^{Fachinformation}

Rivotril

Konzentrat zur Herstellung einer Injektionslösung

und Lösungsmittel

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Rivotril^®

1 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Injektionslösung und Lösungsmittel

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Ampulle steriles Konzentrat enthält 1 mg Clonazepam in 1 ml Injektionslösung.

Sonstige Bestandteile: enthält 30 mg Benzylalkohol in 1 ml Injektionslösung.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Konzentrat zur Herstellung einer Injektionslösung und Lösungsmittel

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Status epilepticus (bei allen Epilepsieformen).

Zur intravenösen und intramuskulären Anwendung.

Säuglinge und Kinder:

Langsame (ca. 0,5 bis 1 ml pro Minute) intravenöse Injektion von 1 ml (0,5 mg) der injektionsfertigen Lösung.

Erwachsene:

Langsame (0,5 bis 1 ml pro Minute) intravenöse Injektion von 2 ml (1 mg) der injektionsfertigen Lösung.

Diese Dosis kann, wenn notwendig, wiederholt werden, eventuell als i.v. Infusion.

Die maximale Tagesdosis entspricht etwa 13 mg intravenös.

Die Injektion in einen Muskel sollte nur in Ausnahmefällen, oder wenn die Einspritzung in eine Vene nicht möglich ist, vorgenommen werden.

Für die Injektion darf das sterile Konzentrat zu 1 ml mit 1 mg Wirkstoff nur nach Zusatz von 1 Ampulle zu 1 ml Lösungsmittel (Wasser für Injektionszwecke) verwendet werden. Die Injektionsspritze enthält dann eine gebrauchsfertige Injektionslösung von 2 ml mit 1 mg Wirkstoff.

Das sterile Konzentrat erst unmittelbar vor Gebrauch spritzfertig verdünnen.

Eine intraarterielle Injektion muss wegen Nekrosegefahr und deren Folgen mit Sicherheit vermieden werden.

Bei der i.v. Anwendung ist eine Vene mit ausreichend großem Durchmesser zu wählen und die Injektion sehr langsam und unter fortlaufender Kontrolle von Atmung und Blutdruck auszuführen.

Die Injektionsgeschwindigkeit sollte bei Erwachsenen 0,25 bis 0,5 mg (0,5 bis 1 ml der injektionsfertigen Lösung) pro Minute nicht überschreiten (siehe auch Dosierungsanleitung).

Wegen der Möglichkeit des Auftretens einer kurz dauernden Beeinträchtigung der Atemwege sollten Maßnahmen für eine assistierte Beatmung vorgesehen werden.

1 ml steriles Konzentrat mit 1 mg Wirkstoff kann zur i.v. Infusion mit Natriumchlorid 0,9 % im Verhältnis von 1 Ampulle auf 85 ml verdünnt werden.

Diese Mischung ist bei Raumtemperatur während 24 Stunden stabil.

Zu Inkompatibilitäten bei der i.v. Infusion siehe Abschnitt 6.2.

4.3 Gegenanzeigen

Rivotril darf nicht angewendet werden bei

• bekannter Überempfindlichkeit gegen Benzodiazepine oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile;

• bekannter Medikamenten-, Drogen- und Alkoholabhängigkeit;

• Myasthenia gravis;

• Koma;

• schwerer Ateminsuffizienz;

• schwerer Leberinsuffizienz.

Rivotril enthält Benzylalkohol. Da im Zusammenhang mit Benzylalkohol über bleibende neuropsychiatrische Störungen und multiples systemisches Organversagen berichtet wurde, darf Rivotril bei Neugeborenen und insbesondere bei Frühgeborenen nicht angewendet werden.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Rivotril darf nur unter besonderer Vorsicht angewendet werden bei

• spinalen und zerebellaren Ataxien;

• akuter Vergiftung mit Alkohol oder Arzneimitteln;

• schweren Leberschäden (z.B. Leberzirrhose).

Clonazepam ist wahrscheinlich nicht porphyrogen; die Belege hierfür sind jedoch widersprüchlich. Bei Patienten mit Porphyrie muss Rivotril deshalb vorsichtig angewendet werden.

Gleichzeitige Anwendung von Alkohol bzw. Arzneimitteln mit dämpfender Wirkung auf das Zentralnervensystem

Rivotril sollte nicht gleichzeitig mit Alkohol und/oder Arzneimitteln mit dämpfender Wirkung auf das Zentralnervensystem angewendet werden, da hierdurch die klinischen Wirkungen von Rivotril möglicherweise verstärkt werden und es zu tiefer Sedierung sowie klinisch bedeutsamer respiratorischer und/oder kardiovaskulärer Depression kommen kann (siehe unter 4.5).

Alkohol- Drogen- oder Medikamentenmissbrauch in der Vorgeschichte

Bei Patienten mit Alkohol-, Drogen- oder Medikamentenmissbrauch in der Vorgeschichte darf Rivotril nur mit äußerster Vorsicht angewendet werden.

Rivotril darf bei Patienten mit Schlafapnoe, chronischer Ateminsuffizienz, beeinträchtigter Leber- oder Nierenfunktion und bei älteren oder geschwächten Patienten nur unter Vorsicht angewendet werden. In diesen Fällen sollte die Dosis grundsätzlich reduziert werden.

Bei vorbestehenden Erkrankungen der Atmungsorgane (z.B. chronisch obstruktive Lungenerkrankung) oder der Leber sowie bei gleichzeitiger Behandlung mit anderen zentralwirksamen Medika­menten oder Antikonvulsiva (Mittel gegen Krampfleiden) ist eine besonders sorgfältige individuelle Dosierung erforderlich (siehe auch unter 4.5). Die atemdepressive Wirkung kann bei vorbestehender Atemwegsobstruktion oder Hirnschädigung oder bei gleichzeitiger Anwendung anderer atemdepressiv wirkender Arzneimittel verstärkt in Erscheinung treten. Eine Atemdepression lässt sich in der Regel durch sorgfältige und individuelle Einstellung der Dosis vermeiden.

Depressionen

Patienten mit Depressionen und/oder Suizidversuchen in der Vorgeschichte sollten engmaschig überwacht werden. Unter Umständen kann die depressive Symptomatik verstärkt werden, wenn keine geeignete Behandlung der Grunderkrankung mit Antidepressiva erfolgt (Suizidgefahr).

Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter, Placebo-kontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt und die verfügbaren Daten schließen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos bei der Anwendung von Rivotril nicht aus.

Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Behandlung in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden, medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.

Wie alle Arzneimittel dieser pharmakotherapeutischen Gruppe kann Rivotril, abhängig von der Dosierung, Anwendung und individuellen Empfindlichkeit des Patienten, das Reaktionsvermögen und damit z.B. die Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen und das Verhalten im Straßenverkehr verändern (siehe unter 4.7). Patienten mit Epilepsie dürfen in der Regel kein Fahrzeug führen.

Bei schneller Injektion oder zu kleinlumigen Venen besteht das Risiko einer Thrombo­phlebitis mit unter Umständen folgender Thrombose. Darüber hinaus kann insbesondere bei der intravenösen Anwendung von Rivotril eine Atemdepression auftreten.

Insbesondere bei hoher Dosierung können reversible Störungen wie Dysarthrie, Bewegungs- und Gangunsicherheit (Ataxie) sowie Nystagmus und Sehstörungen (Diplopie) auftreten.

Amnesie

Benzodiazepine können anterograde Amnesien verursachen. Das bedeutet, dass (meist einige Stunden) nach Medikamenteneinnahme unter Umständen Handlungen ausgeführt werden, an die sich der Patient später nicht erinnern kann. Amnestische Wirkungen können mit unangemessenem Verhalten verbunden sein.

Das Risiko einer anterograden Amnesie steigt mit der Höhe der Dosierung (siehe unter 4.8).

Psychische und „paradoxe" Reaktionen

Bei der Anwendung von Benzodiazepinen kann es, insbesondere bei älteren Patienten oder Kindern, zu psychischen sowie sogenannten „paradoxen“ Reaktionen kommen (siehe unter 4.8).

Kinder und Jugendliche

Rivotril kann bei Säuglingen und Kleinkindern zu vermehrtem Speichelfluss und zu Bronchialhypersekretion führen, weshalb auf die Freihaltung der Atemwege geachtet werden muss.

Dieses Präparat enthält in der gebrauchsfertigen Verdünnung zu 2 ml 10 Vol.-% Ethanol.

Benzylalkohol kann bei Säuglingen und Kindern bis zu 3 Jahren toxische und anaphylaktoide Reaktionen hervorrufen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Rivotril kann gleichzeitig mit einem oder mehreren antiepileptischen Mitteln verabreicht werden. Bei Zugabe eines weiteren Arzneimittels soll das Ansprechen des Patienten auf die Behandlung sorgfältig überwacht werden, da Nebenwirkungen, wie z.B. Sedation und Apathie, häufiger auftreten können. In diesem Fall muss die Dosierung jedes einzelnen Mittels angepasst werden, um den gesuchten optimalen Effekt zu erzielen.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Gleichzeitig angewendete Leberenzyminduktoren wie Barbiturate, Hydantoine und die Antiepileptika Phenytoin, Phenobarbital, Carbamazepin und Valproat können den Abbau von Clonazepam beschleunigen und dadurch eine höhere Clearance sowie niedrigere Plasmaspiegel von Clonazepam verursachen.

Clonazepam kann die Plasmakonzentrationen von Phenytoin und Primidon verändern (im Allgemeinen werden diese erhöht). Bei gleichzeitiger Behandlung mit Phenytoin oder mit Primidon sollten die Plasmaspiegel dieser Wirkstoffe deshalb kontrolliert werden.

Clonazepam selbst bewirkt keine Induktion seiner metabolisierenden Enzyme.

Die selektiven Serotoninwiederaufnahmehemmer Sertralin und Fluoxetin haben bei gleichzeitiger Anwendung keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Clonazepam.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Die Kombination von Clonazepam mit Valproinsäure kann gelegentlich zu der Aus­bildung eines Petit-mal-Status führen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Rivotril mit Arzneimitteln mit zentraldämpfender Wirkung sowie mit Alkohol kann es zu vertiefter Sedierung sowie zu verstärkter Wirkung auf die Atmung und das Herz-Kreislauf-System kommen.

Patienten, die mit Rivotril behandelt werden, sollten Alkohol meiden (siehe unter 4.4 und 4.9).

Bei der Kombinationstherapie mit zentralwirksamen Medikamenten muss die Dosierung jedes einzelnen Mittels angepasst werden, um den optimalen Effekt zu erzielen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Rivotril darf während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist.

Aufgrund der Daten präklinischer Studien kann nicht ausgeschlossen werden, dass Clonazepam kongenitale Missbildungen hervorrufen kann. Epidemiologische Auswertungen zeigen, dass Antikonvulsiva teratogen wirken. Es ist jedoch anhand der publizierten epidemiologischen Studienberichte schwierig zu beurteilen, welches Arzneimittel oder welche Arzneimittelkombinationen für Fehlbildungen bei Neugeborenen verantwortlich sind. Ebenso besteht die Möglichkeit, dass bei der Entstehung von Geburtsfehlern andere Einflussfaktoren, wie z.B. genetische Faktoren oder die Epilepsie selbst, eine größere Rolle als die Arzneimitteltherapie spielen. Unter diesen Umständen darf das Arzneimittel Schwangeren nur gegeben werden, wenn der mögliche Nutzen das Risiko für den Fetus überwiegt.

Falls Rivotril einer Patientin im gebärfähigen Alter verschrieben wird, sollte diese darauf hingewiesen werden, sich unverzüglich mit ihrem Arzt in Verbindung zu setzen, wenn sie schwanger zu werden wünscht oder eine Schwangerschaft vermutet.

Falls eine Behandlung mit Rivotril unverzichtbar ist, sollte in der Schwangerschaft, besonders im ersten Trimenon, Rivotril in der niedrigsten anfallskontrollierenden Dosis angewendet und auf eine Kombination mit anderen Antiepileptika nach Möglichkeit verzichtet werden.

Es ist zu beachten, dass eine Schwangerschaft an sich eine Verschlimmerung der Epilepsie hervorrufen kann.

Die Rivotril Behandlung sollte während der Schwangerschaft nicht ohne ärztliche Zustimmung unterbrochen werden, da ein plötz­licher Therapieabbruch bzw. eine unkontrollierte Verminderung der Dosis zu epilepti­schen Anfällen der Schwangeren führen kann, die ihr oder dem Ungeborenen Schaden zufügen können.

Kinder von Müttern, die während der Schwangerschaft über längere Zeit Benzodiazepine eingenommen haben, können eine körperliche Abhängigkeit entwickeln. Diese Kinder zeigen Entzugssymptome in der Postpartalphase.

Fallberichte über Fehlbildungen und geistige Retardierung der pränatal exponierten Kinder nach Überdosierungen und Vergiftungen mit Benzodiazepinen liegen vor.

Wenn aus zwingenden Gründen Rivotril in hohen Dosen während der Spätschwangerschaft oder während der Geburt verabreicht wird, sind Auswirkungen auf das Ungeborene wie unregelmäßiger Herzschlag bzw. auf das Neugeborene wie leichte Ateminsuffizienz, Hypothermie, herabgesetzte Muskelspannung und Trinkschwäche (floppy-infant-syndrome) zu erwarten.

Stillzeit

Clonazepam geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Daher sollte Rivotril in der Stillzeit nicht angewendet werden. Wenn Rivotril in der Stillzeit zwingend indiziert ist, muss abgestillt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch kann Clonazepam das Reaktionsvermögen soweit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen erheblich beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol. Deshalb sollten das Führen von Fahrzeugen, die Bedienung von Maschinen oder sonstige gefährliche Tätigkeiten ganz, zumindest jedoch während der ersten Tage der Behandlung unterbleiben. Die Entscheidung in jedem Einzelfall trifft der behandelnde Arzt unter Berücksichtigung der individuellen Reaktion und der jeweiligen Dosierung (siehe unter 4.8).

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig ( 1/10)

Häufig ( 1/100, < 1/10)

Gelegentlich ( 1/1.000, < 1/100)

Selten ( 1/10.000, < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht

abschätzbar).

Die folgenden Nebenwirkungen wurden nach oraler oder intravenöser Anwendung von Rivotril berichtet:

Untersuchungen: Selten kann eine Thrombozytopenie auftreten.

Herzerkrankungen: Herzversagen einschließlich Herzstillstand.

Erkrankungen des Nervensystems: Häufig können Somnolenz, verlängerte Reaktionszeit, verminderter Muskeltonus, Schwindel und Ataxie auftreten (siehe unter 4.4).

Selten wurden Kopfschmerzen berichtet.

Sehr selten wurden generalisierte Anfälle beobachtet.

Reversible Störungen wie verlangsamtes oder undeutliches Sprechen (Dysarthrie), Bewegungs- und Gangunsicherheit (Ataxie) sowie Nystagmus (siehe unter 4.4).

Anterograde Amnesie und amnestische Wirkungen, die mit unangemessenem Verhalten verbun­den sein können (siehe unter 4.4).

Zunahme der Anfallshäufigkeit bei bestimmten Formen der Epilepsie (siehe unter 4.4).

Augenerkrankungen: Reversible Sehstörungen (Diplopie)(siehe unter 4.4).

Häufig Nystagmus.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums: Atemdepression(siehe unter 4.4).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: Übelkeit und epigastrische Beschwerden wurden selten berichtet.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege: Selten kommt es zu Harninkontinenz.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Selten kommt es zu Urtikaria, Pruritus, Rash, vor­übergehendem Haarausfall und Pigmentverschiebung.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen: Häufig kann Muskelschwäche auftreten (siehe unter 4.4).

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen: Bei älteren Patienten wurde unter Benzodiazepin-Behandlung ein erhöhtes Risiko für Stürze und Frakturen beobachtet.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: Häufig kann Fatigue (Müdigkeit, Mattig­keit)auftreten (siehe unter 4.4).

Erkrankungen des Immunsystems: Allergische Reaktionen und sehr seltene Fälle von Anaphylaxie.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse: Selten kann eine erektile Dysfunktion auftreten.

Psychiatrische Erkrankungen: Konzentrationsstörungen, Unruhe, Verwirrtheit und Desorientierung.

Bei mit Rivotril behandelten Patienten können Depressionen auftreten, die jedoch auch mit der Grunderkrankung in Zusammenhang stehen können.

Die folgenden „paradoxen Reaktionen“ wurden beobachtet:

Erregbarkeit, Reizbarkeit, aggressives Verhalten, Unruhe (Agitation), Nervosität, Feind­seligkeit, Angstzustände, Schlafstörungen, Albträume und lebhafte Träume.

Selten kann ein Verlust der Libido auftreten.

Clonazepam besitzt ein primäres Abhängigkeitspotenzial. Bereits bei täglicher Einnahme über wenige Wochen besteht die Gefahr einer Abhängigkeitsentwicklung. Bei Beenden der Therapie mit Clonazepam können Absetzerscheinungen bzw. Entzugssymptome auftreten.

Kinder und Jugendliche:

Endokrine Erkrankungen: Einzelfälle einer reversiblen, vorzeitigen Entwicklung der sekundären Geschlechts­merkmale (inkomplette Pubertas praecox).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums: Vermehrter Speichelfluss und Bronchialhypersekretion bei Säuglingen und Kleinkindern (siehe unter 4.4).

4.9 Überdosierung

Benzodiazepine verursachen häufig Benommenheit, Ataxie, Dysarthrie und Nystagmus. Eine Überdosierung von Rivotril nimmt bei alleiniger Einnahme des Arzneimittels nur sehr selten einen letalen Verlauf, sie kann jedoch zu Areflexie, Apnoe, Hypotonie, Kreislauf- und Atemdepression sowie zu Koma führen. Falls Koma auftritt, dauert dieses in der Regel nur wenige Stunden an; es kann aber auch, besonders bei älteren Patienten, ausgedehnter und periodisch sein. Die atemdepressive Wirkung von Benzodiazepinen verstärkt bestehende respiratorische Störungen und ist daher bei Patienten mit Atemwegserkrankung schwerwiegender.

Benzodiazepine verstärken die Wirkung anderer zentralwirksamer Substanzen, einschließlich Alkohol.

Therapie:

Die Vitalparameter des Patienten sind zu überwachen und unterstützende Maßnahmen entsprechend dem klinischen Bild des Patienten sind zu ergreifen. Insbesondere kann eine symptomatische Behandlung kardiorespiratorischer und zentralnervöser Wirkungen erforderlich werden.

Warnhinweis:

Die Anwendung des Benzodiazepinantagonisten Anexate^® (Wirkstoff: Flumazenil) ist nicht angezeigt bei Patienten mit Epilepsie, die Benzodiazepine zur Behandlung erhielten. Die Antagonisierung der Benzodiazepinwirkung kann bei solchen Patienten zur Auslösung von Konvulsionen führen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiepileptika/Benzodiazepin-Derivate

ATC-Code: N03AE01

Clonazepam besitzt wie andere Benzodiazepine beruhigende, schlafanstoßende, anxiolytische, muskelrelaxierende und antikonvulsive Eigenschaften. Die antikonvulsive Wirkung ist stärker ausgeprägt als die anderen Wirkungsqualitäten.

Der Wirkungsmechanismus besteht in der Verstärkung der im ZNS natürlicherweise vor­handenen Hemm-Mechanismen, an denen der Neurotransmitter GABA
(-Aminobutter­säure) beteiligt ist. Darüber hinaus zeigen tierexperimentelle Daten eine zusätzliche Wirkung von Clonazepam auf Serotonin. Tierexperimentelle Daten sowie elektroenzephalographische Untersuchungen beim Menschen zeigen, dass Clonazepam rasch verschiedene Arten paroxysmaler Aktivitäten dämpft, einschließlich die Spitze-Wellen-Entladung bei Absencen (Petit mal), die langsame Spitze-Welle, die generalisierte Spitze-Welle, Spitzen mit temporaler und anderer Lokalisation sowie unregelmäßige Spitzen und Wellen.

Generalisierte EEG-Abweichungen werden regelmäßiger als fokale gedämpft. Aufgrund dieser Befunde besitzt Clonazepam Wirksamkeit bei generalisierten und fokalen Epilepsien.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach intramuskulärer Applikation werden maximale Clonazepam-Plasmaspiegel in etwa 3 Stunden erreicht und die absolute Bioverfügbarkeit beträgt 93 %. Nach i.m. Anwendung werden gelegentlich Unregelmäßigkeiten im Resorptionsprofil von Clonazepam beobachtet.

Es besteht eine lineare Plasmakonzentration-Dosis-Beziehung. Therapeutisch wirksame Plasmakonzentrationen von Clonazepam liegen im Bereich von
20 bis 70 ng/ml.

Verteilung

Clonazepam verteilt sich rasch in verschiedenen Organen und Geweben, mit bevorzugter Aufnahme in Gehirnstrukturen.

Die Verteilungshalbwertszeit beträgt etwa 0,5 – 1 Stunde. Das Verteilungsvolumen beträgt 3 l/kg. Die Plasmaproteinbindung beträgt 82 – 86 %.

Biotransformation

Clonazepam wird durch Reduktion zu 7-Amino-Clonazepam und N-Acetylierung zu 7-Acetamino-Clonazepam weitgehend abgebaut. Darüber hinaus erfolgt Hydroxylierung an der C-3-Position. Unter Beteiligung von hepatischem Cytochrom P450 3A4 erfolgt Nitroreduktion von Clonazepam zu pharmakologisch inaktiven Metaboliten.

50 – 70 % einer Clonazepam-Dosis werden als Metaboliten über den Urin und
10 – 30 % werden über die Fäzes ausgeschieden. Die renale Ausscheidung von unverändertem Clonazepam beträgt üblicherweise weniger als 2 % der verabreichten Dosis. Die Metaboliten liegen in freier sowie konjugierter Form (als Glucuronide und Sulfate) im Urin vor.

Eliminierung

Die mittlere Eliminationshalbwertszeit beträgt 30 – 40 Stunden und die Clearance 55 ml/min.

Pharmakokinetik in speziellen Populationen

Patienten mit Nierenversagen

Die Pharmakokinetik von Clonazepam bleibt durch eine Nierenerkrankung unbeeinflusst.

Patienten mit Leberversagen

Der Einfluss einer Lebererkrankung auf die Pharmakokinetik von Clonazepam wurde nicht untersucht.

Ältere Patienten

Die Pharmakokinetik von Clonazepam im Alter wurde nicht untersucht.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Kanzerogenität

Mit Clonazepam wurden keine 2-Jahres-Kanzerogenitätsstudien durchgeführt. In einer 18-Monatsstudie zur chronischen Toxizität bei Ratten wurden jedoch bis zur höchsten untersuchten Dosis von 300 mg/kg/Tag keine histopathologischen Veränderungen beobachtet.

Mutagenität

In Untersuchungen zur Genotoxizität wurden unter Verwendung bakterieller Systeme mit in-vitro- oder Wirts-vermittelter metabolischer Aktivierung keine Hinweise auf ein genotoxisches Potenzial von Clonazepam gefunden.

Reproduktionstoxizität

Studien zur Untersuchung der Fertilität und des Reproduktionsverhaltens von Ratten zeigten bei Dosierungen von 10 und 100 mg/kg/Tag eine verringerte Schwangerschaftsrate sowie eine verringerte Überlebensrate der Jungtiere.

Teratogenität

Bei Mäusen oder Ratten wurden nach oraler Verabreichung von Clonazepam in Dosierungen von bis zu 20 bzw. 40 mg/kg/Tag während der Organbildung keine unerwünschten maternalen oder embryo-fetalen Wirkungen beobachtet.

In mehreren Studien mit Ratten wurden nach Verabreichung von Clonazepam-Dosen von bis zu 20 mg/kg/Tag gleichbleibende Missbildungsmuster (Gaumenspalten, offene Augenlider, verschmolzene Sternebrae und Defekte der Gliedmaßen) in niedriger, nicht dosisabhängiger Inzidenz beobachtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

1 Ampulle zu 1 ml Konzentrat zur Herstellung einer Injektionslösung enthält 30 mg Benzylalkohol (antimikrobielles Konservierungsmittel) sowie Ethanol 100 %, Propylenglycol und Essigsäure 99 %.

1 Ampulle zu 1 ml Lösungsmittel enthält Wasser für Injektionszwecke.

6.2 Inkompatibilitäten

Eine Mischung von Rivotril mit Bicarbonat-haltigen Infusionslösungen ist nicht möglich, da es zu Ausfällungen in der Lösung kommen kann.

Der Wirkstoff Clonazepam kann zum Teil an PVC-Material adsorbiert werden. Es wird deshalb empfohlen, für die i.v. Infusion entweder Glasbehälter zu verwenden oder beim Gebrauch von PVC-Infusionsbeuteln die Mischung umgehend mit einer Geschwindigkeit von 60 ml pro Stunde zu infundieren.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

4 Jahre.

Die Aufbrauchfrist der gebrauchsfertigen Injektionslösung beträgt 6 Stunden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern!

Ampullen in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Arzneimittel unzugänglich für Kinder aufbewahren!

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

2 ml-Braunglasampulle mit 1 ml Konzentrat zur Herstellung einer Injektionslösung sowie farblose 1-ml-Ampulle mit 1 ml Lösungsmittel.

Eine Packung Rivotril enthält 5 Ampullenpaare (N1), bestehend aus jeweils einer Ampulle Sterilkonzentrat und einer Lösungsmittelampulle.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Roche Pharma AG

Emil-Barell-Str. 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Telefon: 07624/14-0

Telefax: 07624/1019

8. ZULASSUNGSNUMMER

6246327.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 21.01.2003

10. STAND DER INFORMATION

November 2012

Verschreibungspflichtig