfangsdosis beträgt 1,5 mg zweimal täglich. Wenn diese Dosis nach mindestens zweiwöchiger Behandlung gut vertragen wird, kann die Dosis auf 3 mg zweimal täglich erhöht werden. Bei guter Verträglichkeit können weitere Dosissteigerungen auf 4,5 mg und dann 6 mg zweimal täglich erfolgen, wobei die Abstände zwischen den Dosissteigerungen mindestens zwei Wochen betragen sollen.

Falls während der Behandlung Nebenwirkungen (z. B. Übelkeit, Erbrechen,

Bauchschmerzen, Appetitlosigkeit), Gewichtsverlust oder bei Patienten mit ParkinsonDemenz eine Verschlechterung extrapyramidalmotorischer Symptome (z. B. des Tremors) beobachtet werden, können eine oder mehrere Einzelgaben ausgelassen werden. Bestehen die Nebenwirkungen trotzdem weiter, sollte vorübergehend auf die zuvor gut vertragene Dosierung zurückgegangen oder die Behandlung abgebrochen werden.

Erhaltungsdosis:

Die wirksame Dosis beträgt 3 bis 6 mg zweimal täglich; für eine optimale Therapie sollten die Patienten die individuell höchste, noch gut verträgliche Dosis erhalten. Die empfohlene Höchstdosis liegt bei 6 mg zweimal täglich.

Die Erhaltungstherapie kann solange fortgeführt werden, wie der Patient daraus einen therapeutischen Nutzen zieht. Daher sollte der klinische Nutzen von Rivastigmin regelmäßig beurteilt werden, insbesondere bei Patienten, die mit weniger als 3 mg zweimal täglich behandelt werden. Wenn sich nach dreimonatiger Behandlung mit der Erhaltungsdosis die Progression der Demenzsymptomatik nicht günstig entwickelt hat, sollte die Behandlung abgebrochen werden.

Eine Beendigung der Therapie ist auch in Betracht zu ziehen, wenn ein therapeutischer Nutzen nicht mehr nachweisbar ist.

Das Ansprechen auf Rivastigmin kann nicht für jeden Einzelfall vorhergesagt werden. Bei Parkinson-Patienten mit mittelschwerer Demenz wurde jedoch ein größerer Behandlungseffekt gesehen, ebenso bei Parkinson-Patienten mit visuellen Halluzinationen (siehe Abschnitt 5.1).

Der Erfolg der Behandlung wurde in placebokontrollierten Studien nicht über 6 Monate hinaus untersucht.

Wiederaufnahme der Behandlung:

Wenn die Behandlung länger als einige Tage unterbrochen wurde, sollte sie mit einer Dosis von zweimal täglich 1,5 mg wieder aufgenommen werden. Anschließend sollte die Dosistitration wie oben angegeben erfolgen.

Nieren- und Leberinsuffizienz:

Bei Patienten mit einer leicht bis mittelschwer eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Aufgrund der erhöhten Plasmaspiegel in diesen Patientengruppen sollten jedoch die Empfehlungen zur Dosistitration nach individueller Verträglichkeit genau eingehalten werden, da bei Patienten mit klinisch signifikanten Nierenoder Leberfunktionsstörungen verstärkt Nebenwirkungen auftreten können. Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz wurden nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche:

Es gibt im Anwendungsgebiet Alzheimer-Demenz keinen relevanten Nutzen von Rivastigmin dura bei Kindern und Jugendlichen.

4.3    Gegenanzeigen

Diese Arzneimittel dürfen nicht angewendet werden bei Patienten mit

-    bekannter Überempfindlichkeit gegen Rivastigmin, andere Carbamat-Derivate oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile des Arzneimittels,

-    Vorgeschichte mit Reaktionen an der Anwendungsstelle als Hinweis auf eine allergische Kontaktdermatitis mit Rivastigmin-Pflastern (siehe Abschnitt 4.4)

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Das Auftreten und die Schwere von Nebenwirkungen nehmen in der Regel mit höheren Dosen zu. Wenn die Behandlung länger als einige Tage unterbrochen wurde, sollte sie mit einer Dosis von zweimal täglich 1,5 mg wieder aufgenommen werden, um möglicherweise auftretende Nebenwirkungen (z. B. Erbrechen) zu vermindern.

Hautreaktionen an der Applikationsstelle können bei der Anwendung von Rivastigmin-Pflastern auftreten und sind im Allgemeinen leicht bis mittelschwer. Diese Reaktionen sind nicht an sich ein Zeichen einer Sensibilisierung. Jedoch kann die Anwendung von Rivastigmin-Pflastern zu einer allergischen Kontaktdermatitis führen.

Eine allergische Kontaktdermatitis sollte vermutet werden, wenn sich die Reaktionen an der Applikationsstelle über die Pflastergröße hinaus ausbreiten, wenn es Anzeichen für eine intensivere lokale Reaktion (z. B. zunehmende Rötung, Ödem, Papeln, Bläschen) gibt und wenn sich die Symptome nicht innerhalb von 48 Stunden nach Entfernen des Pflasters deutlich verbessern. In diesen Fällen sollte die Behandlung abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Patienten, die Reaktionen an der Applikationsstelle entwickeln, die auf eine allergische Kontaktdermatitis auf Rivastigmin-Pflaster hindeuten und die weiterhin eine Behandlung mit Rivastigmin benötigen, sollte die Umstellung auf Rivastigmin oral nur nach negativem Allergietest und unter strenger ärztlicher Überwachung erfolgen. Es ist möglich, dass einige Patienten, die durch die Anwendung von Rivastigmin-Pflastern gegenüber Rivastigmin sensibiliert sind, nicht in der Lage sind, Rivastigmin in irgendeiner Form anzuwenden.

Es gibt seltene Berichte nach Markteinführung von Patienten, bei denen bei Anwendung von Rivastigmin disseminierte Überempfindlichkeitsreaktionen der Haut auftraten, und zwar unabhängig von der Art der Verabreichung (oral, transdermal). In diesen Fällen sollte die Behandlung abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.3).

Patienten und Pflegepersonen sind entsprechend zu unterweisen.

Dosistitration: Kurz nach einer Dosissteigerung wurden Nebenwirkungen beobachtet, wie z. B. Bluthochdruck und Halluzinationen bei Patienten mit Alzheimer-Demenz bzw. eine Verschlechterung extrapyramidalmotorischer Symptome, insbesondere des Tremors, bei Patienten mit Parkinson-Demenz. Diese Nebenwirkungen können nach einer Dosisreduktion zurückgehen. In anderen Fällen wurde Rivastigmin abgesetzt (siehe Abschnitt 4.8).

Gastrointestinale Störungen wie Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö sind dosisabhängig und können besonders zu Beginn der Therapie und/oder bei Dosissteigerung auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Diese Nebenwirkungen treten häufiger bei Frauen auf. Patienten, die Krankheitszeichen oder Symptome einer Dehydrierung nach anhaltendem Erbrechen oder Durchfall zeigen, können mit intravenöser Flüssigkeitsgabe und Dosisreduktion oder Absetzen des Arzneimittels versorgt werden, wenn die Dehydrierung erkannt und sofort behandelt wird. Eine Dehydrierung kann schwere Folgen nach sich ziehen.

Patienten mit Alzheimer-Erkrankung verlieren möglicherweise an Gewicht. Cholinesteraseinhibitoren, darunter auch Rivastigmin, wurden mit dem Gewichtsverlust bei diesen Patienten in Zusammenhang gebracht. Während der Behandlung sollte das Gewicht der Patienten überwacht werden.

Im Falle von schwerem Erbrechen unter Behandlung mit Rivastigmin muss eine entsprechende Dosisanpassung erfolgen, wie in Abschnitt 4.2 beschrieben. Einige Fälle von schwerem Erbrechen waren mit einer Ösophagusruptur verbunden (siehe Abschnitt 4.8). Solche Fälle scheinen insbesondere nach Dosissteigerung oder unter hohen Dosen von Rivastigmin aufzutreten.

Rivastigmin ist bei Patienten mit Sick-Sinus-Syndrom oder Reizleitungsstörungen (sinuatrialer Block, atrioventrikulärer Block) mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitt 4.8).

Rivastigmin kann die Magensäuresekretion erhöhen. Patienten mit floriden Magen- oder Zwölffingerdarmgeschwüren oder mit einer Prädisposition für solche Erkrankungen sind mit Vorsicht zu behandeln.

Cholinesterasehemmer sind bei Patienten mit Asthma oder obstruktiven Lungenerkrankungen in der Vorgeschichte nur mit Vorsicht anzuwenden.

Cholinomimetika können Harnstauung und Krampfanfälle auslösen oder verstärken. Vorsicht ist geboten, wenn Patienten mit einer Neigung zu solchen Erkrankungen behandelt werden.

Die Anwendung von Rivastigmin bei Patienten mit schweren Formen von AlzheimerDemenz oder Parkinson-Demenz, anderen Formen von Demenz oder anderen Formen von Gedächtnisstörungen (z. B. altersbedingter kognitiver Abbau) wurde nicht untersucht. Deshalb wird bei diesen Patientengruppen die Anwendung nicht empfohlen.

Wie andere Cholinomimetika kann Rivastigmin extrapyramidale Symptome verschlimmern oder hervorrufen. Eine Verschlechterung des Zustandes (u. a. Bradykinesie, Dyskinesie, abnormaler Gang) und ein vermehrtes Auftreten oder eine Verstärkung des Tremors wurden bei Patienten mit Parkinson-Demenz beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Dies führte in einigen Fällen zum Absetzen von Rivastigmin (z. B. Absetzen wegen Tremors bei 1,7 % der

Patienten unter Rivastigmin gegenüber 0 % unter Placebo). Eine Überwachung dieser Nebenwirkungen wird empfohlen.

Besondere Patientengruppen:

Bei Patienten mit klinisch signifikanten Nieren- oder Leberfunktionsstörungen können verstärkt Nebenwirkungen auftreten (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz wurden nicht untersucht. Rivastigmin kann in dieser Patientenpopulation angewendet werden, eine engmaschige Überwachung ist erforderlich.

Bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 50 kg können verstärkt Nebenwirkungen auftreten, und ein Therapieabbruch wegen Nebenwirkungen ist wahrscheinlicher.

4.5    Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Aufgrund seiner Hemmwirkung auf die Cholinesterase kann Rivastigmin während einer Anästhesie die Wirkungen von Muskelrelaxantien vom Succinylcholintyp verstärken. Vorsicht ist geboten bei der Auswahl von Anästhetika. Mögliche Dosisanpassungen oder eine zeitweilige Unterbrechung der Behandlung können gegebenenfalls in Betracht gezogen werden.

Aufgrund seiner pharmakodynamischen Wirkungen ist Rivastigmin nicht zusammen mit anderen Cholinomimetika zu geben; ein Einfluss auf die Wirkung von Anticholinergika kann nicht ausgeschlossen werden.

In Studien an gesunden Probanden wurden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Rivastigmin und Digoxin, Warfarin, Diazepam oder Fluoxetin beobachtet. Die unter Warfarin verlängerte Prothrombinzeit wird von Rivastigmin nicht beeinflusst. Nach gleichzeitiger Gabe von Digoxin und Rivastigmin wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die kardiale Erregungsleitung beobachtet.

Aufgrund der Art des Abbaus im Körper erscheinen metabolische

Arzneimittelwechselwirkungen unwahrscheinlich, obwohl Rivastigmin möglicherweise den durch Butyrylcholinesterase vermittelten Abbau anderer Arzneimittel hemmt.

4.6    Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft:

Es liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangere vor. In peri-/postnatalen Studien an Ratten wurde eine verlängerte Tragzeit beobachtet. Rivastigmin darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Stillzeit:

Bei Tieren wird Rivastigmin mit der Muttermilch ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Rivastigmin beim Menschen in die Muttermilch übertritt; daher dürfen Patientinnen während einer Behandlung mit Rivastigmin nicht stillen.

Fertilität:

Bei Ratten und Kaninchen wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität und die embryofetale Entwicklung, außer in für die Mutter toxischen Dosen, beobachtet.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Die Alzheimer-Krankheit kann allmählich zu einer Beeinträchtigung der Verkehrstüchtigkeit und der Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen führen. Weiterhin kann Rivastigmin Schwindel und Somnolenz hervorrufen, insbesondere zu Beginn der Behandlung oder bei Dosiserhöhung. Folglich hat Rivastigmin einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die

Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Die Fähigkeit von mit Rivastigmin behandelten Demenz-Patienten zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr und zum Bedienen komplizierter Maschinen ist daher regelmäßig vom behandelnden Arzt zu überprüfen.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofiles

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind gastrointestinaler Art, wie Übelkeit (38%) und Erbrechen (23%), insbesondere während der Titrationsphase. Weibliche Patienten zeigten sich in den klinischen Studien empfindlicher in Bezug auf gastrointestinale Nebenwirkungen und Gewichtsverlust als männliche.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen in Tabelle 1 und Tabelle 2 sind gemäß MedDRA Systemorganklassen und Häufigkeitskategorien aufgelistet. Die Häufigkeitskategorien entsprechen folgender Konvention: Sehr häufig (> 1/10); Häufig (> 1/100 bis < 1/10); Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100); Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000); Sehr selten (< 1/10.000); Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar.)

Die in der folgenden Tabelle 1 aufgeführten Nebenwirkungen sind bei Patienten mit Alzheimer-Demenz aufgetreten, die mit Rivastigmin behandelt wurden.

Tabelle 1

Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr selten	Harnwegsinfektion
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig	Appetitlosigkeit
Nicht bekannt	Dehydration
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig	Agitiertheit, Verwirrtheit, Angstgefühle
Gelegentlich	Schlaflosigkeit, Depression
Sehr selten	Halluzinationen
Nicht bekannt	Aggression, Ruhelosigkeit
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig	Schwindel
Häufig	Kopfschmerzen, Somnolenz, Tremor
Gelegentlich	Synkope
Selten	Krampfanfälle
Sehr selten	Extrapyramidale Symptome (einschließlich Verschlechterung einer Parkinson-Krankheit)
Herzerkrankungen
Selten	Angina pectoris
Sehr selten	Herzrhythmusstörungen (z. B. Bradykardie, AV-Block, Vorhofflimmern und Tachykardie)
Nicht bekannt	Sick-Sinus-Syndrom
Gefäßerkrankungen
Sehr selten	Hypertonie
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig	Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö
Häufig	Bauchschmerzen und Dyspepsie
Selten	Magen- und Duodenalulzera
Sehr selten	Gastrointestinale Blutungen, Pankreatitis
Nicht bekannt	Einige Fälle von schwerem Erbrechen waren mit einer Ösophagusruptur verbunden (siehe Abschnitt 4.4).

Leber- und Gallenerkrankungen
Gelegentlich	Erhöhte Leberfunktionswerte
Nicht bekannt	Hepatitis
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig	Hyperhidrose
Selten	Hautausschlag
Nicht bekannt	Pruritus, disseminierte Überempfindlichkeitsreaktionen der Haut
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig	Müdigkeit und Asthenie, Unwohlsein
Gelegentlich	Stürze
Untersuchungen
Häufig	Gewichtsverlust

Folgende weitere Nebenwirkungen wurden mit Rivastigmin transdermalen Pflastern beobachtet:    Delirium, Fieber, verminderter Appetit, Harninkontinenz (häufig),

psychomotorische Überaktivität (gelegentlich), Erythem, Urtikaria, Hautbläschen, allergische Dermatitis (nicht bekannt).

Tabelle 2 zeigt Nebenwirkungen, die in klinischen Studien berichtet wurden, die speziell bei mit Rivastigmin-Kapseln behandelten Patienten mit Parkinson-Demenz auftraten.

Tabelle 2

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig	Verminderter Appetit, Dehydration
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig	Schlaflosigkeit, Angst, Ruhelosigkeit, visuelle Halluzinationen, Depression
Nicht bekannt	Aggression
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig	Tremor
Häufig	Schwindel, Somnolenz, Kopfschmerzen, Verschlechterung einer Parkinson-Krankheit, Bradykinesie, Dyskinesie, Hypokinesie, Zahnradphänomen
Gelegentlich	Dystonie
Herzerkrankungen
Häufig	Bradykardie
Gelegentlich	Vorhofflimmern, AV-Block
Nicht bekannt	Sick-Sinus-Syndrom
Gefäßerkrankungen
Häufig:	Hypertension
Gelegentlich:	Hypotension
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig	Übelkeit, Erbrechen
Häufig	Diarrhö, Bauchschmerzen und Dyspepsie, gesteigerte Speicheldrüsensekretion
Leber- und Gallenerkrankungen
Nicht bekannt	Hepatitis
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig	Hyperhidrose
nicht bekannt	Disseminierte Überempfindlichkeitsreaktionen der Haut
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig	Stürze
Häufig	Müdigkeit und Asthenie, Gangstörungen, Parkinson-Gangart

In einer Studie an Patienten mit Parkinson-Demenz unter Behandlung mit Rivastigmin transdermalen Pflastern wurden folgende weitere Nebenwirkungen beobachtet: Agitation (häufig).

In Tabelle 3 sind die Anzahl und der Prozentsatz an Patienten aus der klinischen Studie über 24 Wochen mit Rivastigmin an Patienten mit Parkinson-Demenz aufgelistet, bei denen vorher definierte Nebenwirkungen auftraten, die eine Verschlechterung der ParkinsonSymptomatik widerspiegeln können.

Tabelle 3

Vordefinierte Nebenwirkungen, die Ausdruck einer Verschlechterung von Parkinson-Symptomen bei Patienten mit Parkinson-Demenz sein können	Rivastigmin n (%)	Placebo n (%)
Gesamtzahl untersuchter Patienten	362 (100)	179 (100)
Gesamtzahl der Patienten mit vordefinierten Nebenwirkung(en)	99 (27,3)	28 (15,6)
Tremor	37 (10,2)	7 (3,9)
Sturz	21 (5,8)	11 (6,1)
Parkinson-Krankheit (Verschlechterung)	12 (3,3)	2 (1,1)
Gesteigerte Speicheldrüsensekretion	5 (1,4)	0
Dyskinesie	5 (1,4)	1 (0,6)
Parkinsonismus	8 (2,2)	1 (0,6)
Hypokinesie	1 (0,3)	0
Bewegungsstörung	1 (0,3)	0
Bradykinesie	9 (2,5)	3 (1,7)
Dystonie	3 (0,8)	1 (0,6)
Abnormer Gang	5 (1,4)	0
Muskelstarre	1 (0,3)	0
Gleichgewichtsstörung	3 (0,8)	2 (1,1)
Skelettmuskelsteife	3 (0,8)	0
Rigor	1 (0,3)	0
Motorische Störungen	1 (0,3)	0

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome:

In den meisten Fällen unbeabsichtigter Überdosierung traten keine klinischen Anzeichen oder Symptome auf, und fast alle Patienten setzten die Behandlung mit Rivastigmin fort. Wenn Symptome auftraten, dann hauptsächlich in Form von Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Bluthochdruck oder Halluzinationen. Wegen der bekannten vagotonischen Wirkung von Cholinesterasehemmern auf die Herzfrequenz kann es auch zu Bradykardie und/oder Synkope kommen. In einem Fall wurden 46 mg eingenommen; nach konservativer Behandlung erholte sich der Patient innerhalb von 24 Stunden vollständig.

Behandlung:

Da Rivastigmin eine Plasmahalbwertszeit von etwa 1 Stunde hat und die Acetylcholinesterase über einen Zeitraum von etwa 9 Stunden hemmt, wird für den Fall einer asymptomatischen Überdosierung empfohlen, in den folgenden 24 Stunden die weitere Einnahme von Rivastigmin auszusetzen. Bei Überdosierung mit schwerer Übelkeit und Erbrechen ist die Gabe von Antiemetika zu erwägen. Ggf. sollte bei anderen unerwünschten Reaktionen symptomatisch behandelt werden.

Bei massiver Überdosierung kann Atropin verabreicht werden. Initial werden 0,03 mg/kg Atropinsulfat intravenös empfohlen; weitere Dosen sollten nach der klinischen Reaktion bemessen werden. Die Verwendung von Scopolamin als Antidot ist nicht zu empfehlen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Psychoanaleptika, Cholinesterasehemmer ATC-Code: N06DA03

Wirkmechanismus:

Rivastigmin ist ein Hemmstoff der Acetyl- und Butyrylcholinesterase vom Carbamat-Typ, von dem angenommen wird, dass er die cholinerge Neurotransmission durch Verlangsamung des Abbaus von Acetylcholin fördert, welches von funktionell intakten cholinergen Neuronen freigesetzt wird. Aus diesem Grund kann Rivastigmin die bei der Demenz in Zusammenhang mit Alzheimer-Krankheit und Parkinson-Erkrankung auftretenden cholinerg vermittelten kognitiven Defizite günstig beeinflussen.

Pharmakodynamische Wirkungen:

Rivastigmin geht mit seinen Zielenzymen eine kovalente Bindung ein, wodurch die Enzyme vorübergehend inaktiviert werden. Eine orale Dosis von 3 mg setzt bei gesunden jungen männlichen Freiwilligen die Acetylcholinesterase-(AChE-)-Aktivität im Liquor innerhalb der ersten 1,5 Stunden nach Einnahme um etwa 40 % herab. Etwa 9 Stunden nach Erreichen des maximalen Hemmeffektes kehrt die Aktivität des Enzyms auf die Ausgangswerte zurück. Bei Patienten mit Alzheimer-Krankheit war die Hemmung der AChE im Liquor durch Rivastigmin bis zur höchsten untersuchten Dosis von zweimal 6 mg pro Tag dosisabhängig. Die Hemmung der Butyrylcholinesterase-Aktivität im Liquor von 14 mit Rivastigmin behandelten Alzheimer-Patienten war ähnlich der bei AChE.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit:

Klinische Studien bei Alzheimer-Demenz

Die Wirksamkeit von Rivastigmin wurde mit Hilfe von drei voneinander unabhängigen Messverfahren für verschiedene Beobachtungsebenen während eines sechsmonatigen Behandlungszeitraums nachgewiesen. Zu diesen Messverfahren zählen ADAS-Cog („Alzheimer’s Disease Assessment Scale“ - Cognitive subscale“, ein leistungsbezogenes Instrument zur Messung der kognitiven Fähigkeit), CIBIC-Plus („Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus“; eine zusammenfassende globale Bewertung des Patienten durch den Arzt unter Einbeziehung der Angaben der Betreuungsperson) und PDS („Progressive Deterioration Scale“, eine von der Betreuungsperson vorgenommene Bewertung der Aktivitäten des täglichen Lebens wie persönliche Hygiene, Nahrungsaufnahme, korrektes Bekleiden, Haushaltsarbeiten wie z. B. Einkaufen, Erhalt der Orientierungsfähigkeit ebenso wie die Erledigung von Geldangelegenheiten usw.).

Die untersuchten Patienten hatten einen MMSE-Wert (Mini-Mental State Examination) von 10 bis 24.

Für diejenigen Patienten, die klinisch relevant auf die Behandlung ansprachen, sind die Ergebnisse aus den zwei Studien mit variabler Dosis von den insgesamt drei pivotalen multizentrischen Studien über 26 Wochen an Patienten mit leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Demenz in Tabelle 4 aufgeführt. Eine klinisch relevante Verbesserung wurde in diesen Studien a priori als mindestens 4 Punkte Verbesserung im ADAS-Cog, eine Verbesserung im CIBIC-Plus oder eine mindestens 10 %ige Verbesserung im PDS definiert.

Zusätzlich ist in der gleichen Tabelle noch eine nachträglich vorgenommene Definition der Responderkriterien in Bezug auf die Wirksamkeit angegeben. Diese sekundäre Definition der Wirksamkeit erforderte eine Verbesserung um 4 Punkte oder mehr im ADAS-Cog, keine Verschlechterung im CIBIC-Plus und keine Verschlechterung im PDS. Nach dieser Definition betrug die tatsächliche mittlere Tagesdosis 9,3 mg bei den Respondern in der mit 6-12 mg behandelten Gruppe. Es muss beachtet werden, dass die in dieser Indikation verwendeten Skalen variieren und ein direkter Vergleich der Ergebnisse für verschiedene Wirkstoffe nicht möglich ist.

Tabelle 4
	Patienten, die klinisch si		gnifikant ansprachen (%)
	Intent to Treat		Last Observation Carried Forward
Bewertungsskala	Rivastigmin 6-12 mg N=473	Placebo N=472	Rivastigmin 6-12 mg N=379	Placebo N=444
ADAS-Cog: Verbesserung um mindestens 4 Punkte	21***	12	25***	12
CIBIC-Plus: Verbesserung	29***	18	32***	19
PDS: Verbesserung um mindestens 10 %	26***	17	30***	18
Verbesserung im ADAS-Cog um mindestens 4 Punkte ohne Verschlechterung von CIBIC-Plus und PDS	10*	6	12**	6
* p< 0,05, ** p< 0,01, *** p< 0,00]

Klinische Studien bei Parkinson-Demenz

Die Wirksamkeit von Rivastigmin bei Parkinson-Demenz wurde in einer multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten Hauptstudie über 24 Wochen und deren offener Erweiterungsphase über 24 Wochen nachgewiesen. Die an dieser Studie beteiligten Patienten hatten einen MMSE-Wert (Mini-Mental State Examination) von 10 bis 24. Die Wirksamkeit wurde unter Verwendung von zwei unabhängigen Skalen ermittelt, welche während einer 6-monatigen Behandlungszeit in regelmäßigen Abständen gemessen wurden, wie unten in Tabelle 5 aufgeführt: der ADAS-Cog als Maß für die kognitiven Fähigkeiten und die globale Bewertung ADCS-CGIC (Alzheimers Disease Cooperative Study-Clinicians Global Impression of Change).

Tabelle 5
Demenz in Zusammenhang	ADAS-Cog	ADAS-Cog	ADCS-CGIC	ADCS-
mit Parkinson-Erkrankung	Rivastigmin	Placebo	Rivastigmin	CGIC Placebo
ITT + RDO Population	(n=329)	(n=161)	(n=329)	(n=165)
Mittlerer Ausgangswert ± SD	23,8 ± 10,2	24,3 ± 10,5	n/a	n/a
Mittlere Veränderung nach 24 Wochen ± SD	2,1 ± 8,2	-0,7 ± 7,5	3,8 ± 1,4	4,3 ± 1,5
Adjustierte Behandlungsdifferenz	2,88'		n/a

² Zur Vereinfachung sind die Mittelwerte angegeben, die Analyse der kategorialen Variablen wurde mit dem Van-Elteren-Test durchgeführt.

ITT: Intent-To-Treat; RDO: Retrieved Drop Outs; LOCF: Last Observation Carried Forward; n/a: nicht vorhanden; SD: Standardabweichung

Obwohl ein Behandlungserfolg in der Gesamtpopulation der Studie nachgewiesen wurde, legen die Daten nahe, dass in der Untergruppe der Patienten mit mittelschwerer ParkinsonDemenz ein größerer Behandlungserfolg im Vergleich zu Placebo auftrat. Ebenso wurde bei Patienten mit visuellen Halluzinationen ein größerer Behandlungserfolg beobachtet (siehe Tabelle 6).

Tabelle 6

Demenz in Zusammenhang mit Parkinson-Erkrankung	ADAS-Cog Rivastigmin	ADAS-Cog Placebo	ADAS-Cog Rivastigmin	ADAS-Cog Placebo
	Patienten mit visuellen Halluzinationen		Patienten ohne visuelle Halluzinationen
ITT + RDO Population	(n=107)	(n=60)	(n=220)	(n=101)
Mittlerer Ausgangswert ± SD	25,4 ± 9,9	27,4 ± 10,4	23,1 ± 10,4	22,5 ± 10,1
Mittlere Veränderung nach 24 Wochen ± SD	1,0 ± 9,2	-2,1 ± 8,3	2,6 ± 7,6	0,1 ± 6,9
Adjustierter Behandlungsunterschied	4,271		2,091
p-Wert im Vergleich zu Placebo	0,0021		0,0151
	Patienten mit mittel-		Patienten mit leichter
	schwerer Demenz (MMSE 10-17)		Demenz (MMSE 18-24)
ITT + RDO Population	(n=87)	(n=44)	(n=237)	(n=115)
Mittlerer Ausgangswert ± SD	32,6 ± 10,4	33,7 ± 10,3	20,6 ± 7,9	20,7 ± 7,9
Mittlere Veränderung nach 24 Wochen ± SD	2,6 ± 9,4	-1,8 ± 7,2	1,9 ± 7,7	-0,2 ± 7,5
Adjustierter Behandlungsunterschied	4,731		2,14	1
p-Wert im Vergleich zu Placebo	0,0021		0,0101

¹ ANCOVA mit den Faktoren Behandlung und Land und dem Ausgangswert von ADAS-Cog als einer Kovariablen; eine positive Veränderung zeigt eine Verbesserung an.

ITT: Intent-To-Treat; RDO: Retrieved Drop Outs; SD: Standardabweichung

Kinder und Jugendliche:

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Rivastigmin eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen zur Behandlung der Alzheimer-Demenz und zur Behandlung von Demenz bei Patienten mit idiopathischer Parkinson-Erkrankung gewährt (siehe Abschnitt 4.2 Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption:

Rivastigmin wird rasch und vollständig resorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen werden nach etwa einer Stunde erreicht. Als Folge der Wechselwirkung von Rivastigmin mit dem Zielenzym steigt die Bioverfügbarkeit ungefähr um einen Faktor von 1,5 stärker an, als sich aufgrund einer entsprechenden Dosiserhöhung erwarten ließe. Die absolute Bioverfügbarkeit nach einer Dosis von 3 mg beträgt etwa 36 %+13 %. Die Einnahme von Rivastigmin mit einer Mahlzeit verzögert die Resorption (tmax) um 90 Minuten, vermindert den Cmax-Wert und erhöht den AUC-Wert um etwa 30 %.

Verteilung:

Die Proteinbindung von Rivastigmin liegt bei etwa 40 %. Es passiert die Blut-Hirnschranke leicht und hat ein scheinbares Verteilungsvolumen im Bereich von 1,8 bis 2,7 l/kg.

Biotransformation:

Rivastigmin wird, hauptsächlich über eine durch Cholinesterase vermittelte Hydrolyse, rasch und weitgehend zu seinem decarbamylierten Metaboliten abgebaut (Halbwertszeit im Plasma etwa 1 Stunde). Dieser Metabolit verfügt in vitro über eine minimale Hemmwirkung gegenüber Acetylcholinesterase (unter 10 %). In-vitro-Ergebnisse und tierexperimentelle Untersuchungen zeigen nur eine sehr geringe Beteiligung der wichtigsten Cytochrom-P450-Isoenzyme an der Metabolisierung von Rivastigmin. Die Gesamtplasma-Clearance von Rivastigmin beträgt etwa 130 l/Std. nach einer intravenösen Dosis von 0,2 mg und nahm nach einer intravenösen Dosis von 2,7 mg auf 70 l/Std. ab.

Elimination:

Im Urin wird kein unverändertes Rivastigmin gefunden; die Metaboliten werden hauptsächlich über die Niere ausgeschieden. Nach Gabe von 14C-Rivastigmin erfolgt die renale Elimination rasch und fast vollständig (> 90 %) innerhalb von 24 Stunden. Weniger als 1 % der verabreichten Dosis wird mit den Fäzes ausgeschieden. Bei Patienten mit Alzheimer-Krankheit kommt es weder zu einer Akkumulation von Rivastigmin noch seines decarbamylierten Metaboliten.

Ältere Patienten:

Obwohl die Bioverfügbarkeit von Rivastigmin bei älteren Probanden höher ist als bei jüngeren, zeigten Studien mit Alzheimer-Patienten im Alter zwischen 50 und 92 Jahren keine altersabhängige Veränderung der Bioverfügbarkeit.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion:

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz war die Cmax von Rivastigmin etwa 60 % höher und die AUC mehr als doppelt so hoch wie bei gesunden Probanden.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:

Im Vergleich zu gesunden Probanden waren Cmax und AUC von Rivastigmin bei Patienten mit mäßiger Einschränkung der Nierenfunktion mehr als doppelt so hoch; bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion traten jedoch keine Veränderungen von Cmax und AUC von Rivastigmin auf.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In Studien zur Toxizität nach wiederholter Gabe bei Ratten, Mäusen und Hunden wurden stark übersteigerte pharmakologische Wirkungen beobachtet. Organspezifische Toxizität trat nicht auf. Aufgrund der hohen Empfindlichkeit der verwendeten Tierspezies gegenüber cholinerger Stimulation konnten in den Tierstudien keine Sicherheitsabstände zur Exposition beim Menschen ermittelt werden.

Rivastigmin erwies sich in einer Reihe von Standardtests in vitro und in vivo als nicht mutagen, außer in einem Chromosomenaberrationstest an menschlichen peripheren Lymphozyten in Dosen, die um das 10⁴-fache höher lagen als die maximal in der Klinik angewendeten Dosen. Der In-vivo-Micronucleus-Test fiel negativ aus.

In Studien bei Ratten und Mäusen wurden bei der maximalen tolerierten Dosis keine Hinweise auf Kanzerogenität gefunden, wenn auch die Exposition mit Rivastigmin und seinen Metaboliten niedriger als beim Menschen war.

Bezogen auf die Körperoberfläche entsprach die Exposition mit Rivastigmin und seinen Metaboliten in etwa der nach Gabe der empfohlenen maximalen Tagesdosis von 12 mg beim Menschen; beim Vergleich der Dosierungen erhielten die Tiere ca. das 6-Fache der maximalen humantherapeutischen Dosis.

Bei Tieren überschreitet Rivastigmin die Plazentaschranke und wird mit der Milch ausgeschieden. Studien per os an trächtigen Ratten und Kaninchen zeigten für Rivastigmin kein teratogenes Potenzial.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Kapselinhalt:

Mikrokristalline Cellulose, Hypromellose, Magnesiumstearat (Ph. Eur.), Hochdisperses Siliciumdioxid.

Kapselhülle:

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172), Eisen(III)-oxid (E172) (nur bei den 3 mg, 4,5 mg und 6 mg Hartkapseln), Titandioxid (E171), Gelatine.

Weiße Drucktinte (nur bei den 6 mg Hartkapseln):

Schellack, Propylenglycol (E1520), Titandioxid (E171).

Rote Drucktinte (nur bei den 1,5 mg, 3 mg und 4,5 mg Hartkapseln):

Eisen(III)-oxid (E172), Schellack, Propylenglycol, Ammoniak, Kaliumhydroxid.

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

PVC-PVdC/Aluminiumfolie-Blisterpackungen mit 28, 56, 112 Hartkapseln.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Mylan dura GmbH Postfach 10 06 35 64206 Darmstadt

8. ZULASSUNGSNUMMERN

73511.00. 00

73512.00. 00

73513.00. 00

73514.00. 00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/DATUM DER VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 7.12.2010 Datum der Verlängerung der Zulassung: 17.3.2015

10.    STAND DER INFORMATION

Mai 2015

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig