Document: 10.05.2011   Fachinformation (deutsch) change

• 14.08.2014   Fachinformation (deutsch)
• 10.05.2011   Fachinformation (deutsch)

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^FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 82106.00.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Rizatriptan AL 5 mg Schmelztabletten

Rizatriptan AL 10 mg Schmelztabletten

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Rizatriptan AL 5 mg Schmelztabletten

1 Schmelztablette enthält 5 mg Rizatriptan als 7,265 mg Rizatriptanbenzoat.

Rizatriptan AL 10 mg Schmelztabletten

1 Schmelztablette enthält 10 mg Rizatriptan als 14,53 mg Rizatriptanbenzoat.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe unter Abschnitt 6.1.

FE 3. Darreichungsform

Schmelztablette

Rizatriptan AL 5 mg Schmelztabletten

Runde, flache, weiße bis weißliche Schmelztabletten von 8 mm Durchmesser mit abgeschrägten Kanten.

Rizatriptan AL 10 mg Schmelztabletten

Runde, flache, weiße bis weißliche Schmelztabletten von 10 mm Durchmesser mit abgeschrägten Kanten.

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Akute Behandlung der Kopfschmerzphase von Migräneanfällen mit oder ohne Aura.

Rizatriptan AL sollte nicht prophylaktisch angewendet werden.

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung

Erwachsene (über 18 Jahren):

Die empfohlene Dosis beträgt 10 mg Rizatriptan.

Einnahme weiterer Dosen

Einzeldosen sollten mindestens 2 Stunden auseinander liegen; insgesamt sollten nicht mehr als 2 Einzeldosen Rizatriptan innerhalb von 24 Stunden eingenommen werden.

• Wiederkehr der Kopfschmerzen innerhalb von 24 Stunden: Falls die Kopfschmerzen nach dem ersten Ansprechen auf das Arzneimittel wieder auftreten, kann eine zweite Dosis eingenommen werden. Die oben genannten Dosierungsbeschränkungen sollten beachtet werden.

• Bei Nichtansprechen: Die Wirksamkeit einer zweiten Dosis für die Therapie derselben Attacke, wenn die Initialdosis nicht effektiv war, wurde in kontrollierten Studien nicht untersucht. Daher sollten Patienten, die auf die erste Dosis nicht ansprechen, für dieselbe Attacke keine zweite Dosis einnehmen.

Klinische Studien haben gezeigt, dass Patienten, die auf die Behandlung einer Attacke nicht ansprechen, auf die Behandlung nachfolgender Attacken ansprechen können.

Besondere Patientengruppen

Bestimmte Patienten sollten eine niedrigere Dosis (5 mg Rizatriptan) erhalten, vor allem folgende Patientengruppen:

• Patienten, die mit Propranolol behandelt werden. Zwischen der Einnahme von Rizatriptan und Propranolol sollten mindestens zwei Stunden liegen (siehe Abschnitt 4.5).

• Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränkter Nierenfunktion.

• Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion.

Die Dosen sollten in einem Abstand von mindestens 2 Stunden verabreicht werden; innerhalb von 24 Stunden sollten nicht mehr als 2 Dosen eingenommen werden.

Ältere Patienten (über 65 Jahren)

Verträglichkeit und Wirksamkeit von Rizatriptan wurden bei Patienten über 65 Jahren nicht systematisch untersucht.

Pädiatrische Patienten

Kinder (unter 12 Jahren)

Der Einsatz von Rizatriptan AL wird bei Kindern unter 12 Jahren nicht empfohlen. Zum Einsatz von Rizatriptan bei Kindern unter 12 Jahren liegen keine Daten vor.

Jugendliche (12-17 Jahre)

Der Einsatz von Rizatriptan AL bei Patienten unter 18 Jahren wird nicht empfohlen. In einer Plazebo-kontrollierten Studie lag die Wirksamkeit von Rizatriptan nicht über der von Plazebo. Die Wirksamkeit von Rizatriptan bei Patienten unter 18 Jahren konnte nicht nachgewiesen werden.

Art der Anwendung

Die Schmelztabletten brauchen nicht mit Flüssigkeit eingenommen zu werden. Rizatriptan AL Schmelztabletten werden auf die Zunge aufgelegt, wo sie sich auflösen und mit dem Speichel hinuntergeschluckt werden können. Die Schmelztablette kann in Situationen eingesetzt werden, in denen keine Flüssigkeit zur Verfügung steht, oder zur Vermeidung von Übelkeit und Erbrechen, die mit der Einnahme von Tabletten verbunden sein können. Die Resorption von Rizatriptan aus der Schmelztablette kann verzögert sein, so dass auch die Wirkung verzögert einsetzt.

Einfluss von Nahrung:Die Resorption von Rizatriptan verzögert sich bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme um etwa eine Stunde. Daher kann der Wirkungseintritt bei Verabreichung von Rizatriptan nach Nahrungsaufnahme verzögert sein (siehe auch Abschnitt 5.2).

FI 4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen Rizatriptan, Menthol oder einen der sonstigen Bestandteile.

• Gleichzeitige Verabreichung von Monoaminoxidase(MAO)-Hemmern oder Anwendung von Rizatriptan innerhalb von 2 Wochen nach Absetzen einer MAO-Hemmer-Therapie (siehe Abschnitt 4.5).

• Rizatriptan AL ist kontraindiziert bei Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung oder schwerer Niereninsuffizienz.

• Rizatriptan AL ist kontraindiziert bei Patienten mit einem Schlaganfall oder einer vorübergehenden ischämischen Attacke (TIA) in der Krankengeschichte.

• Mäßig schwere oder schwere Hypertonie oder unbehandelte leichte Hypertonie.

• Manifeste koronare Herzarterienerkrankung wie ischämische Herzerkrankung (Angina pectoris, Herzinfarkt in der Vorgeschichte oder dokumentierte stumme Ischämie), Anzeichen oder Symptome einer ischämischen Herzerkrankung oder Prinzmetal-Angina.

• Periphere Gefäßerkrankung

• Gleichzeitige Anwendung von Rizatriptan und Ergotamin, Ergotaminderivaten (einschließlich Methysergid) oder anderen 5-HT_1B/1D-Rezeptoragonisten (siehe auch Abschnitt 4.5).

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Rizatriptan AL sollte nur bei eindeutiger Diagnose einer Migräne angewendet werden. Rizatriptan AL sollte nicht bei Patienten mit Basilar- oder hemiplegischer Migräne eingesetzt werden

Rizatriptan AL sollte nicht eingesetzt werden zur Behandlung “atypischer” Kopfschmerzen, d.h. solche, die Ausdruck ernsthafter Erkrankungen sein könnten (z.B. Schlaganfall, Aneurysmaruptur), bei denen eine zerebrovaskuläre Vasokonstriktion gefährlich sein könnte.

Rizatriptan kann mit vorübergehenden Symptomen einschließlich Schmerzen und Druckgefühl in der Brust assoziiert sein, die intensiv sein und auch im Rachen auftreten können (siehe Abschnitt 4.8). Wenn solche Symptome auf eine ischämische Herzerkrankung schließen lassen, soll keine weitere Dosis eingenommen und es sollten entsprechende Untersuchungen durchgeführt werden.

Wie andere 5-HT_1B/1D-Rezeptoragonisten, sollte Rizatriptan nicht ohne vorherige Untersuchung bei Patienten angewendet werden, bei denen möglicherweise eine bisher nicht erkannte Herzerkrankung vorliegt, oder bei Patienten mit einem Risiko für eine koronare Herzerkrankung (KHK) (z.B. Patienten mit Bluthochdruck, Diabetiker, Raucher und Anwender einer Nikotin-Substitutionstherapie, Männer über 40 Jahren, Frauen nach der Menopause, Patienten mit Schenkelblock und solche mit einer positiven Familienanamnese für KHK). Kardiologische Untersuchungen können nicht jeden Patienten mit einer Herzerkrankung identifizieren und in sehr seltenen Fällen traten bei Patienten ohne bekannte kardiovaskuläre Erkrankungen bei Verabreichung von 5-HT₁-Agonisten schwerwiegende kardiale Zwischenfälle auf. Bei bestehender KHK darf Rizatriptan nicht eingesetzt werden (siehe Abschnitt 4.3).

5-HT_1B/1D-Rezeptoragonisten wurden mit Koronarspasmen in Zusammen­hang gebracht. Unter 5-HT_1B/1D-Rezeptoragonisten einschließlich Rizatriptan wurde in seltenen Fällen über das Auftreten von myokardialer Ischämie oder von Myokardinfarkt berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Es wird empfohlen, zwischen der Verabreichung von Rizatriptan und Arzneimitteln vom Ergotamintyp (z.B. Ergotamin, Dihydro-Ergotamin oder Methysergid) mindestens 6 Stunden verstreichen zu lassen. Zwischen der Anwendung eines ergotaminhaltigen Arzneimittels und der Einnahme von Rizatriptan sollten mindestens 24 Stunden liegen. Obwohl in einer klinisch-pharmakologischen Studie mit 16 gesunden Männern unter oralem Rizatriptan und parenteralem Ergotamin keine additiven vasospastischen Effekte beobachtet wurden, sind sie doch theoretisch möglich (siehe Abschnitt 4.3).

Ein Serotonin-Syndrom (einschließlich veränderten mentalen Status, autonom vegetativer Symptome und neuromuskulären Störungen) wurde nach gleichzeitiger Anwendung von Triptanen und selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRIs) oder Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRIs) berichtet. Diese Reaktionen können schwerwiegend sein.Ist die gleichzeitige Behandlung mit Rizatriptan und einem SSRI oder SNRI klinisch erforderlich, wird eine sorgfältige Überwachung des Patienten angeraten, insbesondere zu Therapiebeginn, bei einer Dosiserhöhung oder bei Beginn einer weiteren serotonergen Medikation (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Patienten, die mit Triptanen, einschließlich Rizatriptan, behandelt werden, können Angioödeme (z.B. Gesichtsödem, Schwellung der Zunge und Pharynxödem) auftreten. Falls Angioödeme der Zunge oder des Pharynx auftreten, sollte der Patient bis zum Abklingen der Symptome unter ärztlicher Beobachtung bleiben. Die Medikation sollte sofort abgesetzt werden und durch ein Medikament einer anderen Substanzklasse ersetzt werden.

Kopfschmerz bei Medikamentenübergebrauch (MÜK):

Bei längerer Anwendung von Medikamenten gegen Kopfschmerzen können sich diese verstärken. Falls diese Situation oder der Verdacht darauf besteht, sollte ärztlicher Rat eingeholt und die Behandlung abgesetzt werden. An die Möglichkeit von MÜK sollte bei Patienten mit häufigen oder täglichen Kopfschmerzen trotz (oder wegen) der regelmäßigen Anwendung von Kopfschmerzmedikamenten gedacht werden.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Ergotamin, Mutterkornderivate (einschließlich Methysergid), andere 5-HT_1B/1D-Rezeptor-Agonisten

Aufgrund der additiven Wirkung erhöht die gleichzeitige Anwendung von Rizatriptan mit Ergotamin, Mutterkornderivaten (einschließlich Methysergid), oder anderen 5-HT_1B/1D-Rezeptor-Agonisten (z.B. Sumatriptan, Zolmitriptan, Naratriptan) das Risiko für eine Vasokonstriktion der Herzkranzgefäße und für eine Blutdruckerhöhung. Diese Kombinationen sind kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Monoaminoxidase-Hemmer

Rizatriptan wird vorwiegend über das Monoaminoxidase-Isoenzym A (MAO-A) metabolisiert. Die Plasmakonzentrationen von Rizatriptan und seinem aktiven N-Monodesmethyl-Metaboliten waren bei gleichzeitiger Gabe eines selektiven, reversiblen MAO-A-Inhibitors erhöht. Ähnliche oder stärkere Effekte sind mit nicht selektiven, reversiblen (z.B. Linezolid) und irreversiblen MAO-Hemmern zu erwarten. Aufgrund des Risikos einer Vasokonstriktion der Herzkranzgefäße und eines Blutdruckanstieg ist die Verabreichung von Rizatriptan an Patienten, die MAO-Hemmer einnehmen, kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Betablocker

Die Plasmakonzentration von Rizatriptan kann bei gleichzeitiger Verabreichung von Propranolol erhöht sein. Diese Erhöhung beruht höchstwahrscheinlich auf einer Wechselwirkung zwischen den beiden Substanzen im Rahmen des First-Pass-Metabolismus, da MAO-A an der Metabolisierung sowohl von Rizatriptan als auch von Propranolol beteiligt ist. Diese Interaktion führt zu einem mittleren Anstieg der AUC und c_maxum 70-80%. Bei Patienten, die Propranolol einnehmen, sollte Rizatriptan AL 5 mg eingesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

In einer Interaktionsstudie führten Nadolol und Metoprolol nicht zu einer Veränderung der Plasmakonzentrationen von Rizatriptan.

Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) / Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRIs) und Serotonin-Syndrom

Es gab Berichte, in denen bei Patienten nach Einnahme von selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRIs) oder Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRIs) und Triptanen Symptome beschrieben wurden, die einem Serotonin-Syndrom (einschließlich veränderten mentalen Status, autonom vegetativer Symptome und neuromuskulären Störungen) glichen. Ist die gleichzeitige Behandlung mit Rizatriptan und einem SSRI oder SNRI klinisch erforderlich, wird eine sorgfältige Überwachung des Patienten angeraten, insbesondere zu Therapiebeginn, bei einer Dosiserhöhung oder bei Beginn einer weiteren serotonergen Medikation.

In-vitro-Studien zeigten, dass Rizatriptan Cytochrom P450 2D6 (CYP2D6) inhibiert. Klinische Daten liegen hierzu nicht vor. Die Möglichkeit einer Wechselwirkung bei der Anwendung von Rizatriptan bei Patienten, die bereits mit Substraten des CYP2D6 behandelt werden, sollte erwogen werden.

Johanniskraut

Bei gleichzeitiger Einnahme von Triptanen (5-HT_1B/1D-Agonisten) und pflanzlichen Präparaten, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, treten möglicherweise vermehrt Nebenwirkungen auf.

FL 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Unbedenklichkeit der Anwendung von Rizatriptan während der Schwangerschaft ist nicht geklärt. Tierexperimentelle Studien geben keinen Hinweis darauf, dass Dosen, die den therapeutischen Bereich übersteigen, schädigende Effekte auf die Entwicklung des Embryos oder Fetus, auf den Verlauf der Trächtigkeit, die Geburt sowie die postnatale Entwicklung haben.

Da tierexperimentelle Reproduktions- und Entwicklungsstudien nicht immer Vorhersagen der Auswirkungen beim Menschen erlauben, sollte Rizatriptan in der Schwangerschaft nur dann eingesetzt werden, wenn es eindeutig nötig ist.

Stillzeit

Studien an Ratten haben gezeigt, dass Rizatriptan in sehr starkem Umfang in die Muttermilch übertritt. Eine vorübergehende geringfügige Abnahme des Körpergewichts der Jungtiere bei Entwöhnung konnte lediglich beobachtet werden, wenn die Muttertiere einer systemischen Belastung mit Rizatriptan ausgesetzt waren, die die maximale Belastung beim Menschen weit überstieg. Es liegen keine Daten über Menschen vor.

Daher sollte die Verabreichung von Rizatriptan bei Frauen in der Stillzeit nur mit Vorsicht erfolgen. Für 24 Stunden nach der Einnahme ist das Stillen zu vermeiden, um die Belastung des Säuglings zu minimieren.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Dieses Arzneimittel hat mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Migräne oder die Behandlung mit Rizatriptan können bei manchen Patienten Schläfrigkeit hervorrufen. Bei einigen Patienten wurde unter Rizatriptan auch über Schwindelgefühl berichtet. Daher sollten die Patienten bei Migräneanfällen und nach der Verabreichung von Rizatriptan AL ihre Fähigkeit zur Verrichtung komplexer Aufgaben abwägen.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

In kontrollierten klinischen Studien wurde Rizatriptan (als Tablette und Lyophilisat zum Einnehmen) an über 3.600 Patienten bis zu einem Jahr untersucht. Die häufigsten Nebenwirkungen in klinischen Studien waren Schwindelgefühl, Schläfrigkeit und Schwäche/Müdigkeit.

Folgende Nebenwirkungen wurden im Rahmen klinischer Studien untersucht und/oder nach Markteinführung berichtet: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten

(≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Erkrankungen des Immunsystems

Nicht bekannt: Überempfindlichkeitsreaktion, Anaphylaxie/anaphylaktoide Reaktion.

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Desorientiertheit, Schlaflosigkeit, Nervosität.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schwindel, Schläfrigkeit, Parästhesien, Kopfschmerzen, Hypästhesie, verminderte Aufmerksamkeit, Tremor.

Gelegentlich: Ataxie, Vertigo.

Selten: Synkope, Geschmacksstörungen/schlechter Geschmack, Serotonin-Syndrom.

Nicht bekannt: Krampfanfall.

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Verschwommensehen.

Herzerkrankungen

Häufig: Palpitationen, Tachykardie.

Selten: Myokardiale Ischämie oder Infarkt, zerebrovaskuläres Ereignis. Die meisten dieser Nebenwirkungen traten bei Patienten mit prädisponierenden Risikofaktoren für eine Koronararterienerkrankung auf.

Gefäßerkrankungen

Häufig: Hitzewallungen.

Gelegentlich: Hypertonie.

Nicht bekannt: peripher-vaskuläre Ischämie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums

Häufig: Rachenbeschwerden, Atemnot.

Selten: exspiratorisches Giemen.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit, trockener Mund, Erbrechen, Durchfall.

Gelegentlich: Durst, Verdauungsstörung.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Hitzegefühl mit Hautrötung (Flush), Schwitzen.

Gelegentlich: Juckreiz, Urtikaria.

Selten: Angioödem (z.B. Gesichtsödem, Schwellung der Zunge, Pharynxödem), Hautausschlag, toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom) (zu Angioödem siehe auch Abschnitt 4.4).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Schweregefühl in bestimmten Körperregionen.

Gelegentlich: Nackenschmerzen, Verspannungen in bestimmten Körperregionen, Steifigkeit, Muskelschwäche.

Selten: Gesichtsschmerzen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Schwäche/Müdigkeit, Bauch- oder Brustschmerzen.

FO 4.9 Überdosierung

Rizatriptan 40 mg (entweder als Einzeldosis oder in zwei aufeinander folgenden Dosen im Abstand von 2 Stunden verabreicht) wurde über 300 Patienten verabreicht; die häufigsten arzneimittelbedingten Nebenwirkungen waren Schwindelgefühl und Schläfrigkeit.

In einer klinisch-pharmakologischen Studie an 12 Probanden, die Rizatriptan in einer kumulativen Gesamtdosis von 80 mg (innerhalb von 4 Stunden) erhielten, erlitten 2 Probanden eine Synkope und/oder Bradykardie: Eine 29-jährige Probandin zeigte 3 Stunden nach der Gabe von insgesamt 80 mg Rizatriptan (auf 2 Stunden verteilt) Erbrechen, Bradykardie und Schwindelgefühl. Ein AV-Block dritten Grades, der auf Atropin ansprach, wurde eine Stunde nach Beginn der anderen Symptome beobachtet. Der zweite Proband, ein 25-jähriger Mann, klagte vorübergehend über Schwindelgefühl, eine Synkope, Inkontinenz und eine Asystolie von 5 Sekunden (auf dem EKG-Monitor) unmittelbar nach einer schmerzhaften Venenpunktion. Die Venenpunktion wurde 2 Stunden nach der Gabe von insgesamt 80 mg Rizatriptan (auf 4 Stunden verteilt) durchgeführt.

Darüber hinaus könnte es aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften von Rizatriptan nach einer Überdosierung zu Bluthochdruck oder sonstigen schwerwiegenden kardiovaskulären Symptomen kommen. Eine Entgiftung des Magen-Darm-Trakts (z.B. Magenspülung mit anschließender Gabe von Aktivkohle) sollte bei Patienten mit Verdacht auf eine Überdosis Rizatriptan AL erwogen werden. Die klinische und elektrokardiographische Überwachung sollte mindestens 12 Stunden lang fortgesetzt werden, selbst wenn keine klinischen Symptome zu beobachten sind.

Die Auswirkungen einer Hämo- oder Peritonealdialyse auf die Serumkonzentration von Rizatriptan sind nicht bekannt.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Analgetika, Migränemittel, selektive Serotonin-5-HT₁-Agonisten

ATC-Code: N02CC04

Rizatriptan bindet selektiv mit hoher Affinität an menschliche 5-HT_1B- und 5-HT_1D-Rezeptoren und hat nur einen geringen oder gar keinen Effekt oder pharmakologische Aktivität auf 5-HT₂-, 5-HT₃-, alpha₁-, alpha₂- oder beta-adrenerge, D₁-, D₂-, dopaminerge, histaminerge H₁-, Muskarin- oder Benzodiazepin-Rezeptoren.

Die therapeutische Wirksamkeit von Rizatriptan bei der Behandlung von Migränekopfschmerzen hängt wohl mit seinen agonistischen Effekten an den 5-HT_1B- und 5-HT_1D-Rezeptoren auf die extrazerebralen intrakraniellen Blutgefäße zusammen. Diese extrazerebralen intrakraniellen Blutgefäße - so wird angenommen - dilatieren während einer Attacke, auf die sensorischen Trigeminusnerven, welche sie innervieren. Die Aktivierung dieser 5-HT_1B- und 5-HT_1D-Rezeptoren kann zu einer Konstriktion der Schmerz erzeugenden intrakraniellen Blutgefäße und zur Inhibition der Freisetzung von Neuropeptiden führen. Dies hemmt die Entzündung der empfindlichen Gewebe sowie die zentrale trigeminale Schmerzleitung.

Pharmakodynamische Wirkungen

Die Wirksamkeit von Rizatriptan in Form von Schmelztabletten zur akuten Behandlung von Migräneattacken wurde in zwei randomisierten, Plazebo-kontrollierten Multicenter-Studien mit ähnlichem Design wie die Studien mit einer Tablettenformulierung untersucht. In einer Studie (n=311) lagen 2 Stunden nach der Gabe von Rizatriptan in Form von Schmelztabletten die Ansprechraten bei 66% für 5 mg bzw. 10 mg Rizatriptan im Vergleich zu 47% bei Plazebo. In einer größeren Studie (n=547) erreichten 2 Stunden nach Einnahme 59% der Patienten unter Rizatriptan 5 mg Schmelztabletten bzw. 74% unter Rizatriptan 10 mg Schmelztabletten eine Schmerzlinderung verglichen mit 28% der Patienten in der Plazebogruppe. Durch Rizatriptan Schmelztabletten wurden auch die mit Migräneanfällen verbundene Funktionseinschränkung, Übelkeit, Photophobie und Phonophobie gelindert. In einer der zwei klinischen Studien wurde eine signifikante schmerzlindernde Wirkung bereits 30 Minuten nach Einnahme der 10-mg-Dosierung beobachtet (siehe Abschnitt 5.2).

Wie Studien mit Rizatriptan in Form einer Tablettenformulierung ergaben, ist Rizatriptan bei der Behandlung der menstruellen Migräne wirksam, d.h. bei Migräne, die innerhalb von drei Tagen vor oder nach Einsetzen der Monatsblutung auftritt.

Rizatriptan in Form einer Schmelztablettenformulierung ermöglicht den Migränepatienten die Behandlung von Migräneanfällen, ohne Flüssigkeit schlucken zu müssen. Damit können die Patienten ihr Medikament zu einem früheren Zeitpunkt einnehmen, z.B. auch, wenn gerade keine Flüssigkeit zur Verfügung steht, und können eine mögliche Verschlimmerung der gastrointestinalen Symptome durch die Flüssigkeit vermeiden.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Rizatriptan wird nach oraler Verabreichung rasch und vollständig resorbiert.

Die mittlere orale Bioverfügbarkeit der Schmelztablette beträgt ca. 40-45% und die mittleren maximalen Plasmakonzentrationen (c_max) werden in etwa 1,6-2,5 Stunden (t_max) erreicht. Die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration nach Gabe von Rizatriptan als Schmelztablette war im Vergleich zur Tablette um 30-60 Minuten verlängert.

Einfluss von Nahrung:

Der Einfluss von Nahrung auf die Resorption von Rizatriptan aus der Schmelztablette wurde nicht untersucht. Für Rizatriptan in Tablettenform ist T_maxum etwa eine Stunde verzögert, wenn die Tabletten nach Nahrungsaufnahme verabreicht werden. Eine weitere Verzögerung in der Resorption von Rizatriptan kann auftreten, wenn die Schmelztablette nach den Mahlzeiten eingenommen wird (siehe Abschnitt 4.2).

Verteilung

Die Plasmaproteinbindung von Rizatriptan ist gering (14%). Das Verteilungsvolumen beträgt bei Männern etwa 140 Liter und bei Frauen etwa 110 Liter.

Biotransformation

Primär wird Rizatriptan über oxidative Desaminierung durch Monoaminoxidase A (MAO-A) zu dem pharmakologisch inaktiven Indolessigsäuremetabolit metabolisiert. In geringem Ausmaß wird N-Monodesmethyl-Rizatriptan, ein Metabolit mit ähnlicher Wirkung am 5-HT_1B/1D-Rezeptor wie die Muttersubstanz, gebildet, dies trägt aber nicht wesentlich zur pharmakodynamischen Aktivität von Rizatriptan bei. Die Plasmakonzentrationen von N-Monodesmethyl-Rizatriptan betragen etwa 14% derjenigen der Muttersubstanz, die Elimination erfolgt in vergleichbarer Geschwindigkeit. Zu den weiteren unbedeutenden Metaboliten zählen das N-Oxid, die 6-Hydroxy-Verbindung und das Sulfatkonjugat des 6-Hydroxy-Metaboliten. Keiner dieser Metaboliten ist pharmakologisch aktiv. Nach oraler Gabe von ¹⁴C-markiertem Rizatriptan ist Rizatriptan für ca. 17% der zirkulierenden Plasmaradioaktivität verantwortlich.

Elimination

Nach intravenöser Applikation steigt die AUC bei Männern proportional und bei Frauen fast proportional zur Dosis über einen Dosisbereich von 10-60 g/kg. Nach oraler Gabe kommt es über einen Dosisbereich von 2,5-10 mg zu einem fast dosisproportionalen Anstieg der AUC.

Die Plasmahalbwertszeit von Rizatriptan beträgt bei Männern und Frauen im Durchschnitt 2-3 Stunden. Die Plasma-Clearance liegt bei Männern bei durchschnittlich ca. 1.000-1.500 ml/min und bei Frauen bei ca. 900-1.100 ml/min, wobei etwa 20-30% davon renale Clearance sind. Nach der oralen Gabe von ¹⁴C-markiertem Rizatriptan werden ca. 80% der Radioaktivität mit dem Urin und ca. 10% der Dosis über den Stuhl ausgeschieden. Dies zeigt, dass die Metaboliten primär renal eliminiert werden.

Entsprechend dem First-Pass-Metabolismus werden ca. 14% einer oralen Dosis Rizatriptan mit dem Urin in unveränderter Form ausgeschieden, während 51% in Form des Indolessigsäuremetaboliten zur Exkretion kommen. Höchstens 1% wird im Urin in Form des aktiven N-Monodesmethylmetaboliten ausgeschieden.

Wenn Rizatriptan entsprechend der maximal empfohlenen Dosierung verwendet wird, kommt es von einem Tag auf den anderen zu keiner Kumulation im Plasma.

Spezielle Patientengruppen

Die folgenden Daten beruhen auf Studien mit Rizatriptan als Tablettenformulierung.

Patienten mit Migräneattacke: Eine Migräneattacke hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Rizatriptan.

Geschlecht:Die AUC von Rizatriptan (10 mg oral) war bei Männern etwa 25% niedriger als bei Frauen, die c_maxwar 11% niedriger und die t_maxwar ungefähr gleich. Dieser offensichtliche pharmakokinetische Unterschied hatte keine klinische Bedeutung.

Ältere Patienten: Die bei älteren Probanden beobachteten Plasmakonzentrationen von Rizatriptan (Altersbereich 65-77 Jahre) waren ähnlich wie bei jungen Erwachsenen.

Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score 5-6): Nach oraler Gabe waren die Plasmakonzentrationen von Rizatriptan bei Patienten mit leichter alkoholbedingter Leberzirrhose und entsprechender Leberfunktionsstörung ähnlich wie bei jungen männlichen und weiblichen Probanden. Eine signifikante Erhöhung der AUC (50%) und der c_max(25%) wurde bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score 7) beobachtet. Bei Patienten mit einem Child-Pugh-Score >7 (hochgradige Leberfunktionsstörung) wurde die Pharmakokinetik nicht untersucht.

Nierenfunktionsstörung:Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 10-60 ml/min/1,73 m²) unterschied sich die AUC nach der Gabe von Rizatriptan-Tabletten nicht signifikant von derjenigen gesunder Probanden. Bei hämodialysepflichtigen Patienten (Kreatinin-Clearance <10 ml/min/1,73 m²) war die AUC von Rizatriptan etwa 44% größer als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Die maximale Plasmakonzentration von Rizatriptan war bei allen Graden der Nierenfunktionsstörung mit der gesunder Probanden vergleichbar.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Aus den präklinischen Daten lässt sich kein Risiko für den Menschen ableiten. Durchgeführt wurden die üblichen Studien zur Toxizität nach wiederholter Verabreichung, Genotoxizität, Karzinogenität, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Sicherheitspharmakologie, Pharmakokinetik und Verstoffwechselung.

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Mannitol (Ph.Eur.)

Maltodextrin

Mikrokristalline Cellulose

Crospovidon (Typ A)

Saccharin-Natrium

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Menthol-Aroma

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre.

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Originalbehältnis aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Rizatriptan AL 5 mg Schmelztabletten

Aluminium/Aluminium-Blisterpackungen mit 3 oder 6 Schmelztabletten.

Rizatriptan AL 10 mg Schmelztabletten

Aluminium/Aluminium-Blisterpackungen mit 3, 6 oder 18 Schmelztabletten.

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

FZ 7. Inhaber der Zulassung

Aliud Pharma GmbH

Gottlieb-Daimler-Str. 19

89150 Laichingen

Deutschland

Telefon: 07333 9651-0

Telefax: 07333 9651-6004

E-Mail: info@aliud.de

F5 8. Zulassungsnummern

Rizatriptan AL 5 mg Schmelztabletten

82106.00.00

Rizatriptan AL 10 mg Schmelztabletten

82107.00.00

F6 9. Datum der Erteilung der Zulassung

[siehe Unterschrift]

F10 10. Stand der Information

...

F11 11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig